HRP970684A2 - Sulfonamide substituted compounds, processes for the preparation thereof, their use as medicaments or diagnostics and pharmaceuticals containing them - Google Patents

Sulfonamide substituted compounds, processes for the preparation thereof, their use as medicaments or diagnostics and pharmaceuticals containing them

Info

Publication number
HRP970684A2
HRP970684A2 HR19730326.9A HRP970684A HRP970684A2 HR P970684 A2 HRP970684 A2 HR P970684A2 HR P970684 A HRP970684 A HR P970684A HR P970684 A2 HRP970684 A2 HR P970684A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
atoms
group
alkyl
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
HR19730326.9A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Weidmann
Original Assignee
Klaus Weidmann
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1996152213 external-priority patent/DE19652213A1/de
Priority claimed from DE1997130326 external-priority patent/DE19730326A1/de
Application filed by Klaus Weidmann filed Critical Klaus Weidmann
Publication of HRP970684A2 publication Critical patent/HRP970684A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/16—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with only hydrogen or carbon atoms directly attached in positions 2 and 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Izum se odnosi na spojeve formule I,
[image]
u kojoj X, Y, R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) i R(6) imaju značenja navedena u nastavku, na njihovu proizvodnju i njihovu upotrebu, posebno kao lijeka. Ovi spojevi utječu na kalijeve kanale, odnosno na Iks-kanale otvorene sa cikličkim adenozinmonofosfatom (cAMP) i odlično su prikladni su kao aktivne tvari lijekova, primjerice za profilaksu i liječenje bolesti srčanog optoka, naročito aritmija, za liječenje čira u području želuca i crijeva ili za liječenje bolesti s dijarejom.
U kemiji lijekova posljednjih godina intenzivno se je radilo na razredu derivata 4-acilaminokromana, pri čemu su također opisani neki odgovarajući derivati kromana. Istaknuti zastupnik tog razreda je kromakalim formule A, a primjer kromena je spoj formule B (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 63-70).
[image]
Kod kromakalima i drugih modificiranih derivata 4-acilaminokromana radi se o spojevima koji djeluju relaksirajuće na organe s glatkim mišićima, tako da se oni upotrebljavaju za sniženje povišenog krvnog tlaka zbog relaksacije muskulature krvnih žila i za liječenju astme zbog relaksacije glaske muskulature dišnih puteva. Svim tim pripravcima zajedničko je da oni djeluju na staničnoj razini, primjerice na razini stanica glatkih mišića i tamo dovode do otvaranja određenih ATP-osjetljvih K+-kanala. Porast negativnog naboja u stanici (hiperpolarizacija) induciran izlaskom K+ iona djeluje preko sekundarnog mehanizma povišenja intracelularne koncentracije Ca2+ i time suprotno staničnoj aktivaciji, koja dovodi npr. do kontrakcije mišića.
Od tih acilamino derivata razlikuju se spojevi prema izumu formule I strukturno i drugačije zamjenom acilamino skupine sa sulfonilamino funkcionalnom skupinom. Dok kromakalim (formula A), kao i derivati kromena formule B i analogni acilamino spojevi djeluju kao otvarači ATP-osjetljivih K+-kanala, spojevi prema izumu formule I sa sulfonilamino strukturom ne pokazuju nikakvo otvarajuće djelovanje prema tim K+(ATP)-kanalima, već iznenađujuće jako i specifično blokirajuće (zatvarajuće) djelovanje prema K+-kanalima, koji se otvaraju sa cikličkim adenozin-monofosfatom (cAMP) i načelno se razlikuju od spomenutih K+(ATP)-kanala. Novija istraživanja pokazuju da su oni vrlo slični K+(cAMP)-kanalima identificiranim u tkivu debelog crijeva, a možda čak identični s IKs-kanalima identificiranim na srčanom mišiću. Zaista, za spojeve formule I prema izumu moglo se je pokazati jako blokirajuće djelovanje na IKs-kanalima u kardiomiocitima zamorca, kao također na Iks-kanalima eksprimiranim u oocitima ksenopusa. Zbog tog blokiranja K+(cAMP)-kanala, odnosno IKs-kanala, spojevi prema izumu razvijaju u živom organizmu farmakološko djelovanje velike terapeutske upotrebljivosti.
Pored gore navedenih kromakalim- odnosno acilamino-kromanskih derivata u literaturi su također opisani spojevi sa strukturom 4-sulfonilaminokromana, koji se također jasno razlikuju od spojeva prema izumu formule I, kako strukturom tako također i bilološkim djelovanjem. Tako su u EP-A 315 009 opisani derivati kromana 4-fenilsulfonilamino strukture, koji se odlikuju antitrombotskim i antialergijskim svojstvima. U EP-A 389 861 i u JP 01294677 opisani su derivati 4-hidroksikromana odnosno kromena sa cikličkom 4-sulfonilamino skupinom (npr. spoj C), koji bi preko aktivacije K+(ATP)-kanala trebali djelovati kao antihipertenzivi. U EP-A 370 901 opisani su derivati 4-hidroksikromana odnosno kromena sa 4-sulfonilamino skupinom, pri čemu preostala valencija N-atoma nosi vodikov atom, koji djeluju na središnji nervni sistem. Daljnji derivati 4-sulfonilamino kromana opisani su u Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773: “N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors”.
[image]
Predloženi izum odnosi se na spojeve formule I
[image]
u kojoj
X predstavlja -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(7)-, -CR(8a)R(8b)- ili -CO-;
R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9), pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(9) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, dimetilamino, dietilamino, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(7) i R(1) zajedno tvore jednu vezu;
R(8a) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -OR(10), -COOR(10), CO-R(10);
R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili
ostaci R(8a) i R(8b) zajedno sa R(1) tvore jednu vezu, ako Y predstavlja N;
Y je CR(11);
R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, F, Cl, metoksi, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma;
R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CnH2n može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-;
R(10a) je vodik, metil ili etil;
R(12) predstavlja vodik, metil, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, ako n nije manji od 3; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-;
R(10a) predstavlja vodik, metil ili etil;
R(4) je R(14)-CrH2r,
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-;
R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(14) predstavlja metil, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-,
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,
-CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-,
-CR(15)=N-CR(17)=N-,
-CR(15)=N-N=CR(18)-,
-N=CR(16)-CR(17)=N- ili
-S-CR(15)=CR(16)-,
pri čemu su u svakom slučaju moguća obadva smjera povezivanja;
R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4 ili 5 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-;
R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(22) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom);
R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
pri čemu međutim Y ne može biti istovremeno jednak sa CR(11) i X jednak O;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
Prednosni spojevi formule I su oni u kojima
X predstavlja -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(7)-, -CR(8a)R(8b)- ili -CO-;
R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9),
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(9) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, dimetilamino, dietilamino, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(8a) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -OR(10), -COOR(10), -CO-R(10);
R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
Y je CR(11);
R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma;
R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CnH2n može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-;
R(10a) je vodik, metil ili etil;
R(12) predstavlja vodik, metil, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, ako n nije manji od 3; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-;
R(10a) predstavlja vodik, metil ili etil;
R(4) je R(14)-CrH2r,
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-;
R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(14) predstavlja metil, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-,
-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,
-CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-,
-CR(15)=N-CR(17)=N-,
-CR(15)=N-N=CR(18)-,
-N=CR(16)-CR(17)=N- ili
-S-CR(15)=CR(16)-,
pri čemu su u svakom slučaju moguća obadva smjera povezivanja;
R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4 ili 5 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-;
R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(22) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom);
R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
pri čemu međutim Y ne može biti istovremeno jednak sa CR(11) i X jednak O;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
Također su prednosni spojevi formule I u kojima
X predstavlja -NR(7)- ili -CR(8a)R(8b)-;
R(7) i R(1) zajedno tvore jednu vezu;
R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -OR(10), -COOR(10), -CO-R(10);
R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(8a) i R(1) zajedno tvore jednu vezu;
Y je CR(11), ako X predstavlja NR(7);
R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(2) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, F, Cl, metoksi, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CnH2n može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-;
R(10a) je vodik, metil ili etil;
R(12) predstavlja vodik, metil, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, ako n nije manji od 3; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
R(4) je R(14)-CrH2r,
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-;
