JP2005533107A - 新規の化合物、それを含有する医薬組成物、およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
脂肪酸合成酵素
脂肪酸は、細胞の生理機能における3つの主要な役割を有する。第一に、脂肪酸は生体膜の基礎(building bocks)である。第二に、脂肪酸誘導体は、ホルモンおよび細胞内メッセンジャーとしての機能を果たす。第三に、本発明にとって特に重要であるが、脂肪酸は、中性脂肪としても知られるトリアシルグリセロールとして脂肪組織中に保存されうる燃料分子である。
さまざまな化合物が、脂肪酸合成酵素(FAS)を阻害することが証明されている。FAS阻害剤は、精製FASの酵素活性を阻害する化合物の能力によって確認されうる。FAS活性は、放射性標識化前駆体(すなわち、アセチル−CoAまたはマロニル−CoA)の脂肪酸への取込みを測定することによって、またはNADPHの酸化を分光測光法で測定することによってアッセイされうる。(ディルス(Dils)ら、Methods Enzymol.、35、pp.74〜83)。
セルレニンは、脂肪酸縮合酵素の縮合酵素の活性部位における重要なシステインチオール基に共有結合し、この重要な酵素ステップを不活性化する(フナバシ(Funabashi)ら、J.Biochem.、1989年(105)、pp.751〜755)。セルレニンは他の活性を有することが注目されているが、これらはヒト細胞と関連のないモデルである微生物において生じ(たとえば、菌類におけるコレステロール合成の阻害、オムラ(Omura)、Bacteriol.Rev.、1976年(40)、pp.681〜697、またはウイルスにおけるRNA合成の減少、ペレス(Perez)ら、FEBS、1991年(280)、pp.129〜133)、実質的に高い薬剤濃度で生じ(5mg/mlでのウイルスHIVプロテアーゼの阻害、メリング(Moelling)ら、FEBS、1990年(261)、pp.373〜377)、または内因性脂肪酸合成の阻害の直接的な結果でありうる(Bリンパ球およびマクロファージにおける抗原処理の阻害、ファロ(Falo)ら、J.Immunol.、1987年(139)、pp.3918〜3923)のいずれかである。一部のデータは、セルレニンがタンパク質のミリトイル化を特異的に阻害することがないことを示す(シモン(Simon)ら、J.Biol.Chem.、1992年(267)、pp.3922〜3931)。
セルレニンは、当初、セファロスポリウムカエルレセンス(Cephalosporium caerulens)の培養ブロスから潜在的な抗真菌性抗生物質として単離された。構造的には、セルレニンは、(2R,3S)−エポキシ−4−オキソ−7,10−トランス,トランス−ドデカン酸アミドとして特徴づけられている。その作用機序は、脂肪酸の生合成に必要な縮合酵素であるベータ−ケトアシル−ACP合成酵素の、不可逆的結合による阻害であることが証明されている。セルレニンは、主にカンジダ(Candida)およびサッカロミセス属(Saccharomyces sp.)に対する抗真菌剤として分類されている。また、一部のインビトロ活性が、一部の細菌、放線菌、およびミコバクテリアに対して証明されているが、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に対する活性は確認されなかった。脂肪酸合成阻害剤、特にセルレニンの活性は、トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)または他の感染性真核病原体、たとえば、ニューモシスティスカリニ(Pneumocystis carinii)、ランブリア鞭毛虫(Giardia lamblia)、プラスモディウム属(Plasmodium sp.)、膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)、トリパノソーマ属(Trypanosoma)、リーシュマニア属(Leishmania)、および住血吸虫属(Schistosoma)などの原虫に対して評価されていない。
さまざまな治療的に有用な特性、例えば、FAS阻害、NPY阻害、CPT−1刺激、減量誘発能、抗癌および抗菌特性を有する新しいクラスの化合物が発見されている。
本発明の化合物は、従来の手段によって調製されうる。多くの化合物の合成が実施例に記載されている。これらの化合物は、肥満、癌、または微生物に基づく感染の治療に有用でありうる。
[式中
R1が、H、またはC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、=CHR3、−C(O)OR3、−C(O)R3、−CH2C(O)OR3、−CH2C(O)NHR3であり、ここで、R3がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R2が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X1が、NHR4であり、ここでR4がH、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R4基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R4基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有する]の化合物である。
[式中
R6=が、HまたはC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−C(O)OR8、−C(O)R8、−CH2C(O)OR8、−CH2C(O)NHR8であり、ここで、R8がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R7が、Cl−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X2が、NHR9であり、ここで、R9がH、Cl−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R9基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R9基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有し、
ただし、R6が−CH3であり、R7がn−C13H27である場合、X2が−NHC2H5ではないことを条件とする]の化合物である。
[式中
