CZ403997A3 - Sulfonamidové substituované sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv nebo diagnostik, a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents
Sulfonamidové substituované sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv nebo diagnostik, a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ403997A3 CZ403997A3 CZ974039A CZ403997A CZ403997A3 CZ 403997 A3 CZ403997 A3 CZ 403997A3 CZ 974039 A CZ974039 A CZ 974039A CZ 403997 A CZ403997 A CZ 403997A CZ 403997 A3 CZ403997 A3 CZ 403997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 97
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 title abstract description 9
- -1 NEt2 Chemical group 0.000 claims abstract description 308
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 261
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 169
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 114
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 88
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 33
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 27
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 249
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 232
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 146
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 82
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 78
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 76
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 66
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 47
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 46
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 39
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- MZIWPBVMHLZHLT-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyridin-4-ylidene)methyl-oxoazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 MZIWPBVMHLZHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 10
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 3
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 46
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims 1
- CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N iodine monobromide Chemical compound IBr CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 8
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 abstract 5
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N n-methylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- OGKZZXVXLZCMQW-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)quinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(F)(F)F)C(N)=CC2=C1 OGKZZXVXLZCMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTDDCUGJBRXHNC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-benzoxazin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(C)(C)OC2=C1 RTDDCUGJBRXHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)COC2=C1 HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVZQPAQBIFDZPX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2,3-diol Chemical class C1=CC=C2OC(O)C(O)CC2=C1 KVZQPAQBIFDZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXZTUJZGKRJGL-UHFFFAOYSA-N 4-(sulfonylamino)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C(N=S(=O)=O)CCOC2=C1 JOXZTUJZGKRJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKSOZOHKBSIGTI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,2-dimethyl-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC(C)(C)OC2=C1 FKSOZOHKBSIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940082627 class iii antiarrhythmics Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N ortho-methyl aniline Natural products CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC(Cl)=CC2=C1 BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 1-[(z)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C/C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 0.000 description 1
- RXDGEARQCVVVIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3h-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)NC(=O)C2=C1 RXDGEARQCVVVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEEMTZOWFJHGNW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(N)=NC=1C1=CC=CC=C1 AEEMTZOWFJHGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[5-[5-(4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-12,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLBOMMZLXFMAY-UHFFFAOYSA-N 4,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C(Cl)C2=NC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C21 ILLBOMMZLXFMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNDFDQMHCNEGF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C21 ONNDFDQMHCNEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBHKONRNYCDRKM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-phenylquinazoline Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(Cl)=NC=1C1=CC=CC=C1 OBHKONRNYCDRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003804 effect on potassium Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/16—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with only hydrogen or carbon atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,
(I)
ve kterém X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, a R6 mají význam uvedený níže, jejich přípravy a použití zejména v léčivech. Sloučeniny působí na cyklický adenosinmonofosfátový (cAMP) otevřený draslíkový kanál resp. IKs-kanál a hodí se skvěle jako účinné látky léčiv např. pro profylaxi a léčení srdečních oběhových chorob, zejména arytmií, pro léčení žaludečních a střevních vředů nebo pro léčení průjmových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech byly v chemii léčiv intenzívně studovány deriváty 4-acylaminochromanu, přičemž byly popsány i některé odpovídající chromeny. Nej lepší výsledky testů dosáhl zástupce této třídy, kterým je Cromakalim vzorce A, příkladem chromenu je sloučenina vzorce B (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 63-70).
Α Β
U Cromakalimu a dalších podobných derivátů 4-acylaminochromanu se jedná o sloučeniny, které uvolňují hladkou svalovinu, takže se používají pro snížení zvýšeného krevního tlaku prostřednictvím uvolnění cévního svalstva a pro léčení astmatu prostřednictvím uvolnění hladké svaloviny dýchacích cest. Všechny tyto prostředky působí na buněčné úrovni např. na buňky hladké svaloviny, a tak vedou k otevření určitých ATP-sensitivních K+ kanálů. Odchodem K+ iontů indukovaný vzestup negativního náboje v buňce (hyperpolarizace) působí přes sekundární mechanismy zvýšení vnitrobuněčné koncentrace Ca2+ a tím proti-aktivaci buňky, která vede např. ke kontrakci svalu.
Od těchto acylaminoderivátů se sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem strukturně liší mimo jiné náhradou acylaminoskupiny sulfonylaminoskupinou. Zatímco Cromakalim (vzorec A) a derivát chromenu vzorce B a analogické acylaminoderiváty působí jako otvírače ATP-sensitivních K+ kanálů, nevykazují ale sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se sulfonylaminostrukturou žádný otvírací účinek na tento K+ (ATP)-kanál, nýbrž mají překvapivě silný a specifický blokující (uzavírací) účinek na A kanál, který byl otevřen cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a který se podstatně liší od uvedeného K+ (ATP)-kanálu.
Novější studie ukazují, že tento v tlustém střevě nalezený K (cAMP)-kanál je velmi podobný, možná dokonce identický,
IKs-kanálu nalezenému v srdeční svalovině. Ve skutečnosti se mohl projevit silný blokující účinek na IKs-kanál v experimentech u kardiomyocytů morčat a také na Xenopus-oocyty u sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem vzorce I i na
IKs-kanál. Následkem tohoto zablokování K* (cAMP)-kanálu resp.
IKs-kanálu vyvolávají sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem u živých organismů farmakologický účinek vyšší terapeutické hodnoty.
Kromě výše uvedených derivátů Cromakalimu resp. acylaminochromanu jsou v literatuře popsány také sloučeniny se strukturou 4-sulfonylaminochromanu, které se ale jak strukturou tak i biologickým účinkem zřetelně liší od sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem. V EP-A-315 009 jsou popsány chromanové deriváty s 4-fenylsulfonylamino strukturou, které se vyznačují antitrombotickými a antialergickými vlastnostmi. V EP-A-389 861 a JP 01294677 jsou popsány 3-hydroxychromanové resp. chromenové deriváty s cyklickou 4-sulfonylamino skupinou (např. sloučenina C) , které aktivací K+(ATP)-kanálu mají působit jako antihypertensiva. V EP-A-370 901 jsou popsány 3-hydroxychromanové resp. chromenové deriváty se 4-sulfonylaminoskupinou, přičemž zbývající valence N-atomu nese vodík, které mají ZNS-účinek. Další 4-sulfonylaminochromanové deriváty jsou popsány v Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773: N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smoot muscle relaxants to potent smoot muscle contractors.
C • · · ·· ♦ ·· ·· • · · · · · · · · ·· ··· ·· · ···· • ····· · » · ···· • · · · · · · • ·· ·· · · ··· ·· ··
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I
ve kterém
X je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02skupina -NR7-, skupina -CR8aR8b- nebo skupina -C0-;
R7 je vodík nebo skupina - (CaH2a)-R9, přičemž metylenová skupina skupiny CaH2a může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou NR10- nebo skupinou -CONR10-;
R10 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
R9 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina,
1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,
4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
nebo
R' a Rl dohromady znamenají vazbu;
R8a je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metyTsulfonylamino skupina;
R3b je vodík, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -OR10, skupina -COOR10, skupina CO-R10;
Ri0 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo jeden ze zbytků RSa nebo R8b a R1 dohromady znamenají vazbu, pokud má Y znamená atom dusíku;
Y je atom dusíku nebo skupina CR11;
R je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina
C3F7, fluor, chlor, metoxylová skupina, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomech uhlíku nebo fenylová skupina, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, skupina CF3, kterou tvoři fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2/ hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
nebo
R1 a R dohromady znamenají alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;
R3 je skupina R12-CnH2n-NR13- nebo skupina R12-C2H2n-, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CnH2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02- nebo skupinou -NR'1'3-;
R10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;
R12 je vodík, metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4,
| 5, 6, 7 | nebo | 8 atomy | uhlíku, skupina CF3, skupina C2F5 nebo | |
| skupina | C3F7; | |||
| » | n je nula, 1 | , 2, | 3, 4, 5, | 6, 7, 8, 9 nebo 10; |
| RlJ je vodík | nebo | alkylová | skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy |
uhlíku;
nebo
R12 a Rlj dohromady znamenají vazbu, pokud n není menší než 3;
nebo
R3 a R4 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02nebo skupinou -NR10a-;
10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;
R je skupina R -C2H2r, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C2H2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH~, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou :ob
-NR10b nebo skupinou -CONRlUb-;
10b je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R14 je metylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F^, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina hydroxylová, skupina -COOH, skupina -NR~R24, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,
4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, pncemz pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová nesubstituovaná nebo substituované thienylová skupina, skupina jsou 1 nebo 2 substituenty brom, jod, skupina NH2, etylová ze skupiny, skupina CF3, kterou tvoří fluor, chlor, skupina N02, skupina CN, hydroxylová skupina, metylová skupina, skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R23 a R24 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
····· · · · ···· ··· A · * * * ·· r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,” 14*,” 15,”
16, 17, 18, 19 nebo 20;
R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -CR!5=CRlb-CR17=CR18-, skupinu -CR15=CRlb-CR17=N~, skupinu -CR15=CR16-N=CR18-, skupinu -CR15=N-CR17=N-, skupinu -CR15=N-N=CR18-, skupinu -N=CR16-CR1'=N- nebo skupinu -S-CR15=CRlb-, přičemž jsou u všech možné oba směry připojení;
Rl5, Rlb, R1' a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F7, skupina -N3, skupina -NO2, skupina -Z-CsH2s-R22, thienylová skupina nebo fenylové skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
Z je skupina -0-, skupina -CO-, skupina -C0-0-, skupina
| -0-C0-, skupina -S-, skupina | -S0-, | skupina | -SO2-, | skupina |
| -so2-o-, skupina -SO2NR10c, -CONR10c-; | skupina | -NR10c- | nebo | skupina |
| R10c je vodík nebo alkylová uhlíku; | skupina | s 1, 2 | nebo | 3 atomy |
| s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; | ||||
| R22 je vodík, skupina CF3, | skupina | c2f5, | skupina C3F7, | |
| cykloalkylová skupina s 3, 4, | 5/ 6, | 7 nebo 8 | atomy | uhlíku, |
skupina -NRl9R^°, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, ·· · · · · · ···· · • · · · · · · «·· ·· ·· ··· ·· ·· thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoři fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo aíkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R19 a R20 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R11 je vodík nebo aíkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku; přičemž ale zároveň nemůže být Y skupinou CR11 a zároveň X skupinou 0;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I , ve kterém:
X je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR7-, skupina -CR8aR8b- nebo skupina -CO-;
R7 je vodík nebo skupina - (CaH2a)-R9, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C,H;, muže být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou SO2-, skupinou -NR- nebo skupinou -CONR10-;
R10 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
R9 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,
1-piperidylová
4-morfolinylová dímetylaminoskupina, dietylaminoskupina, skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02/ skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R8a je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nebo substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina NH3, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
• ·· ·· · «φ ··· * · · · 9 · ·· ••9 99 9 ·* • ··· · · · 9 · ···· • · 9 9 « · « ··· ·· 99 ··· ·· b ·
R je vodík, alkylová skupina skupina -OR10, skupina -CCCR
R10 je vodík nebo alkylová uhlíku;
s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, , skupina -CO-R-'1;
skupina s 1, 2 nebo 3 atomy
Y je atom dusíku nebo skupina CR11;
R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R1 a R2 jsou nezávisle je vodík, skupina CF3, skupina C;F5, skupina C3F7, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
nebo
R1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;
R3 je skupina R12-CnH2n-NR13- nebo skupina R12-CnH2r přičemž jedna metylenová skupina ve skupině nahrazena skupinou -0-, skupinou -co-, skupinou -SO-, skupinou -SO2- nebo skupinou
CnH2n může být skupinou -S-,
-NR10a-;
R10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina,
R12 je vodík, metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4,
5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina CF3, skupina C2F5 nebo skupina C3F7;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
