CN116715610A - 一种新型sting小分子抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型STING小分子抑制剂及其制备方法与应用，属于合成医药技术领域，所述新型STING小分子抑制剂作为一种新型联稀化合物，能高效并特异性地作用于干扰素基因刺激因子(STING)蛋白，通过与之结合抑制cGAS‑STING信号通路，从而降低HT‑DNA诱发的I型干扰素应答反应；本发明首先通过铜催化1,3‑烯基与N‑氟苯磺酰亚胺的1,4‑二官能化合，然后使用Raw‑lucia/ISG工具细胞对大量合成的联稀化合物进行生物功能筛选，从而获得STING小分子抑制剂；本发明所制备的STING小分子抑制剂可应用于由cGAS‑STING通路异常活化而导致的I型干扰素疾病的药物制备，并且能够根据药学领域的制备需求与可接受的载体或赋形剂组合，制成片剂、胶囊、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂等各种剂型的药物。
Description
技术领域
本发明属于合成医药的技术领域，具体涉及一种新型STING小分子抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
干扰素(Interferon,IFN)在机体的免疫功能中发挥着巨大的作用，与抵抗病原体侵染、肿瘤及自身免疫疾病的发生发展关系密切。I型干扰素的过度表达及活化为特征的一组单基因遗传性免疫缺陷疾病归类在一起，被称I型干扰素病。非炎性的干扰素异常表达，往往是由核酸所诱发的，环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，cGAS)具有识别双链DNA功能，并活化干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)。STING是细胞溶质DNA介导的I型IFN应答的必要衔接蛋白。STING可被多种环二核苷酸(CDN)激活，包括哺乳动物的2’3’-cGAMP(由DNA激活的cGAS产生)、细菌的第二信使c-di-AMP和c-di-GMP。人源STING蛋白有4次跨膜区域(NTD,1-137AA)此结构域将STING蛋白锚定在内质网上，环化核苷酸结合区域(CBD,138-240AA)，这是CDN结合区域，以及C端区域(CTT,241-379AA)，CCT区域具有招募TANK结合激酶(TBK1)功能。
STING的活化过程中，伴随着STING多聚体的组装，并由高尔基体转运至高尔基体，这个过程对于STING的完全活化是必要的。STING不仅可以因为上游信号的异常而诱发疾病的发生，而且自身的突变同样可以导致自身免疫性疾病的发生。例如，发生于婴儿期的STING相关血管病(SAVI)，是由于STING基因的异常突变导致STING从内质网转运至高尔基体，然而这一过程往往是对细胞质DNA信号传导做出反应,这异常的过程导致I型干扰素持续性的表达。此外，越来越多的证据表明STING在一系列更复杂的炎症疾病中具有致病作用。因此，STING是治疗和干预的一个有吸引力的靶点。
对于以STING为靶点的药物探究中，无论是基于高通量药物筛选，还是已知化合物衍生物的开发都取得了长足的进步，但是基于大规模新型化合物用于STING抑制剂的筛选还需不停的探索。公开号为CN114533715A的发明专利提供了一种针对STING靶点的小分子抑制剂及其应用，该小分子抑制剂为花生四烯酸或其衍生物、类似物、药学上可接受的盐中的一种或多种，但是花生四烯酸作为一种常见的必需脂肪酸，在体内可转变为各种代谢产物，并且参与炎症反应，如何使花生四烯酸或其衍生物、类似物维持特定情况下发挥的抑制炎症的生物学功能还尚未解决；公开号为CN107335049A的发明公开了菊科类型环肽化合物作为cGAS STING信号通路抑制剂的应用，揭示了菊科类型环肽化合物是一种cGAS-STING信号通路抑制剂，但是此发明仅能够抑制由DNA类似物ISD刺激下cGAS-STING信号通路下游基因IFNβ、IFNα4和CXCL10的表达，而关于HT-DNA诱导下的I型干扰素的表达却未提及。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种新型STING小分子抑制剂及其制备方法与应用，能高效并特异性地作用于干扰素基因刺激因子(STING)蛋白，并通过与之结合抑制cGAS-STING信号通路，从而降低HT-DNA诱发的I型干扰素应答反应。
本发明的技术方案如下：
本发明的目的之一在于提供一种新型STING小分子抑制剂，所述STING小分子抑制剂是一种联稀化合物，具有下式结构：
同时，还包括该化合物的消旋体、立体异构体、互变异构体、多晶型物或溶剂化物。
本发明的目的之二在于提供一种新型STING小分子抑制剂的制备方法，通过铜催化1,3-烯基与N-氟苯磺酰亚胺的1,4-二官能化合成新型联稀化合物，然后使用工具细胞对大量合成的联稀化合物进行生物功能筛选，从而获得新型STING小分子抑制剂。