R11が、H、またはC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、=CHR13、−C(O)OR13、−C(O)R13、−CH2C(O)OR13、−CH2C(O)NHR13であり、ここで、R13がHまたはC1−Cl0アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R12が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X3が、OR14であり、ここで、R14がC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R14基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R14基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有する]の化合物である。
[式中
R16が、H、またはC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−C(O)OR18、−C(O)R18、−CH2C(O)OR18、−CH2C(O)NHR18であり、ここでR18がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
Rl7が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X4が、OR19であり、ここで、R19がC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R19基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R19基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有し、
ただし、R16がは−CH3であり、R19は−CH3である場合、R17が置換または非置換のフェニル、−nC3H7、−nC5H11、またはnC13H27ではないことを条件とし、
さらに、ただし、R16がHであり、R19が−CH3である場合、R17が置換または非置換のフェニルまたは−CH3ではなく、かつR16がHであり、R19が−CH2CH3である場合、R17が−iC3H7、もしくは置換または非置換のフェニルではないことを条件とする]の化合物である。
[式中
R21が、C2−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、=CHR23、−C(O)OR23、−C(O)R23、−CH2C(O)OR23、−CH2C(O)NHR23であり、ここで、R23がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、R21が=CHR23である場合を除き、R23がHでななく、
R22が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
ただし、R21が−COOHである場合、R22が−CH3、−nC5H11、またはC13H27ではなく、かつ、さらに、ただし、R21が−CH2COOHである場合、R22が−CH3、−CH2CH3、またはiC5H11ではなく、さらにR21が=CHCH3である場合、R22がn−C5H11ではないことを条件とする]の化合物である。
[式中
R24が、C2−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−C(O)OR26、−C(O)R26、−CH2C(O)OR26、−CH2C(O)NHR26であり、ここで、R26がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R25が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
ただし、R24が−COOHである場合、R25が−CH3、−nC5H11、またはC13H27ではなく、かつ、さらに、ただし、R24が−CH2COOHである場合、R25が−CH3、−CH2CH3、またはiC5H11ではないことを条件とする]の化合物である。
[式中
R27が、C3−C4アルキル、C6−C10アルキル、C12アルキル、C14アルキル、C16−C20アルキルである]の化合物である。
[式中
R28が、Cl−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ただし、R28が−CH3、−nC3H7、−nC11H23、または−nC13H27ではないことを条件とする]の化合物である。
[式中
R29が、H、またはCl−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、=CHR31、−C(O)OR31、C(O)R31、−CH2C(O)OR3l、−CH2C(O)NHR31であり、ここで、R31がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R30が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X5が、−OR32、または−NHR32であり、ここで、R32がH、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R32基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R32基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有し、
ただし、R29が=CH2である場合、X5が−OHではないことを条件とする]の化合物と、を含む医薬組成物である。
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これによって限定されない。