R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(14) predstavlja metil, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil ili imidazolil,
pri čemu piridil, tienil i imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)- ili -S-CR(15)=CR(16)-,
pri čemu su u svakom slučaju moguća obadva smjera povezivanja;
R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4 ili 5 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-;
R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(22) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom);
R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
Posebno prednosni spojevi formule I su oni u kojima:
X predstavlja -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(7)-, -CR(8a)R(8b)- ili -CO-;
R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9),
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-;
R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(9) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, dimetilamino, dietilamino, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(8a) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -OR(10), -COOR(10), -CO-R(10);
R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
Y je CR(11);
R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma;
R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-;
pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CnH2n može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-;
R(10a) je vodik, metil ili etil;
R(12) predstavlja vodik, metil, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, ako n nije manji od 3; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-;
R(10a) predstavlja vodik, metil ili etil;
R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini -CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-;
R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(14) predstavlja metil, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4 ili 5 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-;
R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(22) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom);
R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
pri čemu međutim Y ne može biti istovremeno jednak sa CR(11) i X jednak O;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
Posve naročitu prednost daje se spojevima formule I u kojoj
X predstavlja -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(7)- ili -CR(8a)R(8b)-;
R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9), pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -SO2-, NR(10)-;
R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(8a) predstavlja vodik, CF3, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
Y je CR(11);
R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenil;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-;
R(12) predstavlja metil ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3, 4 ili 5;
R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3 ili 4 C atoma, pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena sa -CO-;
R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-;
R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 ili C atoma;
R(14) predstavlja metil, CF3, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma; ili
R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-;
R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma; ili
R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH- ili -N(CH3)-;
R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma;
pri čemu međutim Y ne može biti istovremeno jednak sa CR(11) i X jednak O;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
Naročitu prednost daje se spojevima formule I u kojoj
X predstavlja -CR(8a)R(8b)-;
R(8a) predstavlja vodik;
R(8b) predstavlja vodik;
Y je CR(11);
R(11) predstavlja vodik;
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma;
R(3) je R(12)-CnH2n-;
R(12) predstavlja metil;
n je nula, 1 ili 2;
R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-;
R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 ili C atoma;
R(14) predstavlja metil, CF3, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1 ili 2;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, alkil koji ima 1 ili 2 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-;
R(10c) predstavlja vodik ili metil;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
Naročitu prednost daje se također spojevima formule I u kojoj
X predstavlja -O-, -NR(7)- ili -CR(8a)R(8b)-;
R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9),
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) predstavlja vodik ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(8a) predstavlja vodik;
R(8b) predstavlja vodik;
Y je N;
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma;
R(3) je R(12)-CnH2n-;
R(12) predstavlja metil;
n je nula, 1 ili 2;
R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-;
R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 ili C atoma;
R(14) predstavlja metil, CF3, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, alkil koji ima 1 ili 2 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-;
R(10c) predstavlja vodik ili metil;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
Posebnu prednost daje se nadalje spojevima formule I u kojoj
X predstavlja -NR(7)-, -S-, -SO- ili -SO2-;
R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9),
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) predstavlja vodik ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
Y je CR(11);
R(11) je vodik;
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma;
R(3) je R(12)-CnH2n-;
R(12) predstavlja metil;
n je nula, 1 ili 2;
R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-;
R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 ili C atoma;
R(14) predstavlja metil, CF3, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, alkil koji ima 1 ili 2 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil;
Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-;
R(10c) predstavlja vodik ili metil;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
Posve naročitu prednost daje se spojevima formule I navedene vrste u kojoj
X predstavlja -NR(7)-;
R(7) i R(1) zajedno tvore jednu vezu;
Y je CR(11);
R(11) predstavlja vodik;
R(2) predstavlja vodik, CF3, F, Cl, metoksi, alkil s 1, 2 ili 3 C atoma;
R(3) je R(12)-CnH2n-;
R(12) predstavlja metil;
n je nula, 1 ili 2;
R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-;
R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(14) predstavlja metil, CF3, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil ili imidazolil, pri čemu piridil, tienil i imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-;
R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;
Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-;
R(10c) predstavlja vodik ili metil;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;
R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma;
kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
Alkilni ostaci mogu imati ravan lanac ili biti razgranati. To također vrijedi u za alkilenske osatke formula CaH2a, CnH2n, CrH2r i CsH2s. Alkilni ostaci mogu imati ravan lanac ili biti razgranati također i ako su supstituirani ili ako su sadržani u drugim ostacima, npr. u alkoksi ostatku ili u alkilmerkapto ostatku ili fluoriranom alkilnom ostatku. Primjeri alkilnih ostatak jesu metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek.butil, terc.butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3,3-dimetilbutil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, oktadecil, nonadecil, eikozil. Dvovalentni ostaci koji se odvode od ovih ostataka, npr. metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propilen, 1,2-propilen, 2,2-propilen, 1,3-propilen, 1,4-butilen, 1,5-pentilen, 2,2-dimetil-1,3-propilen, 1,6-heksilen, itd. primjeri su alkilenskih ostataka. Primjeri acilnih ostataka su formil, acetil, propionil, n-butiril ili izobutiril.
Monosupstituirani fenilni ostaci mogu biti supstituirani u položaju 2, 3 ili 4, disupstituirani i položajima 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 ili 3,5. Odgovarajuće vrijedi za tienilni, piridilni i imidazolilni ostatak. Tienilni ostaci mogu biti povezani u položju 2 ili 3, piridilni u položaju 2, 3 ili 4, imidazolilni u položaju 1, 2, 4 ili 5. Kod disupstituiranih ostataka supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
Ako ostaci R(1) i R(2) zajedno predstavljaju alkilenski lanac, tada ti ostaci s ugljikovim ostatkom koji ih nosi tvore prsten koji ima zajednički ugljikov atom sa šesteročlanim prstenom u formuli I, pa on postoji dakle kao spiro spoj. Ako R(1) i jedan od ostataka R(7), R(8a) ili R(8b) zajedno predstavljaju jednu vezu, tada između skupina X i CR(1)R(2) postoji dvostruka veza, tako da je šesteročlani prsten aromatski. Ako R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, tada skupine R(12)-CnH2n-NR(13) predstavljaju ponajprije heterocikl koji sadrži dušik i koji je povezan preko dušikovog atoma. Ako R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, skupina R(12)-CnH2n-NR(13) predstavlja heterocikl koji sadrži dušik i koji je povezan preko dušikovog atoma, tada je taj heterocikl s dušikom ponajprije četveročlani prsten ili veći od četveročlanog prstena, npr. petero-. šestero- ili sedmeročlani prsten. Dvovalentni ostaci koji predstavljaju R(5) i R(6), zajedno s odgovarrajućim ugljikovim atomima šesteročlanog prstena u formuli I tvore anelirani aromatski prsten, npr. benzoilni, piridinski, pirimidinski, piridazinski ili tiofenski prsten. Za povezivanje zajedničkih skupina za R(5) i R(6) moguća su obadva smjera povezivanja, tako da npr. u slučaju da R(5) i R(6) zajedno predstavljaju -S-CR(15)=CR(16)-, tiofenski prsten je aneliran, pri čemu sumpor može stajati na položaju R(6) kao također i na položaju R(5).