进一步的，所述工具细胞为Raw-lucia/ISG工具细胞。
进一步的，所述新型联稀化合物的合成反应过程如下所示：
其中，S1为苯丁酮，S2为对甲基苯乙炔，S3为1-对甲基苯-3-苯基-3-己醇-1-炔，S4为1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔。
进一步的，包括如下步骤：
(1)向圆底烧瓶中装入对甲基苯乙炔和四氢呋喃，将溶液冷却并添加正丁基锂，在室温下将所得溶液搅拌随后再次冷却，逐滴添加苯丁酮，使反应混合物升温到室温并且监测反应完成；
(2)在完成时，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取水层并且用盐水洗涤合并之有机层，经MgSO4干燥并过滤，然后在减压下集中，得到原料1-对甲基苯-3-苯基-3-己醇-1-炔；
(3)将所得粗制的1-对甲基苯-3-苯基-3-己醇-1-炔溶解于干燥二氯甲烷中，用冷却浴将混合物冷却到0℃，依次向该溶液中添加三乙醇胺和甲基磺酰氯，充分反应后，监测反应完成；
(4)在反应完成时，将反应产物用饱和NH4Cl水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取水层并且用盐水洗涤合并之有机层，经MgSO4干燥并过滤，然后在低压下浓缩，粗提物经快速层析纯化，获得1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔；
(5)在干燥的密封管中，于氮气气氛下将噻吩-2-甲酸亚铜和1,10-菲罗啉溶解于CH3CN中，并在室温下搅拌混合物，再依次加入1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔、N-氟苯磺酰亚胺和三甲基氰硅烷，将反应混合物搅拌，反应完成后在低压下蒸发溶剂，在硅胶上通过快速柱层析纯化残余物，得到淡黄色固体的1,4-磺酰亚胺-氰化等位烯，即新型STING小分子抑制剂。
进一步的，所述步骤(1)中对甲基苯乙炔为1当量(20mmol)，n-BuLi为1当量(2.5MinTHF,8mL,20mmol)，苯丁酮为1当量(20mmol)。
进一步的，所述步骤(1)和(3)中监测反应完成采用TLC薄层色谱法。
进一步的，所述步骤(3)中三乙醇胺为5当量(100mmol)，甲基磺酰氯为2.5当量(50mmol)。
进一步的，所述步骤(5)中1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔为1当量(20mmol)，N-氟苯磺酰亚胺为1.5当量(30mmol)，三甲基氰硅烷为1.5当量(30mmol)。
本发明的目的之三在于提供一种新型STING小分子抑制剂在制备由cGAS-STING通路异常活化而导致I型干扰素疾病的药物中的应用，所述STING小分子抑制剂能够特异性抑制HT-DNA诱导的I型干扰素应答反应，可以根据药学领域的制备需求与可接受的载体、赋形剂组合制成药物。
进一步的，所述药物剂型可以为片剂、胶囊、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂。
相较于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明首次揭示了1,4-磺酰亚胺-氰化等位烯及其消旋体、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物作为一种cGAS-STING信号通路抑制剂，该化合物可以高效并选择性地作用于STING蛋白，可以有效抑制HT-DNA刺激下cGAS-STING信号通路而导致I型干扰素基因的表达，并且可应用于制备由于cGAS-STING信号通路异常激活而导致的疾病的药物，特别是针对STING蛋白突变所导致的自身免疫相关疾病，能够满足药物剂型和用药方式多样化的需求，具有广泛的临床应用前景。
2、在固有免疫信号通路的传导过程中，cGAS-STING通路和RIG-MAVS通路分别介导DNA和RNA免疫应答，引起IFN-β和下游ISG细胞因子的表达。因此在通过外源刺激HT-DNA和POLY(I:C)(RNA类似物)可以反映cGAS-STING通路和RIG-MAVS通路的活化情况。在制备方法中，本发明创造性地选择Raw-lucia/ISG细胞作为工具细胞对联稀化合物进行生物功能筛选，通过干扰素调节因子(IRF)诱导的Lucia荧光素酶报告基因，可以检测培养基上清液中Lucia的含量变化情况，从而确定cGAS-STING通路和RIG-MAVS通路的活化情况，快速准确地筛选出STING小分子抑制剂。
3、本发明所述新型STING小分子抑制剂的作用靶点为STING，能够有效地抑制STING过表达诱导的IFNβ下游应答，具有特异性的抑制cGAS-STING通路的效果，因此将此新型STING小分子抑制剂应用于I型干扰素疾病药物制备时，不仅可以有效地治疗因TREX1基因缺失诱发的I型干扰素疾病，包括AGS、家族性冻疮样狼疮、系统性红斑狼疮和脑白质营养不良相关视网膜病变等，同时也为此新型STING小分子抑制剂于临床上治疗I型干扰素疾病的运用提供理论支持。
