JP6045573B2 - ５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、その薬学的に許容可能な塩およびその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、新規な５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体およびその薬学的に許容可能な塩、およびこれを有効成分として含む、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｒｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ１、１１ｂ−ＨＳＤ１）の活性抑制剤、および１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型によって媒介される各種疾患の予防および／または治療用組成物に関するものである。
糖質コルチコイド（ヒトのコルチゾール、マウスおよびラットのコルチコステロン）は、副腎皮質ステロイドの一種であり、多くの物質代謝および恒常性工程を調節し、ストレスに対する反応に関与するなどの重要な役割を果たす。糖質コルチコイドの作用は、活性形態の糖質コルチコイドが糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）と結合により生じる。活性形態の１１−ヒドロキシ糖質コルチコイド（ヒトのコルチゾール）と、不活性形態の１１−ケト糖質コルチコイド（ヒトのコルチゾン）との間の相互転換は、細胞内酵素の１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（１１ｂ−ＨＳＤ）によって触媒化され、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素には２つのイソ型（ｉｓｏｆｏｒｍ）が存在する。
１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１ｂ−ＨＳＤ１）は、不活性形態の１１−ケト代謝産物を活性形態の１１−ヒドロキシ代謝産物に切り替える役割を果たし、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素２型（１１ｂ−ＨＳＤ２）は、活性形態から不活性形態に切り替える役割を果たす。活性形態の１１−ヒドロキシ糖質コルチコイドは、細胞内糖質コルチコイド受容体との結合により、糖新生過程（ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）の主要酵素であるホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の調節に関与する。
糖新生過程は、肝臓で起こるブドウ糖生成過程中の一つであり、オキサルアセテートからホスホエノールピルベートへの転換を促進させるホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）と、ブドウ糖−６−ホスフェートの加水分解を促進して遊離ブドウ糖を提供するブドウ糖−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のような主な酵素が関与している。このうち、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼによって促進されるオキサルアセテートからホスホエノールピルベートへの転換は、糖新生過程での速度を決定する速度−制限段階である。
特に、絶食時には、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼおよびブドウ糖−６−ホスファターゼとも上方調節されて糖新生速度が増加し、その結果、血糖濃度も増加した。これから、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１ｂ−ＨＳＤ１）の活性抑制により、活性形態の１１−ヒドロキシ糖質コルチコイドの濃度調節とホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼの調節を行うことができ、血糖濃度を減少させることができて、糖尿病治療の有用な接近法となり得る。
前記生化学的検討のほか、形質転換マウスおよびヒトの小規模臨床研究から、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の抑制による糖尿病の治療可能性を確認させる証拠がある。
形質転換マウスを用いた実験は、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の活性度の調節が、糖尿病および代謝症候群において有益な治療効果を有し得ることを示す。例えば、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型遺伝子が欠損した遺伝子欠損（Ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ）マウスでは、絶食をしても、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼおよびブドウ糖−６−ホスファターゼが増加しておらず、ストレスまたは肥満関連の高血糖症にかかることもなかった［Kotolevtsev Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924］。また、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型遺伝子欠損マウスでは、脂質プロファイルとインスリン敏感度が改善され、耐糖機能を有することが明らかになった［Morton et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 41293］。そして、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型遺伝子を過発現したマウスに対する研究も進められた。１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型遺伝子の過発現マウスは、脂肪組織において１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の活性が増加し、コルチコステロンの濃度が増加した。また、内臓肥満および症候群−Ｘのような表現型も誘発された。特に、高脂肪食を摂取した時は、肥満レベルが非常に増加し、低脂肪食を摂取した場合にも、高い血糖および高いインスリンレベルを維持した。また、耐糖能障害およびインスリン抵抗を現した［Masuzaki et al., Science 2001, 294, 2166］。
非選択的な１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素抑制剤のカルベンオキソロンの小規模臨床実験も、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型が糖尿病治療効果を有し得ることを確認させる。ある研究から、カルベンオキソロンが肝臓のブドウ糖生成の減少により全身のインスリン敏感度を増加させることが明らかになった［Walker Et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155］。他の研究からは、カルベンオキソロンを投与した糖尿病患者にグルカゴンを投与してもブドウ糖の生成が減少することを確認し、グリコーゲン分解も減少することを観察した。しかし、正常人からはこのような現象は観察されなかった［Andrews et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 22, 285］。このような結果は、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の活性度の調節が、糖尿病および代謝症候群に対する治療効果を有し得ることを示す。
それだけでなく、最近の研究から、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の抑制により高血圧を低減させることができると報告された［Masuzaki et al., J. Clin. Invest. 2003, 12, 83; Rauz et al., QJM 2003, 96, 481］。
これらの報告をまとめると、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の抑制は、糖尿病、代謝症候群などの疾患の症状を治療する上で安全かつ効果的な接近方法であり得る。
そこで、本発明の一例は、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１ｂ−ＨＳＤ１）の抑制剤である５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
他の例は、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の調節異常によって誘発される疾患の予防または治療用途に使用される前記５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体化合物およびその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学組成物を提供する。
本発明の化合物および組成物は、ヒトを含む哺乳類に適用可能であり、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型に効果的かつ選択的な抑制効果を示し、これにより、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の調節異常によって生じる疾患、例えば、糖尿病、代謝症候群などの治療に有用である。
まず、本発明の一例は、下記の化学式Ｉで表される、５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式中、
環Ａは、次の化学式ＩＩないしＶＩＩＩから選択されたヘテロアリール基またはアリール基であり得、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｙであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、およびＣ３−Ｃ５の環状アルキル基からなる群より選択されたものであり、
Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ；Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基；Ｃ３−Ｃ５の環状アルキル基；−Ｏ−Ｒ３；−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５；および１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたフェニル基、ピリジン基、フラン基、チアゾール基、チオフェン基、ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、およびイソオキサゾール基からなる群より選択されたものであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、Ｃ３−Ｃ５の環状アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、−Ｏ−Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８からなる群より選択されたものであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝状アルキル基、Ｃ３−Ｃ５の環状アルキル基、環状Ｃ５−Ｃ６のアルキル−ＣＨ２−、Ｃ６−Ｃ１０のアリール−ＣＨ２−、および芳香族環上にＯ、ＮおよびＳからなる群より選択された１種以上を含むＣ２−Ｃ８のヘテロアリール−ＣＨ２−からなる群より選択されたものであり、
Ｒ４とＲ５は、同一または異なり、それぞれ独立に、Ｈ、およびＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基からなる群より選択されるか、Ｒ４とＲ５が結合して形成された５〜７員の環状化合物をなすか、前記Ｒ４とＲ５が結合して形成された５〜７員の環状化合物が置換基としてフェニル基を含むものであり得、
Ｒ６は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル基からなる群より選択されたものであり、
Ｒ７とＲ８は、同一または異なり、それぞれ独立に、Ｈ、およびＣ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル基からなる群より選択されるか、Ｒ７とＲ８が結合して形成された５〜７員の環状化合物であり得る。
一具体例において、前記環Ａは、次の化学式ＩＩのヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ；Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基（例えば、メチル基など）；−Ｏ−Ｒ３（この時、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝状アルキル基であって、例えば、メトキシ基、プロポキシ基などを形成するか；Ｃ６−Ｃ１０のアリール−ＣＨ２−であって、例えば、ベンジルオキシ基を形成するか、または芳香族環上にＯ、Ｎ、およびＳからなる群より選択された１種以上を含むＣ２−Ｃ８のヘテロアリール−ＣＨ２−であって、例えば、ジメチルオキサゾリルメトキシ基などを形成する）；Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（この時、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素およびＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基からなる群より選択されるか（例えば、ジメチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジエチルアミノ基など）、Ｒ４とＲ５が結合して形成された５〜７員の環状化合物（例えば、ピペリジン基など）をなすか、または前記環状化合物が置換基としてフェニル基を含むもの（例えば、フェニルピペリジン基など）である）；および３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン基からなる群より選択されたものであり得る。
