CN103880788B - 一种呋喃内酯环类衍生物的晶型 - Google Patents

一种呋喃内酯环类衍生物的晶型 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式1所示化合物的晶型I，该晶型为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为，α=90.00°，，β=96.811(5)°，，γ=90.00°，Z=2，晶胞体积为。本发明还提供了该晶型的制备方法和用途。本发明式1化合物晶型，具有一定的抗菌活性，并且引湿性不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。

Description

一种呋喃内酯环类衍生物的晶型
技术领域
本发明涉及一种呋喃内酯环类衍生物的新晶型。
背景技术
呋喃内酯环类结构广泛存在于天然产物、合成药物、农药等分子中，其作为原料、中间体或产物被应用于生物活性物质、有机发光材料和染料的合成方面，具有一定应用前景。
对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种呋喃内酯环类衍生物的新晶型。
本发明提供了式1所示化合物的晶型I，
该晶型为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为α＝90.00°，β＝96.811(5)°，γ＝90.00°，Z＝2，晶胞体积为
进一步地，所述晶型的熔点为138-139℃。
更进一步地，所述晶型中式1化合物的ee值>95％。
本发明还提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下操作步骤：
(1)式I化合物的制备：
取苯甲醛、VB1(维生素B1)，以乙腈为溶剂，并加入氢氧化钠水溶液调pH至9-10，于60℃搅拌反应，待反应达到平衡后，加入肉桂醛、二苯基脯氨醇硅醚、苯甲酸和甲苯，在120℃继续反应，待反应结束后，减压除去反应溶剂，残留物上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝15:1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，所得纯化物与氯铬酸吡啶在二氯甲烷中，50℃下搅拌反应，待反应结束，上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝50:1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，即得式I化合物；
(2)取式I化合物，在正己烷-二氯甲烷体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I。
进一步地，步骤(1)中，苯甲醛：VB1＝2:0.3摩尔比；苯甲醛：肉桂醛：二苯基脯氨醇硅醚：苯甲酸＝2:0.7:0.2:1.8摩尔比；苯甲醛:氯铬酸吡啶＝2:0.8摩尔比。
进一步地，步骤(1)中，苯甲醛：乙腈＝0.2-0.3:2g/ml；苯甲醛：甲苯＝0.2-0.3:2g/ml；氯铬酸吡啶：二氯甲烷＝0.1-0.2：1g/ml。
进一步地，步骤(2)中，正己烷-二氯甲烷体系中，正己烷含量为80～90％v/v，如80％、85％、90％。
本发明还提供了上述晶型Ⅰ在制备抗细菌药物中的用途。
进一步地，所述细菌为大肠杆菌、嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球或表皮葡萄球菌。
本发明还提供了一种药物组合物，它是含有上述晶型I的制剂。
本发明可以采用本领域常规的制剂技术手段或制药方法，将本发明的晶型I制备成适当的药剂形式，包含：片剂，注射剂，酊剂，栓剂，胶囊剂，膏剂(软膏剂、乳膏剂)，眼用制剂，丸剂，植入剂，糖浆剂，雾剂(气雾剂、粉雾剂、喷雾剂)，膜剂，颗粒剂，口服溶液剂(口服混悬剂、口服乳剂)，散剂，耳用制剂，鼻用制剂，洗剂(冲洗剂、灌肠剂)，搽剂(涂剂、涂膜剂)，凝胶剂，贴剂等；优选为片剂，胶囊剂，眼用制剂。其中，所述片剂选自含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；所述注射剂选自针剂、输液、冻干粉针、乳液、植入体、微球制剂、微丸制剂等；所述胶囊剂选自硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等；所述眼用制剂选自滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等；所述丸剂选自滴丸、糖丸等；所述颗粒剂选自混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；所述耳用制剂选自滴耳剂、洗耳剂、耳用喷雾剂、耳用软膏剂、耳用乳膏剂、耳用凝胶剂、耳塞、耳用散剂、耳用丸剂等；所述鼻用制剂选自滴鼻剂、洗鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用软膏剂、鼻用凝胶剂、鼻用散剂、鼻用粉雾剂、鼻用棒剂等。
本发明式1化合物晶型，具有一定的抗菌活性，并且引湿性不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
附图说明
图1本发明晶型Ⅰ的立体结构投影图。
具体实施方式
实施例1式1化合物的制备
取10mL反应试管，依次加入苯甲醛212mg(2mmol)、VB190mg(0.3mmol)，以2mL乙腈作溶剂，并加入氢氧化钠水溶液调pH至9-10，于60℃搅拌反应，薄层追踪，待反应达到平衡后(约1.5h)，直接加入肉桂醛92.5mg(0.7mmol)，二苯基脯氨醇硅醚65mg(0.2mmol)，苯甲酸212mg(1.8mmol)和甲苯2mL，加热到120℃继续反应，薄层追踪，反应结束后，减压旋蒸除去反应溶剂——甲苯和乙腈，残留物上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝15:1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，得粗产物138mg(0.4mmol)。将所得反应产物溶于2mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶172mg(0.8mmol),50℃下搅拌反应，待氧化反应结束后过滤，旋干液体部分溶剂二氯甲烷，残留物上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝50:1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，得式I化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.90(d,J＝7.6Hz,2H),7.46-7.43(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.11-7.07(m,8H),6.94(s,2H),4.88(t,J＝5.6Hz,1H),3.03(dd,J1＝18.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),2.88(dd,J1＝18.0Hz,J2＝3.2Hz,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝195.29,175.24,137.31,135.33,133.59,133.42,130.95,128.79,128.45,128.27,128.19,128.07,127.26,124.68,95.07,47.94,35.53ppm；ESIHRMS:计算值C23H18O3+Na365.1154,实测值365.1151。
实施例2本发明晶型I的制备
取实施例1制备的式1化合物，在正己烷-二氯甲烷(80％：20％v/v)中常温下缓慢挥发结晶，得到式1的单晶，ee值>95％，该晶型通过单晶衍射，其晶体结构数据如下：
单晶X射线衍射条件为：辐射于293K的温度下收集这些单晶的X射线衍射数据。波长＝1.54180，光源：铜靶
表1晶体结构数据
实施例3本发明晶型I的制备
取实施例1制备的式1化合物，在正己烷-二氯甲烷(90％：10％v/v)中常温下缓慢挥发结晶，得到本发明晶型I。
实施例4本发明晶型I的制备
取实施例1制备的式1化合物，在正己烷-二氯甲烷(85％：15％v/v)中常温下缓慢挥发结晶，得到本发明晶型I。
以下通过具体试验例说明本发明的有益效果。
试验例1抗菌活性研究
采用等倍稀释法测定各化合物的抗菌活性
首先将精确称量的晶型I用2mlDMSO溶解，按等倍稀释法分别做10个浓度梯度，每一个梯度向MH培养皿中加入1ml含药溶液，并用14mlMH固体培养基混匀，做成含药不同的培养皿。然后用27孔的打孔器将含菌量为106的菌液接种于培养皿上，放入37℃的恒温培养箱，培养18-24h，观察接种部位是否有细菌生长，以判断其抑菌效果。结果如表1所示：
表1晶型I的抗菌活性MIC(mg/ml)的测定
注：“-”表示在浓度为2mg/ml时，该化合物对该种菌株没有抗菌活性。上述使用的菌株，均来自于临床分离株。
由上述试验可知，本发明提供的晶型I化合物具有一定的抗菌活性。
试验例2本发明晶型稳定性和吸湿性考察
1、稳定性：
将该化合物放入稳定性试验箱中进行加速试验，试验条件为：温度，40℃±2℃；湿度，RH75％±5％，时间为3个月。结果:采用TLC和HPLC测定，均发现该化合物未发生明显变化，说明本发明晶型稳定性良好。
2、吸湿性：
采用中华人民共和国药典2010版第二部附录XIXJ药物引湿性试验指导原则，测定结果如下：
表2
用时(天) 0 5 10 15
化合物引湿增重 2.0％ 2.1％ 2.1％ 2.1％
上表结果表明，本发明晶型在潮湿环境下放置15天，其引湿增重不明显，说明本发明晶型能够有效避免化合物吸湿潮解。
综上所述，本发明所制备的晶型，引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。