• · · · • · ·· • · · · · • · · ·· ··
R4j je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, uhlíku;
nebo 6 atomy nebo
R12 a Rlj dohromady znamenají vazbu, pokud n není menší než 3;
nebo
RJ a R5 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CO—, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou S02nebo skupinou -NR10a-;
R10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;
R4 je skupina R14-CrH2r-, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR10b nebo skupinou -CONR10b-,
R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R14 je metylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5/ skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina hydroxylová skupina, skupina -COOH, skupina -NR23R2 4, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,
4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, pncemz pyridylová skupina, imidazolylová skupina a nesubstituované nebo substituované thienylová skupina, fenylová skupina jsou 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina NH2, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, hydroxylová skupina, metylová skupina, • · ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • ···· ··· • ·· ·· ·· ··· ·· ·· etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R~3 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R23 a R24 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ve kterém jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)~ nebo skupinou -N(benzyi)-;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,
16, 17, 18, 19 nebo 20;
R5 a Rb dohromady znamenají skupinu
-CR15=CR16-CR17=CR13-, skupinu -CR15=CR16-CR17=N-, skupinu -CR15=CR16-N=CR18-, skupinu -CR15=N-CR17=N-, skupinu -CR15=N-N=CR19-, skupinu -N=CR16-CR17=N- nebo skupinu -S-CR15=CR16-, přičemž jsou vždy možné oba směry připojení;
R5, R;\ R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, jod, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F3, skupina -N3, skupina -N02, skupina -Z-CsH2s,-R22, thienylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, a metylsulfonylamino skupina;
metylsulfonylová skupina
Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NR10c, skupina -NR10c- nebo skupina -CONRI0c-;
R10c je vodík nebo alkýlová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R22 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -NR19R20, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, l-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina,
4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkýlová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R19 a R20 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být ·· 00 0 « 0 0 0 · 0 ·
0 0 0 « •·0 · 0 0 0 · « 0 0 · · ·· 00 000 « nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou —N(CH3) — nebo skupinou -N(benzyl)-;
R21 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
přičemž ale nemůže být zároveň Y skupinou CR11 a zároveň X skupinou 0;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Rovněž výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém:
X je skupina -NR7- nebo skupina -CR8“R8b-;
R7 a R1 dohromady znamenají vazbu;
R8b je vodík, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -OR18, skupina -COORi0, skupina -CO-R10;
R10 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R8a a R1 dohromady znamenají vazbu;
| Y je atom dusíku; nebo | skupina CR11, | pokud | má X význam NR'; |
| R11 je vodík nebo | alkylová skupina | s 1, 2 nebo 3 atomy | |
| uhlíku; | |||
| R2 je vodík, skupina | CF3, skupina | c2f5, | skupina C3F7, fluor, |
chlor, metoxylová skupina, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
• 4
CnH2r, může být skupinou -S-,
R~ je skupina R-Cr.H;--NR^'- nebo skupina R12-CriH2r;-, přičemž jedna metylenová skupina ve skupině nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -SO-, skupinou -S02- nebo -NR10a-;
R 7 je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;
R1·- je vodík, metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina CF3, skupina
C2F2 nebo skupina C3F-;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
R: je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nebo
Rl2 a R1J dohromady znamenají vazbu, pokud n není menší než 3;
nebo
R3 a R4 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;
R4 je skupina R44-CrH2r, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02~, skupinou -NR10b nebo skupinou -CONR10b-;
RltJb je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R14 je metylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina hydroxylová skupina, skupina -COOH, skupina -NR23R2 4, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,
4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina a imidazolylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina NO:, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R23 a R“4 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R2j a R24 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou - N(CH3)- nebo skupinou -N (benzyl)-;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20;
R5 a R° dohromady znamenají skupinu -CR15=CR16-CR17=CR18- nebo skupinu -S-CR15=CR16-, přičemž jsou možné oba směry připojení;
R15, R16, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, jod, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, čykloalkylové skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F7, skupina -N3, skupina -NO2, skupina
-Z-CsH2s-R22, thienylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, ·· ·· · · ···· ···· · · · · ··♦··· · · ·« • ··· * * · · , ·«·· · • · · · · ··· ·♦« *· ·· a·· »· ··
N02, skupina CN, metylová skupina, brom, jod, skupina CF3, skupina skupina NH2, hydroxylové skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetyiamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
Z je skupina -0-, skupina-CO-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NR10c, skupina -NR10c- nebo skupina -C0NRlJC-;
R10c je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R22 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F-, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -NR19R20, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, imidazolylová skupina, isochinolylová nesubstituované substituenty brom, jod, skupina a thienylová skupina, chinolylová skupina, fenylová skupina jsou nebo nebo substituované ze skupiny, skupina CF3, hydroxylové kterou tvoří fluor, chlor, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, etylová skupina, skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, dimetyiamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R19 a R2 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo ·· ·· • · · · · • · · · »>· « · · • · a ·· ·· 44 • 4 4 · • · ··
4 44 4 4 • 4 4
44 a R“'_ dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina muže být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou N(CH3)~ nebo skupinou -N (benzyl)-;
R21 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém:
X znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -NR7-, skupinu -CR8aR8b- nebo skupinu -CO-;
R7 j e vodík nebo skupina -(C2H2a)-R9, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C2H2a může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -CsC-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NRí0- nebo skupinou -CONR10-;
R10 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
R9 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F3, cykloalkylové skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, dimetylamino skupina, dietylamino skupina, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylové skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylové skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, ·· ·· · ·· ···· ···· ···· ······ ···· • ··· · · · · · ··· · · • ···· ··· ··· *4 44 ··· ·· ··
NO2, skupina CN, metylová skupina, brom, jod, skupina CFj, skupina skupina NH2, hydroxylová skupina, etyiová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
Rí,?' je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etyiová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R8b je vodík, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -OR10, skupina -COOR10, skupina -CO-R10;
R10 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
Y je atom dusíku nebo skupina CR11;
Rn je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etyiová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
nebo
R1 a R dohromady znamenají alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;
• · · · · ··· ·· ·· ···
R3 je skupina R^-CýH^-NR13- nebo skupina R12-CnH2n-/ přičemž jedna metylenová skupina ve skupině CnH2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02- nebo skupinou -NR10a-;
RiOa je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;
R12 je vodík, metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4,
5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina CF3, skupina -C2F5 nebo skupina C3F7;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
nebo
R12 a R13 dohromady znamenají, pokud n není menší než 3;
nebo
R3 a R4 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02- nebo skupinou
-NR10a-;
R10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;
R4 je skupina R14-CnH2n/ přičemž jedna metylenová skupina skupiny CnH2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=-C~, skupinou —CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR10b nebo skupinou -C0NR10b-,
R
10b je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy ·· ·· • · · · • · · · uhlíku;
R14 je metylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C5F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina hydroxylová skupina, skupina -COOH, skupina -NR R4, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,
4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R23 a R24 dohromady tvoří řetězec se 4 nebo 5 metylenovými skupinami, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20;
R5 a R6 znamenají dohromady skupinu -CR15=CRlO-CR17=CR18-;
-R15, R16, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, jod, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, • · • · • ·
7 ······ ········· • · · · · «·· ·· ·· ··· skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F=,, skupina -C?F-, skupina -N3, skupina -N02, skupina -Z-C3H23-R~~, thienylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, -S02~, skupina -S02-0~, skupina skupina -S02NR10c, skupina -NRluc- nebo skupina -CONR:U''-;
R10c je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R22 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -NR19R20, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina,
4-metylpiperazin-l-yl, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo fenylová skupina , přičemž pyridylová skupina, imidazolylová skupina, isochinolylová skupina a nesubstituovaná substituenty ze skupiny, brom, jod, skupina CF3, thienylová chinolylová fenylová skupina, skupina, skupina jsou 1 nebo 2 skupina NH2, nebo substituované kterou tvoří fluor, chlor, skupina N02, skupina CN, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl a metylsulfonylamino-skupiny;
R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
• · • ·
nebo
R1·' a R- dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R21 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
přičemž nemůže být zároveň Y skupinou CR11 a zároveň X skupinou O;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Zvláště výhodné jsou zejména sloučeniny vzorce I, ve kterém
X je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO?-, skupina -NR7- nebo skupina -CR8aR8b-;
R' je vodík nebo skupina - (CaH2a)-R9, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CaH2a může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -S02- nebo skupinou -NR10-;
R je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
a je nula, 1, 2, 3 nebo 4;
R9 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, pyridylová skupina, thienylová imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo substituenty ze skupiny, brom, jod, skupina CF3, skupina NH2, kterou tvoří fluor, chlor, skupina N02, skupina CN, hydroxylová skupina, metylová skupina,
etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R8a je vodík, skupina CF3, aíkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF;, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R8b je vodík, aíkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
Y je atom dusíku nebo skupina CR11;
R11 je vodík nebo aíkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R1 a R2 jsou nezávisle skupina CF3, aíkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
nebo
R1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
R3 je skupina R12-CnH2n-NR13- nebo skupina R12-CnH2n-;
R12 je metylová skupina nebo skupina CF3;
n je nula, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1, uhlíku;
2, nebo 4 atomy nebo
R3 a R4 dohromady znamenají alkylenový řetězec se 3 nebo 4 atomy uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -CO-;
R4 je skupina R‘4-CrH2r-, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2t; může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02~, skupinou -NRlOb- nebo skupinou -CONR‘JD-;
R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R14 je metylová skupina, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, -COOH
-NR23R24, skupina, skupina 1-pyrrolidinylová skupina,
1-piperidylová 4-morfolinylová
4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, skupina, skupina, thienylová skupina, imidazolyl nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová nesubstituované nebo substituované thienylová skupina, skupina jsou 1 nebo 2 substituenty brom, jod, skupina NH2, etylová ze skupiny, skupina CF3, hydroxylová
R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
kterou tvoří fluor, chlor, skupina N02, skupina CN, skupina, metylová skupina, skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
nebo
R23 a R3 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina muže být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, .6, 7, 8, 9 nebo 10;
R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -CR ;=CR '-CR =CR '-;
R17 is jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina
-CN, skupina -CF3, skupina -NO2, skupina -Z-C3H23, -R, thienylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, brom, jod, skupina NH2, skupina CF3, hydroxylová kterou tvoří fluor, chlor, skupina N02, skupina CN, skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl a metylsulfonylamino skupina;
Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NR10c, skupina -NRíOc- nebo skupina -C0NR*Jc-;
R10c je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
s je nula, 1, 2, 3, nebo 4;
R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19R20, skupina -COOR21, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolyl, chinolylová skupina, isochinolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor,
| brom, | jod, | 28 skupina CF;, | s kupina | • ····· · · · • · · · · ··· ·· ·· ··· NO, skupina CN, |
| skupina | nh2, | hydroxylová | skupina, | metylová skupina, |
etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R19 a R20 jsou nezávisle je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
nebo
R19 a R20 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH- nebo skupinou -N(CH3)-;
R21 je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
přičemž ale nemůže být Y zároveň skupinou CR:i a X zároveň skupinou 0;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Speciálně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:
X je skupina -CR8aR8b-;
R8a je vodík; R8b je vodík;
Y je skupina CR11;
R1 je vodík,
R1 a R2 jsou nezávisle alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 4 nebo 5 atomy uhlíku;
• · · · · · · ·*.