他の例において、前記環Ａは、次の化学式ＩＩＩのヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、またはＯ−Ｒ３（この時、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝状アルキル基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、２−メチルプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基などを形成することができる）、Ｃ６−Ｃ１０のアリール−ＣＨ２−（例えば、ベンジルオキシ基を形成することができる）、または環状Ｃ５−Ｃ６のアルキル−ＣＨ２−であり得る。
他の例において、前記環Ａは、次の化学式ＩＶのヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、またはＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基であり得る。
他の例において、前記環Ａは、次の化学式Ｖのヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基（例えば、メチル基など）、または−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（この時、Ｒ４とＲ５は、同一または異なり、それぞれ独立に、Ｈ、およびＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基からなる群より選択（例えば、ジメチルアミノ基など）である）であり得る。
他の例において、前記環Ａは、次の化学式ＶＩのヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、またはＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基であり得る。
他の例において、前記環Ａは、次の化学式ＶＩＩのヘテロアリール基であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｙであり、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基であり、
Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基（例えば、メチル基など）、１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたフェニル基（この時、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子（例えば、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基など）、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基（例えば、メチルフェニル基など）、ニトロ基（例えば、ニトロフェニル基など）、またはＣ１−Ｃ３のアルコキシ（例えば、メトキシフェニル基など）である）、またはチオフェン基であり得る。
他の例において、前記環Ａは、次の化学式ＶＩＩＩのヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基（例えば、ターシャリーブチル基）、１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたフェニル基、フラン基、チオフェン基、１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたチアゾール基、またはヒドロキシ基であり得る。この時、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、またはＣ１−Ｃ３のアルコキシであり得、例えば、１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたフェニル基の場合、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子（例えば、クロロフェニル基、フルオロフェニル基）、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基（例えば、メチルフェニル基など）、またはＣ１−Ｃ３のアルコキシ（例えば、メトキシフェニル基など）であり得、１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたチアゾール基の場合、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基（例えば、メチルチアゾール基など）であり得る。
前記本発明の化学式Ｉで定義される化合物の具体例として、次のような化合物からなる群より選択された１種以上が挙げられる。
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
５−ターシャリーブチル−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（フラン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−チオフェン−２−イル−チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−クロロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチル−５−フェニルピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−プロポキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−フェニルメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−プロポキシキノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−エトキシキノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−プロパン−２−イルオキシキノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ベンジルメトキシキノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−（２−メチルプロポキシ）キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−（シクロヘキシルメトキシ）キノリン−２−カルボキサミド、
８−ブタン−２−イルオキシ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−ピペリジン−１−イルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジエチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（プロピルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メチル−１−オキシドピリジン−１−イウム−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−オキシドキノリン−１−イウム−２−カルボキサミド、および
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジメチルアミノ）−１−オキシドピリジン−１−イウム−２−カルボキサミド。
本発明者らは、前記化学式Ｉで表される化合物が、優れた１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β−ＨＳＤ１）の抑制効果を有し、これとともに、１１β−ＨＳＤ１の抑制効果を長い期間維持することを確認した（試験例、および表１ないし表３参照）。このような化学式Ｉで表される化合物の医薬効果は、ラセミ体の形態であるか、鏡像異性体の形態または部分立体異性体の形態のようなすべての可能な異性体の形態であるか、および薬学的に許容可能な塩の形態においても維持できる。
したがって、本発明の他の側面は、前記化学式Ｉで表される化合物、およびこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を有効成分として含む薬学組成物を提供する。前記薬学組成物は、製薬上許容可能な担体を追加的に含むものであり得る。
前記化学式Ｉで表される化合物の医薬効果を利用した医薬品の製造のために、化学式Ｉで表される化合物は、ラセミ体の形態であるか、鏡像異性体の形態または部分立体異性体の形態のようなすべての可能な異性体の形態であるか、および薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。
具体的には、前記化学式Ｉで表される化合物、およびこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を含む薬学組成物は、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の抑制用組成物であり得る。
また、前記化学式Ｉで表される化合物、およびこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を含む薬学組成物は、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型によって媒介される疾患の予防および／または治療用組成物であり得る。この時、前記１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型によって媒介される疾患は、例えば、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病など）、関節炎、肥満、損傷したグルコース耐性、代謝症候群、高血圧、高脂血症、動脈硬化などからなる群より選択された１種以上の疾患であり得、その他、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の活性に関連すると知られている任意の疾患を含むことができる。
前記薬学的に許容可能な塩としては、酸または塩基の付加塩およびその立体化学的異性体の形態がすべて含まれる。前記塩には、投与対象の客体で親化合物（ｐａｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の活性を維持し、望ましくない効果を誘発しない塩であればいずれでも含まれるもので、特に制限されるわけではない。そのような塩には無機塩と有機塩が含まれ、例えば、酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、臭化水素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ステアリン酸、エシル酸（ｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、シュウ酸、ブチル酸（ｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、カルシウムエデト酸、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、エジシル酸、エシリン酸（ｅｓｙｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、グルセプチン酸、パモ酸、グルコン酸、グリコリルアルサニル酸、メチル硝酸、ポリガラクツロン酸、ヘキシルレゾルシン酸、マロン酸、ヒドラバミン酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトール酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、エストル酸、粘液酸、ナプシル酸、ムコン酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、ヘキサミン酸、パントテン酸、モノヒドロゲンリン酸、ジヒドロゲンリン酸、サリチル酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸、テオクル酸であり得る。また、前記塩基性塩の形態としては、例えば、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩のようなアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩のような有機塩基を有する塩、および例えば、アルギニン、リシンのようなアミノ酸を有する塩を含む。また、前記塩の形態は、適当な塩基または酸で処理することによって遊離形態に転換されてもよい。用語、「付加塩（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｓａｌｔ）」とは、化学式Ｉの化合物およびその塩が形成可能な溶媒化合物を含む。そのような溶媒化合物は、例えば、水和物、アルコール化物である。
前記薬学組成物は、多様な経口投与形態または非経口投与形態に剤形化されるとよい。例えば、錠剤、丸剤、硬質・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒｓ）などの任意の経口投与用剤形になるとよい。このような経口投与用剤形は、各剤形の通常の構成により、前記有効成分のほか、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシンなどの希釈剤や、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールなどの滑沢剤などの、製薬上許容可能な担体を含むことができる。
また、前記経口投与用剤形が錠剤の場合、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリジンなどの結合剤を含むことができ、場合により、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤や、沸騰混合物および／または吸収剤、着色剤、香味剤または甘味剤などを含むこともできる。