(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−オクチル−4−アリルアミド(1)。CH3CN(0.9mL)中の(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−オクチル−4−カルボン酸溶液(C75)、(40mg、0.16mmol)にトリス(2−オキソ−3−オキサゾリニル)ホスフィンオキシド1(91.7mg、0.2mmol)、アリルアミン(12μl、0.2mmol)、およびNEt3(0.04mL、0.3mmol)を添加し、溶液を30分間室温に攪拌させた。この混合液を飽和NH4Cl/1N HClの溶液(10mL、3:1)に注ぎ、Et2O(3×15mL)で抽出した。まとめた有機物は乾燥され(MgSO4)、ろ過され、溶媒を蒸発し、クロマトグラフィーにかけ(35%EtOAc/ヘキサン)、純度のある化合物1(26.2mg、54%)、融点66〜68℃を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=6Hz,3H)、1.23(m,11H)、1.34−1.47(m,1H)、1.60−1.71(m,2H)、3.43−3.46(m,1H)、3.87(dt,J=1.4,5.7Hz,2H)、4.74(dt,J=5,7Hz,1H)、5.12(d,J=10.6Hz,1H)、5.16(d,J=17.3Hz,1H)、5.72−5.85(m,1H)、5.76(d,J=2.6Hz,1H)、6.34(d,J=2.6Hz,1H)、6.50(bs,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.0、22.6、24.9、29.1、29.2、29.4、31.8、35.9、42.3、52.2、80.5、117.0、124.3、133.5、135.4、168.6、168.6。IR(NaCl)2922、1771、1756、1642 1557cm−1。C17H27NO3:C,69.5の分析計算値;H、9.28;測定値:C、69.5;H、9.09。
(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−ヘキシル−4−アリルアミド(2)。上記の手順にしたがい、(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−ヘキシル−4−カルボン酸(60mg、0.27mmol)およびアリルアミン(33μL、0.29mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(30〜40%EtOAc/ヘキサン)後に、化合物2(51.8mg、74%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=6Hz,3H)、1.26−1.52(m,8H)、1.63−1.77(m,2H)、3.40−3.43(m,1H)、3.91(app tt,J=5.76,1.44Hz,2H)、5.75−5.87(m,1H)、5.78(d,J=2.4Hz,1H)、5.93(bt,1H)、6.41(d,J=2.9Hz,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.7、22.3、24.7、28.5、31.5、35.9、42.3、52.4、80.3、116.9、123.9、133.5、135.6、168.4、168.5。IR(NaCl)2923、1755、1641、1557cm−1。C15H23NO3の分析計算値:C、67.9;H、8.74;測定値:C、67.8;H,8.67。
(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−ブチル−4−アリルアミド(3)。上記の手順にしたがい、(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−ブチル−4−カルボン酸(100mg、0.50mmol)およびアリルアミン(41μL、0.55mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(30〜40%EtOAc/ヘキサン)後に化合物3(68mg、57%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)d0.87(t,J=6Hz,3H)、1.28−1.50(m,4H)、1.66−1.74(m,2H)、3.41−3.45(m,1H)、3.90(app tt,J=5.7,1.4Hz,2H)、4.72−4.78(m,1H)、5.14−5.20(m,2H)、5.74−5.87(m,1H)、5.78(d,J=2.5Hz,1H)、6.12(bt,1H)、6.39(d,J=2.8Hz,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 13.6、22.2、26.8、35.5、42.3、52.5、80.3、117.0、123.9、133.5、135.5、168.3、168.5。IR(NaCl)2958、1768、1652、1548。C13H19NO3分析計算値:C、65.8;H、8.07;測定値:C、65.8;H、8.07。
(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−オクチル−4−カルボキシ−グリシン酸メチル(4)。上記の手順にしたがい、C75(39mg、0.15mmol)および塩酸グリシン酸メチル(20mg、0.16mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン)後に化合物4(28mg、56%)、融点94.5〜95.5℃を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=6.9Hz,3H)、1.23(s,11H)、1.41−1.49(m,1H)、1.63−1.74(m,2H)、3.46−3.49(m,1H)、3.75(s,3H)、3.97−4.14(dd,J=5.4,8Hz,2H)、4.75(dt,J=5.7,7Hz,1H)、5.88(d,J=2Hz,1H)、6.41(d,J=2Hz,1H)、6.55(bs,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.1、22.6、24.8、29.2、29.2、29.4、31.8、35.8、41.4、52.0、52.6、80.2、124.8、134.9、168.6、169.0、169.9。IR(NaCl)2915、1768、1737、1644cm−1;C17H27NO5:C,62.7分析計算値;H、8.36;測定値:C、62.7;H、8.27。
(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−オクチル−4−カルボキシ−tert−ブチル−グリシン酸(5)。上記の手順にしたがい、C75(100mg、0.39mmol)および塩酸グリシン酸t−ブチル(66mg、0.4mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(35%Et2O〜30%EtOAc/ヘキサン)後に、化合物5(108mg、75%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84(t,J=6.8Hz,3H)、1.25(s,12H)、1.44(s,9H)、1.65−1.73(m,2H)、3.44−3.48(m,1H)、3.92−3.95(dd,J=3.6,5Hz,2H)、4.76(dt,J=5.7,7Hz,1H)、5.88(d,J=2Hz,1H)、6.41(d,J=2Hz,1H)、4.47(bt,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.9、22.5、24.8、28.0、29.1、29.2、29.3、31.7、35.8、42.2、51.9、80.2、82.6、124.6、135.1、168.5、168.6、168.8。C20H33NO6分析計算値:C、65.4、H、9.05;測定値:C、65.3;H、9.02。
(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−オクチル−4−カルボキシ−グリシン酸(6)。CH2Cl2(2.0mL)中の5(100mg、0.27mmol)からTFA(1.3mL)を添加し、溶液を3時間室温に攪拌させた。溶媒の蒸発後、カラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/2%CH3CO2H/ヘキサン)により純度のある化合物6(61mg、73%)を得た。1H NMR(300MHz,MeOD)δ0.82(t,J=7Hz,3H)、1.22(s,10H)、1.28−1.38(m,2H)、1.57−1.69(m,2H)、3.55−3.59(m,2H)、3.78−3.95(ab−q,J=17Hz,2H)、4.63(qapp,J=6.4Hz,1H)、4.88(bs,1H)、5.87(d,J=2.6Hz,1H)、6.19(d,J=2.6Hz,1 H)。13C NMR(75MHz,MeOD)δ14.6、23.8、26.1、30.5、30.5、30.6、33.2、36.6、42.2、52.8、81.7、124.8、137.4、170.8、172.6、172.5。IR(NaCl)2915、1769、1731、1644cm−1。C16H25NO5分析計算値:C、61.7;H、8.09;測定値:C、61.7;H、8.05。
(±)−α−メチレン−γ−ブチロラクトン−5−オクチル−4−カルボン酸エタノールアミド(7)。上記の手順にしたがい、C75(30mg、0.12mmol)およびエタノールアミン(7.8μl、0.13mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン〜100%EtOAc/2%CH3CO2H)後に、化合物7(32mg、91%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=6.9Hz,3H)、1.24(s,10H)、1.35−1.48(m,2H)、1.64−1.75(m,2H)、3.40−3.57(m,3H)、3.74(t,J=5Hz,2H)、4.73−4.79(dt,J=5.7,7Hz,1H)、5.82(d,J=2Hz,1H)、6.42(d,J=2H,1H)。
(8、9)EtOAc(3.0mL)中のC75の溶液(100mg、0.39mmol)にPd(炭素上30mg、10%)およびH2(50psi)を2時間添加した。この混合液はセライトを通じてろ過され、蒸発され、ジアステレオマー(トランス9:シス8に対して1.8:1)の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/2%CH3CO2H/ヘキサン)により分離トランスジステレオマーとともに非分離可能な異性化副産物(9:10、3.8:1、59.5mg)、および純度のあるシス異性体(8、32.7mg)を得た(全体的収率92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7Hz,3H)、1.23(s,10H)、1.31(d,J=7Hz,3H)、1.41−1.50(m,2H)、1.64−1.69(m,2H)、2.62−2.69(dd,J=9.6,11.3Hz,1H)、2.91−3.0(dq,J=11.3,7Hz,1H)、4.42−4.49(td,J=4,9Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.9、14.5、22.6、25.2、29.1、29.2、29.3、31.8、32.7、39.9、53.9、79.5、176.0、176.9。HRMS(ES)m/z calculated for C14H2404Na+(M+Na+)279.1566 測定値。279.1562。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=6.9Hz,3H)、1.25(bs,10H)、1.29(d,J=7.4Hz,3H)、1.36−1.49(m,2H)、1.63−1.71(m,2H)、3.14(dd,J=6,9Hz,1H)、3.02(dq,J=7,9Hz,1H)、4.69(qapp,J=6.3Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ11.8、14.0、22.6、25.3、29.1、29.2、29.3、31.8、34.7、37.0、49.9、79.5、175.4、177.3。HRMS(ES)m/z calculated。For C14H24O4Na+(M+Na+)279.1566 測定値。279.1568。
(±)−α−メチル−γ−ブチロラクトン−5−オクチル−4−カルボン酸アリルアミド(11)。上記の手順にしたがい、化合物9(52mg、0.20mmol)およびアリルアミン(16μl、0.22mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(40%Et2O/ヘキサン〜30%EtOAc/ヘキサン)後に、化合物11(30mg、51%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7Hz,3H)、1.23−1.30(m,13H)、1.38−1.49(m,2H)、1.61−1.69(m,2H)、2.29−2.36(dd,J=9.3,11.3Hz,1H)、3.00−3.09(dq,J=7,11Hz,1H)、3.92(tt,J=1.5,5.7Hz,2H)。4.45−4.52(m,1H)、5.15−5.22(dd,J=10,17Hz,2H)、5.76−5.88(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.9、14.0、22.6、25.4、29.1、29.3、29.3、31.8、34.7、40.5、42.2、57.4、80.4、116.9、133.5、169.3、177.4。HRMS(ES)m/z calculated for C17H29NO3Na+(M+Na+)318.2039;測定値。318.2040。
(±)−α−メチル−γ−ブチロラクトン−5−オクチル−4−カルボン酸アリルアミド(12)。上記の手順にしたがい、化合物8(32mg、0.12mmol)およびアリルアミン(10μl、0.13mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(40%Et2O/ヘキサン〜30%EtOAc/ヘキサン)後に、化合物12(20mg、53%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7Hz,3H)、1.21−1.25(m,13H)、1.41−1.47(m,2H)、1.58−1.67(m,2H)、2.81−2.91(m,2H)、3.83−3.96(tt,J=1.5,5Hz,2H)、4.71−4.77(m,1H)、5.13−5.21(dd,J=10,17Hz,2H)、5.75−5.87(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ11.5、14.0、22.6、25.4、29.1、29.2、29.4、31.8、34.8、37.4、42.0、51.2、80.3、116.9、133.8、169.1、177.9。HRMS(ES)m/z calculated for C17H29NO3Na+(M+Na+)318.2039;測定値318.2041。
3−メチル−5−オクチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−フラン−3−カルボン酸アリルアミド(13)。上記の手順にしたがい、3−メチル−5−オクチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−フラン−4−カルボン酸(46mg、0.18mmol)およびアリルアミン(14μl、0.19mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)後に、化合物13(30mg、55%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=6.9Hz,3H)、1.22(s,10H)、1.46−1.55(m,2H)、1.90−1.95(m,2H)、2.04(s,3H)、4.02(td,J=1.4,5.7Hz,2H)、5.13−5.15(m,1H)、5.18−5.25(dd,J=10.6,17.3Hz,2H)、5.80−5.92(ddt,J=10.3,17,5.7Hz,1H)。6.07(t,J=1.4Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ10.3、14.0、22.6、24.8、29.1、29.2、29.3、31.8、32.7、42.0、81.7、117.5、128.8、133.1、153.7、162.1、173.3。HRMS(ES)m/z calculated for C17H27NO3Na+(M+Na+)316.1883;測定値316.1895。
ZR−75−1ヒト乳癌細胞からのFASの精製。
アメリカンタイプカルチャーコレクションから得た培養ZR−75−1ヒト乳癌細胞からヒトFASを精製した。リン(Linn)ら、1981年、およびクハージャ(Kuhajda)ら、1994年から改造された手順では、低張性溶解、連続的ポリエチレングリコール(PEG)沈殿、および陰イオン交換クロマトグラフィーが利用される。ZR−75−1細胞は、10%ウシ胎仔血清、ペニシリンおよびストレプトマイシンを有するRPMI培地中5%CO2により37℃に培養される。
FAS活性は、NADPAのマロニル−CoA依存酸化を96ウェルプレート中、
OD340で分光測光法でモニタリングすることによって測定される(ディルス(Dils)らとアルスラニアン(Arslanian)ら、1975年)。各ウェルは2μg精製FAS、100mM K2HPO4、pH6.5、1mMジチオスレイトール(シグマ(Sigma))、および187.5μM β−NADPH(シグマ(Sigma))を含有する。阻害剤の原液を2、1、および0.5mg/mlでDMSO中で調製し、1μlの原液がウェル毎に添加されると最終濃度は20、10、および5μg/mlになる。各実験のために、セルレニン(シグマ(Sigma))を陽性対照として、すべて2重にしてDMSO対照、阻害剤、およびブランク(非FAS酵素)とともに実行する。
K2HPO4、pH6.5を含有する2重のウェル上でブランクにし、プレートを10秒間隔で5分間、OD340で読み、NADPHのマロニル−CoA非依存酸化を測定する。プレートを分光測光器から除去し、マロニル−CoA(67.4μM、ウェル当りの最終濃度)およびアセチル−CoA(61.8μM、ウェル当りの最終濃度)を、ブランクを除く各ウェルに添加する。プレートを上記の通り動的プロトコルで再び読み、マロニル−CoA依存NADPH酸化を測定する。マロニル−CoA依存および非−マロニル−CoA依存NADPH酸化のΔOD340間の差は、特異的FAS活性である。FAS調製液の純度のため、非−マロニル−CoA依存NADPH酸化はごくわずかである。
クリスタルバイオレットアッセイでは、細胞増殖は測定されるが細胞毒性は測定されない。このアッセイでは、その後の可溶化および分光測光器でのOD490の測定とともに96ウェルプレートにおける固定細胞のクリスタルバイオレット染色が使用される。
OD490は、測定される単位時間当たりの細胞増殖に対応する。細胞は、関係化合物または賦形剤対照で処理され、各化合物のIC50が計算される。
XTTアッセイは、[51Cr]放出細胞毒性アッセイの非放射性代替物である。XTTは、代謝的に活性な生存細胞によってのみホルマザン染料に還元されるテトラゾリウム塩である。XTTの還元は、OD490−OD650として分光測光器で測定される。
OD650で読む。細胞を有さないXTT試薬を含有する3つのウェルがプレートブランクとして使用される。XTTデータは、OD490−OD650として報告されている。平均および平均標準誤差は、ソフトマックス(SOFTmax)Proソフトウェア(モレキュラーダイナミックス社(Molecular Dynamics))を用いて、計算される。
このアッセイでは、総脂質への[14C]酢酸取込みが測定され、これはインビトロでの脂肪酸合成経路活性の尺度である。これを利用してインビトロでの脂肪酸合成の阻害が測定される。
CPT−1は、マロニル−CoAによって阻害されるアシル−CoAからアシル−カルニチンへの長鎖脂肪酸のATP依存転移を触媒する。CPT−1は活性のためにミトコンドリア膜を必要とするため、酵素活性は膜透過細胞またはミトコンドリアにおいて測定される。このアッセイでは膜透過細胞を使用し、[メチル−14C]L−カルニチンの有機的に可溶性のアシル−カルニチン誘導体への転移を測定する。
バルブ/Cマウス(ジャクソン研究所(Jackson Labs))が初期減量スクリーニング用に利用される。動物は温度および12時間日/夜周期室に収容され、マウス飼料および水を自由に与えられる。マウス3匹を1実験当り3重の賦形剤対照で試験される各化合物用に利用する。実験のために、マウスを個別に試験される各化合物用に3匹ケージに収容する。化合物を30mg/kgの用量で与える場合には10mg/mlで、60mg/kgの用量で与える場合には30mg/mlでDMSO中に希釈し、マウスに対し約100μlのDMSO中60mg/kgまたは賦形剤のみを腹腔内注射する。マウスを毎日観察し、体重を量り、平均体重および標準誤差をエクセル(マイクロソフト)で計算する。実験は、処置動物がその処置前体重に達するまで継続する。選択化合物を代謝ケージに収容された動物において試験する。
微量液体希釈アッセイを用いて化合物の抗菌活性を評価する。化合物は2倍連続希釈で試験され、可視増殖を阻害する濃度(対照の10%でOD600)はMICと定義される。試験された微生物としては、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC#29213)、エンテロコッカスフェーカリス(Enterococcus faecalis)(ATCC#29212)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC#27853)、および大腸菌(Escherichia coli)(ATCC#25922)が挙げられる。アッセイは、2つの増殖培地、ミューラーヒントンブロスおよびトリプチケースソイ(Trypticase Soy)ブロスにおいて行われる。
nu/nu雌マウス(ハーラン(Harlan))におけるヒト結腸癌細胞系、HCT−116の皮下側腹異種移植片を用いて化合物1のインビボでの抗腫瘍効果を試験した。全動物実験は所内動物実験委員会のガイドラインを順守した。107HCT−116細胞(約0.1ml充填細胞)を、10%FBSを補充したDMEM中培養物から胸腺欠損マウス20匹へ異種移植した。投与は、測定可能な腫瘍が接種後約3日で発現した場合に開始した。化合物1(10mg/kg)を40μl DMSOの中へ希釈し、腹腔内(i.p.)投与した。動物11匹には矢印によって指示された日に10mg/kgのJMM−III−231をi.p.投与し、11匹にはDMSO対照を投与した。腫瘍は指示された日に測定された。化合物1を投与されたマウス1匹が反復i.p.注射により10日目に死亡した。結果は図4に示されている。エラーバーは平均標準誤差を表す。
Claims (67)
- 式I:
[式中
R1が、H、またはC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、=CHR3、−C(O)OR3、−C(O)R3、−CH2C(O)OR3、−CH2C(O)NHR3であり、ここで、R3が、HまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R2が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X1が、NHR4であり、ここで、R4が、H、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R4基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R4基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有する]の化合物。 - 前記R1は、C1−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、もしくはアルキルアリール、または=CH2である、請求項1に記載の化合物。
- 前記R1は、−CH3または=CH2である、請求項2に記載の化合物。
- 前記化合物は、
からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。 - 前記R4は、−CH2C(O)OR5、または−CH2C(O)NHR5であり、ここで、R5がH、C1−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は、
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 式II:
[式中
R6が、H、またはC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−C(O)OR8、−C(O)R8、−CH2C(O)OR8、−CH2C(O)NHR8であり、ここで、R8がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R7が、Cl−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X2が、NHR9であり、ここで、R9がH、Cl−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R9基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R9基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有し、
ただし、前記R6が、−CH3であり、前記R7が、n−C13H27である場合、前記X2が、−NHC2H5ではないことを条件とする]の化合物。 - 前記R6は、Cl−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項7に記載の化合物。
- 前記R6は、−CH3である、請求項8に記載の化合物。
- 前記R9は、−CH2C(O)OR10または−CH2C(O)NHR10であり、ここで、R10が、H、C1−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項7に記載の化合物。
- 式IV:
[式中
R16が、H、またはC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−C(O)OR18、−C(O)R18、−CH2C(O)OR18、−CH2C(O)NHR18であり、ここで、R18が、HまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
Rl7がC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X4が、OR19であり、ここで、R19がC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R19基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R19基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有し、
ただし、前記R16が−CH3であり、前記R19が−CH3である場合、R17が置換または非置換のフェニル、−nC3H7、−nC5H11、−nC13H27ではないことを条件とし、
さらに、ただし、前記R16がHであり、前記R19が−CH3である場合、R17が置換または非置換のフェニルまたは−CH3ではなく、かつ前記R16がHであり、前記R19が−CH2CH3である場合、前記R17が−iC3H7、もしくは置換または非置換のフェニルではないことを条件とする]の化合物。 - 前記R16は、C1−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項11に記載の化合物。
- 前記R16は、−CH3である、請求項12に記載の化合物。
- 前記R19は、−CH2C(O)OR20または−CH2C(O)NHR20であり、ここで、R20がC1−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項11に記載の化合物。
- 式V:
[式中
R21が、C2−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、=CHR23、−C(O)OR23、−C(O)R23、−CH2C(O)OR23、−CH2C(O)NHR23であり、ここで、R23がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、前記R21が=CHR23である場合を除き、前記R23がHではなく、
R22が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
ただし、前記R21が−COOHである場合、前記R22が−CH3、−nC5H11、またはC13H27ではなく、かつ、さらに、ただし、前記R21が−CH2COOHである場合、前記R22が−CH3、−CH2CH3、またはiC5H11ではないことを条件とする]の化合物。 - 前記R21は、C2−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項15に記載の化合物。
- 前記R21は、=CH2である、請求項16に記載の化合物。
- 式VI:
[式中
R24が、C2−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、−C(O)OR26、−C(O)R26、−CH2C(O)OR26、−CH2C(O)NHR26であり、ここで、R26がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R25が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
ただし、前記R24が−COOHである場合、前記R25が−CH3、−nC5H11、またはC13H27ではなく、かつ、さらに、ただし、前記R24が−CH2COOHである場合、前記R25が−CH3、−CH2CH3、または−iC5H11ではないことを条件とする]の化合物。 - 前記R21は、C2−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項18に記載の化合物。
- 式VII:
[式中、R27がC3−C4アルキル、C6−C10アルキル、C12アルキル、C14アルキル、C16−C20アルキルである]の化合物。 - 請求項20に記載の化合物であって、
よりなる群から選択される化合物。 - 式VIII:
[式中、R28がCl−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、ただし、前記R28が−CH3、−nC3H7、−nC11H23、または−nC13H27ではないことを条件とする]の化合物。 - 医薬希釈剤と、
式IX:
[R29が、H、またはCl−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、=CHR31、−C(O)OR31、−C(O)R31、−CH2C(O)OR3l、−CH2C(O)NHR31であり、ここで、R31がHまたはC1−C10アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R30がC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X5が、−OR32、または−NHR32であり、ここで、R32がH、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R32基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R32基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有し、
ただし、前記R29が=CH2である場合、前記X5がOHではないことを条件とする]の化合物と、
を含む、医薬組成物。 - 前記R29は、C1−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、もしくはアルキルアリール、または=CH2である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記R29は、−CH3または=CH2である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記R32は、−CH2C(O)OR33または−CH2C(O)NHR33であり、ここで、R33がC1−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記R29は、−C6H3または−C8H17である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記化合物は、
からなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。 - 医薬希釈剤と、請求項1に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
- 医薬希釈剤と、請求項7に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
- 医薬希釈剤と、請求項11に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
- 医薬希釈剤と、請求項15に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
- 医薬希釈剤と、請求項18に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
- 医薬希釈剤と、請求項20に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
- 医薬希釈剤と、請求項22に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
- 医薬希釈剤と、式III
[式中、
R11が、H、またはC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、=CHR13、−C(O)OR13、−C(O)R13、−CH2C(O)OR13、−CH2C(O)NHR13であり、ここで、R13がHまたはC1−Cl0アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルであり、
R12が、C1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
X3が、OR14であり、ここで、R14がC1−C20アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、R14基が、場合により、カルボニル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルコール基、またはエーテル基を含有し、R14基が、さらに場合により、1個もしくはそれ以上のハロゲン原子を含有する]の化合物と、
を含む医薬組成物。 - 前記R11は、C1−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、もしくはアルキルアリール、または=CH2である、請求項36に記載の医薬製剤。
- 前記R11は、−CH3または=CH2である、請求項37に記載の医薬製剤。
- 前記R14は、−CH2C(O)OR15またはCH2C(O)NHRl5であり、ここで、R15がC1−C10アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールである、請求項36に記載の医薬製剤。
- 動物またはヒトの対象における請求項23に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に対して投与するステップを含む、減量を誘発する方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項40に記載の方法。
- 前記対象は、動物である、請求項40に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、
からなる群から選択される化合物を含む、請求項41に記載の方法。 - 前記医薬組成物は、
からなる群から選択される化合物を含む、請求項42に記載の方法。 - 動物またはヒトの対象における請求項23に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に対して投与するステップを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項45に記載の方法。
- 前記対象は、動物である、請求項45に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、
からなる群から選択される化合物を含む、請求項46に記載の方法。 - 前記医薬組成物は、
からなる群から選択される化合物を含む、請求項47に記載の方法。 - 動物またはヒトの対象における請求項23に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に対して投与するステップを含む、CPT−1の活性を刺激する方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項50に記載の方法。
- 前記対象は、動物である、請求項50に記載の方法。
- 前記化合物は、
である、請求項51に記載の方法。 - 前記化合物は、
である、請求項52に記載の方法。 - 動物またはヒトの対象における請求項23に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に対して投与するステップを含む、神経ペプチド−Yの活性を阻害する方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項55に記載の方法。
- 前記対象は、動物である、請求項55に記載の方法。
- 動物またはヒトの対象における請求項23に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に対して投与するステップを含む、脂肪酸合成酵素活性を阻害する方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項58に記載の方法。
- 前記対象は、動物である、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物は、
からなる群から選択される、請求項59に記載の方法。 - 前記化合物は、
からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。 - 動物またはヒトの対象における請求項23に記載の医薬組成物の有効量の前記対象に対する投与を含む、侵襲性微生物細胞の増殖を阻害する方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項63に記載の方法。
- 前記対象は、動物である、請求項63に記載の方法。
- 前記化合物は、
からなる群から選択される、請求項64に記載の方法。 - 前記化合物は、
からなる群から選択される、請求項65に記載の方法。
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