• ·· · · · · · ···· · • · · · · · · tt ·· ··· ·· ··
R- je skupina R1“-C,,H2ri-;
R12 je metylová skupina;
n je nula, 1 nebo 2;
R4 je skupina R14-CrH2r, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NRlub- nebo skupinou -CONR’,jr'-;
R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R14 je metylová skupina, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 3,
4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR23R24, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -CR15=CRl8-CR1 =CR18-;
R15, R16, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -N02, skupina -Z-C3H23-R_- nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, • · · · · ··· · · · · 1 • · · · ·· ·· ··· metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S02~, skupina -S02-0-, skupina -SO2NR10c, skupina -NR10c- nebo skupina -CONR10c-;
R10c je vodík nebo metylová skupina;
s je nula, 1, 2, 3, nebo 4;
R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19R20 nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkýlová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
jakož i jejich fyziologicky upotřebilné soli.
Speciálně výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, ve kterém:
X je skupina -0-, skupina -NR7- nebo skupina -CR8aR8b-;
R' je vodík nebo skupina -(CaH2a)-R9;
a je nula, 1, 2, 3 nebo 4;
R9 je vodík nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
R8a je vodík;
R3t je vodík;
Y je atom dusíku;
R1 a R2 jsou nezávisle alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R' a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 4 nebo 5 atomy uhlíku;
R3 je skupina R12-CnH2n-;
R1“ je metylová skupina;
n je nula, 1 nebo 2;
R4 je skupina R14-CrH2rpřičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR10b- nebo skupinou -CONR10b-;
R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R14 je metylová skupina, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR23R24, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolyl nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
R-;; a R24 jsou nezávisle je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
R2 a R~ dohromady znamenají skupinu -CR15=CRlfa-CR47=CR18-;
R12, R:'r, R47 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -N02, skupina -Z-CsH2s-R22 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-,
-SO?-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NRl0c, skupina -NRlOcnebo skupina -CONR10c-,
R10c je vodík nebo metylová skupina;
s je nula, 1, 2, 3, nebo 4;
R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19R20 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina,
R49 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Speciálně výhodné jsou dále sloučeniny vzorce I, ve kterém:
44 · · 4 ·
X je skupina -NR -, skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina
-SO2-;
R7 je vodík nebo skupina - (C3H2J -R‘ ;
a je nula, 1, 2, 3 nebo 4;
R9 je vodík nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
Y je skupina CRU;
R4i je vodík;
R1 a R2 jsou nezávisle alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
nebo
R1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 4 nebo 5 atomy uhlíku;
R3 je skupina R12-CnH2n-;
R12 je metylová skupina;
n je nula, 1 nebo 2;
R4 je skupina R14-CrH2r, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR10b- nebo skupinou -CONR1Ob-;
R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R14 je metylová skupina, skupina CF3, cykloalkylové skupina s 3,
4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR23R24, 1-piperidylová ·· · · · · > · · ·· • · »·· · · • · · · ··· ♦· ·· ♦ « ·· • · · • · · ··· · · · • · · »·· ·· ·· skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolyl nebo fenylová skupina, pncemz pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová nesubstituované nebo substituované substituenty ze skupiny, hydroxylová skupina, skupina jsou 1 nebo 2 skupina CF3, metoxylová kterou tvoří fluor, chlor, skupina, metylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
R5 a R8 dohromady znamenají skupinu -CR15=CRlb-CR17=CR18-;
R15, R15, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -N02, skupina -Z-C3H2s-R2~ nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S02-, skupina -S02-0-, skupina -S02NR10c-, skupina -NR10c- nebo skupina -CONR10c~;
R10c je vodík nebo metylová skupina;
s je nula, 1, 2, 3, nebo 4;
R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19R20 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, • · hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Zcela speciálně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I uvedeného typu, ve kterém:
X je skupina -NR7-;
R7 a R1 dohromady znamenají vazbu;
Y je skupina CR11;
R11 je vodík;
R2 je vodík, skupina CF3, fluor, chlor, metoxylová skupina, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R3 je skupina R12-CnH2n-,
R12 je metylová skupina;
n je nula, 1, 2;
R4 je skupina R14-CcH2r/ přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR10b- nebo skupinou -C0NR‘b-;
R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R14 je metylová skupina, skupina CF3, skupina -NR_3R~4,
1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,
4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, • · ·· ··
pyridylová skupina, skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina a imidazolylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, dimetyiamino skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -CR^^CR^-CR1'-CRi8-;
a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom,
1, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -N02, skupina -Z-C3H2s-R22, thienylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, metoxylová hydroxylová skupina, metylová skupina, skupina, sulfamoylová skupina metylsulfonylová skupina;
Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S02-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NR10c, skupina -NR10c- nebo skupina -CONR10c-;
R10c je vodík nebo metylová skupina;
s je nula, 1, 2, 3 nebo 4;
R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19R20 nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, CF3, hydroxylová ·· · · « · · ·· • ·«·· ···· • ·· · · · · · ····· · · · ···· · • · · · · · · • · ·· · · · · · · · skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;
R19 a R22' jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Alkylové a alkylenové zbytky mohou být lineární nebo rozvětvené. To se týká i alkylenových zbytků obecného vzorce CaH2a, Cr.H2n, CrH2r a CsH2s. Alkylové a alkylenové zbytky mohou být lineární nebo rozvětvené, i pokud jsou substituované nebo obsažené v jiných zbytcích, například v alkoxylovém zbytku nebo alkylmerkapto zbytku nebo fluorovaném alkylovém zbytku. Příklady alkylových zbytků jsou metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, tercbutylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimetylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, eikosylová skupina. Příklady alkylenových zbytků, které lze od těchto zbytků jsou například metylenová skupina, 1,1-etylenová odvodit skupina,
1.2- propylenová
1.3- propylenová
1,2-etylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, skupina, 2,2-propylenová skupina, skupina, 1,4-butylenová skupina,
1,5-pentylenová skupina, 2,2-dimetyl-l,3-propylenová skupina, 1,β-hexylenová skupina atd. Příklady acylových zbytků jsou formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, n-butyrylová skupina nebo isobutyrylová skupina.
Monosubstituované fenylové zbytky mohou být substituované v polohách 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v polohách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-. Uvedené se týká i thienylových, pyridylových a imidazolylových zbytků. Thienylové zbytky mohou být připojeny v poloze 2- nebo 3-, pyridylové zbytky v poloze 2-, 3- nebo 4-, imidazolylové zbytky v poloze 1-, 2-, 4- nebo 5-. U disubstituovaných zbytků mohou být substituenty stejné nebo různé.
Pokud zbytky R1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec, pak tyto zbytky tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou navázány kruh, který má s šestičlenným kruhem ve vzorci I společný atom uhlíku, který pak tvoří spiro-spoj . Pokud R1 a některý z R7, RSd nebo R9b dohromady znamenají vazbu, pak to znamená mezi skupinami X a CR;R2 dvojnou vazbu, takže je šestičlenný kruh aromatický. Pokud R12 a R13 dohromady znamenají vazbu, pak skupina R:2-CnH2r,-NR13- s výhodou znamená dusíkatý heterocyklus připojený přes atom dusíku. Pokud R12 a R13 dohromady znamenají vazbu a skupina R12-CnH2n-NR13- znamená dusíkatý heterocyklus připojený přes atom dusíku, je tento dusíkatý heterocyklus s výhodou čtyřčlenný nebo větší, např. pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný. Dvoj vazné zbytky, které zastupují R° a Rb, tvoří dohromady s uvedenými atomy uhlíku šestičlenného kruhu ve vzorci I anelovaný aromatický kruh, např. benzenový, pyridinový, pyrimidinový, pyrazinový, pyridazinový nebo tiofenový kruh. Pro navázání společné skupiny R5 a R6 jsou vždy možné oba směry připojení, takže např. pokud R5 a Pí dohromady znamenají skupinu -S-CR15=CR16-, je anelovaný thiofenový kruh, ve kterém může být síra jak v poloze Rs tak v poloze R5.
Pokud sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bázických skupin např. jeden nebo více bázických heterocyklů, jsou předmětem předkládaného vynálezu také uvedené fyziologicky nebo toxikologicky upotřebitelné soli, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli. Pokud sloučeniny vzorce I obsahují kyselé skupiny, např. jednu nebo více COOH- skupin, používají se např. jako soli alkalických kovů, zejména sodíku a
draslíku, nebo jako soli kovů alkalických zemin např. vápníku nebo hořčíku, nebo jako amoniové soli např. soli amoniaku nebo organických aminen nebo aminokyselin. Sloučeniny vzorce I, které obsahují jednu nebo více bázických tzn. protonovatelných skupin nebo jeden nebo více bázických heterocyklických kruhů, lze používat také ve formě jejich fyziologicky upotřebitelných solí s anorganickými nebo organickými kyseliny, např. jako hydrochloriay, fosforečnany, sírany, metansulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, malonáty, glukonáty atd. Sloučeniny vzorce I obsahující v molekule zároveň kyselé a bázické skupiny mohou tvořit kromě uvedených solí i vnitřní soli, tzv. betainy, které rovněž předkládaný vynález zahrnuje. Soli se ze sloučenin vzorce I získají běžnými postupy, např. spojením s kyselinou resp. bází v rozpouštědle nebo dispergujícím činidle nebo pomocí iontové výměny z jiných solí.
Sloučeniny vzorce I se mohou při uvedené substituci vyskytovat ve stereoisomerních formách. Pokud sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, mohou mít tato nezávisle konfiguraci S- nebo R-. Vynález zahrnuje všechny možné stereoisomery, např. enantiomery nebo diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoisomerních forem, např. enantiomerů a/nebo diastereomerů, v libovolných poměrech. Vynález zahrnuje enantiomery (jak opticky čisté formy a levotočivé i pravotočivé antipody, tak i směsi obou enantiomerů v různých poměrech) a racemáty. Při výskytu cis/trans isomerie zahrnuje vynález jak cis formy tak trans formy a jejich směsi.