そして、前記薬学組成物は、非経口投与形態に剤形化されてもよいが、この場合、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射などの非経口投与方法によって投与される。この時、前記非経口投与用剤形に製剤化するために、前記薬学組成物は、有効成分、つまり、化学式Ｉの誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が安定剤または緩衝剤とともに水で混合されて溶液または懸濁液として製造され、このような溶液または懸濁液がアンプルまたはバイアルの単位投与形に製造されるとよい。
また、前記薬学組成物は、滅菌されたり、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤などの補助剤をさらに含むこともでき、その他、治療的に有用な物質をさらに含むこともでき、混合、顆粒化またはコーティングの通常の方法によって製剤化されてもよい。
そして、前記有効成分、つまり、前記化学式Ｉの誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩は、ヒトを含む哺乳類に対して、一日に０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の有効量として前記薬学組成物に含まれ、このような薬学組成物が１日１回または２回以上分割されて経口または非経口的経路を通して投与されるとよい。
一方、本発明はさらに、前記化学式１の誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の抑制方法を提供する。前記抑制方法は、投与段階の前に、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の活性の抑制を必要とする患者を確認する段階を追加的に含むことができる。
また、本発明は、前記化学式１の誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型によって媒介される疾患の予防および／または治療方法を提供する。前記予防および／または治療方法は、投与段階の前に、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型によって媒介される疾患の予防および／または治療を必要とする患者を確認する段階を追加的に含むことができる。
この時、前記１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型によって媒介（誘発）される疾患は、例えば、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、関節炎、肥満、損傷したグルコース耐性、代謝症候群、高血圧、高脂血症、動脈硬化などからなる群より選択された１種以上の疾患であり得、その他、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の活性に関連すると知られている任意の疾患を含むことができる。
前記患者は、哺乳類、好ましくはヒトであり得る。
また、前記化学式１の誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩の具体的な投与方法および治療的有効量は、対象哺乳類の種類、疾患の種類、前記化学式１の誘導体の種類、およびこれに伴う１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の抑制活性などを考慮して当業者が自明に決定可能であり、特に制限されない。
一具体例において、化学式１の誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩は、１１β−ＨＳＤ１の抑制効果を長い期間維持するため、一日の投与回数を減少させることができる。
本発明のさらに他の側面は、前記化学式Ｉの化合物の製造方法を提供する。化学式Ｉの製造は、当業界において化合物の合成に関する通常の知識を有する者であれば、公知の化合物またはこれから容易に製造可能な化合物を用いて製造することができる。したがって、前記化学式Ｉの製造方法に関する下記の説明は１つの例示的な方法を提示するに過ぎず、必要に応じて単位操作の順序などが選択的に変化可能であり、発明の範囲を制限しようとするものではない。
一例において、前記製造方法は、
４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸をアミド化して、４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸アミドを製造する段階と、
４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸アミドをアミド化して、４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミドを製造する段階と、
前記製造された４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミドに酸を処理して塩を作った後、再結晶化して、純粋なＥ形態の４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミドを製造する段階とを含むことができる（反応式１参照）。
反応式１をより詳細に説明すれば、４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸（１）をオキサリッククロリドとアンモニア水を処理して、４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸アミド（２）を作る。これにアンモニアを処理し、水素を用いた還元反応により４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド（３）を作る。こうして作られた４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミドはＥ形態とＺ形態が混ざっているが、塩酸を用いて塩を作った後に、アセトニトリルと水を用いて再結晶化を行い、純粋なＥ形態の４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド（４）を作る。
他の例において、前記製造方法は、ヘテロアリールカルボン酸と４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミドに、カップリング試薬と塩基性物質を入れて反応させる段階を含むことができる（反応式２参照）。
反応式２をより詳細に説明すれば、ヘテロアリールカルボン酸（５）と４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド（４）に、ＴＢＴＵのようなカップリング試薬とｂａｓｅを入れて反応させて、最終化合物の化学式Ｉの化合物（６）を作る。
他の例において、前記製造方法は、反応式２のような反応により保護基を有するヘテロアリールカルボン酸からアミド化合物を製造する段階と、Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇにより最終化合物の化学式Ｉを作る段階とを含むことができる（反応式３参照）。
反応式３をより詳細に説明すれば、Ｂｒ基を有するヘテロアリールカルボン酸（７）を、反応式２のような反応によりアミド化合物（８）を作った後に、ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ（９）とＰｄ（ＯＡｃ）２、ｂａｓｅを用いて、Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇにより最終化合物の化学式Ｉ（１０）を作る。
他の例において、前記製造方法は、反応式２のような反応により６−ヒドロキシピリジン２−カルボン酸からアミド化合物を製造する段階と、塩基条件下でハライドがついている試薬を反応させて、最終化合物の化学式Ｉを製造する段階とを含むことができる（反応式４参照）。
反応式４をより詳細に説明すれば、６−ヒドロキシピリジン２−カルボン酸（１１）を、反応式２のような反応によりアミド化合物（１２）を作った後に、Ｋ２ＣＯ３のようなｂａｓｅ条件下でハライドがついている試薬（１３）を反応させて、最終化合物の化学式Ｉ（１４）を作る。
他の例において、前記製造方法は、反応式２のような反応により６−クロロピリジン２−カルボン酸からアミド化合物（１６）を製造する段階と、置換しようとするアミンを入れてマイクロウェーブで反応させて、最終化合物の化学式Ｉを製造する段階とを含むことができる（反応式５参照）。
反応式５をより詳細に説明すれば、６−クロロピリジン２−カルボン酸（１５）を、反応式２のような反応によりアミド化合物（１６）を作った後に、ＤＭＳＯ溶媒下で置換しようとするアミン（１７）を入れてマイクロウェーブで反応させて、最終化合物の化学式Ｉ（１８）を作る。
他の例において、前記製造方法は、ピリジンアミド誘導体に、マグネシウムビスモノペルオキシフタレートヘキサハイドレート（ＭＭＰＰ）を入れて加熱し、ピリジンＮ−Ｏｘｉｄｅ化合物を製造する段階を含むことができる（反応式６参照）。
反応式６をよりより具体的に説明すれば、反応式２、反応式４、反応式５の方式で合成されたピリジンアミド誘導体（１９）に、マグネシウムビスモノペルオキシフタレートヘキサハイドレート（ＭＭＰＰ）を入れて６０℃に加熱し、ピリジンＮ−Ｏｘｉｄｅ化合物（２０）を作る。
本発明によれば、優れた１１ｂ−ＨＳＤ１の抑制活性を示す、新規な５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体およびその薬学的に許容可能な塩が提供できる。したがって、このような新規な５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体などは、１１β−ＨＳＤ１によって媒介される疾患、例えば、インスリン依存性、インスリン非依存性糖尿病、関節炎、肥満、高血圧、高脂血症、動脈硬化、代謝症候群および損傷したグルコース耐性のような疾患の治療または予防のために効果的に使用できる。
また、本発明によれば、前記新規な５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体の製造方法、これを含む薬学的組成物およびこれを用いた１１β−ＨＳＤ１の抑制方法と１１β−ＨＳＤ１によって媒介される疾患の治療方法が提供できる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。ただし、下記の実施例は本発明の一例に過ぎず、下記の実施例によって本発明が限定されるのではない。
製造例１．Ｅ形態の４−アミノアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
段階１
４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸（１、５０ｇ）をＭＣ（３００ｍＬ）に溶かした後に、オキサリッククロリド（３０ｍＬ）を徐々に滴加した後、ＤＭＦ５滴を落として常温で撹拌した。２時間後減圧蒸留した後に、真空乾燥した。真空乾燥した化合物を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした後に、アンモニア水（６０ｍＬ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）を混合した溶液に滴加した。この時、発熱が激しいので、反応容器を氷水で冷却した。３０分間撹拌した後、固体をＭＣを用いてろ過して除去した。こうして集められた有機溶液にＭｇＳＯ４を入れて乾燥後、ろ過、減圧蒸留した。ＭｅＯＨとｅｔｈｅｒ溶液で再結晶して、４−オキソアダマンタン−１−カルボキサミド（２、４３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 5.58 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.21 (m, 5H), 2.12 (s, 2H), 2.04 (q, 4H)
段階２
４−オキソアダマンタン−１−カルボキサミド（２、２６ｇ）を密閉容器に入れ、メタノールに溶けているアンモニア（７Ｎ ＮＨ３ ｉｎ ＭｅＯＨ、１９０ｍＬ）を入れた。そして、パラジウム触媒（１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ、１ｇ）を入れて容器を窒素ガスで満たした後に、１８時間撹拌した。窒素ガスを水素ガスに完全に置換した後に、２４時間撹拌後、ろ過、減圧蒸留して固体を得た。この固体に水（１００ｍＬ）を入れて撹拌後、固体を除去した後、溶液を減圧蒸留して、４−アミノアダマンタン−１−カルボキサミド（３、２０ｇ）を得た。
段階３
４−アミノアダマンタン−１−カルボキサミド（３、２０ｇ）を水（１０ｍＬ）に溶かした後に、塩酸原液（１０ｍＬ）を入れて塩を作り、これにアセトニトリル（２６０ｍＬ）を滴加しながら６時間撹拌後、白い固体をろ過して得た。この固体をもう一度水（２０ｍＬ）に溶かした後に、アセトニトリル（２００ｍＬ）を滴加して６時間撹拌後、白い固体をろ過して、Ｅ形態の４−アミノアダマンタン−１−カルボキサミド（４、９．５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 + CDCl3, 500MHz) δ 7.05 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.97 (m, 5H), 1.83 (s, 2H), 1.56 (d, 2H)
製造例２．５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）フラン−２−カルボキサミドの合成
５−ブロモフラン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）と、Ｅ形態の４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド（製造例１、１４５ｍｇ）、ＴＢＴＵ（２０２ｍｇ）を、ＭＣに溶かした溶液にＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を滴加した後、常温で４時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液と１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗った後、ｂｒｉｎｅで洗った。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥後、ろ過、減圧蒸留した。こうして得られた化合物を、ＭｅＯＨとｅｔｈｅｒを用いて再結晶法で精製して、白い固体（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.07 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.91〜1.66 (dd, 4H)