Ako spojevi formule I sadrže jednu ili više kiselih ili bazičnih skupina, odnosno jedan ili više bazičnih heterocikla, tada su odgovarajuće fiziološki i toksikološki podnošljive soli također predmet izuma, naročito farmaceutski upotrebljive soli. Tako se spojevi formule I koji nose kiseline skupine, npr. jednu ili više -COOH skupina, mogu upotrijebiti primjerice kao soli alkalijskih metala, ponajprije natrijeve ili kalijeve soli, ili kao soli zemno alkalijskih metala, npr. kalcijeve ili magnezijeve soli, ili amonijeve soli, npr. kao soli s amonijakom ili organskim aminima ili amino kiselinama. Spojevi formule I koji nose jednu ili više bazičnih skupina, tj. skupina koje se mogu protonirati, ili ako sadrže jedan ili više bazičnih heterocikličkih prstenova, također se mogu upotrijebiti u obliku njihovih fiziološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, primjerice kao hidrokloridi, fosfati, sulfati, metansulfonati, acetati, laktati, maleinati, fumarati, malati, glukonati itd. Ako spojevi formule I u molekuli istovremeno sadrže kisele i bazične skupine, tada pored zaštićenih oblika soli u izum spadaju također i unutarnje soli, takozvani betaini. Soli se mogu dobiti iz spojeva formule I uobičajenim postupcima, primjerice spajanjem s kiselinom odnosno lužinom u otapalu ili u sredstvu za dispergiranje ili također anionskom izmjenom iz drugih soli.
S odgovarajućom supstitucijom spojevi formule I mogu postojati u stereoizomernim oblicima. Ako spojevi formule I sadrže jedno ili više asimetričnih središta, tada oni mogu imati međusobno neovisno S-konfiguraciju ili u R-konfiguraciju.
U izum spadaju svi mogući stereoizomeri, npr. enantiomeri ili diastereomeri, smjese od dvaju ili više stereoizomernih oblika, npr. enantiomera i/ili diastereomera, u bilo kojem omjeru. Enantiomeri su također predmet izuma npr. u enantiomernom čistom obliku, kao također i lijevozakrečući i desnozakrečići antipodi, također u obliku smjesa obaju enatiomera u različitim omjerima ili u obliku racemata. Ako postoji cis/trans-izomerija, predmet izuma je također cis-oblik kao također i trans-oblik. Pojedinačni stereoizomeri mogu se proizvesti po želji rastavljanjem smjese po uobičajenim metodama ili npr. selektivnom sintezom. U slučaju pokretljivih vodikovih atoma predloženi izum obuhvaća također i sve tautomerne oblike spojeva formule I.
Spojevi formule I mogu se proizvesti različitim kemijskim postupcima, koji su također predmet izuma. Tako se može dobiti primjerice
a) spoj formule II
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(5), R(6), X i Y imaju gore navedena značenja, a L je nukleofilna otpusna, naročito F, Cl, Br, J, metansulfoniloksi ili p-toluolsulfoniloksi, kemijskom pretvorbom, na sam po sebi poznat način, sa sulfonamidom ili s njegovom soli formule III
[image]
u kojoj R(3) i R(4) imaju gore navedeno značenje, a M predstavlja vodik ili ponajprije ekvivalent metala, naročito korisno litij, natrij ili kalij; ili da se
b) spoj formule IV
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), X i X imaju gore navedena značenja, kemijski pretvori s derivatom sulfonske kiseline formule V
[image]
u kojoj R(3) ima gore navedeno značenje, a W je nukleofilna otpusna skupina, kao npr. fluor, brom, 1-imidazolil, naročito klor; ili da se
c) spoj formule VI
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), X, Y i M imaju gore navedena značenja, kemijski pretvori reakcijom alkiliranja, na sam po sebi poznat način, sa sredstvom za alkiliranje formule VII
R(4)-L VII
gdje R(4) ima gore navedeno značenje, s izuzetkom vodika, i L ima gore navedeno značenje; ili da se
d) u spoju formule I
[image]
u kojoj R(1) do R(6), X i Y imaju navedena značenja, u najmanje jednom položaju R(15), R(16), R(17), R(18) prstenastog sistema R(5)-R(6) provede reakciju elektrofilne supstitucije, ako taj položaj predstavlja vodik.
Postupak a) odgovara nukleofilnoj supstituciji polazne skupine u reaktivnom biciklu formule II sa sulfonamidom odnosno njegovom soli formule III. Zbog povišene nukleofilnosti i više reaktivnosti sulfonamida prisutnog u obliku soli, pri upotrebi slobodnog sulfonamida (formule III, M = H) korisno je iz njega proizvesti najprije sulfonamidnu sol djelovanjem baze (formula III, M je kation metala). Ako se upotrijebi slobodni sulfonamid (formule III, M = H), tada se vrši in situ deprotoniranje sulfonamida u sol. Upotrebljavaju se ponajprije takove baze koje se same ne alkiliraju ili se alkiliraju samo malo, kao natrijev karbonat, kalijev karbonat, sterički jako ometajući amini, npr. dicikloheksilamin, N,N,N-diciklo-heksil-etilamin ili druge jake dušične baze neznatne nukleofilnosti, primjerice DBU (diazabiciklo undeken), N,N’,N’”-triizopropil-gvanidin itd. U svakom slučaju za reakciju se također mogu upotrijebiti i druge uobičajene baze, kao kalijev terc.butilat, natrijev metilat, alkalijski hidrogen-karbonati, alkalijski hidroksidi, kao primjerice LiOH, NaOH ili KOH, ili zemno alkalijski hidroksidi, primjerice Ca(OH)2.
Radi se ponajprije u otapalima, posebno korisno u polarnim organskim otapalima kao što su npr. dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), dimetilsulfoksid (DMSO), tetrametilurea (TMU), heksametilfosforna kiselina-triamid (HMPT), tetrahidrofuran (THF), dimetoksietan (DME) ili drugi eteri, ili primjerice također u ugljikovodicima kao toluolu ili u halogeniranim ugljikovodicima kao kloroformu ili metilen kloridu itd. Također se može raditi i u polarnim protonskim otapalima kao što su npr. voda, metanol, etanol, izopropanol, etilen glikol ili njihovi oligomeri i njihovi odgovarajući polueteri ili također i njihovi eteri. Reakcija se također može provesti u mješavini tih otapala. Također, reakcija se može provesti i potpuno bez otapala. Reakcija se odvija ponajprije u temperaturnom području od -10 do +140ºC, a posebno korisno u području od 20 do 100ºC. Također je povoljnije je postupak provesti pod uvjetima katalitičkog prijenosa faze.
Spojevi formule II dobivaju se metodama poznatim iz literature, primjerice iz odgovarajućih okso spojeva formule X,
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(5), R(6), X i Y imaju gore navedena značenja, odnosno iz njihovih tautomernih oblika (formula II, L = -OH) djelovanjem anorganskog kiselinskog halogenida, kao primjerice POCl3, PCl3, PCl5, SOCl2, SOBr2, COCl2 ili njihove mješavine. Višestruko dobrom se je pokazala upotreba SOCl2 ili N,N-dimetilanilina uz upotrebu POCl3. Korisno je raditi u otapalu koje je dovoljno inertno prema tim halogeniranim energetski bogatim reancijama, kao u toluolu ili halogeniranom ugljikovodiku kao npr. u kloroformu, metilenkloridu ili u tekućem sredstvu za halogeniranje, ponajprije u POCl3.
Postupak b) opisuje samu po sebi poznatu i često korištenu reakciju aktiviranog sulfonilnog spoja formule V, naročito klorsulfonilnog spoja (W = Cl), s amino derivatom formule IV za odgovarajući sulfonamidni derivat opće formule I. Reakcija se može načelno provesti bez otapala, međutim reakcije te vrste se ipak najčešće provode uz upotrebu otapala.
Reakcija se korisno provodi uz upotrebu polarnog otapala, ponajprije u prisutnosti baze koja se sama korisno može upotrijebiti kao otapalo, npr. upotrebom trietilamina, naročito piridina i njegovih homologa. Upotrebljavaju se također ponajprije otapala kao primjerice voda, alifatski alkoholi, npr. metanol, etanol, izopropanol, sek.butanol, etilen glikol i njegovi monomerni i oligomerni, monoalkil- i dialkileter, tetrahidrofuran, dioksan, dialkilirani amidi kao DMF, DMA, kao i TMU i HMPT. Pri tome radi se pri temperaturi od 0 do 160ºC, ponajprije od 20 do 100ºC.
