CN110003131A - 一种三取代噻唑类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种三取代噻唑类化合物，所述化合物具有式I所示结构；还提供了该化合物的晶型。本发明提供的三取代噻唑类化合物的晶型，具有极高的光学纯度，ee值>99％，且稳定性好，对多种菌株具有抗菌作用，在制备抗菌药物领域具有很大的应用潜力。

Description

一种三取代噻唑类化合物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种三取代噻唑类化合物的晶型及其制备方法。
背景技术
抗细菌药物是临床上使用最广泛的抗感染药物之一，已有大量的药物用于临床，如人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)和抗生素(青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等)。然而，近些年来耐药性成为全球性的问题，耐药菌株频发严重且病原体耐药性增强，如2010年暴发的“超级细菌”、“致命大肠杆菌”使现有所有药物疗效低，导致细菌感染死亡率增加，给人类的健康带来了严重的威胁，迫切需要开发出新型结构的抗菌药物。
噻唑环是一类重要的含氮、硫杂原子的五元芳杂环，其具有丰富的电子，易形成氢键、与金属离子配位以及π-π堆积、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用，这种结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的性能，在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景。此外，对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。
所以，通过对化合物结构与晶型的研究，开发出一种结构稳定、效果良好的新型抗菌药物具有非常重要的现实意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种三取代噻唑类化合物及其晶型。
本发明首先提供了一种三取代噻唑类化合物，所述化合物具有式I所示结构：
其中Ph为苯基。
本发明还提供了一种上述化合物的晶型，所述晶型的单晶X射线衍射中，该晶型为正交晶系。
进一步地，所述晶型的空间群为P21212。
进一步地，所述晶型的晶胞参数为 α＝β＝γ＝90°。
本发明还提供了一种式I所述化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)取化合物1与化合物2反应，得到化合物3；
(2)取化合物3，加入三乙基硅氢和三氟化硼乙醚，反应得到式I所示化合物；
其中，化合物1的结构为：化合物2的结构为
化合物3的结构为其中Ph为苯基、Bn为苯甲基。
进一步地，步骤(1)中，所述反应是在催化剂的作用下进行的；所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:2～1：3；所述催化剂与化合物1的摩尔比为1：5～1：15；所述反应时间为10～20小时，反应温度为室温；所述反应的反应溶剂选自氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；反应结束后还包括提纯步骤，提纯方法为硅胶柱层析分离。
进一步地，步骤(1)中，所述催化剂选自叔胺催化剂，优选所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:2.5；；所述催化剂与化合物1的摩尔比为1：10；所述反应的反应溶剂选自氯苯；所述硅胶柱层析分离所用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物3、三乙基硅氢、三氟化硼乙醚摩尔比为1:(1.3～1.7): (0.3～0.7)；所述反应时间为10～20小时，反应温度为40℃，反应在氩气氛围中进行；所述反应的反应溶剂选自氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；反应结束后还包括提纯步骤，所述提纯方法为硅胶柱层析分离。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物3、三乙基硅氢、三氟化硼乙醚摩尔比为1:1.5:0.5；所述反应时间为16小时；所述反应溶剂选自二氯甲烷；所述硅胶柱层析分离所用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂。
本发明还提供了一种制备上述晶型的方法，其特征在于：所述方法为：将上述方法制备得到的式I所示化合物，在石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂中挥发结晶，即得。
进一步地，所述混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为9：1。
进一步地，所述挥发结晶是在常温下进行的。
本发明还提供了上述晶型在制备抗菌药物上的用途，优选地，所述药物用于抑制大肠杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌、肺炎双球菌。
本发明还提供了一种抗菌药物，其特征在于：以上述晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成。
进一步地，所述药物是用于抑制大肠杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌、肺炎双球菌。
试验结果表明，本发明提供了一种结构新颖的三取代噻唑类化合物及其晶型，该晶型具有极高的光学纯度，ee值>99％，且稳定性好，对多种菌株具有抗菌作用，在制备抗菌药物领域具有很大的应用潜力。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明晶型的单晶X射线衍射图谱。
具体实施方式
本发明所用原料均为市售产品。
实施例1、本发明化合物的制备
根据以下合成路线，制备得到式I所示化合物。
其中，叔胺催化剂选自结构为的化合物。
(1)按照摩尔比1：2.5取缺电子烯烃底物(化合物1)和α-氯代苯丙醛(化合物2)，以氯苯为溶剂，加入10mol％叔胺催化剂，室温下反应16小时，待反应结束后，减压除去反应溶剂，取剩余物上硅胶柱，用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，薄层色谱跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即为化合物3。
(2)氩气氛围下将化合物3溶于二氯甲烷中，加入三乙基硅氢和三氟化硼乙醚(化合物3、三乙基硅氢和三氟化硼乙醚的摩尔比为1：1.5：0.5)，40℃反应16小时，薄层色谱跟踪，待反应结束后，用少许饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后减压除去反应溶剂，取剩余物用层析硅胶柱分离，石油醚：乙酸乙酯＝5:1洗脱，薄层色谱跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，即得式I所示化合物。
式I所示化合物的核磁和高分辨质谱数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80–7.74(m,4H),7.51–7.46(m,3H),7.40(t,J＝7.8 Hz,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.25(m,4H),7.23–7.25(m,1H),5.01(s,1H),3.61(d, J＝11.4Hz,1H),3.39(d,J＝11.4Hz,1H),3.25(d,J＝14.4Hz,1H),2.67(d,J＝14.4Hz,1H) 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):165.2,158.4,139.5,136.1,132.3,131.5,130.8,130.2, 129.4,128.9,127.9,127.7,126.9,126.2,109.1,77.8,64.4,48.2,42.7.
HRMS(ESI):m/z calculated for C25H22ClNO2S+Na+:458.0952,found:458.0956.
实施例2、本发明晶型的制备
取实施例1制备的式I所示化合物，在石油醚-乙酸乙酯(90％：10％v/v)体系中常温下缓慢挥发结晶，得到本发明式I所示化合物的晶型。
通过单晶X射线衍射对上述晶型进行表征，其晶体结构数据如图1所示。本发明制备得到的晶型为单晶，ee值>99％；晶型的熔点为152-156℃；该晶型为正交晶系，空间群为P21212；晶胞参数为20.8546(8)，16.9247(4)，12.7988(3)，α/°：90，β/°：90，γ/°：90，晶胞体积为4517.4(2)。
接下来用试验例验证本发明式I所示化合物晶型的有益效果。
试验例1、本发明晶型的稳定性和吸湿性研究
1、稳定性
(1)试验方法：
将本发明实施例2制备的晶型放入稳定性试验箱中进行加速试验，试验条件为：温度， 40℃±2℃；湿度，RH75％±5％，时间为3个月。
(2)试验结果：
采用薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)测定，均发现本发明的晶体化合物未发生明显变化，说明本发明晶型稳定性良好。
2、吸湿性
(1)试验方法：
采用中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则，将本发明实施例2制备的晶型进行测试。
(2)试验结果：
结果如表1所示，可以看出本发明的晶型在潮湿环境下放置15天，其引湿增重不明显，说明本发明晶型能够有效避免化合物吸湿潮解。
表1.吸湿性测试
用时(天) 0 5 10 15
化合物吸湿增重 1.7％ 1.8％ 1.8％ 1.8％
试验例2、本发明晶型的抗菌活性研究
(1)试验方法：
采用等倍稀释法测定化合物的抗菌活性。以本发明实施例2制备的晶型为试验材料，以左氧氟沙星为对照。
首先精确称取等量的本发明的晶体和左氧氟沙星，分别用2ml DMSO溶解，按等倍稀释法分别做10个浓度梯度，每一个梯度向MH培养皿中加入1ml含药溶液，并用14ml MH固体培养基混匀，做成含药不同的培养皿。然后用27孔的打孔器将含菌量为106的菌液接种于培养皿上，放入37℃的恒温培养箱，培养18-24h，观察接种部位是否有细菌生长，以判断其抑菌效果。
(2)试验结果：
结果如表2所示，可以看出本发明制备的晶型对多种临床分离菌株均具有一定的抗菌活性。
表2.本发明晶体的抗菌活性MIC(mg/ml)的测定
注：上述使用的菌株，均来自于临床分离株。
综上，本发明提供了一种结构新颖的三取代噻唑类化合物及其晶型，该晶型具有极高的光学纯度，ee％值>99％，且稳定性好，对多种菌株具有抗菌作用，在制备抗菌药物领域具有很大的应用潜力。

Claims (10)

1.一种三取代噻唑类化合物，其特征在于：所述化合物具有式I所示结构：
其中Ph为苯基。
2.一种权利要求1所述化合物的晶型，其特征在于：所述晶型的单晶X射线衍射中，该晶型为正交晶系。
3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于：所述晶型的空间群为P21212。
4.根据权利要求3所述的晶型，其特征在于：所述晶型的晶胞参数为： α＝β＝γ＝90°。
5.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)取化合物1与化合物2反应，得到化合物3；
(2)取化合物3，加入三乙基硅氢和三氟化硼乙醚，反应得到式I所示化合物；
其中，化合物1的结构为：化合物2的结构为化合物3的结构为其中Ph为苯基、Bn为苯甲基。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应是在催化剂的作用下进行的；所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:2～1：3；所述催化剂与化合物1的摩尔比为1：5～1：15；所述反应时间为10～20小时，反应温度为室温；所述反应的反应溶剂选自氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；反应结束后还包括提纯步骤，提纯方法为硅胶柱层析分离；
和/或，步骤(2)中，所述化合物3、三乙基硅氢、三氟化硼乙醚摩尔比为1:(1.3～1.7):(0.3～0.7)；所述反应时间为10～20小时，反应温度为40℃，反应在氩气氛围中进行；所述反应的反应溶剂选自氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；反应结束后还包括提纯步骤，所述提纯方法为硅胶柱层析分离。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化剂选自叔胺催化剂，优选所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:2.5；；所述催化剂与化合物1的摩尔比为1：10；所述反应的反应溶剂选自氯苯；所述硅胶柱层析分离所用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1的混合溶剂；
和/或，步骤(2)中，所述化合物3、三乙基硅氢、三氟化硼乙醚摩尔比为1:1.5:0.5；所述反应时间为16小时；所述反应溶剂选自二氯甲烷；所述硅胶柱层析分离所用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1的混合溶剂。
8.一种制备权利要求2-4任一项所述晶型的方法，其特征在于：所述方法为：将权利要求5-7任一所述方法制备得到的式I所示化合物，在石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂中挥发结晶，即得；
优选地，所述混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为9：1；所述挥发结晶是在常温下进行的。
9.权利要求2-4任一项所述晶型在制备抗菌药物上的用途，优选地，所述药物用于抑制大肠杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌、肺炎双球菌。
10.一种抗菌药物，其特征在于：是由权利要求2-4任一项所述晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成；优选地，所述药物是用于抑制大肠杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌、肺炎双球菌。
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