製造例３．５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミドの合成
５−ブロモ−１−メチルピロール−２−カルボン酸を出発物質として、実施例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.55 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.06 (m, 5H), 1.92 (s, 2H), 1.84〜1.64 (dd, 4H)
製造例４．５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸を出発物質として、実施例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.24 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.28 (d, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.84〜1.66 (dd, 4H)
製造例５．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキサミドの合成
６−クロロピリジン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８９％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.20 (d, 1H), 8.13(t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.59 (br, 1H), 5.27 (br, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.12〜1.95 (m, 7H), 1.68 (d, 2H)
実施例１．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：フェニル）
５−フェニルフラン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.71 (d, 2H), 7.46〜7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.62 (s, 91H), 5.34 (s, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.93〜1.70 (dd, 4H)
実施例２．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：４−クロロフェニル基）
５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.63 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.93〜1.70 (dd, 4H)
実施例３．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：ニトロフェニル）
５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.32 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.13 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 1.70 (d, 2H)
実施例４．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：メチルフェニル基）
５−（４−メチルフェニル）フラン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.59 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.96 (m, 4H), 1.69 (d, 2H)
実施例５．５−ターシャリーブチル−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：Ｃ３の分枝状アルキル基）
５−ターシャリーブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８３％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.07 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.92〜1.65 (dd, 4H), 1.38 (s, 9H)
実施例６．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：３−メチルフェニル基）
５−（３−メチルフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.62 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.11 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.93〜1.55 (dd, 4H)
実施例７．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：２−メトキシフェニル基）
５−（２−メトキシフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.97 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
実施例８．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：２−メチルフェニル基）
５−（２−メチルフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：７８％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.74 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.96 (m, 4H), 1.69 (d, 2H)
実施例９．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：３−メトキシフェニル基）
５−（３−メトキシフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８３％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.96 (m, 4H), 1.69 (d, 2H)
実施例１０．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（フラン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：フラン）
５−（フラン−３−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.94 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
実施例１１．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：チオフェン）
５−（チオフェン−３−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８６％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
実施例１２．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：３−フルオロフェニル基）
５−（３−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.62 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.05 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 1.65 (d, 2H)
実施例１３．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：４−クロロフェニル基）
５−（３−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.74 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.94 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
実施例１４．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：メチルチアゾール基）
５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：７８％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.94 (m, 4H), 1.68 (d, 2H)
実施例１５．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：メチル基）
６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：７８％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.71 (d, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.15 (m, 7H), 1.98 (s, 2H), 1.72 (d, 2H)
実施例１６．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：Ｈ）
ピリジン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.10〜1.94 (m, 9H), 1.66 (d, 2H)
実施例１７．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｎ−Ｙ、Ｙ：メチル基、Ｒ１：Ｈ）
１−メチルピロール−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.72 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.06 (m, 5H), 1.93 (s, 2H), 1.86〜1.64 (dd, 4H)
実施例１８．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩＩ、Ｒ１：Ｈ）
キノリン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９３％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.60 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.98 (s, 2H), 1.88〜1.66 (dd, 4H)
実施例１９．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−８−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＶ、Ｒ１：Ｈ）
キノリン−８−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８７％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 11.90 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 5.65 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.34〜1.92 (m, 11H), 1.70 (d, 2H)
実施例２０．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩＩ、Ｒ１：ヒドロキシ基）
８−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.35 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.31 (d, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.98 (m, 4H), 1.74 (d, 2H)
実施例２１．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−チオフェン−２−イル−チオフェン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｓ、Ｒ１：チオフェン基）
［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.42 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.05 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.88〜1.67 (dd, 4H)
実施例２２．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｓ、Ｒ１：Ｈ）
チオフェン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８７％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.53〜7.48 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.88〜1.67 (dd, 4H)
実施例２３．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｓ、Ｒ１：４−メチル基）