Amino derivati formule IV dobiju se, na način poznat iz literature, ponajprije reakcijom reaktivnih spojeva formule II u kojoj R(1), R(2), R(5), R(6), X, Y i L imaju navedena značenja, s amonijakom ili s aminom formule XI
R(4)-NH2 XI
u kojoj R(4) ima navedeno značenje.
Postupak c) predstavlja poznatu reakciju alkiliranja sulfonamida, odnosno njegove soli VI sa sredstvom za alkiliranje formule VII. U skladu s tom analogijom reakcije, za postupak c) vrijede uvjeti reakcije koji su već iscrpno opisani kod postupka a).
Pripravljanje sulfonamidnih derivata VI i njihovih predproizvoda opisano je već kod postupka b). Pripravljanje alkilanata VII vrši se analogno postupcima opisanim u literaturi, odnosno kako je opisano kod postupka a), ponajprije iz odgovarajućih hidroksi spojeva (formula VII u kojoj L je -OH).
Postupak d) opisuje daljnju kemijsku pretvorbu spojeva prema izumu formule I u druge spojeve formule I reakcijom elektrofilne supstitucije na jednom ili na više položaja prstenastog sistema R(5)-R(6) označenih s R(15) do R(18), koji predstavljaju vodik.
Reakcije supstitucije su ponajprije:
1. aromatsko nitriranje s uvođenjem jedne ili više nitro skupina, koje se u slijedećim reakcijama mogu djelomično ili potpuno reducirati u amino skupine. Amino skupine mogu se opet u slijedećim reakcijama pretvoriti u druge skupine, primjerice Sandmeyerovom reakcijom npr. za uvođenje cijano skupine;
2. aromatsko halogeniranje, naročito uvođenjem klora, broma ili joda;
3. klorsulfoniranje, npr. djelovanjem klorsulfonske kiseline s uvođenjem klorsulfonilne skupine, koja se u slijedećoj reakciji može pretvoriti u druge skupine, npr. sulfonamidne skupine;
4. Friedel-Craftsova reakcija aciliranja za uvođenje acilnog ostatka djelovanjem odgovarajućih kiselinskih klorida u prisutnosti Lewisove kiseline kao Friedel-Craftsovog katalizatora, ponajprije bezvodnog aluminijevog klorida.
U svim postupcima u određenim stupnjevima reakcije može biti prikladno privremeno zaštiti funkcionalne skupine u molekuli. Takove zaštitne skupine su stručnjaku dostupne. Izbor zaštitne skupine koja može doći u obzir i postupci za njeno uvođenje i odcjepljenje opisani su u literaturi i također se bez teškoća mogu prilagoditi pojedinačnom slučaju.
Već je rečeno da spojevi formule I imaju iznenađujuće jako i specifično blokirajuće (zatvarajuće) djelovanje na K+-kanale, koji se otvaraju sa cikličkim adenozinmono-fosfatom (cAMP) i načelno se razlikuju od poznatih K+(ATP)-kanala, i da su vrlo slični K+(cAMP)-kanalima identificiranim u tkivu debelog crijeva, možda čak identični sa Iks-kanalima identificiranim na srčanom mišiću. Za spojeve formule I prema izumu moglo se je pokazati jako blokirajuće djelovanje na IKs-kanale u kardiomiocitima zamorca, kao također na IKs-kanale eksprimirane u Xenopus-oocitima. Zbog tog blokiranja K+(cAMP)-kanala odnosno IKs-kanala spojevi prema izumu razvijaju u živom organizmu farmakološko djelovanje velike terapeutske koristi i vrlo su prikladni kao aktivne tvari lijekova za terapiju i profilaksu različitih slika bolesti.
Tako se spojevi formule I prema izumu odlikuju kao aktivne tvari novog razreda jakih inhibitora pojačane želučane sekrecije. Time su spojevi formule I dragocjene aktivne tvari lijekova za terapiju i profilaksu čira na želucu i u intestinalnom području, primjerice na duodemu. Oni su također prikladni zbog njihovog jakog inhibiranja želučane sekrecije kao odlični terapeutici za terapiju i profilaksu refluksezofagitisa.
Spojevi formule I prema izumu odlikuju se nadalje antidijaroičnim djelovanjem i stoga su prikladni kao aktivne tvari lijekova za terapiju i profilaksu bolesti s dijarejom.
Spojevi formule I prema izumu prikladni su nadalje kao aktivne tvari lijekova za terapiju i profilaksu bolesti srčanog optoka. Posebno se mogu upotrijebiti za terapiju i profilaksu svih tipova aritmija, uključiv atrijalne, ventrikularne i supraventrikularne aritmije, prije svega za poremećaje srčanog ritma koje može uzrokovati produljenje akcijskog potencijala. Oni se mogu posebno upotrijebiti za terapiju i profilaksu atrijalnih fibrilacija (treperenje pretklijetke) kao i za terapiju i prifilaksu reentry-aritmija i za sprečavanje iznenadne srčane smrti zbog treperenja komore.
Iako se na tržištu nalaze brojne antiaritmičke aktivne tvari, ipak još nema nijednog spoja koji bi što se tiče učinkovitosti, područja primjene i sporednih pojava zaista bio zadovoljavajući, tako da i nadalje postoji potreba za razvojem poboljšanih antiaritmika. Djelovanje brojnih poznatih antiaritmika takozvane klase III temelji se na povišenju miokardijalnog vremena refrakta produljenjem trajanja akcijskog potencijala. To se određuje uglavnom mjerom repolarizirajućih K+-struja koje istječu preko različitih K+-kanala iz stanica. Pri tome posebno veliko značenje pripisuje se takozvanim “delayed rectifiers” Ik, od kojih postoje dva podtipa, jedan brzo aktivirani IKr i jedan polagano aktivirani Iks. Većina poznatih antiaritmika III razreda blokiraju pretežno ili isključivo IKr (npr. Dofetilid, d-Sotalol). Pokazalo se je međutim, da ti spojevi pri neznatnoj ili normalnoj srčanoj frekvenciji pokazuju povišen proaritmički rizik, pri čemu su posebno bile opažene aritmije koje se označavaju kao “Torsades de pointes” (D.M. Roden; “Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy”; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B). Pri povišenim srčanim frekvencijama, odnosno stimulaciji β-receptora suprotno je jasno reducirano djelovanje koje produljuje akcijski potencijal IKr-blokera, što može biti uzrokovano time da pod tim uvjetima IKr jače doprinosi repolarizaciji. Iz tih razloga tvari prema izumu, koje djeluju kao IKs-blokeri, imaju bitne prednosti pred poznatim IKr-blokerima. U međuvremenu je također opisano da postoji korelacija između IKs-kanal-inhibicijskog djelovanja i podvezivanja životno opasnih kardijalnih aritmija, kao što je primjerice ona izazvana s β-adrenergnom hiperstimulacijom (npr. T.J. Colatsky, C.H. Follmer i C.F. Starmer: “Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias”, Circulation (1990) 82: 2235 - 2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman i J. Maylie; “The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit IKs channels in xenopus oocytes and IKs in guinea pig cardiac myocytes”, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265-270).
Spojevi pridonose nadalje jasnom poboljšanju srčane insuficijencije, naročito zastojne srčane insuficijencije (Congestive Heart Failure), ponajprije u kombinaciji s aktivnim tvarima koje pospješuju kontrakciju (pozitivni inotropi), npr. s inhibitorima fosfordiesteraze.