附图标记
图1为本发明所述新型STING小分子抑制剂的合成技术路线；
图2A为本发明对比实施例1中新型STING小分子抑制剂在Raw-lucia/ISG细胞确定细胞毒性测定结果；图2B为新型STING小分子抑制剂对HT-DNA和POLY(I:C)刺激诱发IFN-β反应的抑制效果；
图3为本发明对比实施例2和对比实施例3中新型STING小分子抑制剂作用靶点的位置测定结果；
图4A-C为本发明对比实施例4中通过qPCR检测Trex1-/-小鼠治疗后心脏炎症因子水平的变化情况；图4D-G通过为流式细胞术检测Trex1-/-小鼠治疗后活化T细胞水平的变化情况。
具体实施方式
下面结合附图和较佳实施例对本发明做进一步的说明，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到；
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；
以下实施例中的所有实验均独立完成至少3次，所有结果均以平均值±标准差(SD)表示；
两组数据采用t检验，多组数据采用单因素方差分析；
图中说明了所进行的统计检验:*p<0.05，**p<0.01，p<0.001，****p<
0.0001，p值<0.05时被认为是显著的。
实施例1
本实施例提供一种新型STING小分子抑制剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)向100mL圆底烧瓶中装入20mmol,1当量对甲基苯乙炔和40mL四氢呋喃，将溶液冷却至-78℃并添加正丁基锂，在室温下将所得溶液搅拌20min随后再次冷却至-78℃，逐滴添加20mmol,1当量的苯丁酮，使反应混合物升温到室温并通过TLC监测反应完成；
(2)在完成时，将反应混合物用40mL的饱和NH4Cl水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取水层并且用30mL的盐水洗涤合并之有机层，经MgSO4干燥并过滤，然后在减压下集中，得到原料1-对甲基苯-3-苯基-3-己醇-1-炔；
(3)将所得粗制的1-对甲基苯-3-苯基-3-己醇-1-炔溶解于40mL的干燥二氯甲烷中，用冷却浴将混合物冷却到0℃，依次向该溶液中添加100mmol,5当量的三乙醇胺和50mmol,2.5当量的甲基磺酰氯，30min后用TLC监测反应完成；
(4)在完成时，将反应混合物用40mL饱和NH4Cl水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取水层并且用30mL的盐水洗涤合并之有机层，经MgSO4干燥并过滤，然后在低压下浓缩，粗提物经快速层析纯化，获得1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔。
(5)在干燥的密封管中，于氮气气氛下将0.025mmol,5mol％噻吩-2-甲酸亚铜和0.035mmol,7mol％1,10-菲罗啉溶解于2mL的CH3CN中，并在室温下搅拌混合物30min，再依次加入0.5mmol，1当量1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔、0.75mmol,1.5当量N-氟苯磺酰亚胺和0.75mmol,1.5当量三甲基氰硅烷，将反应混合物搅拌12h，反应完成后在低压下蒸发溶剂，在硅胶上通过快速柱层析纯化残余物，得到淡黄色固体的1,4-磺酰亚胺-氰化等位烯，即新型STING小分子抑制剂。
其中，1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔的核磁共振图谱如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.4Hz,2H)，7.37(t,J＝6.9Hz,2H)，7.32-7.26(m,2H)，7.17(d,J＝7.2Hz,1H)，6.45(t,J＝6.8Hz,2H)，2.61(p,J＝7.4Hz,2H)，2.38(s,3H)，1.18(t,J＝7.5Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ140.08、138.49、138.39、131.52、129.21、128.44、127.50、126.10、123.11、120.63、95.43、86.18、24.85、21.61、13.69)。
1,4-磺酰亚胺-氰化等位烯的核磁共振图谱如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06-7.92(m,1H),7.89-7.66(m,5H),7.65-7.51(m,3H),7.49-7.21(m,11H),5.36-5.32(m,1H),2.36(s,3H),2.30-2.13(m,1H),1.69-1.56(m,1H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ214.30、139.66、135.95、133.92、132.89、130.01、129.94、129.57、129.11、129.08、128.91、128.58、128.21、126.40、126.22、116.14、113.53、90.88、63.86、27.79、21.40、12.69)。
对比实施例1
本对比实施例提供新型STING小分子抑制剂在Raw-lucia/ISG细胞中细胞毒性测试和对HT-DNA和POLY(I:C)刺激诱发IFNB反应的抑制效果测试，包括如下步骤：
(1)采用CCK-8试剂盒(TransGen Biotech，北京，中国)检测细胞活力，将细胞以100μL/孔，1×104个/mL接种于96孔板中24h，然后加入不同浓度的新型STING小分子抑制剂，并在37℃孵育不同时间。
(2)在每孔板中加入CCK-8溶液，然后在37℃孵育1h，测量450吸光值，计算细胞抑制率，计算公式如下：细胞抑制率＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100％。
(3)所有实验重复3次，并独立重复3次，将RAW264.7 LuciaTM ISG细胞接种于96孔板中，并使用指定剂量的新型STING小分子抑制剂进行处理，12h后分别转染HT-DNA与poly(I:C)，静止培养16h后检测细胞上清液中荧光素酶活性。
对比实施例2
本对比实施例提供新型STING小分子抑制剂的作用靶点位置测试，包括如下步骤：
(1)将1.5×106细胞mL-1的Raw264.7细胞于新型STING小分子抑制剂中预处理12小时，然后用250μg mL-1与20μg mL-1CMA DMXAA刺激2h，再用0.5μg mL-1cGAMP刺激4h收样。
(2)使用TRIzol试剂提取细胞的总RNA，使用cDNA Synthesis Kit进行逆转录，然后采用FastStart Universal SYBR Green Master(Rox)实时定量PCR检测基因转录本，冷热循环条件为：95℃10min；95℃15秒，58℃30秒，72℃30秒，共40个循环，以GAPDH作为内参基因。
对比实施例3
本对比实施例提供新型STING小分子抑制剂的作用靶点测试，包括如下步骤：
(1)将1.0×106细胞mL-1HEK293T转染pCDNA3.1-Flag-STING、pCDNA3.1-Flag-TBK1、pCDNA3.1-Flag-IRF3、pCDNA3.1-Flag-MAVS，转染6h后分别换含有新型STING小分子抑制剂与DMSO的培养基培养过夜，待16-18h后收集样本，通过qPCR检测IFN-β下游细胞因子CXCL10的变化情况。
(2)将HEK293T细胞在PBS中洗涤，并在添加蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液中溶解30分钟，其中包括pH 7.5 50mM Tris-Cl,150mM NaCl,1mM EDTA,0.5mM EGTA,10％甘油，0.5％NP40。
(3)13000rpm离心反应混合物10min后收集上清液，变性后进行蛋白质免疫印迹法检测。
对比实施例4
本对比实施例提供新型STING小分子抑制剂在治疗I型干扰素疾病的可行性检测，包括如下步骤：
(1)将4～5周龄野生型和Trex1-/-小鼠随机分为WT+DMSO、Trex1-/-+DMSO、WT+DWL-4-140、Trex1-/-+DWL-4-140组，分别通过腹腔注射200μl新型STING小分子抑制剂和DMSO，其中5％DMSO、10％PEG300、2.5％Tween-80溶于PBS，每天一次，持续30天。
(2)采用眼眶取血法收集小鼠血液获得血清，将C02进行安乐死，收集小鼠心脏组织进行qPCR，检测炎症因子的变化情况。
(3)收集小鼠脾脏并分离，然后通过细胞滤器在含1％FBS的PBS中过滤，以1500rpm离心5min收集细胞，用红细胞裂解缓冲液去除红细胞，将剩余细胞重悬并与抗体CD3-BV421，CD4-PECy7，CD8-BB515，CD69-BV711避光冰上孵育20min，将分离的细胞重悬在PBS中，用FACSymphonyTM A5仪器分析。
如图2A所示，新型STING小分子抑制剂在指示浓度下基本没有细胞毒性，，新型STING小分子抑制剂可以有效地抑制HT-DNA诱发的IFN-β响应，并存在剂量效应；如图2B所示，而对于POLY(I:C)诱发的IFN-β响应基本上无影响，说明了新型STING小分子抑制剂具有特异性的抑制cGAS-STING通路的效果。
如图3A所示，新型STING小分子抑制剂可以有效地制STING激动剂诱发的IFN-β的应答。说明了新型STING小分子抑制剂的靶点应该在STING上或者STING的下游；如图3B所示，新型STING小分子抑制剂能有效的抑制STING过表达诱导的IFN-β下游应答，但是对TBK1、IRF3、MAVS过表达诱导的IFNβ下游应答无响应，因此可以推断新型STING小分子抑制剂的作用靶点为STING。
如图4A-C所示，Trex1-/-小鼠经新型STING小分子抑制剂治疗后，狼疮表型得到显著性缓解，Trex1-/-小鼠心脏炎症因子水平显著性下降；如图4D-G所示，同样活化的T细胞水平也得到改善，说明新型STING小分子抑制剂可以有效的治疗TREX1基因缺失诱发的I型干扰素疾病，同时也为新型STING小分子抑制剂用于临床上治疗I型干扰素疾病提供理论主持。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种新型STING小分子抑制剂，其特征在于：所述STING小分子抑制剂是一种联稀化合物，具有下式结构：
同时，还包括该化合物的消旋体、立体异构体、互变异构体、多晶型物或溶剂化物。
2.一种如权利要求1所述的新型STING小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，通过铜催化1,3-烯基与N-氟苯磺酰亚胺的1,4-二官能化合成新型联稀化合物，然后使用工具细胞对大量合成的联稀化合物进行生物功能筛选，从而获得新型STING小分子抑制剂。
3.如权利要求2所述的一种新型STING小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述工具细胞为Raw-lucia/ISG工具细胞。
4.如权利要求2所述的一种新型STING小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向圆底烧瓶中装入化合物对甲基苯乙炔和四氢呋喃，将溶液冷却并添加正丁基锂n-BuLi，在室温下将所得溶液搅拌随后再次冷却，逐滴添加苯丁酮，使反应混合物升温到室温并且监测反应完成；
(2)在完成时，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取水层并且用盐水洗涤合并之有机层，经MgSO4干燥并过滤，然后在减压下集中，得到原料1-对甲基苯-3-苯基-3-己醇-1-炔；
(3)将所得粗制的1-对甲基苯-3-苯基-3-己醇-1-炔溶解于干燥二氯甲烷中，用冷却浴将混合物冷却到0℃，依次向该溶液中添加三乙醇胺和甲基磺酰氯，充分反应后，监测反应完成；
(4)在反应完成时，将反应产物用饱和NH4Cl水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取水层并且用盐水洗涤合并之有机层，经MgSO4干燥并过滤，然后在低压下浓缩，粗提物经快速层析纯化，获得1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔；
(5)在干燥的密封管中，于氮气气氛下将噻吩-2-甲酸亚铜和1,10-菲罗啉溶解于CH3CN中，并在室温下搅拌混合物，再依次加入1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔、N-氟苯磺酰亚胺和三甲基氰硅烷，将反应混合物搅拌，反应完成后在低压下蒸发溶剂，在硅胶上通过快速柱层析纯化残余物，得到淡黄色固体的1,4-磺酰亚胺-氰化等位烯，即新型STING小分子抑制剂。
5.如权利要求4所述的一种新型STING小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中对甲基苯乙炔为1当量，正丁基锂n-BuLi为2.5M的THF溶液1当量，苯丁酮为1当量。
6.如权利要求4所述的一种新型STING小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和(3)中监测反应完成采用TLC薄层色谱法。
7.如权利要求4所述的一种新型STING小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中三乙醇胺为5当量，甲基磺酰氯为2.5当量。
8.如权利要求4所述的一种新型STING小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中1-对甲基苯-3-苯基-3-己烯-1-炔为1当量，N-氟苯磺酰亚胺为1.5当量，三甲基氰硅烷为1.5当量。
9.一种如权利要求1所述的新型STING小分子抑制剂在制备由cGAS-STING通路异常活化而导致I型干扰素疾病的药物中的应用，其特征在于，所述STING小分子抑制剂能够特异性抑制HT-DNA诱导的I型干扰素应答反应，可以根据药学领域的制备需求与可接受的载体、赋形剂组合制成药物。
10.如权利要求9所述的一种新型STING小分子抑制剂的应用，其特征在于，所述药物剂型可以为片剂、胶囊、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂。
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