４−メチルチオフェン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８７％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.10〜8.00 (m, 1H), 7.57〜7.47 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.21 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.88〜1.67 (dd, 4H)
実施例２４．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｓ、Ｒ１：５−メチル基）
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８９％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.35 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.04 (m, 5H), 1.91 (s, 2H), 1.88〜1.63 (dd, 4H)
実施例２５．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：フルオロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）フラン−２−カルボキサミド（実施例８、１００ｍｇ）と、４−フルオロフェニルボロン酸（１００ｍｇ）、パラジウムアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２５ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ｎＢｕ４ＮＢｒ、１００ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶かした後に、７５℃で１２時間撹拌した。ＨＰＬＣを通して反応が完了したかを確認した後に、エチルアセテート（ＥＡ、１０ｍＬ）を入れ、１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和させた。Ｃｅｌｉｔｅを用いてろ過後に、有機溶媒層と水層とを分離した。有機溶媒層を集めてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および減圧蒸留して前記化合物を得た。こうして得られた化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１９：１、（ｖ／ｖ））を通して精製した後、最終的にｐｒｅｐ ＬＣにより精製して、白い固体（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.67 (dd, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.93〜1.69 (dd, 4H)
実施例２６．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：３−クロロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）フラン−２−カルボキサミド（製造例２）と、３−クロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.96 (m, 4H), 1.70 (d, 2H)
実施例２７．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：２−クロロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）フラン−２−カルボキサミド（製造例２）と、２−クロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８７％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.77 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.92〜1.68 (dd, 4H)
実施例２８．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：４−メトキシフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）フラン−２−カルボキサミド（製造例２）と、４−メトキシフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.63 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.91〜1.69 (dd, 4H)
実施例２９．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：３，４−ジフルオロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）フラン−２−カルボキサミド（製造例２）と、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.93〜1.70 (dd, 4H)
実施例３０．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：２−フルオロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）フラン−２−カルボキサミド（製造例２）と、２−フルオロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.80 (t, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.99 (s, 2H), 1.94〜1.70 (dd, 4H)
実施例３１．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：３，４−ジクロロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）フラン−２−カルボキサミド（製造例２）と、３，４−ジクロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８３％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.07 (q, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.93〜1.70 (dd, 4H)
実施例３２．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｏ、Ｒ１：３，５−ジフルオロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）フラン−２−カルボキサミド（製造例２）と、３，５−ジクロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.55 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.07 (q, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.94〜1.70 (dd, 4H)
実施例３３．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−クロロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｎ−Ｙ、Ｙ：メチル基、Ｒ１：３−クロロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド（製造例３）と、３−クロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.35 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.04 (m, 5H), 1.93 (s, 2H), 1.88〜1.67 (dd, 4H)
実施例３４．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチル−５−フェニルピロール−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｎ−Ｙ、Ｙ：メチル基、Ｒ１：フェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド（製造例３）と、３−クロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.43 (m, 5H), 6.64 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89〜1.60 (dd, 4H)
実施例３５．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｎ−Ｙ、Ｙ：メチル基、Ｒ１：４−クロロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド（製造例３）と、４−クロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.41 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.88〜1.66 (dd, 4H)
実施例３６．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｎ−Ｙ、Ｙ：メチル基、Ｒ１：４−フルオロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド（製造例３）と、４−フルオロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８７％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89〜1.66 (dd, 4H)
実施例３７．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｎ−Ｙ、Ｙ：メチル基、Ｒ１：トリフルオロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド（製造例３）と、４−トリフルオロ−フェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.69 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89〜1.67 (dd, 4H)
実施例３８．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｎ−Ｙ、Ｙ：メチル基、Ｒ１：２−クロロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド（製造例３）と、２−クロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.48 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.90〜1.66 (dd, 4H)
実施例３９．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｎ−Ｙ、Ｙ：メチル基、Ｒ１：２−フルオロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド（製造例３）と、２−フルオロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８７％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89〜1.66 (dd, 4H)
実施例４０．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｓ、Ｒ１：フェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミド（製造例４）と、フェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.64 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.89〜1.68 (dd, 4H)
実施例４１．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｓ、Ｒ１：４−クロロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミド（製造例４）と、４−クロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：９０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.55 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.88〜1.68 (dd, 4H)
実施例４２．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｓ、Ｒ１：３−クロロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミド（製造例４）と、３−クロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.88〜1.68 (dd, 4H)
実施例４３．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｓ、Ｒ１：２−クロロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミド（製造例４）と、２−クロロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８７％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.88〜1.67 (dd, 4H)
実施例４４．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩＩ、Ｘ：Ｓ、Ｒ１：２−フルオロフェニル基）
５−ブロモ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミド（製造例４）と、２−フルオロフェニルボロン酸を出発物質として、実施例２５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.65 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.89〜1.67 (dd, 4H)
実施例４５．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：メトキシ基）
６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸を出発物質として、製造例２を合成した方法でＮ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドを合成した。
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ）をＤＭＦに溶かした後、メチルアイオダイド（６７ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ）を入れて１２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧乾燥した後に、エチルアセテートと水を入れて層分離した。有機層を集めてＭｇＳＯ４で乾燥後、ろ過、減圧蒸留した。
カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１９：１、（ｖ／ｖ））で精製して、白い固体（７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.36 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.93〜1.54 (dd, 4H)
実施例４６．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−プロポキシピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：プロポキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（実施例４５の中間体）と、プロピルアイオダイドを出発物質として、実施例４５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.35 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.23 (d, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.69 (d, 2H), 1.05 (3, 3H)
実施例４７．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−フェニルメトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：フェニルメトキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（実施例４５の中間体）と、ベンジルブロミドを出発物質として、実施例４５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：７８％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.20 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.43〜7.30 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.21 (d, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.05 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.80〜1.62 (dd, 4H)
実施例４８．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：ジメチルオキサゾリルメトキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（実施例４５の中間体）と、４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾールを出発物質として、実施例４５を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：７５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.20 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.26 (d, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.92〜1.70 (dd, 4H)
実施例４９．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−プロポキシキノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩＩ、Ｒ１：プロポキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド（実施例２０、１００ｍｇ）をＤＭＦに溶かした後、プロピルアイオダイド（７０ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（７６ｍｇ）を入れて１２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧乾燥した後に、エチルアセテートと水を入れて層分離した。有機層を集めてＭｇＳＯ４で乾燥後、ろ過、減圧蒸留した。得られた化合物をカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１９：１、（ｖ／ｖ））で精製して、白い固体（７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.04 (d, 1H), 8.29 (q, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.09 (m, 9H), 1.97 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.21 (t, 3H)
実施例５０．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩＩ、Ｒ１：メトキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド（実施例２０）と、メチルアイオダイドを出発物質として、実施例４９を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.78 (d, 1H), 8.30 (q, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.10 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.70 (d, 2H)
実施例５１．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−エトキシキノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩＩ、Ｒ１：エトキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド（実施例２０）と、エチルアイオダイドを出発物質として、実施例４９を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.03 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.28 (m, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.10 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.62 (t, 3H)
実施例５２．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−プロパン−２−イルオキシキノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩＩ、Ｒ１：１−メチルエトキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド（実施例２０）と、２−ブロモプロパンを出発物質として、実施例４９を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.04 (d, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.13 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.50 (d, 6H)
実施例５３．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ベンジルメトキシキノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩＩ、Ｒ１：ベンジルメトキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド（実施例２０）と、ベンジルブロミドを出発物質として、実施例４９を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.90 (d, 1H), 8.31 (q, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.30 (s, 3H), 4.28 (d, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.91〜1.57 (dd, 4H)
実施例５４．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−（２−メチルプロポキシ）キノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩＩ、Ｒ１：２−メチルプロポキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド（実施例２０）と、１−ブロモ−２−メチルプロパンを出発物質として、実施例４９を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.03 (d, 1H), 8.27 (q, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.17 (d, 6H)
実施例５５．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−（シクロヘキシルメトキシ）キノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩＩ、Ｒ１：シクロヘキシルメトキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド（実施例２０）と、シクロヘキシルブロミドを出発物質として、実施例４９を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８７％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.97 (d, 1H), 8.29 (q, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.10 (m, 11H), 1.97 (s, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.24 (m, 4H)
実施例５６．８−ブタン−２−イルオキシ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩＩ、Ｒ１：１−メチルプロポキシ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド（実施例２０）と、２−ブロモブタンを出発物質として、実施例４９を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.07 (d, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.64 (q, 1H), 4.33 (d, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.09 (m, 7H), 1.99 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.12 (t, 3H)
実施例５７．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：ジメチルアミノ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキサミド（製造例５、１００ｍｇ）をＤＭＳＯに溶かした後に、ジメチルアミン（３４ｍｇ）を入れ、マイクロウェーブ反応器で７５℃で１０分間反応させた。エチルアセテート（１０ｍＬ）を入れ、水とｂｒｉｎｅで洗った。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧蒸留した。得られた化合物をｐｒｅｐ ＬＣで精製して、前記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.56 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.26 (br, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.19〜1.92 (m, 11H), 1.67 (d, 2H)
実施例５８．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−ピペリジン−１−イルピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：ピペリジン基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキサミド（製造例５）と、ピペリジンを出発物質として、実施例５７を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.50 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.62 (br, 1H), 5.23 (br, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.22〜1.91 (m, 11H), 1.67 (d, 2H), 0.89 (m, 6H)
実施例５９．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジエチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：ジエチルアミノ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキサミド（製造例５）と、ジエチルアミンを出発物質として、実施例５７を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.60 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.62 (br, 1H), 5.28 (br, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.17〜1.91 (m, 11H), 1.67 (d, 2H), 1.22 (t, 6H)
実施例６０．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（プロピルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：プロピルアミノ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキサミド（製造例５）と、プロピルアミンを出発物質として、実施例５７を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：５０％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.50 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.66 (br, 1H), 5.42 (br, 1H), 4.64 (br, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.24〜1.94 (m, 11H), 1.71 (d, 4H), 1.04 (t, 3H)
実施例６１．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキサミド（製造例５）と、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを出発物質として、実施例５７を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８３％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.55 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.51 (d, 1H). 7.23〜7.17 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 5.63 (br, 1H), 5.29 (br, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.21〜1.97 (m, 11H), 1.72 (m, 2H)
実施例６２．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＩＩ、Ｒ１：フェニルピペリジン基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキサミド（製造例５）と、４−フェニルピペリジンを出発物質として、実施例５７を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.46 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.33〜7.22(m, 5H), 6.88(d, 1H), 5.66(br, 1H), 5.44(br, 1H), 4.44(d, 2H), 4.20(d, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.02(t, 2H), 2.79(t, 1H), 2.18(s, 2H), 2.05〜1.64(m, 13H)
実施例６３．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メチル−１−オキシドピリジン−１−イウム−２−カルボキサミドの合成（Ａ：Ｖ、Ｒ１：メチル基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例１５、５０ｍｇ）をメタノールに溶かした後、マグネシウムビスモノペルオキシフタレートヘキサハイドレート（ＭＭＰＰ、２００ｍｇ）を入れ、６５℃で３時間撹拌した。エチルアセテートを入れた後、Ｃｅｌｉｔｅを用いてろ過した。有機溶媒層を水で洗った後、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、減圧蒸留した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１９：１、（ｖ／ｖ））で精製して、白い固体（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 12.05 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.31 (d, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.08 (m, 7H), 1.94 (s, 2H), 1.65 (d, 2H)
実施例６４．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−オキシドキノリン−１−イウム−２−カルボキサミドの合成（Ａ：ＶＩ、Ｒ１：Ｈ）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−２−カルボキサミド（実施例１８）を出発物質として、実施例６３を合成した方法で前記化合物を合成した（収率：６５％）。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 12.15 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.37 (d, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.09 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.69 (d, 2H)
実施例６５．Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジメチルアミノ）−１−オキシドピリジン−１−イウム−２−カルボキサミドの合成（Ａ：Ｖ、Ｒ１：ジメチルアミノ基）
Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例５７、２７ｍｇ）をメタノールに溶かした後、マグネシウムビスモノペルオキシフタレートヘキサハイドレート（ＭＭＰＰ、１５０ｍｇ）を入れ、６５℃で３時間撹拌した。反応容器にある固体をろ過で除去した後、ＰｏｌａｒＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸに入れてメタノールで洗った。７Ｎ ＮＨ３ ｉｎ ＭｅＯＨを用いて所望の物質を溶かし、減圧蒸留した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１９：１（ｖ／ｖ））で精製して、白い固体（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.84 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.65 (s, 6H), 2.22 (s, 2H), 2.09 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.85〜1.72 (dd, 4H)
試験例：薬理活性試験
化学式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩に対して、１１β−ＨＳＤ１の抑制活性を次のように試験した。
（１）酵素源
ヒトとマウスの１１β−ＨＳＤ１の全長アミノ酸配列を暗号化するｃＤＮＡ（ｈｕｍａｎ：Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｕ１２９７８．２；ｍｏｕｓｅ：Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００８２８８．２）をレトロウイルス（ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）生産用哺乳類細胞発現ベクターのｐＭＳＣＶｐｕｒｏ（ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）に組み込んだ後、これを、ｐＶＳＶ−Ｇベクター（ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）とともに、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅプラス（ｐｌｕｓ）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、添付の方法（Ｃｉｓｂｉｏ ａｓｓａｙｓ社のＨＴＲＦ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ａｓｓａｙ ｋｉｔを使用、ｃａｔａｌｏｇ ｎｏ．６２ＣＯ２ＰＥＢ）によってレトロウイルスパッケージング（ｐａｃｋｉｎｇ）細胞株のＧＰ２−２９３（ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）細胞に導入して、４８時間安定化させた。その後、この細胞からウイルスを得て、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（韓国細胞株銀行、ＫＣＬＢ Ｎｏ．１００６１）に感染させ、２４時間後２週間、１０μｇ／ｍｌ ｐｕｍｙｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ社）を処理して、それぞれヒトとマウスの１１β−ＨＳＤ１が過発現されて安定化された細胞系を得た。細胞維持の際には、培地に５μｇ／ｍｌ ｐｕｒｏｍｙｃｉｎを入れて使用した（ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）、３７℃）。
参考論文：The EMBO Journal (2008) 27, 642 - 653
（２）酵素の抑制定数（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ）の測定
前記得られたヒトとマウスの１１ｂ−ＨＳＤ１が過発現された細胞を１ウェルあたり３Ｘ１０４の細胞数で９６ウェルプレートに継代培養した後に、２４時間安定化させた（ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）、３７℃、ｔｈａｗｉｎｇから５日後使用）。１６０ｎＭのコルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）（Ｓｉｇｍａ社）と濃度別に試験化合物をＤＭＳＯで希釈した培地をウェルごとに２００ｕｌずつ入れた後、３時間、３７℃の細胞培養器で培養した。培養液１０ｕｌを３８４ウェルプレーズに入れ、生成されたコルチゾール（ｃｏｒｔｉｓｏｌ）の量を、コルチゾールキット（Ｃｉｓｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、ＨＴＲＦ ａｓｓａｙ）を用いて、添付のマニュアルの方法に従って測定した。
対照群は、１６０ｎＭのコルチゾンと１％のＤＭＳＯだけを入れたものとした。背景値は、細胞なしに対照群と同様に、１６０ｎＭのコルチゾンと１％のＤＭＳＯだけを入れて得られた値とした。％阻害度の計算方法は、添付のマニュアルに従って行った。
参考論文：The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Volume 104, Issues 3-5, May 2007, Pages 123-129
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume 19, Issue 10, 15 May 2009, Pages 2674-2678
前記分析法と同様に、試験化合物の１１ｂ−ＨＳＤ１の抑制効能を、ＩＣ５０値として算出して、下記の表１に示した。
（３）ｅｘ ｖｉｖｏ ＰＤ ａｓｓａｙ
用意された化合物をマウス（Ｃ５７Ｂｌ／６、オリエント８週齢２５ｇ程度のｍａｌｅ）に経口投与し、適切な時間（２ｈ、６ｈ、１２、１６ｈ、２４ｈ）後、マウスを犠牲にして腹部脂肪と肝臓を３０−４０ｍｇ程度採取した。１μＭ コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）（ｓｉｇｍａ社）、および４００μＭ ＮＡＤＰＨ（ｓｉｇｍａ社）を含む培地（ＲＰＭＩ、ｇｉｂｃｏ）５００ｕｌに採取した組織３０−４０ｍｇを入れ、３時間、３７℃の細胞培養器で反応させた。反応液の５０ｕｌを取って、ＤＭＥＭ ｍｅｄｉａで１／１０の体積倍希釈して、生成されたコルチゾール（ｃｏｒｔｉｓｏｌ）の量を、コルチゾールキット（ａｓｓａｙ ｄｅｓｉｇｎｓ社、ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ）を用いて、添付のマニュアルの方法に従って測定した。測定された結果をｖｅｈｉｃｌｅグループ（ｖｅｈｉｃｌｅ：５％ＤＭＳＯ＋５％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ｉｎ ｄｗ、体重に比例する量、つまり、薬物の入る体積と同一に投与）と比較して、抑制程度を換算して表示した。