Přípravu jednotlivých stereoisomerů lze v případě potřeby provést rozdělením jejich směsi běžnými postupy nebo např. stereoselektivní syntézou. Při výskytu pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předkládaný vynález také všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce I lze připravit různými chemickými postupy, které předkládaný vynález rovněž zahrnuje. Sloučeninu vzorce I lze např. získat tak, že se •» · · · • · · ·«
a) nechá známým, způsobem reagovat sloučenina vzorce II,
(Π) ve kterém R2, R2, R5, R', X a Y mají význam uvedený výše a L je nukleofugní odstupující skupina, zejména fluor, chlor, brom, jod, metansulfonyloxy skupina nebo p-toluensulfonyloxy skupina, se sulfonamidem nebo jeho solí obecného vzorce III
C> x0 r4\
N I
M
RJ (III) ve kterém R3 a R4 mají význam uvedený výše a M je vodík nebo zejména atom kovu, s výhodou litia, sodíku nebo draslíku;
nebo
b) nechá reagovat sloučenina vzorce IV,
R4
(IV) ve kterém R1, R2, R4, Rg R6, X a Y mají význam uvedený výše, s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce V
O x°
V χ \ 7 W r3 (V) ve kterém R3 má význam uvedený výše a W odstupující skupina jako např. fluor, brom, skupina, ale zejména chlor;
je nukleofugní 1-imidazolylová nebo
c) nechá známým způsobem ve smyslu alkylační reakce reagovat sloučenina obecného vzorce VI,
(VI) ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, R°, X, Y a M mají význam uvedený výše, s alkylačním činidlem obecného vzorce VII
R4-L (VII) ve kterém R4 má význam uvedený výše s výjimkou vodíku a L má význam uvedený výše;
nebo
d) ve sloučenině vzorce I
ve kterém mají R1, Rb, X a Y význam uvedený výše, alespoň v jedné poloze R13, Rlb, R17, R13 kruhových systémů R5 až Rb, pokud je v těchto polohách vodík, provede elektrofilní substituční reakce.
Způsob a) odpovídá nukleofilní substituci odstupující skupiny v reaktivním bicyklu vzorce II sulfonamidem resp. jeho solí vzorce III. Kvůli vyšší nukleofilitě a vyšší reaktivitě sulfonamidů ve formě soli než při použití sulfonamidů volného (vzorec III, Μ = H) je sůl výhodnější, a to především při působení báze na sůl sulfonamidů (vzorec III, M = kation kovu). Pokud se použije volný sulfonamid (vzorec III, Μ = Η) , lze deprotonaci sulfonamidů na sůl provést in šitu. Výhodné jsou některé báze, které se vůbec nebo jen málo alkylují jako např. uhličitan sodný, uhličitan draselný, sféricky silně bráněné aminy, např. dicyklohexylamin, N,N-dicyklohexyletylamin nebo jiné silné dusíkaté báze s malou nukleofilitou, např. DBU (diazabicykloundecen), Ν,Ν',Ν'''- triisopropylguanidin atd. Pro reakci lze samozřejmě použít i jiné běžně používané báze jako t-butoxid draselný, metoxid sodný, alkalický hydrogenuhličitan, alkalický hydroxid jako např. LiOH, NaOH nebo KOH nebo hydroxid kovu alkalické zeminy jako např. Ca(OH)?·
S výhodou se pracuje v rozpouštědle, zejména výhodně v polárním organickém rozpouštědle jako např. dimetylformamidu (DMF), dimetylacetamidu (DMA), dimetylsulfoxidu (DMSO), tetrametylmočovině (TMU), hexametyltriamidu kyseliny fosforečné (HMPT), tetrahydrofuranu (THF), dimetoxyetanu (DME) nebo jiném eteru, nebo např. také v uhlovodíku jako toluenu nebo halogenovaném uhlovodíku jako je chlorform nebo metylenchlorid atd. Lze ale pracovat ale i v polárním protickém rozpouštědle jako např. vodě, metanolu, etanolu, isopropanolu, etylenglykolu nebo jeho oligomerech a poloeterech nebo eterech. Reakci lze provádět také ve směsi těchto rozpouštědel. Reakci lze rovněž provádět bez rozpouštědla. Reakce se s výhodou provádí při teplotách -10 až +140 °C, zejména výhodně při teplotách 20 až 100 °C. Výhodný způsob provedení reakce a) je také za podmínek katalýzy fázovým přenosem.
Sloučeniny vzorce II se získají metodami známými z literatury např. z uvedené 4-oxo-sloučeniny vzorce X,
ve kterém R1, R2, R5, Rb, X a Y mají význam uvedený výše, resp. její tautomerní formy (vzorce II, L = hydroxylová skupina) působením halogenidů anorganické kyseliny, jako např. POC13, PC13, PC15, SOC12, SOBr2, COC12 nebo jejich směsi. Často se osvědčilo použití katalyzátoru jako např. DMF při použití SOC12 nebo N,N-dimetylanilinu při použití POC13. Výhodné je pracovat v rozpouštědle, které je vůči těmto silným halogenovaným činidlům dostatečně inertní, jako např. toluenu nebo halogenovaném uhlovodíku jako např. chlorformu, metylenchloridu nebo samotném kapalném halogenačním činidle s výhodou POC1;..
Způsob b) popisuje známou a často používanou reakci reaktivní sulfonyl-sloučeniny vzorce V, zejména chlorsulfonylové sloučeniny (W = chlor) s amino derivátem vzorce IV za získání uvedeného sulfonamidového derivátu vzorce I. Reakci lze v zásadě provést bez rozpouštědla, ale ve většině případů se taková reakce provádí v rozpouštědle.
Reakce se s výhodou provádí za použití polárního rozpouštědla s výhodou v přítomnosti báze, kterou lze výhodně samu použít jako rozpouštědlo např. při použití trietylaminu a zejména pyridinu a jeho homologů. Příklady základních rozpouštědel jsou rovněž např. voda, alifatické alkoholy, např. metanol, etanol, isopropanol, sek. butanol, etylenglykol a jeho monomery a oligomery, monoalkyl- a dialkyletery, tetrahydrofuran, dioxan, dialkylované amidy jako DMF, DMA, TMU a HMPT. Přitom se pracuje při teplotách 0 Až 160°C, s výhodou 20 až 100 °C.
Amino deriváty vzorce IV se získají způsoby známými z literatury s výhodou reakcí reaktivní sloučeniny vzorce II, ve kterém R1, R2, R5, R6, X, Y a L mají význam uvedený výše, buď s aminem vzorce XI
R4-NH2 XI
ve kterém má R4 význam uvedený výše.
Postup c) reprezentuje známou alkylační reakci sulfonamidú resp. jejich solí VI s alkylačním činidlem vzorce VII. Uvedená reakce je analogická postupu a), kde jsou podrobně uvedeny podmínky.
Příprava sulfonamidového derivátu VI a jeho meziproduktu byla popsána u postupu b) . Příprava derivátu VII se provede analogicky podle literatury např. jako u postupu a), s výhodou z uvedené hydroxylové sloučeniny (vzorec VII, L = -OH).
Postup d) popisuje další chemickou přeměnu sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem na jiné sloučeniny vzorce I elektrofilní substituční reakcí v jedné nebo více polohách R‘5 až R18, které znamenají vodík, kruhových systémů R3-R'J, .
Výhodné substituční reakce jsou
1. aromatická nitrace pro zavedení jedné nebo několika nitroskupin, které mohou být v následujícím reakčním kroku z části nebo všechny zredukovány na aminoskupiny.
Aminoskupiny lze zase následnými reakcemi převést na jiné skupiny, např. Sandmeyerovou reakcí např. pro zavedení kyanoskupin;
2. aromatická halogenace zejména pro zavedení chloru, bromu nebo jodu;
3. chlorsulfonace např. působením chlorsulfonové kyseliny pro zavedení chlorsulfonylové skupiny, kterou lze další reakcí převést na jiné skupiny např. sulfonamidové skupiny;
4. Friedel-Craftsova acylační reakce pro zavedení aeylového zbytku nebo sulfonylového zbytku působením uvedeného chloridu kyseliny v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako FriedelCraftsova katalyzátoru, s výhodou v přítomnosti bezvodého chloridu hlinitého.
U všech způsobů může být vhodné při určitých rekčních krocích funkční skupiny v molekule dočasně chránit. Takové techniky chránění jsou odborníkům známé. Výběr chránící skupiny pro uvažovené skupiny a postupu pro jejich zavedení a odstranění je popsán v literatuře a může být bez potíží v jednotlivých případech přizpůsoben.
Už bylo řečeno, že sloučeniny vzorce I překvapivě silně a specificky blokují (uzavírají) K+-kanál, který byl otevřen cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a je odlišný od základního dobře známého K+ (ATP)-kanálu, a že tento v tkáni tlustého střeva nalezený K+(cAMP)-kanál je velmi podobný, možná dokonce identický, s IKs-kanálem srdeční svaloviny. U sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem lze experimentálně ukázat silný blokující účinek na IKs-kanál u kardiomyocytů morčat i xenopus-oocytů. Následkem tohoto zablokování K+(cAMP)-kanálu resp. IKs-kanálu vyvolávají sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem u živých organismů vysoce terapeuticky využitelné farmakologické účinky a skvěle působí jako účinná léčiva pro léčení a profylaxi různých chorob.
Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se tak jeví jako nová účinná třída inhibitorů stimulované sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny vzorce I jsou proto cenná léčiva pro léčení a profylaxi žaludečních vředů a vředů trávicí soustavy např. dvanáctníku. Rovněž se jeví vzhledem ke svému silnému působení proti sekreci žaludečních šťáv jako výborná léčiva pro léčení a profylaxi refluxní ezofagitidy.
Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se dále vyznačují působením proti průjmům, a proto jsou vhodné jako léčiva pro léčení a profylaxi průjmových onemocnění.
Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se dále hodí jako léčiva pro léčení a profylaxi chorob srdečního oběhu.
Zejména je lze použít pro léčení a profylaxi všech typů arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií a především poruch srdečního ··· · · ·· · · · rytmu, které lze odstranit prodloužením akčního potenciálu. Zejména je lze použít pro léčení a profylaxi atriální fibrilace (kmitání předsíní), a tak pro léčení a profylaxi reentryarytmií a pro zabránění náhlé srdeční smrti následkem kmitání komor.
Ačkoli už jsou na trhu četné antiarytmické látky, nejsou k dispozici žádné sloučeniny, které jsou, pokud jde o účinnost, široké použití a profil vedlejších účinků, skutečně uspokojivé, takže i nadále zůstává potřeba vývoje zlepšených antiarytmik. Působení četných známých antiarytmik tzv. třídy III je založeno na zvýšení myokardiálního refrakčního času prodloužením trvání akčního potenciálu. To je v podstatě dáno mírou repolarizovaného K+-toku, který teče z buňky různými tC-kanály. Zejména velký význam se přitom připisuje tzv. delayed rectifier IK, od kterého existují dva subtypy, jeden urychlující IKr a jeden zpomalující IKs· Většina známých antiarytmik třídy III blokuje převážně nebo pouze IKr (např. Dofetilid, d-Sotalol) . Ale ukázalo se, že tyto sloučeniny při malé nebo normální srdeční frekvenci vykazují zvýšené proarytmické riziko, přičemž byly pozorovány zejména arytmie, které se označují jako Torsades de pointes (D.M. Roden; Current Status of Class III Antiarrhytmic Drug Therapy; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B). Při zvýšené srdeční frekvenci resp. stimulaci R-receptorů je naproti tomu působení na prodloužení akčního potenciálu IKr-blokující látky značně sníženo, z čehož potom bylo odvozeno, že za těchto podmínek přispívá IKr k repolarizaci silněji. Z těchto důvodů se ukázaly sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, které blokují IKs, podstatně výhodnější než známé látky blokující IKr. Mezitím bylo také popsáno, že existuje korelace mezi inhibitorním účinkem na IKs -kanál a s tím spojenými život ohrožujícími srdečními arytmiemi, jako např. u β-adrenergní hyperstimulace (z. B. T.J. Colatsky, C.H. Follmer und C.F. Starmer; Channel Specificity in Antiarrhytmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block a its role in suppressing and aggravating cardiac arrhytmias; Circulation 82 (1990), • · · · · · · · ···· · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ··
2235-2242; Α.Ε. Busch, Κ. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman und J. Maylie; The novel class III antiarrhytmics NE-10064 a NE-10133 inhibit IKs channels in xenopus oocytes a I;<3 in guina pig cardiac myocytes; Biochem. Biofys. Res.
Commun. 202 (1994), 265 - 270).
Z toho plyne, že sloučeniny působí zřetelné zlepšení srdeční nedostatečnosti, zejména srdeční nedostatečnosti způsobené městnáním (Congestive Heart Failure) , příznivým působením i na požadovanou kontrakci (positiv inotropen), např. inhibitor fosfordiesterasy.
Přes terapeuticky prospěšné výhody, které lze dosáhnout blokací Iks, je dosud popsáno jen velmi málo sloučenin, které brzdí tento subtyp delayed rectifiers. Vyvíjená látka Azimilid ukazuje sice také blokující účinek na IKs, blokuje ale převážně IKr (selektivita 1:10). Ve WO-A-95/14470 je nárokováno použití benzodiazepinů jako selektivně blokujících látek IKs. Další látky blokující IKs jsou popsány v FEBS Letters 396 (1996),
271-275: Specific blockade of slowly activating IsK channels by chromanols und Pflugers Arch. - Eur. J. Fysiol. 429 '1995'
517-530: A new class of inhibitors of cAMP-mediated
Cl-secretion in rabbit colon, acting by te reduction of cAMP-activated K+ conductance. Schopnost tam uvedených 3-hydroxychromanolů je ale menší než u sloučenin vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem. Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem mají proti 3-hydroxychromanolům dále tu výhodu, že sulfonamidová funkce není navázána na chirální atom uhlíku, takže oproti známým sloučeninám není pro přípravu jednolité účinné sloučeniny nutná pracná enantioselektivní syntéza nebo štěpení racemátu.
Sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem a jejich fyziologicky upotřebitelné soli lze u zvířat, s výhodou savců, a zejména člověka, použít jako léčiva, a to samostatně, ve směsi nebo ve formě farmaceutických prostředků. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny vzorce I a jejich
fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva pro léčení a profylaxi známých chorob a pro přípravu léčiv blokujících řCkanál. Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo alespoň jedné její fyziologicky upotřebitelné soli vedle běžných, farmaceutických neškodných nosičů a přísad. Farmaceutické prostředky normálně obsahují 0,1 až 90 % hmotnostních sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí. Přípravu farmaceutických prostředků lze provést známými postupy, přičemž se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli spojí s jedním nebo více pevným nebo tekutým farmaceutickým nosičem a/nebo přísadou a popřípadě s dalšími léčivy do formy vhodné pro podávání, která se pak může použít v humánní nebo veterinární medicíně jako léčivo.
Léčiva, která obsahují sloučeniny vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli lze aplikovat orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž výhodná aplikace se v jednotlivých případech liší např. podle příznaků léčené choroby.
Odborníkům je známo, které přísady jsou pro požadovaný prostředek vhodné. Kromě rozpouštědel, plnidel čípků, tabletovacích látek a dalších nosičů lze použít např. i antioxidanty, dispergující látky, emulgátory, pěny, příchuti, konzervační látky, látky pro nasměrování, pufry a barviva.
Sloučeniny vzorce I lze kombinovat pro nasměrováni žádoucího terapeutického účinku i s jinými léčivy. Např. při léčení chorob srdečního oběhu jsou výhodné kombinace s látkami aktivními v srdečním oběhu. Jako takové jsou výhodné při chorobách srdečního oběhu např. jiná antiarytmika třídy jod, třídy II nebo třídy III, antiarytmika jako např. látky blokující IKr-kanál např. Dofetilid, nebo dále látky ovlivňující krevní tlak jako ACE-inhibitory (např. Enalapril,
Captopril, Ramipril), antagonisté angiotensinu, aktivátory Ktkanálu, jakož i látky blokující alfa- a beta-receptory, ale také sympatomimetické a adrenergní sloučeniny, jakož i inhibitory výměny Na+/H+, antagonisté Ca-kanálu, antagonisté fosfodiesterasy a dalši „positiv inotrop látky, jako např. digitalisglykosid nebo diuretika. Dále následují kombinace s antibiotiky a léčivy proti vředům, např. s H2-antagonisty (např. Ranitidin, Cimetidin, Famotidin atd.), zejména při použití pro léčení chorob trávicí soustavy.
Při přípravě formy pro orální použití se aktivní sloučeniny smíchají s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými postupy převedou do požadované formy jako jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič lze použít např. arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze prostředek připravit jako suchý nebo vlhký granulát. Jako olejový nosič nebo rozpouštědlo se použije např. rostlinný nebo živočišný olej jako slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědlo pro vodné nebo alkoholické roztoky se použijí např. voda, etanol nebo roztok cukru nebo jejich směs. Další přísady i pro jiné aplikace jsou např. polyetylenglykol a polypropylenglykol.
Pro podkožní nebo intravenózní aplikaci aktivní sloučeniny smíchají s běžnými látkami k tomuto účelu jako jsou rozpouštědla, emulgátory nebo další, v roztoku, suspenzi nebo emulzi. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli také lyofilizovat a získaný produkt použít např. pro přípravu injekcí nebo infuzí. Jako rozpouštědla se použijí např. voda, fyziologický roztok kuchyňské soli nebo alkohol, např. etanol, propanol, glycerin, vedle roztoku cukru jako glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formy pro podávání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky vzorce I nebo její fyziologicky upotřebitelné soli ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle jako zejména etanolu nebo vodě, nebo směsi těchto rozpouštědel. Prostředek může podle potřeby obsahovat také další farmaceutické přísady jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory jakož i pohonný plyn. Takový prostředek obsahuje účinnou látku běžně v koncentraci 0,1 až 10, zejména 0,3 až 3 % hmotnostní.
Dávkování podávaných účinných látek vzorce I resp. jejich fyziologicky upotřebitelných solí se v jednotlivých případech liší a pro optimální účinek za daných okolností se přizpůsobí. Přirozeně závisí na četnosti podávání a účinnosti nasazené sloučeniny a trvání podávání pro léčení nebo profylaxi, ale také na způsobu a intenzitě léčené choroby jakož i pohlaví, stáří, hmotnosti a stavu léčených pacientů a zda se jedná o akutní nebo profylaktickou léčbu. Běžně činí denní dávka sloučeniny vzorce I při podávání pacientovi s hmotností 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka může být podána jednorázově nebo na víc částí např. dvě, tři nebo čtyři dávky. Zejména při léčení akutních případů poruch srdečního rytmu, např. na jednotce intenzivní péče, může být výhodné také ein parenterální podávání injekcemi nebo infuzemi, např. intravenózní dlouhodobou infuzí.
Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek
DMA N,N-dimetylacetamid
T.t. teplota tání
RT teplota místnosti
Příklad 1
4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-2-fenylchinazolin
O
II
K suspenzi 0,165 g (5 mmol) hydridu sodného (jako 80¾ disperze v minerálním oleji) v 10 ml bezvodého DMA se pod argonem po kapkách přidá roztok 0,67 g (5,5 mmol) N-metylamidu etylsulfonové kyseliny v 10 ml bezvodého DMA. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se do ní postupně po částech přidá suspenze 1,2 g (5 mmol) 4-chlor-2-fenylchinazolinu v 10 ml bezvodého DMA. Tato směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek rozmíchá s vodou a mikrokrystalická látka se odfiltruje. Po promytí vodou a vysušení proudem vzduchu se zbytak překrystaluje z diisopropyleteru. Získá se 1 g bezbarvých krystalů s teplotou tání 128-130 °C.
Příklad 2
3-Chlor-l-(N-etylsulfonyl-N-metyl)aminoisochinolin
K suspenzi 0,22 g (7,6 mmol) hydridu sodného (jako 80% disperze v minerálním oleji) v 5 ml bezvodého DMA se pod argonem přikape roztok 0,62 g (5 mmol) N-metylamidu etylsulfonové kyseliny v 10 ml bezvodého DMA. Směs se 1 míchá při teplotě místnosti, a pak se přidá 1,09 g (5,5 mmol) 1,3-dichlorisochinolinu, a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak ještě 8 h při 80 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozmíchá s vodou a vypadlá pevná látka se odsaje. Po vyčištění • · surového produktu chromatografií na silikagelu se získá 0,34 g 3-chlor-l-(N-etylsulfonyl-N-metyl)aminoisochinolinu s teplotou tání 116-118 °C.
Příklad 3
7-Chlor-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)aminochinolin
K suspenzi 0,22 g (7,6 mmol) hydridu sodného (jako 80% disperze v minerálním oleji) v 5 ml bezvodého DMA se pod argonem přikape roztok 0,62 g (5 mmol) N-metylamidu etylsulfonové kyseliny v 10 ml bezvodého DMA. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, a pak se přidá 1,09 g (5,5 mmol) 4,7-dichlorchinolinu a směs se 6 h zahřívá na 120 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozmíchá s vodou a vypadlá pevná látka se odsaje. Po vyčištění surového produktu chromatografií na silikagelu se získá 0,08 g 7-chlor-4-(N-etylsulfonyl-Nmetyl)aminochinolinu s teplotou tání 273 °C.
Příklad 4
4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetyl2H-benzo[e][l,3]oxazin
a) 4-Chlor-2,2-dimetyl-2H-benzo[e] [l,3]oxazin
5,3 g (30,0 mmol) 2,2-Dimetyl-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]oxazin4-onu, 5,8 ml (45,0 mmol) N,N-dimetylanilinu a 2,2 ml (24 mmol) • ·· · · • · · · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ··
P0C1? se rozpustí ve 100 ml absolutního toluenu a 3 hodiny zahřívá k varu na odlučovači vody (s azeotropickým nástavcem).
Pak se toluenová fáze dekantuje a promyje 20% chladným roztokem NaOH a 2N kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení se rozpouštědlo odstraní pomocí olejové vývěvy a získá se 5,3 g produktu jako oleje.
b) 4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-2,2-dimetyl-2Hbenzo[e][l,3]oxazin
K suspenzi 150 mg (3,6 mmol) hydridu sodného (60%) v 7 ml dimetylacetamidu se přidá 405 mg (3,3 mmol) metylamidu etylsulfonové kyseliny. Po 30 min se přidá 600 mg (3 mmol) 4-chlor2,2-dimetyl-2H-benzo [e] [l,3]oxazinu v 6 ml DMA a směs se míchá 24 hodin při 80 °C. Po zředění etylacetátem se pevná látka odfiltruje a rozpouštědlo odstraní za vysokého vakua. Po chromatografii (heptan/etylacetát 4/1) se získá 35 mg produktu jako oleje.
Příklad 5
4-(N-Etylsulfonyl-N-metyl)amino-2-trifluormetylchinolin
K suspenzi 0,165 g (5,5 mmol) hydridu sodného (jako 80% disperze v oleji) v 10 ml bezvodého DMA se po argonem přikape roztok 0,67 g (5,5 mmol) N-metylamidu etylsulfonové kyseliny v ml bezvodého DMA. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě • 4 · · 4 · • 4 · 4 4 444 4 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 •44 44 44 444 místnosti, a pak se přidá roztok 1,15 g (5,0 mmol) 4-chlor2-trif luormetylchinolinu a směs se míchá ještě 3 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se převede do vody a extrahuje etylacetátem. Po vyčištění surového produktu chromatografií na silikagelu (etylacetát/cyklohexan 1:1) se získá 0, 6 g 4-(N-etylsulfonylN-metyl)amino-2-trifluormetylchinolinu jako nažloutlého oleje.
Příklad 6
8-Chlor-4-(N-etylsulfonyl-N-metyl)amino-2-trifluormetylchinolin
Analogicky jako v příkladu 5 se z 1,33 g 4,8-dichlor2-trifluormetylchinolinu získá 0,5 g 8-chlor-4-(N-etylsulfonylN-metyl)amino-2-trifluormetyl-chinolinu jako oleje.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli brzdí selektivně K+(cAMP)-kanály resp. IKs-kanály. Kvůli této vlastnosti mohou být kromě jako léčiva v humánní a veterinární medicíně použity také jako vědecký prostředek nebo jako prostředek pro biochemický výzkum, vzhledem k jejich vlivu na draslíkové kanály, jakož i pro diagnostické účely, např. při in vitro diagnostice buněčných poruch a poruch tkání. Dále mohou být použity, jak již bylo výše uvedeno, jako meziprodukty při přípravě dalších léčiv.
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce
Claims (24)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kteréX je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02skupina -NR'-, skupina -CR8aR8°- nebo skupina -CO-;R7 je atom vodíku nebo skupina - (CaH2a) -R9, přičemž metylenová skupina skupiny CaH2a může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou NR10- nebo skupinou -CONR10-;Rí0 je atom. vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;R9 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina,1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina,I · » · ··· přičemž pyridylová skupina, thienylová ·· stolpiWá, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, • · · « I • · I ·· ·· dimetyiamino skupina, sulfamoylová metylsulfonylová a metylsulfonylamino skupina;skupina, neboR7 a R1 dohromady znamenají vazbu;R8a je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetyiamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová a metylsulfonylamino skupina;Rob je vodík, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -OR10, skupina -COOR10, skupina CO-R10;R10 je vodík nebo alkyl s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;nebo jeden ze zbytků RSa nebo R8b a R1 dohromady znamenají vazbu, pokud má Y znamená atom dusíku;Y je atom dusíku nebo skupina CR11;R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;·· «I · · » · · ··· · · • 4R1 a R2 jsou nezávisle vodík, skupina CF3, skupin’*^··“?., ^Kup*řftaC3Ft, fluor, chlor, metoxylová skupina, alkylová skupina s1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina,44 ··I · · ·I 4 ·· • 44 · · • 4 4 ·· 4· která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etyiová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová a metylsulfonylamino skupina;neboR1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;R3 je skupina R12-CnH2n-NR13- nebo skupina Rí2-C2H2ri-, přičemž jedna methylenová skupina skupiny CnH2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -S02- nebo skupinou -NR10a-;R10a je vodík, metylová skupina nebo etyiová skupina;R12 je vodík, metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4,5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina CF3, skupina C2F= nebo skupina C3F7;n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;neboR12 a R13 dohromady znamenají vazbu, pokud n není menší než 3;nebo ····· ·· ···R3 a R4 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CO-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02nebo skupinou -NR10a-;R10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;R4 je skupina R14-C2H2r, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C2H2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C~, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR10b nebo skupinou -CONR10b-;R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R14 je metylová, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina -NR33R34, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová a metylsulfonylamino skupina;R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;• 9 neboR23 a R24 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19 nebo 20;R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -CR15=CRlb-CR17=CRlcí-, skupinu -CR15=CR16-CR17=N-, skupinu -CR15=CR:6-N=CR18-, skupinu -CR15=N-CR17=N~, skupinu -CR15=N-N=CR18-, skupinu -N=CR18-CR: 7=N- nebo skupinu -S-CR15=CR10-, přičemž jsou u všech možné oba směry připojení;R15, Rlb, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, jod, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F3, skupina -N3, skupina -NO2, skupina -Z-CsH2s-R22, thienylová nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová a metylsulfonylamino skupina;
Z je skupina -0-, skupina -CC )-, skupina -C0-0-, s kupina -O-CO-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, s kupina -SO2-O-, skupina -CONR10c-; -so2nr10c, skupina -NR10c- nebo skupina R10c je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;R22 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, ‘“sktipin^ o*F-, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -NR19R20, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina,1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová4-metylpiperazin-l-ylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová pyridylová skupina, skupina, skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, imidazolylová skupina, isochinolylová nesubstituované thienylová skupina, chinolylová skupina, fenylová skupina jsou 1 nebo 2 skupina a nebo substituované substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, amino skupina, hydrxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;neboR19 a R20 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena -0-, -S-, -NH-, -N(CH3)- nebo -N(benzyl)skupinou;R21 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku; přičemž ale zároveň nemůže být Y skupinou CR11 a zároveň X skupinou O;jakož i jejich fyziologicky upotřebitelné soli. - 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1· • ve které *··X je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO;. , skupina -NR7-, skupina -CR8aR8b- nebo skupina -CO-;R7 je vodík nebo skupina -(CaH2a)-R9, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CaH2a může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C~, skupinou -C0-, skupinou -COO-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou S02-, skupinou -NR10- nebo skupinou -CONR10-;R10 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;R9 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;
R3a je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, alkylová nebo fenylová skupina s 1, 2, skupina, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, ·· • · < • · · jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN,.amifio ’s.KupS.na, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylaminoskupina;R'8b je vodík, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -OR10, skupina -COOR10, skupina -CO-R10;R10 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;Y je atom dusíku nebo skupina CR11;R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R1 a R- jsou nezávisle je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;neboR1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;je skupina R12-CnH2n-NR13nebo skupina R12-CnH2n-, přičemž jedna metylenová skupina ve skupině nahrazena skupinou -0-, skupinou -co-, skupinou — SO—, skupinou -S02- nebo skupinouCnH2n může skupinou-NR10a-;býtR10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina,R:- je vodík, metylová skupina, cykloalkylové skupina ’e‘ 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina CF3, skupina nebo skupina C3F7;n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10; - 3·, • · · · • · · · · « • · <I· ··
- 4,C F3R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;neboR13 a R13 dohromady znamenají vazbu, pokud n není menší než 3;neboR: a R4 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -0-, skupinou —CO—, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou S02nebo skupinou -NR10a-;R10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;R4 je skupina R14-CrH2r-, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C,-H2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR10b nebo skupinou -CONR10b-,R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R14 je metylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylové skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, kyrboxylová skupina, skupina -NR'JR34, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, • · • · přičemž pyridylová skupina, thienylfcirá·* skupina, «· ·· imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3/ skupina N02, skupina CN, amino skupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;neboR23 a R24 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ve kterém jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19 nebo 20;R5 a R3 dohromady znamenají skupinu-CR15=CR16-CR17=CR18-, skupinu -CR15=CR16-CR17=N-, skupinu -CR15=CR1S-N=CR18-, skupinu -CR15=N-CR17=N-, skupinu -CR15=N-N=CR18-, skupinu -N=CR16-CR17=N- nebo skupinu -S-CR15=CR16-, přičemž jsou vždy možné oba směry připojení;R15, R13, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, jod, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F7, skupina -N3/ skupina -N02, skupina -Z-C3H2s,-R22, thienylová skupina nebo fenylová skupina, • · • · · · · ··· · • · · · · · · • ··«·· ·· · · · která je nesubstituovaná nebo substituo^$p3,.· 1 ’.ίί’βςφ. 2,. substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NR10c, skupina -NRiOc- nebo skupina -CONR10-;R10c je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;s je nula, 1, 2, 3,
- 5 nebo 6;R22 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -NR19R20, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, imidazolylová skupina, isochinolylová nesubstituovány thienylová skupina, chinolylová skupina, fenylová skupina jsou 1 nebo 2 skupina a nebo substituovány substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo3 atomy uhlíku;β 6 nebo .i. ·ί·R19 a R20 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina muže být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)'- nebo skupinou -N(benzyl)-;R21 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;přičemž ale nemůže být zároveň Y skupinou CR'1 a zároveň X skupinou 0.3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve které:X znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu - SO? —, skupinu -NR7-, skupinu -CR3aR3b- nebo skupinu -CO-;R7 j e vodík nebo skupina - (C2H2,,) -R9, přičemž jedna metylenová skupina skupiny C2H?a může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -S02-, skupinou -NR10- nebo skupinou -CONR10-;R je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;R9 je vodík, skupina CF3, skupina C?F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, dimetylamino skupina, dietylamino skupina, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, • · • · přičemž pyridylová skupina, thienylgve?·· imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N03, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R8a je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F-, alkylová skupina s lz 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R8b je vodík, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -OR10, skupina -COOR10, skupina -CO-R10;R10 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;Y je atom dusíku nebo skupina CR11;Ru je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R1 a R“ jsou nezávisle vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;neboR* a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku;R3 je skupina R12-CnH2n-NR13- nebo skupina R^-CnH^-, přičemž jedna metylenová skupina ve skupině CnH2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -SO-, skupinou -S02- nebo skupinou -NR‘Oa-;R10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;R12 je vodík, metylová skupina, cykloalkylová skupina s 3, 4,5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina CF3, skupina -C2F5 nebo skupina C3F7;n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;R13 je vodík nebo aíkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;neboR12 a R13 dohromady znamenají vazbu, pokud n není menší než 3;neboR3 a R4 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02- nebo skupinou-NR10a~;R10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;R4 je skupina R14-CnH2n, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CnH2n může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH-CH-, skupinou -C=-C-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O-, skupinou -T5-CT7-, š*Kui5*nou-S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR' ° nebo skupinou -CONR10b-,R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R14 je metylová skupina, skupina CF3, skupina C3F5, skupina C3F-, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, skupina -COOH, skupina -NR~JR-\ 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, imidazolylová skupina a nesubstituované nebo substituované substituenty ze skupiny, brom, jod, skupina CF3, thienylová skupina, fenylová skupina jsou 1 nebo 2 skupina NH2, kterou tvoří fluor, chlor, skupina N02, skupina CN, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;neboR23 a R24 dohromady tvoří řetězec se 4 nebo 5 metylenovými skupinami, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N (CH3) - nebo skupinou -N(benzyl)-;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19 nebo 20;R5 a R6 znamenají dohromady skupinu -CR15=CRlb-CR17=CRl3-;• · · · · ··I 4 • ·-R15, R16, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluo·?