Unatoč terapeutski iskoristivim prednostima, koje se mogu postići blokadom IKs, dosad je opisano vrlo malo spojeva koji suzbijaju taj tip “delayed rectifiers”. Tvar koja se nalazi u razvoju, azimilid, također doduše pokazuje blokirajuće djelovanje na IKs, međutim on pretežno blokira IKr (selektivnost 1:10). U WO-A 95/14470 predmet patentne zaštite je upotreba benzodiazepina kao selektivnih blokera IKs. Daljnji IKs blokeri opisani su u FEBS Letters 396 (1996), 271-275: “Specific blockade of slowly activating IKs channels by chromanols...” i Pflügers Arch.- Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530: “A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by reduction of cAMP-activated K+ conductance”. Međutim jačina tamo navedenih 3-hidroksikromanola je manja nego kod spojeva formule I prema izumu. Spojevi formule I prema izumu, u usporedbi s 3-hidroksikromanolenima, imaju prednost da sulfonamidna funkcionalna skupina ne stoji na kiralnom C atomu, tako da u suprotnosti prema poznatim spojevima nije potrebna nikakva skupa enatioselektivna sinteza ili cijepanje racemata za proizvodnju jedinstvene aktivne tvari.
Spojevi formule I prema izumu i njihove fiziološki podnošljive soli mogu se tako upotrijebiti kao lijekovi za životinje, ponajprije sisavce i posebno za ljude sami, u međusobnim mješavinama ili u obliku farmaceutskih pripravaka.
Predmet predloženog izuma su također spojevi formule I prema izumu i njihove fiziološki podnošljive soli za primjenu kao lijek, njihova upotreba u terapiji i profilaksi navedenih slika bolesti i njihova upotreba za proizvodnju lijekova za to i lijekova s djelovanjem blokiranja K+-kanala. Predmet predloženog izuma su nadalje farmaceutski pripravci koji, pored uobičajenih farmaceutskih besprijekornih nosača i pomoćnih tvari, kao aktivan sastojak sadrže učinkovitu dozu najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli. Farmaceutski pripravci sadrže normalno 0,1 do 90 masenih postotaka spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli. Pripravljanje farmaceutskih pripravaka vrši se na sam po sebi poznat način. U tu svrhu spoj formule I i/ili njegova fiziološki podnošljiva sol, zajedno s jednim ili više krutih ili tekućih galenskih nosača i/ili pomoćnih tvari, i, po želji, u kombinaciji s drugim aktivnim tvarima lijekova, dovede se u oblik prikladan za davanje, odnosno oblik doziranja, koji se tada može upotrijebiti kao lijek u humanoj medicini ili veterini.
Lijekovi koji sadrže spojeve prema izumu formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, mogu se aplicirati oralno, parenteralno, npr. intravenski, rektalno, inhalacijom ili površinski, pri čemu se aplikacija vrši ponajprije ovisno o dotičnoj pojavnoj slici bolesti koju se liječi.
Pomoćne tvari, prikladne za željenu formulaciju lijeka, stručnjak može odabrati na osnovi stručnog znanja. Pored otapala, sredstava za tvorbu gela, podloga za čepiće, pomoćnih tvari za tablete i drugih nosača aktivne tvari, mogu se upotrijebiti primjerice antioksidanti, sredstva za dispergiranje, emulgatori, sredstva protiv pjenjenja, sredstva za korekciju okusa, konzervansi, sredstva za poboljšanje otapanja, sredstva za postizanje depot efekta, puferi ili bojila.
Za postizanje korisnog terapeutskog učinka spojevi formule I mogu se također kombinirati s drugim ljekovitim aktivnim tvarima. Tako su kod liječenja bolesti srčanog optoka moguće korisne kombinacije sa tvarima koje aktiviraju srčani optok. Kao takovi, za bolesti srčanog optoka kao prednosni partneri za kombinaciju dolaze tako u obzir primjerice drugi antiaritmici, kao razred I, razred II ili razred III antiaritmika, kao primjerice IKr-kanal-blokeri, npr. dofetilid, ili nadalje tvari koje smanjuju krvni tlak kao ACE inhibitori (primjerice enalapril, kaptopril, ramipril), angiotenzin-antagonisti, aktivatori K+-kanala, kao i alfa i beta receptor blokeri, ali također i spojevi koji djeluju simpatomimetički i adrenergno, te inhibitori Na+/H+-izmjene, antagonisti kalcijevih kanala, inhibitori fosfodiesteraze i druge tvari koje djeluju pozitivno inotropno, kao npr. digitaliglikozidi, ili diuretici. Korisne su nadalje kombinacije s tvarima koje djeluju antibiotski i sa sredstvima protiv ulkusa, primjerice s H2-antagonistima (npr. ranitidin, cimetidin, famotidin, itd.), naročito kod primjene za liječenje bolesti želuca i crijeva.
Za oralni oblik primjene aktivni spojevi pomiješaju se sa za to prikladnim dodatnim tvarima kao nosačima, stabilizatorima ili s inertnim sredstvima za razređenje i uobičajenim metodama dovedu se u oblik prikladan za davanje, kao tablete, dražeje, utične kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Kao inertni nosači mogu se upotrijebiti npr. guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, mliječni šećer, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome, pripravak se može izraditi kako kao suhi, tako također i kao mokri granulat. Kao uljni nosači ili kao otapala u obzir dolaze primjerice biljna ili životinjska ulja, kao suncokretovo ulje ili jetreno ulje. Kao otapala za vodene ili alkoholne otopine u obzir dolaze npr. voda, etanol ili otopine šećera ili njihove mješavine. Daljnje pomoćne tvari, također i za druge oblike aplikacija, jesu npr., polietilen glikoli i polipropilen glikoli.
Za subkutanu ili intravensku aplikaciju aktivni spojevi prevedu se po želji u otopinu, suspenziju ili emulziju, sa za to uobičajenim tvarima, kao otapalima, emulgatorima ili drugim pomoćnim tvarima. Spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli također se mogu liofilizirati i dobiveni liofilizati mogu se upotrijebiti npr. za pripravljanje injekcijskih ili infuzijskih pripravaka. Kao otapala u obzir dolaze npr. voda, fiziološka otopina kuhinjske soli ili alkoholi npr. etanol, propanol, glicerin, a pored toga također i otopine šećera, kao otopine glukoze ili otopine manita, ili također mješavina različitih navedenih otapala.
Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja prikladne su npr. otopine, suspenzije ili emulzije aktivne tvari formule I ili njene fiziološki podnošljive soli u farmaceutski nedvojbenom otapalu kao što su naročito etanol i voda, ili u mješavini takovih otapala. Formulacija prema potrebi može sadržavati još i druge farmaceutske pomoćne tvari kao tenzide, emulgatore i stabilizatore, kao i potisni plin. Takav pripravak sadrži obično aktivnu tvar koncentracijom od otprilike 0,1 do 10, naročito od otprilike 0,3 do 3 mas. %.
Doziranje date aktivne tvari formule I, odnosno njene fiziološki podnošljive soli, ovisi o pojedinačnom slučaju i prilagođuje se, kao što je uobičajeno, optimalnom učinku pod datim okolnostima pojedinačnog slučaja. Tako naravno doziranje ovisi o učestalosti davanja, jačini djelovanja i trajanju djelovanja dotičnog spoja upotrebljenog za terapiju ili za profilaksu, ali također i o vrsti i ozbiljnosti liječene bolesti, te o vrsti, starosti i težini i individualnoj reakciji liječenog čovjeka ili životinje, te o tome radi li se o akutnoj ili profilatičkoj terapiji. Uobičajena dnevna doza spoja formule I za pacijenta teškog otprilike 75 kg iznosi najmanje 0,001 mg/kg tjelesne težine do 100 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,01 mg/kg tjelesne težine do 20 mg/kg tjelesne težine. Dozu se može dati u obliku jedne jedine doze ili podijeljenu u više, npr. dvije, tri ili četiri pojedinačne doze. Posebno, kod liječenja akutnog slučaja poremećaja srčanog ritma, primjerice na intenzivnoj njezi, može biti korisno parenteralno davanje injekcijom ili infuzijom, npr. intravenskom trajnom infuzijom.
Spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli inhibiraju selektivno K+(cAMP)-kanale, odnosno IKs-kanale. Na osnovi tog svojstva, osim u humanoj medicini i veterini, oni se također mogu upotrijebiti i kao znanstveno sredstvo ili kao pomoćno sredstvo za biokemijska istraživanja, kod kojih se uzima u obzir utjecaj kalijevih kanala, te za dijagnostičke svrhe, npr. u in vitro dijagnostici pokusa na stanicama ili na tkivu. Nadalje, oni se mogu upotrijebiti, kako je već gore spomenuto, kao međuproizvodi za proizvodnju aktivnih tvari daljnjih lijekova.
Eksperimentalni dio
Popis kratica
DMA N,N-dimetilacetamid
F.p. talište
RT sobna temperatura
Primjer 1
4-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-2-fenilkinazolin
[image]
U suspenziju od 0,165 g (5 mmolova) natrijevog hidrida (kao 80%-tne disperzije u ulju) u 10 ml bezvodnog DMA u zaštitnoj atmosferi argona dokaplje se otopinu od 0,67 g (5,5 mmolova) etilsulfonska kiselina-N-metilamida u 10 ml bezvodnog DMA. Pusti se miješati 4 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se u tu otopinu u obrocima doda suspenziju od 1,2 g (5 mmolova) 4-klor-2-fenilkinazolina u 10 ml bezvodnog DMA i reakcijsku smjesu pusti se miješati 3 data pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izdestilira pod smanjenim tlakom, ostatak se pomiješa s vodom i mikro-kristaliničnu tvar se odfiltrira. Nakon ispiranja s vodom i sušenja u struji zraka prekristalizira se iz diizopropil etera. Iskorištenje: 1,0 g.
Talište: 128-130ºC.
Primjer 2
3-klor-1-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-izokinolin
[image]
U suspenziju od 0,22 g (7,6 mmolova) natrijevog hidrida (kao 80%-tne disperzije u ulju) u 5 ml bezvodnog DMA u zaštitnoj atmosferi argona dokaplje se otopinu od 0,62 g (5 mmolova) etilsulfonska kiselina-N-metilamida u 10 ml bezvodnog DMA. Pusti se miješati 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 1,09 g (5,5 mmolova) 1,3-diklorizokinolina, miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim još 8 sati pri 80ºC. Otapalo se izdestilira pod smanjenim tlakom, ostatak se pomiješa s vodom i izlučenu krutu tvar se odsisa. Nakon čišćenja sirovog proizvoda kromatografijom na silika gelu dobiveno je 0,34 g 3-klor-1-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-izokinolina; talište: 116-118ºC.
Primjer 3
7-klor-4-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-kinolin
[image]
U suspenziju od 0,22 g (7,6 mmolova) natrijevog hidrida (kao 80%-tne disperzije u ulju) u 10 ml bezvodnog DMA u zaštitnoj atmosferi argona dokaplje se otopinu od 0,62 g (5 mmolova) etilsulfonska kiselina-N-metilamida u 10 ml bezvodnog DMA. Pusti se miješati 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 1,09 g (5,5 mmolova) 4,7-diklorkinolina i miješa 6 sati pri 120ºC. Otapalo se izdestilira pod smanjenim tlakom, ostatak se pomiješa s vodom i izlučenu krutu tvar se odsisa. Nakon čišćenja sirovog proizvoda kromatografijom na silika gelu dobiveno je 0,08 g 7-klor-1-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-kinolina;
talište: 273ºC.
Primjer 4
4-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-2,2-dimetil-2H-benzo[e][1,3]-oksazin
a) 4-klor-2,2-dimetil-2H-benzo[e][1,3]-oksazin
[image]
5,3 g (30,0 mmolova) 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-ona, 5,8 ml (45,0 mmolova) N,N-dimetil-anilina i 2,2 ml (24 mmola) fosforoksi triklorida otopi se u 100 ml apsolutnog toluola i grije se 3 sata pod refluksom sa separatorom vode. Zatim se fazu u toluolu dekantira, ispere se s 20%-tnom hladnom otopinom NaOH i s 2N solnom kiselinom. Nakon sušenja u vakuumu uljne pumpe otapalo se odstrani i dobije se 5,3 g proizvoda kao ulja.
b) 4-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-2,2-dimetil-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin
[image]
K suspenziji od 150 g (3,6 mmolova) natrijevog hidrida (60%-tni) doda se 405 mg (3,3 mmola) etilsulfonska kiselina-metilamida. Nakon 30 minuta doda se 600 mg (3 mmola) 4-klor-2,2-dimetil-2H-benzo[e][1,3]oksazina u 6 ml DMA i miješa 24 sata pri 80ºC. Nakon razređenja s octenim esterom krutu tvar se odfiltrira i otapalo se odstrani u visokom vakuumu. Nakon kromatografije s heptan/octenim esterom 4/1 dobiveno je 35 mg proizvoda kao ulja.
Primjer 5
4-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-2-trifluormetil-kinolin
[image]
U suspenziju od 0,165 g (5,5 mmolova) natrijevog hidrida (kao 80%-tne disperzije u ulju) u 10 ml bezvodnog DMA u zaštitnoj atmosferi argona dokaplje se otopinu od 0,67 g (5,5 mmolova) etilsulfonska kiselina-N-metilamida u 10 ml bezvodnog DMA. Pusti se miješati 4 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se doda otopinu od 1,15 g (5,0 mmolova) 4-klor-2-trifluormeti-kinolina i miješa se još 3 dana pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izdestilira pod smanjenim tlakom, ostatak se pomiješa s vodom i ekstrahira s octenim esterom. Nakon čišćenja sirovog proizvoda kromatografijom na silika gelu s octeni ester/cikloheksanom 1:1 dobiveno je 0,6 g 4-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-2-trifluormetil-kinolina kao žućkastog ulja.
Primjer 6
8-klor-4-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-2-trifluormetil-kinolin
[image]
Analogno primjeru 5 iz 1,33 g 4,8-diklor-2-trifluor-metil-kinolina dobiveno je 0,5 g 8-klor-4-(N-etilsulfonil-N-metil)amino-2-trifluormetil-kinolina kao ulja.

Claims (24)

1. Spojevi formule I [image] naznačeni time, da X predstavlja -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(7)-, -CR(8a)R(8b)- ili -CO-; R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9),pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-; R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R(9) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, dimetilamino, dietilamino, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili R(7) i R(1) zajedno tvore jednu vezu; R(8a) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -OR(10), -COOR(10), CO-R(10); R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili ostaci R(8a) i R(8b) zajedno sa R(1) tvore jednu vezu, ako Y predstavlja N; Y je CR(11); R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, F, Cl, metoksi, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma; R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-; pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CnH2n može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-; R(10a) je vodik, metil ili etil; R(12) predstavlja vodik, metil, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7; n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10; R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, ako n nije manji od 3; ili R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-; R(10a) predstavlja vodik, metil ili etil; R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-; R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(14) predstavlja metil, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-; r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20; R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-, -CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-, -CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-, -CR(15)=N-CR(17)=N-, -CR(15)=N-N=CR(18)-, -N=CR(16)-CR(17)=N- ili -S-CR(15)=CR(16)-, pri čemu su u svakom slučaju moguća obadva smjera povezivanja; R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4 ili 5 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-; R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; s je nula, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R(22) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom); R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; pri čemu međutim Y ne može biti istovremeno jednak sa CR(11) i X jednak O; kao i njihove fiziološki podnošljive soli.
2. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da X predstavlja -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(7)-, -CR(8a)R(8b)- ili -CO-; R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9), pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-; R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R(9) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, dimetilamino, dietilamino, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(8a) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -OR(10), -COOR(10), -CO-R(10); R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; Y je CR(11); R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil; koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma; R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-; pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CnH2n može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-; R(10a) je vodik, metil ili etil; R(12) predstavlja vodik, metil, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7; n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10; R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, ako n nije manji od 3; ili R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-; R(10a) predstavlja vodik, metil ili etil; R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-; R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(14) predstavlja metil, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-; r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20; R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-, -CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-, -CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-, -CR(15)=N-CR(17)=N-, -CR(15)=N-N=CR(18)-, -N=CR(16)-CR(17)=N- ili -S-CR(15)=CR(16)-, pri čemu su u svakom slučaju moguća obadva smjera povezivanja; R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4 ili 5 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-; R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; s je nula, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R(22) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom); R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; pri čemu međutim Y ne može biti istovremeno jednak sa CR(11) i X jednak O.