参考論文：Published August 15, 2005 // JEM vol. 202 no. 4 517-527 The Rockefeller University Press
％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝｛（ｖｅｈｉｃｌｅグループのコルチゾール量−化合物投与群のコルチゾール量）／（ｖｅｈｉｃｌｅグループのコルチゾール量）｝ｘ１００
前記分析法によって目標臓器内における試験化合物の１１ｂ−ＨＳＤ１の抑制効能を％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ値として算出して、下記の表２および表３に示した。

Claims (13)

  1. 下記の化学式Ｉで表される、５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩。
    前記化学式Ｉにおいて、
    環Ａは、次の化学式ＩＩないしＶＩＩＩから選択されたヘテロアリール基またはアリール基であり得；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｙであり、
    Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、およびＣ３−Ｃ５の環状アルキル基からなる群より選択されたものであり、
    Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ；Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基；Ｃ３−Ｃ５の環状アルキル基；−Ｏ−Ｒ３；−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５；および１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたフェニル基、ピリジン基、フラン基、チアゾール基、チオフェン基、ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、およびイソオキサゾール基からなる群より選択されたものであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、Ｃ３−Ｃ５の環状アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、−Ｏ−Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８からなる群より選択されたものであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝状アルキル基、Ｃ３−Ｃ５の環状アルキル基、環状Ｃ５−Ｃ６のアルキル−ＣＨ２−、Ｃ６−Ｃ１０のアリール−ＣＨ２−、および芳香族環上にＯ、ＮおよびＳからなる群より選択された１種以上を含むＣ２−Ｃ８のヘテロアリール−ＣＨ２−からなる群より選択されたものであり、
    Ｒ４とＲ５は、同一または異なり、それぞれ独立に、Ｈ、およびＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基からなる群より選択されるか、Ｒ４とＲ５が結合して形成された５〜７員の環状化合物をなすか、前記Ｒ４とＲ５が結合して形成された５〜７員の環状化合物が置換基としてフェニル基を含むものであり、
    Ｒ６は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル基であり、
    Ｒ７とＲ８は、同一または異なり、それぞれ独立に、Ｈ、およびＣ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル基からなる群より選択されるか、Ｒ７とＲ８が結合して形成された５〜７員の環状化合物である。
  2. 前記環Ａは、次の化学式ＩＩのヘテロアリール基である、請求項１に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩。
    前記化学式ＩＩにおいて、
    Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、−Ｏ−Ｒ３、Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン基からなる群より選択されたものであり、
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝状アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０のアリール−ＣＨ２−、または芳香族環上にＯ、Ｎ、およびＳからなる群より選択された１種以上を含むＣ２−Ｃ８のヘテロアリール−ＣＨ２−であり、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素およびＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基からなる群より選択されるか、Ｒ４とＲ５が結合して形成された５〜７員の環状化合物をなすか、前記Ｒ４とＲ５が結合して形成された５〜７員の環状化合物が置換基としてフェニル基を含むものである。
  3. 前記環Ａは、次の化学式ＩＩＩのヘテロアリール基である、請求項１に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩。
    前記化学式ＩＩＩにおいて、
    Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、または−Ｏ−Ｒ３であり、
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または分枝状アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０のアリール−ＣＨ２−、または環状Ｃ５−Ｃ６のアルキル−ＣＨ２−である。
  4. 前記環Ａは、次の化学式ＩＶのヘテロアリール基である、請求項１に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩。
    前記化学式ＩＶにおいて、
    Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、またはＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基である。
  5. 前記環Ａは、次の化学式Ｖのヘテロアリール基である、請求項１に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩。
    前記化学式Ｖにおいて、
    Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、または−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
    Ｒ４とＲ５は、同一または異なり、それぞれ独立に、Ｈ、およびＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基からなる群より選択されたものである。
  6. 前記環Ａは、次の化学式ＶＩのヘテロアリール基である、請求項１に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩。
    前記化学式ＶＩにおいて、
    Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、またはＣ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基である。
  7. 前記環Ａは、次の化学式ＶＩＩのヘテロアリール基である、請求項１に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩。
    前記化学式ＶＩＩにおいて、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｙであり、
    Ｙは、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基であり、
    Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたフェニル基、またはチオフェン基であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、ニトロ基、またはＣ１−Ｃ３のアルコキシ基である。
  8. 前記環Ａは、次の化学式ＶＩＩＩのヘテロアリール基である、請求項１に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩。
    Ｒ１は、環Ａの芳香族炭素のうちのいずれか１つに結合されたもので、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたフェニル基、フラン基、チオフェン基、１〜３個の水素原子がＲ２で置換されたチアゾール基、またはヒドロキシ基であり得、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、またはＣ１−Ｃ３のアルコキシである。
  9. 前記５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体は、次の化合物からなる群より選択されたものである、請求項１に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩。
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    ５−ターシャリーブチル−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（フラン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（チオフェン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−８−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−チオフェン−２−イル−チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−クロロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチル−５−フェニルピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−クロロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メトキシピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−プロポキシピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−フェニルメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−プロポキシキノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−メトキシキノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−エトキシキノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−プロパン−２−イルオキシキノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−フェニルメトキシキノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−（２−メチルプロポキシ）キノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−８−（シクロヘキシルメトキシ）キノリン−２−カルボキサミド、
    ８−ブタン−２−イルオキシ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）キノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−ピペリジン−１−イルピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジエチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（プロピルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−メチル−１−オキシドピリジン−１−イウム−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−１−オキシドキノリン−１−イウム−２−カルボキサミド、および
    Ｎ−（５−カルバモイル−２−アダマンチル）−６−（ジメチルアミノ）−１−オキシドピリジン−１−イウム−２−カルボキサミド。
  10. 請求項１ないし９のいずれか１項に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の調節異常によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  11. 薬学的許容補助剤、希釈剤または担体をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 前記１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の調節異常によって生じる疾患は、糖尿病、関節炎、肥満、損傷したグルコース耐性、代謝症候群、高血圧、高脂血症、または動脈硬化である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  13. 請求項１ないし９のいずれか１項に記載の５−カルバモイルアダマンタン−２−イルアミド誘導体、そのラセミ体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の活性阻害用薬学的組成物。
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