·, *chlo]?T brtm, ·· jod, alkýlová skupina s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F-, skupina -N3, skupina -N02, skupina -Z-C-H^-R-, thienylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, -S02-, skupina -S02-0-, skupina skupina -SO2NR10c, skupina -NR10c- nebo skupina -CONR10c-;,10c je vodík nebo alkýlová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;R' je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -NR19R20, skupina -COOR21, 1-piperidylová skupina, l-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová4-metylpiperazin-l-ylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová pyridylová skupina, skupina, skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, imidazolylová skupina, isochinolylová nesubstituované substituenty ze skupina a nebo substituované thienylová skupina, chinolylová skupina, fenylová skupina jsou 1 nebo 2 brom, jod, skupina NH2, skupiny, skupina CF3, kterou tvoří fluor, chlor, skupina N02, skupina CN, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino • · · · · · · skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfóhýlová•Skilp^na” a metylsulfonylamino skupina;R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;neboR19 a R20 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;R21 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;přičemž nemůže být zároveň Y skupinou CR11 a zároveň X skupinou 0.4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve které;X je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR'- nebo skupina -CR8aR8b-;R' je vodík nebo skupina -(CaH2a)-R9, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CaH2a může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou — S02- nebo skupinou -NR10-;R10 je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;a je nula, 1, 2, 3 nebo 4;R9 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou ·· nesubstituované nebo substituované ··· 1·· substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;Fca je vodík, skupina CF3, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R8b je vodík, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;Y je atom dusíku nebo skupina CR11;Rl1 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R1 a R2 jsou nezávisle skupina CF3, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;neboR1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;R3 je skupina R12-CnH2n-NR13- nebo skupina R12-CnH2n-;R-- je metylová skupina nebo skupina CF3; *** ······ n je nula, 1, 2, 3, 4 nebo 5;R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR3 a R4 dohromady znamenají alkylenový řetězec se 3 nebo 4 atomy uhlíku, přičemž jedna metylenová skupina alkylenového řetězce může být nahrazena skupinou -CO-;R4 j e skupina R14-CrH2r, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -CO-O, skupinou -0—00—, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02—, skupinou -NR10b- nebo skupinou -CONR10b-;RiOb je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;R14 je metylová skupina, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, hydroxylová’ skupina, karboxylová skupina, skupina -NR23R24, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etyiová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino • · · fe · fefefe skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfOhyťřová *Skiipína ·· a metylsulfonylamino skupina;R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 uhlíkovýmu atomy;neboR23 a R24 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;R5 a R° dohromady znamenají skupinu -CR15=CR16-CR17=CR18-;R13, R18, R1' a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina-CN, skupina -CF3, skupina -N02, skupina -Z-CsH2s,-R22, thienylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2~z skupina -S02-0-, skupina -SO2NR10c, skupina -NR10c- nebo skupina -CONR10c-;R10c je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;s je nula, 1, 2, 3, nebo 4;R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19R20, skupina -COOR21, pyridylová skupina, thyenylová skupina, imidazolylová skupina,44 44 fe · · « • · ·· ··· · « • 4 « ·· · · · I · · · ·· » · · · · «·· · · · 4 chinolylová skupina, isochinolylová skupiná skupina, ‘něbo ffenýlbvá** pncemz pyridylová imidazolylová isochinolylová nesubsti tuované skupina, thyenylová skupina, chinolylová skupina, fenylová skupina jsou 1 nebo 2 skupina, skupina a nebo substituované substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R19 a R20 jsou nezávisle je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;neboR19 a R20 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH- nebo skupinou -N(CH3)-;R21 je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;přičemž ale nemůže být Y zároveň skupinou CR11 a X zároveň skupinou 0.5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, ve které:X je skupina -CR8aR8b-;R8a je vodík; R8b je vodík;Y je skupina CR11;R1 je vodík, ······ ·· ··R1 a R2 jsou nezávisle alkylová skupina s 1, 2 ríěfcč ϊ 3Ϊ atoAy**Jí · uhlíku;neboR1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 4 nebo 5 atomy uhlíku;R3 je skupina R12-CnH3n-;R12 je metylová skupina;n je nula, 1 nebo 2;R4 je skupina R14-CýH2r/ přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR10b- nebo skupinou -CONR10b-;R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;R14 je metylová skupina, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR23R24, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, pyridylová skupina, thyenylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thyenylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonyl skupina;R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -CR15=:CR1'3-CR1'7-CR18-;nezávisle vodí.S» .«flub·?, ·*οΗ1οΐ·, ·· alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -NCR, skupina -Z-CaH_a-R^ nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S02-, skupina -SCR-O-, skupina -SO2NRlbc, skupina -NR10c- nebo skupina -CONR12c-;R10c je vodík nebo metylová skupina;s je nula, 1, 2, 3, nebo 4;R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylové skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19Rb0 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, ve které:X je skupina -0-, skupina -NR7- nebo skupina -CR8aR8b-;R7 je vodík nebo skupina -(CaH2a)-R9;a je nula, 1, 2, 3 nebo 4;R9 je vodík nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze·..· .......skupiny, kterou tvoří fluor, chlč*t*, * skupina CF3, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;R8a je vodík;R8b je vodík;Y je atom dusíku;R1 a R2 jsou nezávisle alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;neboR1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 4 nebo 5 atomy uhlíku;R3 je skupina R12-CnH2n-;R12 je metylová skupina;n je nula, 1 nebo 2;R4 je skupina R14-CrH2rpřičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR10b- nebo skupinou -CONRi0b-;R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;R14 je metylová skupina, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR23R24, 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, pyridylová skupina, thyenylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thyenylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou • · . ··· · : : : \ ; · · fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová .lupina,.. metylová ·· skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;R23 a R24 jsou nezávisle je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6,
- 7 nebo 8;R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -CR15=CRlb-CR1 '=CR;R15, R16, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -N02, skupina -Z-C3H2s-R nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, —S02-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NR1Oc, skupina -NRlOcnebo skupina -CONR10c-,R10c je vodík nebo metylová skupina;s je nula, 1, 2, 3, nebo 4;R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19R20 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina,R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku.• · · · · • · · •ve ··Sloučenina obecného vzorce • ····· · · · podle nájjQký,· l*.ífz..á, které:X je skupina -NR7-, skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina -SO2~;R7 je vodík nebo skupina -(CaH2a)-R9;a je nula, 1, 2, 3 nebo 4;R9 je vodík nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;Y je skupina CR11;R11 je vodík;R1 a R2 jsou nezávisle alkylová skupina s 1, uhlíku;2 nebo 3 atomy neboR1 a R2 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 4 nebo 5 atomy uhlíku;R3 je skupina R12-CnH2n-;R12 metylová skupina;n je nula, 1 nebo 2;R4 je skupina R14-CrH2rz přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CO-, skupinou -C0-0-, skupinou -O-C0-, skupinou -NR10b- nebo skupinou -CONRi0b-;R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;• · · ··· ·· je metylová skupina, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR23rT 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, pyridylová skupina, thyenylová skupina, imidazolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž pyridylová skupina, thyenylová skupina, imidazolylová skupina a fenylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;R23 a R23 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;R5 a R° dohromady znamenají skupinu -CR15=CR16-CR17=CR18-;R15, Rlb, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -N02, skupina -Z-C3H2s-R22 nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny,· kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S02-, skupina -S02-0~, skupina -SO2NR10c-, skupina -NR10c- nebo skupina -CONR10c-;R10c je vodík nebo metylová skupina;s je nula, 1, 2, 3, nebo 4;R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19R20 nebo fenylová skupina, která • · · · · • · ·· ·· je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;R a R2j jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
- 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které:X je skupina -NR7- nebo skupina -CR8aR8b-;R7 a R1 dohromady znamenají vazbu;R8b je vodík, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina -OR10, skupina -COOR10, skupina -CO-R10;R‘° je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R8a a R1 dohromady znamenají vazbu;Y je atom dusíku; nebo skupina CR11, pokud skupina má X význam skupiny NR7;R11 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R2 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, fluor, chlor, metoxylová skupina, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;• · · · • ·CnH2ri může být skupinou -S-,Rje skupina R12-CnH2n-NR13- nebo skupina R12-CnH2n-, přičemž jedna metylenová skupina ve skupině nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -S0-, skupinou -S02- nebo -NR10a-;R10a je vodík, metylová skupina nebo etylová skupina;
R12 je vodík, metylová skupina , cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina CF3, skupina C2F; nebo skupina C3F7; n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10; R13 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;neboR12 a R13 dohromady znamenají vazbu, pokud n není menší než 3;neboR3 a R4 dohromady znamenají alkylenový řetězec s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;R4 je skupina R14-CrH2r, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2c může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR10b nebo skupinou -CONR10b-;R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R14 je metylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, skupina -COOH, skupina -NR23R24,1-piperidylová skupina, 1-pyrrolídinylová skupina,4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina nebo imidazolylová skupina, přičemž pyridylová skupina, tienylová skupina a imidazolylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;neboR23 a R24 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20;R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -CR15=CR16-CR17=CR18- nebo skupinu -S-CR15=CR16-, přičemž jsou možné oba směry připojení;R15, Rlb, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, jod, alkylová skupina s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F7, skupina -N3, skupina -NO2, skupina-Z—C3H2s-R22, thienylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, • · · • · « brom, jod, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina NH3, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;Z je skupina -0-, skupina-CO-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NRi0c, skupina -NR1ÚC- nebo skupina -CONR10c-;R10c je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;R22 je vodík, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,-NR19R20,1-piperidyl, skupina, skupina, chinolylová skupina-COOR“ skupina1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinylová 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová thyenylová skupina, imidazolylová skupina, skupina, isochinolylová skupina nebo fenylová skupina, pricemz pyridylová skupina, skupina, skupina a nebo imidazolylová isochinolylová nesubstituované substituenty ze skupiny, brom, jod, skupina CF3, thienylová chinolylová fenylová substituované skupina, skupina, skupina jsou 1 nebo 2 kterou tvoří fluor, chlor, skupina N02, skupina CN, skupina NH2, hydroxylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina, metylsulfonylová skupina a metylsulfonylamino skupina;R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;neboR19 a R23 dohromady znamenají řetězec 4 nebo 5 metylenových skupin, ze kterých jedna metylenová skupina může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -S-, skupinou -NH-, skupinou N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;R21 je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku. - 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 8, ve které:X je skupina -NR7-;R7 a R1 dohromady znamenají vazbu;Y je skupina CR11;R11 je vodík;R2 je vodík, skupina CF3, fluor, chlor, metoxylová skupina, alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R3 je skupina R12-CnH2n-,R12 je metylová skupina;n je nula, 1, 2;R4 je skupina R14-CrH2r, přičemž jedna metylenová skupina skupiny CrH2r může být nahrazena skupinou -0-, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, skupinou -NR10b- nebo skupinou -CONR10b-;R10b je vodík nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R14 je metylová skupina, skupina CF3, skupina -NR23R24,1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,4-morfolinylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina, ··· .· ·· přičemž pyridylová skupina, thienylová skupina a imidazolylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, dimetylamino skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;R23 a R24 jsou nezávisle vodík nebo aíkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -CRl3=CRib-CR1 '=~Rl0-;R17 a R18 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom,1, aíkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupina skupina -CN, skupina -CF3, skupina -N02, skupina -Z-C3H2s-R22, thienylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, hydroxylová skupina, metylová skupina, skupina, sulfamoylová skupina a skupina CF3, metoxylová metylsulfonylová skupina;Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, skupina -S02-, skupina -S02-0-, skupina -SO2NR10c, skupina -NR10c- nebo skupina -CONR10c-;R10c je vodík nebo metylová skupina;s je nula, 1, 2, 3 nebo 4;R22 je vodík, skupina CF3, cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupina -NR19R20 nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, skupina CF3, hydroxylová skupina, metylová skupina, metoxylová skupina, dimetyiamino skupina, sulfamoylová skupina a metylsulfonylová skupina;R19 a R20 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
- 10. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že sea) nechá reagovat sloučenina vzorce II, ve kterém R1, R2, R5, Rb, X a Y mají význam uvedený v nárocích 1 až 9 a L je nukleofugní odstupující skupina, se sulfonamidem nebo jeho solí vzorce IIIR·O OVIMRJ (III) ve kterém R3 a R4 mají význam uvedený v nárocích 1 až 8 a M je vodík nebo zejména atom kovu;nebob) nechá reagovat sloučenina vzorce IV,R4 ve (IV) v nárocích 1 až 9, s derivátem sulfonové kyseliny vzorce V °v x°VW RJ (V) ve kterém R3 má význam uvedený v nárocích 1 až nukleofugní odstupující skupina;a W je nebo nechá reagovat sloučenina vzorce VI, (VI) ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, Rfa, X, Y a M mají význam uvedený v nárocích 1 až 9, s alkylačním činidlem vzorce VIIR4-L (VII) ve kterém R4 má význam uvedený v nárocích 1 až 9 s výjimkou vodíku a L má význam uvedený v bodu a);nebod) ve sloučenině obecného vzorce I ve kterém mají R1, Rb, X a Y význam uvedený v nárocích 1 až 9, alespoň v jedné poloze R15, Rlb, R1', Rlb kruhových systému R' až R6, pokud je v těchto polohách vodík, provede elektrofilní substituční reakce.