3. Spoj formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da X predstavlja -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(7)-, -CR(8a)R(8b)- ili -CO-; R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9), pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10)- ili -CONR(10)-; R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; a je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R(9) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, dimetilamino, dietilamino, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(8a) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -OR(10), -COOR(10), -CO-R(10); R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; Y je CR(11); R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil; koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma; R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-; pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CnH2n može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-; R(10a) je vodik, metil ili etil; R(12) predstavlja vodik, metil, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7; n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10; R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, ako n nije manji od 3; ili R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-; R(10a) predstavlja vodik, metil ili etil; R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini -CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-; R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(14) predstavlja metil, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-; r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20; R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-; R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4 ili 5 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-; R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; s je nula, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R(22) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom); R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; pri čemu međutim Y ne može biti istovremeno jednak sa CR(11) i X jednak O.
4. Spoj formule I prema zahtjevima 1 do 3, naznačen time, da X predstavlja -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(7)- ili -CR(8a)R(8b)-; R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9), pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CaH2a može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -SO2-, NR(10)-; R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma; a je nula, 1, 2, 3 ili 4; R(9) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(8a) predstavlja vodik, CF3, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; Y je CR(11); R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenil; koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-; R(12) predstavlja metil ili CF3; n je nula, 1, 2, 3, 4 ili 5; R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3 ili 4 C atoma, pri čemu jedna CH2 skupina alkilenskog lanca može biti nadomještena sa -CO-; R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-; R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 ili C atoma; R(14) predstavlja metil, CF3, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma; ili R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-; r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10; R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-; R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-; R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma; s je nula, 1, 2, 3 ili 4; R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma; ili R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH- ili -N(CH3)-; R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma; pri čemu međutim Y ne može biti istovremeno jednak sa CR(11) i X jednak O.
5. Spoj formule I prema zahtjevima 1 do 4, naznačen time, da X predstavlja -CR(8a)R(8b)-; R(8a) predstavlja vodik; R(8b) predstavlja vodik; Y je CR(11); R(11) predstavlja vodik; R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma; R(3) je R(12)-CnH2n-; R(12) predstavlja metil; n je nula, 1 ili 2; R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-; R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 ili C atoma; R(14) predstavlja metil, CF3, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1 ili 2; r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-; R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, alkil koji ima 1 ili 2 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-; R(10c) predstavlja vodik ili metil; s je nula, 1, 2, 3 ili 4; R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma.
6. Spoj formule I prema zahtjevima 1 do 4, naznačen time, da X predstavlja -O-, -NR(7)- ili -CR(8a)R(8b)-; R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9), a je nula, 1, 2, 3 ili 4; R(9) predstavlja vodik ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil; R(8a) predstavlja vodik; R(8b) predstavlja vodik; Y je N; R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma; R(3) je R(12)-CnH2n-; R(12) predstavlja metil; n je nula, 1 ili 2; R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-; R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 ili C atoma; R(14) predstavlja metil, CF3, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil; R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma; r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-; R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, alkil koji ima 1 ili 2 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil; Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-; R(10c) predstavlja vodik ili metil; s je nula, 1, 2, 3 ili 4; R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma.
7. Spoj formule I prema zahtjevima 1 do 4, naznačen time, da X predstavlja -NR(7)-, -S-, -SO- ili -SO2-; R(7) je vodik ili -(CaH2a)-R(9), a je nula, 1, 2, 3 ili 4; R(9) predstavlja vodik ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil; Y je CR(11); R(11) je vodik; R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(1) i R(2) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma; R(3) je R(12)-CnH2n-; R(12) predstavlja metil; n je nula, 1 ili 2; R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-; R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 ili C atoma; R(14) predstavlja metil, CF3, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, piridil, tienil, imidazolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil; R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1 ili 2 C atoma; r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-; R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, alkil koji ima 1 ili 2 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil ili metilsulfonil; Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-; R(10c) predstavlja vodik ili metil; s je nula, 1, 2, 3 ili 4; R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma.
8. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da X predstavlja -NR(7)- ili -CR(8a)R(8b)-; R(7) i R(1) zajedno tvore jednu vezu; R(8b) predstavlja vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -OR(10), -COOR(10), -CO-R(10); R(10) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(8a) i R(1) zajedno tvore jednu vezu; Y je N ili CR(11), ako X predstavlja NR(7); R(11) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(2) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, F, Cl, metoksi, alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil; koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(3) je R(12)-CnH2n-NR(13)- ili R(12)-CnH2n-; pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CnH2n može biti nadomještena s -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- ili NR(10a)-; R(10a) je vodik, metil ili etil; R(12) predstavlja vodik, metil, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, C2F5 ili C3F7; n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10; R(13) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili R(12) i R(13) zajedno tvore jednu vezu, ako n nije manji od 3; ili R(3) i R(4) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-; R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(14) predstavlja metil, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -OH, -COOH, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil ili imidazolil, pri čemu piridil, tienil i imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(23) i R(24) zajedno tvore lanac od 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom)-; r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20; R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)- ili -S-CR(15)=CR(16)-, pri čemu su u svakom slučaju moguća obadva smjera povezivanja; R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4 ili 5 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-; R(10c) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; s je nula, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R(22) predstavlja vodik, CF3, C2F5, C3F7, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -NR(19)R(20), -COOR(21)-, 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil ili fenil, pri čemu piridil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, NH2, OH, metil, etil, metoksi, dimetil-amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; ili R(19) i R(20) zajedno tvore alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ili s -N(benzilom); R(21) predstavlja vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C atoma.
9. Spoj formule I prema zahtjevu 8, naznačen time, da X predstavlja -NR(7)-; R(7) i R(1) zajedno tvore jednu vezu; Y je CR(11); R(11) predstavlja vodik; R(2) predstavlja vodik, CF3, F, Cl, metoksi, alkil s 1, 2 ili 3 C atoma; R(3) je R(12)-CnH2n-; R(12) predstavlja metil; n je nula, 1 ili 2; R(4) je R(14)-CrH2r, pri čemu jedna CH2 skupina u skupini CrH2r može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, NR(10b)- ili -CONR(10b)-; R(10b) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; R(14) predstavlja metil, CF3, -NR(23)R(24), 1-piperidil, 1-pirolidinil, 4-morfolinil, 4-metilpiperazin-1-il, piridil, tienil ili imidazolil, pri čemu piridil, tienil i imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R(5) i R(6) zajedno tvore skupinu -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-; R(15), R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -Z-CsF2S-R(22), tienil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; Z je -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -SO2-, -SO2-O-, -SO2NR(10c)-, -NR(10c)- ili -CONR(10c)-; R(10c) predstavlja vodik ili metil; s je nula, 1, 2, 3 ili 4; R(22) predstavlja vodik, CF3, cikloalkil s 5 ili 6 C atoma, -NR(19)R(20) ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OH, metil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(19) i R(20) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil s 1 ili 2 C atoma.