Claims (10)

1.式1所示化合物的晶型I，其特征在于：
该晶型为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为α＝90.00°，β＝96.811(5)°，γ＝90.00°，Z＝2，晶胞体积为
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于：所述晶型的熔点为138-139℃。
3.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于：所述晶型中式I化合物的ee值>95％。
4.权利要求1-3任意一项所述晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)取苯甲醛、VB1，以乙腈为溶剂，并加入氢氧化钠水溶液调pH至9-10，于60℃搅拌反应，待反应达到平衡后，加入肉桂醛、二苯基脯氨醇硅醚、苯甲酸和甲苯，在120℃继续反应，待反应结束后，减压除去反应溶剂，残留物上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝15:1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，所得纯化物与氯铬酸吡啶在二氯甲烷中，50℃下搅拌反应，待反应结束，上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝50:1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，即得式I化合物；
(2)取式I化合物，在常温下于正己烷-二氯甲烷体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，苯甲醛：VB1＝2:0.3摩尔比；苯甲醛：肉桂醛：二苯基脯氨醇硅醚：苯甲酸＝2:0.7:0.2:1.8摩尔比；苯甲醛:氯铬酸吡啶＝2:0.8摩尔比。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，苯甲醛：乙腈＝0.2-0.3:2g/ml；苯甲醛：甲苯＝0.2-0.3:2g/ml；氯铬酸吡啶：二氯甲烷＝0.1-0.2：1g/ml。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，正己烷-二氯甲烷体系中，正己烷含量为80～90％v/v。
8.权利要求1-3任意一项所述晶型Ⅰ在制备抗细菌药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述细菌为大肠杆菌、嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球或表皮葡萄球菌。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是含有有效剂量的权利要求1～3任意一项所述晶型I的制剂。
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