- 11. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a jejich fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva.
- 12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli jako účinné látky, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči a přísadami a popřípadě s další jednou nebo více dalšími farmakologickými účinnými látkami.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva s K+-kanál-blokujícím účinkem pro léčení a profylaxi chorob souvisejících s K+-kanálem.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
- 15. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro.........„ ·* přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi žaludečních vředu nebo vředů v trávicí soustavě.
- 16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi refluxní ezofagitidy.
- 17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi průjmových onemocnění.
- 18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi všech typů arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií.
- 19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi poruch srdečního rytmu, které lze odstranit prodloužením potenciálu akce.
- 20. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního kmitání.
- 21. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi reentry-arytmií nebo pro zabránění nenadálé srdeční smrti následkem kmitání komor.
- 22. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro léčení srdeční nedostatečnosti, zejména srdeční nedostatečnosti srdce způsobené překrvením).způsobené Kiosfenániw
- 23. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro blokování draslíkových kanálů otevřených cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP).
- 24. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli pro přípravu léčiva pro inhibici stimulované sekrece žaludeční kyseliny, pro léčení nebo profylaxi žaludečních vředů nebo vředů trávicí soustavy, refluxní ezofagitidy, průjmových onemocnění, pro léčení nebo profylaxi arytmií včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií, atriální fibrilace a atriálního kmitání a reentry-arytmií, nebo pro zabránění náhlé srdeční smrti následkem kmitání komor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996152213 DE19652213A1 (de) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE1997130326 DE19730326A1 (de) | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ403997A3 true CZ403997A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=26032247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ974039A CZ403997A3 (cs) | 1996-12-16 | 1997-12-15 | Sulfonamidové substituované sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv nebo diagnostik, a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856338A (cs) |
| EP (1) | EP0847996B1 (cs) |
| JP (1) | JP4317601B2 (cs) |
| KR (1) | KR19980064151A (cs) |
| CN (1) | CN1185435A (cs) |
| AT (1) | ATE234821T1 (cs) |
| AU (1) | AU725699B2 (cs) |
| BR (1) | BR9706142A (cs) |
| CA (1) | CA2224885A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ403997A3 (cs) |
| DE (1) | DE59709560D1 (cs) |
| DK (1) | DK0847996T3 (cs) |
| ES (1) | ES2195071T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970684A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9702475A3 (cs) |
| ID (1) | ID19152A (cs) |
| IL (1) | IL122576A0 (cs) |
| NO (1) | NO975887L (cs) |
| NZ (1) | NZ329200A (cs) |
| PL (1) | PL323809A1 (cs) |
| PT (1) | PT847996E (cs) |
| SI (1) | SI0847996T1 (cs) |
| SK (1) | SK171797A3 (cs) |
| TR (1) | TR199701605A2 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711220D0 (en) * | 1997-05-30 | 1997-07-23 | Isis Innovation | Antiarrhythmic agents |
| AU5542101A (en) | 2000-04-14 | 2001-10-30 | Univ Vanderbilt | Purified and isolated potassium-chloride cotransporter nucleic acids and polypeptides and therapeutic and screening methods using same |
| TWI357901B (en) * | 2004-03-12 | 2012-02-11 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivati |
| CN113402476B (zh) * | 2021-06-21 | 2022-04-19 | 广东湛江海洋医药研究院 | 一种亚胺噁嗪衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3737195A1 (de) * | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8808069D0 (en) * | 1988-04-07 | 1988-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzopyran derivatives & processes for preparation thereof |
| FR2639349B1 (fr) * | 1988-11-23 | 1991-02-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
| ES2145129T3 (es) * | 1992-08-17 | 2000-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de benzopirano y benzoxazina. |
| PT807629E (pt) * | 1996-05-15 | 2004-07-30 | Aventis Pharma Gmbh | Cromanos substituidos por sulfonamidas processo para a sua preparacao a sua utilizacao como medicamentos ou agentes de diagnostico bem como medicamentos que os contem |
-
1997
- 1997-11-18 NZ NZ329200A patent/NZ329200A/xx unknown
- 1997-12-05 ES ES97121437T patent/ES2195071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 DE DE59709560T patent/DE59709560D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 PT PT97121437T patent/PT847996E/pt unknown
- 1997-12-05 AT AT97121437T patent/ATE234821T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 SI SI9730534T patent/SI0847996T1/xx unknown
- 1997-12-05 EP EP97121437A patent/EP0847996B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 DK DK97121437T patent/DK0847996T3/da active
- 1997-12-11 ID IDP973864A patent/ID19152A/id unknown
- 1997-12-12 IL IL12257697A patent/IL122576A0/xx unknown
- 1997-12-12 SK SK1717-97A patent/SK171797A3/sk unknown
- 1997-12-12 TR TR97/01605A patent/TR199701605A2/xx unknown
- 1997-12-15 CN CN97125504A patent/CN1185435A/zh active Pending
- 1997-12-15 JP JP34546997A patent/JP4317601B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-15 NO NO975887A patent/NO975887L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 US US08/990,455 patent/US5856338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 HU HU9702475A patent/HUP9702475A3/hu unknown
- 1997-12-15 CZ CZ974039A patent/CZ403997A3/cs unknown
- 1997-12-15 HR HR19730326.9A patent/HRP970684A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 BR BR9706142A patent/BR9706142A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 AU AU48373/97A patent/AU725699B2/en not_active Ceased
- 1997-12-16 KR KR1019970068995A patent/KR19980064151A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 CA CA002224885A patent/CA2224885A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-16 PL PL97323809A patent/PL323809A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9710126A (es) | 1998-07-31 |
| HRP970684A2 (en) | 1998-10-31 |
| AU725699B2 (en) | 2000-10-19 |
| SI0847996T1 (en) | 2003-08-31 |
| CA2224885A1 (en) | 1998-06-16 |
| SK171797A3 (en) | 1998-07-08 |
| DK0847996T3 (da) | 2003-06-30 |
| HUP9702475A2 (hu) | 1999-06-28 |
| HUP9702475A3 (en) | 2000-01-28 |
| EP0847996B1 (de) | 2003-03-19 |
| ID19152A (id) | 1998-06-18 |
| NO975887D0 (no) | 1997-12-15 |
| IL122576A0 (en) | 1998-06-15 |
| ES2195071T3 (es) | 2003-12-01 |
| TR199701605A2 (xx) | 1998-07-21 |
| ATE234821T1 (de) | 2003-04-15 |
| BR9706142A (pt) | 1999-05-18 |
| PT847996E (pt) | 2003-07-31 |
| DE59709560D1 (de) | 2003-04-24 |
| PL323809A1 (en) | 1998-06-22 |
| US5856338A (en) | 1999-01-05 |
| CN1185435A (zh) | 1998-06-24 |
| JPH10182610A (ja) | 1998-07-07 |
| NZ329200A (en) | 1999-05-28 |
| AU4837397A (en) | 1998-06-18 |
| JP4317601B2 (ja) | 2009-08-19 |
| NO975887L (no) | 1998-06-17 |
| EP0847996A1 (de) | 1998-06-17 |
| HU9702475D0 (en) | 1998-03-02 |
| KR19980064151A (ko) | 1998-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK20998A3 (en) | Chromane derivatives, a drug containing same, and their use | |
| CZ403997A3 (cs) | Sulfonamidové substituované sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv nebo diagnostik, a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| SK131898A3 (en) | Chromans substituted by sulfonamide group, their preparation, their use as medicaments or diagnostics, as well as pharmaceutical compositions containing same | |
| AU742918B2 (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| ES2234044T3 (es) | Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio. | |
| AU727216B2 (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| SK149498A3 (en) | Sulphonamide substituted benzopyran derivatives, process of preparation, their use as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK154598A3 (en) | Anellated sulfonamide substituted five-membered ring compounds, their use as medicaments as well as pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA97010126A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for preparation, employment as a medicine or diagnostic agent, as well as pharmaceutical preparations that contain them | |
| US6333349B1 (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| MXPA98006267A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that contains them | |
| MXPA98001121A (en) | Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti | |
| DE19730326A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| MXPA98009046A (en) | Derivatives of benzopyrants substituted with sulfonamide, procedures for their preparation and their use in quality of drugs, as well as pharmaceutical preparations that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |