JP2011521978A - 新規化合物、それを含む医薬組成物、およびこれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により本明細書中に援用される米国仮特許出願第61/129,044号(2008年6月2日出願)および米国仮特許出願第61/193,127号(2008年10月30日出願)に対する優先権を主張する。
本明細書では、「アルキル基」は、1個または複数の炭素原子を有する直鎖炭素鎖と分枝炭素鎖とを表すが、個々の基、具体的には「プロピル」などの言葉は、その直鎖基しか包含せず、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は、分枝鎖基だけを具体的に指す。
ステップA−トリフル酸オクチル(1)。−40℃に冷却したCH2Cl2(212mL)中オクタノール(4.6g、35.3mmol)に、ピリジン(CaH2から新たに蒸留、3.28mL、40.6mmol)、およびトリフル酸無水物(6.41mL、38.1mmol)を添加し、溶液を−40℃で20分間撹拌させておいた。次いで、反応混合物を、室温まで3時間かけてゆっくりと温まらせた。次いで、白色固体をセライトに通して濾過し、ペンタン(2回×70mL)で洗浄した。溶媒の大部分は蒸発して、約5〜10mLの溶媒が残存し、白色沈殿物が存在した。熱ペンタン(70mL)を添加し、この混合物を濾過して、いずれの残留ピリジン塩も除去した。濾液を再び蒸発させて、薄橙色透明油1(TLCにより定量的、rf=0.64、10%EtOAc/Hex)が得られ、直ちに使用した。
C157を作製するために、第2のステップで、図2に示すように、乳酸をチオ乳酸の代わりに使用する点以外は、図1に示すC31を作製するのに使用したプロセスと同じプロセスを使用することができる。
冷却した8(0.2mmol、1.0当量)のCH2Cl2(3.0mL)溶液(0℃)に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.32mmol、1.6当量)、アニリン誘導体(0.22mmol、1.1当量)、およびDMAP(0.03mmol、0.15当量)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温め、4時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(10ml)に注ぎ込み、CH2Cl2(3回×10ml)で抽出した。有機物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/Hex)によって、純粋な生成物が得られた。
火力乾燥したフラスコに、ブロモ化合物32(1.0当量)とフェニルボロン酸(1.1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、およびDMF中Pd(PPh3)4(0.2当量)を加え、アルゴン中100℃で24時間加熱した。冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出し、水および塩水で洗浄した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た。
図3に示すS型エナンチオマーの合成
ステップA−2−tert−ブチル−4−メチル−[1,3]オキサチオラン−5−オン(1)。Ar雰囲気中、火力乾燥したフラスコに、(R)−チオ乳酸(2.5g、23.5mmol)と、続いてペンタン(20mL)、およびピバルアルデヒド(2.82mL、25.9mmol)、およびトリフルオロ酢酸数滴を加えた。反応にディーンスターク装置を装備して、水を除去した。次いで、溶液を48時間(55℃)加熱還流し、同時に水を連続的に除去した。室温に冷却した後、溶媒を完全に蒸発させた。粗生成物を−78℃でペンタン:エーテル(5:1)から再結晶した。白色固体材料をるつぼに通して濾過して、生成物12(1.04g、収率:25.4%)を得た。
ステップA−(S)−2−tert−ブチル−4−メチル−[1,3]オキサチオラン−5−オン(8)。Ar雰囲気中、火力乾燥したフラスコに、(S)−チオ乳酸(4.17g、39.3mmol)と、続いてペンタン(80mL)、およびピバルアルデヒド(4.48mL、41.3mmol)、およびトリフルオロ酢酸数滴を加えた。反応にディーンスターク装置を装備して、水を除去した。次いで、溶液を48時間(55℃)加熱還流し、同時に水を連続的に除去した。室温に冷却した後、溶媒を完全に蒸発させた。次いで、粗生成物を−78℃でペンタン:エーテル(5:1)から再結晶した。白色固体材料をるつぼに通して濾過して、生成物82(3.23g、収率:47.3%)を得た。
ステップA−トリフル酸オクチル(1)。乾燥した3Lの3ツ口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、および窒素パージ用入口を装備した。フラスコに、ジクロロメタン(1050mL)中オクタノール(150g、1.15mol)を加え、−40℃に冷却し、続いてピリジン(107mL)を添加した。この冷溶液に、−40℃から−20℃でトリフル酸無水物(209mL、1.08当量)を45分かけて添加した。反応を室温まで温まらせた。室温で1.5時間撹拌した後、次いで白色固体をセライトに通して濾過し、ペンタン(2回×100mL)で洗浄した。濾液を<30℃で減圧濃縮して、溶媒の大半を除去した。熱ペンタン(1,000mL)を添加し、この混合物を濾過して、いずれの残留ピリジン塩も除去した。濾液を<30℃でほぼ乾固するまで減圧濃縮して、無色透明油(257.7g、85.3%)が得られ、直ちに使用した。
抽出が行われると、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで(2回)洗浄した。次いで、水層を1N HCl溶液で(pH約3〜4に)酸性化した。次いで、水層をエーテルで(3回)抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、清浄な生成物を得た。これを、NMRで確認した。
N−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メチル−2−オクチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−チオフェン−3−イルオキシ)−アセトアミド(9):250mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気中で4−ヒドロキシ−5−メチル−5−オクチル−5H−チオフェン−2−オン5(9.32g、38.5mmol)、N−(4−クロロフェニル)−2−ブロモアセトアミド27(9.98g、40.4mmol)、炭酸カリウム(10.62g、77.0mmol、窒素雰囲気中で火力乾燥および冷却)、およびDMF(96.0mL)を加えた。混合物を70℃で2〜3時間加熱した(TLCでモニターした)。固体材料を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、溶液をエーテル(300mL)で希釈し、水(3回×100mL)で洗浄し、飽和NH4Cl水溶液(2回×100mL)および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を半固体として得た。次いで、粗生成物をジエチルエーテル:ヘキサン(1:1)から再結晶して、白色粉末を得た(基本的に粉砕されている)。次いで、生成物を濾過し、エーテル:ヘキサン(1:1)で洗浄した。濾液を濃縮し、再びエーテル:ヘキサン(1:1)で再結晶して、白色粉末を得た。白色粉末を合わせて、真空乾燥して、収率74%で生成物9(11.66g)を得た。
本発明による化合物を、以下に記載する様々な生物学的試験にかけた。
Claims (77)
- Xが、酸素または硫黄からなる、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素であり、R4が、それぞれ4から6個の炭素原子を有する、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、および置換または非置換ヘテロ環式環基からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、−OR5、−SR5、−CN、−CONH2、−SO2NH2、−C(O)OR6、−CONHR7、およびシクロアルキルまたはヘテロ環式環からなる群から選択される第1の置換基の1つまたは複数で置換されており、前記第1の置換基のシクロアルキルまたはヘテロ環式環は、場合によっては芳香族であり、R4の隣接する2個の原子に場合によっては縮合しており、R5からなる少なくとも1つの置換基で場合によっては置換されており、
R5は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群から選択され、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルキル基、およびC1〜C3ハロアルコキシ基からなる群から選択される第2の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されており、
R6は、C1〜C8アルキル基からなり、R7は、C1〜C8アルキル、アリル基、モルホリン、ピペラジン、R5でN置換されたピペラジン、およびN、O、S、またはそれらの任意の組合せを含む5員または6員のヘテロ環からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。 - R3が水素からなり、R4が、前記第1の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されているアリール基からなる、請求項4に記載の化合物。
- R3およびR4が、結合している原子および結合と共に、環構造内に少なくとも1個の窒素原子を有する置換または非置換の5〜7員ヘテロ環式環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 前記5〜7員ヘテロ環式環が、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、−OR5、−SR5、−CN、−CONH2、−SO2NH2、−C(O)OR6、−CONHR7、およびシクロアルキルまたはヘテロ環式環からなる群から選択される第1の置換基の1つまたは複数で置換されており、前記第1の置換基のシクロアルキルまたはヘテロ環式環は、場合によっては芳香族であり、5〜7員ヘテロ環式環上の隣接する2個の原子に場合によっては縮合しており、R5からなる少なくとも1つの置換基で場合によっては置換されており、
R5は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群から選択され、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルキル基、およびC1〜C3ハロアルコキシ基からなる群から選択される第2の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されており、
R6は、C1〜C8アルキル基からなり、R7は、C1〜C8アルキル、アリル基、モルホリン、ピペラジン、R5でN−置換されたピペラジン、およびN、O、S、またはそれらの任意の組合せを含む5員または6員のヘテロ環からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。 - 前記5〜7員ヘテロ環式環が、環構造内に少なくとも2個の窒素原子を有する、請求項6に記載の化合物。
- 前記5〜7員ヘテロ環式環が、2個の窒素原子を有する6員環からなる、請求項6に記載の化合物。
- 前記2個の窒素原子が、互いにパラ位に存在する、請求項9に記載の化合物。
- R1が、直鎖または分枝鎖のC6〜C8アルキル基からなる、請求項1に記載の化合物。
- R1が、直鎖または分枝鎖のC8アルキル基からなる、請求項1に記載の化合物。
- R2が、直鎖または分枝鎖のC1〜C3アルキル基からなる、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチル基からなる、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素であり、R4が、それぞれ4から6個の炭素原子を有する、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、および置換または非置換ヘテロ環式環基からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- R4が、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、−OR5、−SR5、−CN、−CONH2、−SO2NH2、−C(O)OR6、−CONHR7、およびシクロアルキルまたはヘテロ環式環からなる群から選択される第1の置換基の1つまたは複数で置換されており、前記第1の置換基のシクロアルキルまたはヘテロ環式環は、場合によっては芳香族であり、R4の隣接する2個の原子に場合によっては縮合しており、R5からなる少なくとも1つの置換基で場合によっては置換されており、
R5は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群から選択され、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルキル基、およびC1〜C3ハロアルコキシ基からなる群から選択される第2の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されており、
R6は、C1〜C8アルキル基からなり、R7は、C1〜C8アルキル、アリル基、モルホリン、ピペラジン、R5でN−置換されたピペラジン、およびN、O、S、またはそれらの任意の組合せを含む5員または6員のヘテロ環からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。 - R3が水素からなり、R4が、前記第1の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されているアリール基からなる、請求項18に記載の化合物。
- R3およびR4が、結合している原子および結合と共に、環構造内に少なくとも1個の窒素原子を有する置換または非置換の5〜7員ヘテロ環式環を形成する、請求項16に記載の化合物。
- 前記5〜7員ヘテロ環式環が、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、−OR5、−SR5、−CN、−CONH2、−SO2NH2、−C(O)OR6、−CONHR7、およびシクロアルキルまたはヘテロ環式環からなる群から選択される第1の置換基の1つまたは複数で置換されており、前記第1の置換基のシクロアルキルまたはヘテロ環式環は、場合によっては芳香族であり、前記5〜7員ヘテロ環式環の隣接する2個の原子に場合によっては縮合しており、R5からなる少なくとも1つの置換基で場合によっては置換されており、
R5は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群から選択され、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルキル基、およびC1〜C3ハロアルコキシ基からなる群から選択される第2の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されており、
R6は、C1〜C8アルキル基からなり、R7は、C1〜C8アルキル、アリル基、モルホリン、ピペラジン、R5でN置換されたピペラジン、およびN、O、S、またはそれらの任意の組合せを含む5員または6員のヘテロ環からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。 - R3およびR4が、結合している原子および結合と共に、2個の窒素原子を有する6員環を形成する、請求項20に記載の化合物。
- 前記2個の窒素原子が、互いにパラ位に存在する、請求項22に記載の化合物。
- R1が、直鎖または分枝鎖のC6〜C8アルキル基からなる、請求項16に記載の化合物。
- R1が、直鎖または分枝鎖のC8アルキル基からなる、請求項16に記載の化合物。
- R2が、直鎖または分枝鎖のC1〜C3アルキル基からなる、請求項16に記載の化合物。
- R2がメチル基からなる、請求項16に記載の化合物。
- R3が水素であり、R4が、それぞれ4から6個の炭素原子を有する、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、および置換または非置換ヘテロ環式環基からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
- R4が、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、−OR5、−SR5、−CN、−CONH2、−SO2NH2、−C(O)OR6、−CONHR7、およびシクロアルキルまたはヘテロ環式環からなる群から選択される第1の置換基の1つまたは複数で置換されており、前記第1の置換基のシクロアルキルまたはヘテロ環式環は、場合によっては芳香族であり、R4の隣接する2個の原子に場合によっては縮合しており、R5からなる少なくとも1つの置換基で場合によっては置換されており、
R5は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群から選択され、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルキル基、およびC1〜C3ハロアルコキシ基からなる群から選択される第2の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されており、
R6は、C1〜C8アルキル基からなり、R7は、C1〜C8アルキル、アリル基、モルホリン、ピペラジン、R5でN置換されたピペラジン、およびN、O、S、またはそれらの任意の組合せを含む5員または6員のヘテロ環からなる群から選択される、請求項30に記載の化合物。 - R3が水素からなり、R4が、前記第1の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されているアリール基からなる、請求項31に記載の化合物。
- R3およびR4が、結合している原子および結合と共に、環構造内に少なくとも1個の窒素原子を有する置換または非置換の5〜7員ヘテロ環式環を形成する、請求項29に記載の化合物。
- 前記5〜7員ヘテロ環式環が、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、−OR5、−SR5、−CN、−CONH2、SO2NH2、−C(O)OR6、−CONHR7、およびシクロアルキルまたはヘテロ環式環からなる群から選択される第1の置換基の1つまたは複数で置換されており、前記第1の置換基のシクロアルキルまたはヘテロ環式環は、場合によっては芳香族であり、前記5〜7員ヘテロ環式環の隣接する2個の原子に場合によっては縮合しており、R5からなる少なくとも1つの置換基で場合によっては置換されており、
R5は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群から選択され、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルキル基、およびC1〜C3ハロアルコキシ基からなる群から選択される第2の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されており、
R6は、C1〜C8アルキル基からなり、R7は、C1〜C8アルキル、アリル基、モルホリン、ピペラジン、R5でN置換されたピペラジン、およびN、O、S、またはそれらの任意の組合せを含む5員または6員のヘテロ環からなる群から選択される、請求項33に記載の化合物。 - R3およびR4が、結合している原子および結合と共に、2個の窒素原子を有する6員環を形成する、請求項33に記載の化合物。
- 前記2個の窒素原子が、互いにパラ位に存在する、請求項35に記載の化合物。
- R1が、直鎖または分枝鎖のC6〜C8アルキル基からなる、請求項29に記載の化合物。
- R1が、直鎖または分枝鎖のC8アルキル基からなる、請求項29に記載の化合物。
- R2が、直鎖または分枝鎖のC1〜C3アルキル基からなる、請求項29に記載の化合物。
- R2がメチル基からなる、請求項29に記載の化合物。
- 次式を含む化合物:
R1およびR2は独立に、H、C1〜C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、およびアルキルアリールからなる群から選択され、
R8およびR8’は独立に、構造に存在することがなく、あるいはハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、−OR5、−SR5、−CN、−CONH2、−SO2NH2、−C(O)OR6、−CONHR7、およびシクロアルキルまたはヘテロ環式環からなる群から選択される第1の置換基からなり、前記第1の置換基のシクロアルキルまたはヘテロ環式環は、場合によっては芳香族であり、アリール基の隣接する2個の原子に場合によっては縮合しており、またはR5からなる少なくとも1つの置換基で場合によっては置換されており、
R5は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群から選択され、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3ハロアルキル基、およびC1〜C3ハロアルコキシ基からなる群から選択される第2の置換基の1つまたは複数で場合によっては置換されており、
R6は、C1〜C8アルキル基からなり、R7は、C1〜C8アルキル、アリル基、モルホリン、ピペラジン、R5でN置換されたピペラジン、およびN、O、S、またはそれらの任意の組合せを含む5員または6員のヘテロ環からなる群から選択される]。 - R8’が構造に存在することがなく、R8が、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、−OR5、−SR5、−CN、−CONH2、−SO2NH2、−C(O)OR6、−CONHR7、およびシクロアルキルまたはヘテロ環式環からなる群から選択され、前記第1の置換基のシクロアルキルまたはヘテロ環式環は、場合によっては芳香族であり、アリール基の隣接する2個の原子に場合によっては縮合しており、R5からなる少なくとも1つの置換基で場合によっては置換されている、請求項42に記載の化合物。
- R8’が構造に存在することがなく、R8が、ハロゲン、C1〜C3ハロアルキル基、およびOR5からなる群から選択される、請求項42に記載の化合物。
- R8がOR5であり、R5はC1〜C3ハロアルキル基である、請求項45に記載の化合物。
- R1が、直鎖または分枝鎖のC6〜C8アルキル基からなる、請求項42に記載の化合物。
- R1が、直鎖または分枝鎖のC8アルキル基からなる、請求項42に記載の化合物。
- R2が、直鎖または分枝鎖のC1〜C3アルキル基からなる、請求項42に記載の化合物。
- R2がメチル基からなる、請求項42に記載の化合物。
- 医薬賦形剤、ならびに請求項1、16、29、42、および52のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項55に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、被験体における癌を治療する方法。
- 前記被験体が動物である、請求項58に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項58に記載の方法。
- 有効量の請求項55に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、被験体における脂肪酸シンターゼ活性を阻害する方法。
- 前記被験体が動物である、請求項63に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項63に記載の方法。
- 有効量の請求項55に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、被験体における体重減少を誘導する方法。
- 前記被験体が動物である、請求項68に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項68に記載の方法。
- 有効量の請求項55に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、被験体における侵襲性微生物細胞の増殖を阻害する方法。
- 前記被験体が動物である、請求項73に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項73に記載の方法。
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