10. Postupak za proizvodnju spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9, naznačen time, da se a) spoj formule II [image] u kojoj R(1), R(2), R(5), R(6), X i Y imaju značenja navedena u zahtjevima 1 do 9, a L je nukleofilna otpusna skupina, kemijski pretvori sa sulfonamidom ili s njegovom soli formule III [image] u kojoj R(3) i R(4) imaju značenja navedena u zahtjevima 1 do 8, a M je vodik ili ponajprije ekvivalent metala; ili da se b) spoj formule IV [image] u kojoj R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), X i Y imaju značenja navedena u zahtjevima 1 do 9, kemijski pretvori s derivatom sulfonske kiseline formule V [image] u kojoj R(3) ima značenje navedeno u zahtjevima 1 do 8, a W je nukleofilna otpusna skupina; ili da se c) spoj formule VI [image] u kojoj R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), X, Y i M imaju značenja navedena u zahtjevima 1 do 9, odnosno pod a), kemijski pretvori sa sredstvom za alkiliranje formule VII R(4)-L VII gdje R(4) ima značenje navedena u zahtjevima 1 do 9, s izuzetkom vodika, i L ima značenje navedeno pod a); ili da se d) u spoju formule I [image] u kojoj R(1) do R(6), X i Y imaju značenja navedena u zahtjevima 1 do 9, u najmanje jednom položaju R(15), R(16), R(17), R(18) prstenastog sistema R(5)-R(6) provede reakciju elektrofilne supstitucije, ako taj položaj predstavlja vodik.
11. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao lijek.
12. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima i/ili dodatnim tvarima i po potrebi s još jednom ili više farmakoloških aktivnih tvari, kao aktivan sastojak sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli.
13. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji djeluje tako da blokira K+-kanale za terapiju i profilaksu bolesti posredovanih K+-kanalima.
14. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji inhibira želučanu sekreciju.
15. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu čira na želucu ili u intestinalnom području.
16. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu refluksezofagitisa.
17. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu bolesti s dijarejom.
18. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu svih tipova aritmija, uključiv atrijalnih, ventrikularnih i supraventrikularnih aritmija.
19. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu poremećaja srčanog ritma, koje može uzrokovati produljenje akcijskog potencijala.
20. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu atrijalnih fibrilacija ili atrijalnog treperenja.
21. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu reentry-aritmija ili za sprečavanje iznenadne srčane smrti zbog treperenja klijetke.
22. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju srčane insuficijencije, naročito zastojne srčane insuficijencije (Congestive Heart Failure).
23. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za blokiranje kalijevih kanala koji se otvaraju sa cikličkim adenozinmonofosfatom (cAMP).
24. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za inhibicuju pojačane želučane sekrecije, za terapiju ili profilaksu čira na želucu ili u intestinalnom području, refluksezofagitisa, bolesti s dijarejom, za terapiju i profilaksu aritmija, uključiv atrijalne, ventrikularne i supraventrikularne aritmije i reentry-aritmije, ili za sprečavanje iznenadne smrti zbog treperenja komora.
HR19730326.9A 1996-12-16 1997-12-15 Sulfonamide substituted compounds, processes for the preparation thereof, their use as medicaments or diagnostics and pharmaceuticals containing them HRP970684A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996152213 DE19652213A1 (de) 1996-12-16 1996-12-16 Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE1997130326 DE19730326A1 (de) 1997-07-15 1997-07-15 Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970684A2 true HRP970684A2 (en) 1998-10-31

Family

ID=26032247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19730326.9A HRP970684A2 (en) 1996-12-16 1997-12-15 Sulfonamide substituted compounds, processes for the preparation thereof, their use as medicaments or diagnostics and pharmaceuticals containing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5856338A (hr)
EP (1) EP0847996B1 (hr)
JP (1) JP4317601B2 (hr)
KR (1) KR19980064151A (hr)
CN (1) CN1185435A (hr)
AT (1) ATE234821T1 (hr)
AU (1) AU725699B2 (hr)
BR (1) BR9706142A (hr)
CA (1) CA2224885A1 (hr)
CZ (1) CZ403997A3 (hr)
DE (1) DE59709560D1 (hr)
DK (1) DK0847996T3 (hr)
ES (1) ES2195071T3 (hr)
HR (1) HRP970684A2 (hr)
HU (1) HUP9702475A3 (hr)
ID (1) ID19152A (hr)
IL (1) IL122576A0 (hr)
NO (1) NO975887L (hr)
NZ (1) NZ329200A (hr)
PL (1) PL323809A1 (hr)
PT (1) PT847996E (hr)
SI (1) SI0847996T1 (hr)
SK (1) SK171797A3 (hr)
TR (1) TR199701605A2 (hr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711220D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-23 Isis Innovation Antiarrhythmic agents
EP1276893A4 (en) 2000-04-14 2005-05-04 Univ Vanderbilt NUCLEIC ACIDS AND PYRIFICATED POYPEPTIDES AND ISOLES COTRANSPORTORS OF POTASSIUM CHLORIDE
TWI349666B (en) * 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
CN113402476B (zh) * 2021-06-21 2022-04-19 广东湛江海洋医药研究院 一种亚胺噁嗪衍生物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737195A1 (de) * 1987-11-03 1989-05-18 Bayer Ag Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8808069D0 (en) * 1988-04-07 1988-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzopyran derivatives & processes for preparation thereof
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
AU4761693A (en) * 1992-08-17 1994-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzopyran and benzoxazine derivatives
EP0807629B1 (de) * 1996-05-15 2004-03-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
CZ403997A3 (cs) 1998-07-15
JP4317601B2 (ja) 2009-08-19
BR9706142A (pt) 1999-05-18
PT847996E (pt) 2003-07-31
NO975887L (no) 1998-06-17
US5856338A (en) 1999-01-05
HU9702475D0 (en) 1998-03-02
DK0847996T3 (da) 2003-06-30
AU4837397A (en) 1998-06-18
TR199701605A2 (xx) 1998-07-21
AU725699B2 (en) 2000-10-19
ES2195071T3 (es) 2003-12-01
IL122576A0 (en) 1998-06-15
NO975887D0 (no) 1997-12-15
MX9710126A (es) 1998-07-31
PL323809A1 (en) 1998-06-22
EP0847996A1 (de) 1998-06-17
KR19980064151A (ko) 1998-10-07
SI0847996T1 (en) 2003-08-31
ATE234821T1 (de) 2003-04-15
CN1185435A (zh) 1998-06-24
CA2224885A1 (en) 1998-06-16
SK171797A3 (en) 1998-07-08
HUP9702475A3 (en) 2000-01-28
HUP9702475A2 (hu) 1999-06-28
ID19152A (id) 1998-06-18
NZ329200A (en) 1999-05-28
EP0847996B1 (de) 2003-03-19
DE59709560D1 (de) 2003-04-24
JPH10182610A (ja) 1998-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283837B6 (sk) Chrómany, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
ES2221107T3 (es) Cromanos sustituidos con sulfonamindas (bloqueadores del canal de k+), procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, asi como preparados farmaceuticos que los contienen.
HRP980086A2 (en) Sulfonamido substituted chromanes, processes for the preparation thereof, their use as medicines or diagnostic agents, as well as pharmaceutical preparations containing them
HRP970684A2 (en) Sulfonamide substituted compounds, processes for the preparation thereof, their use as medicaments or diagnostics and pharmaceuticals containing them
EP0354781B1 (en) Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals
AU742918B2 (en) Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
ES2203867T3 (es) Derivados de benzopiranos sustituidos con sulfonamidas, procedimientos para su preparacion, su utilizacion como medicamento, asi como formulaciones farmaceuticas que los contienen.
HRP980098A2 (en) Sulfonamido substituted condensed, seven-membered ring compounds, their use as medicines and pharmaceutical preparations containing them
AU727216B2 (en) Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
HRP980585A2 (en) Sulfonamide substituted fused five-membered ring compounds, their use as medicaments as well as pharmaceutical compositions containing them
MXPA97010126A (en) Substituted compounds with sulfonamide, procedure for preparation, employment as a medicine or diagnostic agent, as well as pharmaceutical preparations that contain them
US6333349B1 (en) Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA98009370A (en) Condensed compounds with 5 members ring, substituted with sulfonamide, its use comomedicamentos, as well as pharmaceutical preparations that contains them
MXPA98006267A (en) Substituted compounds with sulfonamide, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that contains them
DE19730326A1 (de) Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
MXPA98001121A (en) Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected