CN107903260B - 一种吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(A)所示化合物及其制备方法。本发明还提供了式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为三方晶系，空间群为P31，晶胞参数为a＝14.0995(7)α＝90°,b＝14.0995(7)β＝90°,c＝11.2241(5)γ＝120°,Z＝3，晶胞体积＝1932.4(2)本发明还提供了该晶型Ⅰ的制备方法。本发明成功制备得到了吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有一定的抗菌活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

Description

一种吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型和制备方法
技术领域
本发明涉及一种吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型和制备方法。
背景技术
吲哚并二氢吡啶酮骨架广泛存在于天然产物、合成药物中，相关研究表明：含有该骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，具有广泛的应用前景。
对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲哚并二氢吡啶酮化合物的晶型及其制备方法。
本发明提供了一种如式(A)所示吲哚并二氢吡啶酮化合物：
本发明提供了一种制备上述化合物的方法，它包括以下步骤：
(1)取吲哚和对甲苯磺酰叠氮，在60±3℃，于甲醇中反应，待反应结束后，即得式(1a)所示化合物；
(2)取式(1a)所示化合物和对氟苯甲醛，在20±3℃，于二氯甲烷中反应，待反应结束后，即得式(2a)所示化合物；
(3)取式(2a)所示化合物、α-氯代苯丙醛以及磷酸钾，以无水四氢呋喃为溶剂，加入式(3)所示催化剂，60±3℃反应，待反应结束后，即得式(A)所示化合物。
进一步地，步骤(1)中，吲哚与对甲苯磺酰叠氮的摩尔比为2:1；步骤(2)中，式(1a)化合物与对氟苯甲醛的摩尔比为1:3；步骤(3)中，式(2a)化合物、α-氯代苯丙醛、磷酸钾、催化剂的摩尔比为1：2.5：1.5：0.05；式(2a)化合物：四氢呋喃＝40mg/ml。
本发明还提供了一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为三方晶系，空间群为P31，晶胞参数为γ＝120°,Z＝3，
进一步地，所述晶型的密度为1.352g/cm3。
进一步地，所述晶型的熔点为175-179℃。
进一步地，所述晶型中式(A)化合物的ee值大于99％。
本发明还提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下步骤：
取式(A)所示化合物，在25±3℃下，于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I；所述乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为80-90％V/V。
本发明还提供了上述式(A)化合物或其晶型在制备抗菌药物中的用途；所述菌种为大肠杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌、肺炎双球菌。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述式(A)化合物或其晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
试验结果表明：本发明成功制备得到了吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有一定的抗菌活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明晶型Ⅰ的立体结构投影图。
具体实施方式
实施例1、本发明化合物的制备
本发明所使用的原料均可通过市场购买得到，其中对甲苯磺酰叠氮可以通过购买得到，也可以采用相关的合成方法得到，本发明采用下述合成方法得到：
室温下，在500mL烧瓶中依次加入13.8g对甲苯磺酰氯(73mmol),50mL水和5.7g叠氮化钠(87mmol)，搅拌反应2小时，用TLC法监测反应至反应完全后，50mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩即得对甲苯磺酰叠氮产品12.7克，收率88％。
(1)式(1a)化合物的制备
60℃下，在100mL烧瓶中依次加入50mL甲醇，11.7g吲哚(100mmol)和9.9g对甲苯磺酰叠氮(50mmol),反应4小时，用TLC法监测反应至反应完全，析出固体，过滤，真空干燥，即式(1a)所示粉红色固体产物13.0g，收率90％。
(2)式(2a)化合物的制备
室温下，在100mL烧瓶中依次加入50mL二氯甲烷，5.0g式(1a)所示底物(17.5mmol)和6.5g对氟苯甲醛(52.5mmol),再加入3.5mL四氯化钛(35.0mmol)促进反应发生，反应4-16小时，用TLC法监测反应至反应完全，析出固体，过滤得固体产物，真空干燥，即式(2a)所示黄色粉末4.9g，收率71％。
(3)式(A)化合物的制备
在氩气条件下，往反应试管依次加入40.0mg式(2a)所示吲哚缺电子烯烃底物
(0.1mmol),31.0mg磷酸钾(0.15mmol)，2.4mg式(3)所示卡宾催化剂(0.005mmol),1mL四氢呋喃和42.1mgα-氯代苯丙醛(0.25mmol)，封管在60℃下搅拌，用TLC法监测反应，待反应完全后，减压除去反应溶剂，剩余物上硅胶柱用石油醚：乙酸乙酯＝35:1洗脱，合并洗脱液，除去溶剂，即得式(A)所示化合物。
HRMS(ESI):m/z calculated for C31H25FN2O3S+Na+:547.1468,found:547.1466。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.42–7.36
(m,3H),7.28(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.08–7.00(m,3H),6.53(t,J＝8.4Hz,2H),6.37(m,2H),4.02(d,J＝6.6Hz,1H),3.56–3.49(m,1H),3.20(dd,J＝15.0,4.8Hz,2H),2.53(s,3H),2.26(dd,J＝15.0,10.2Hz,1H)。
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ171.5,162.5,160.9,146.2,138.2,134.2,133.8,133.3,129.9,129.5,129.3,,128.7,126.7,124.1,122.3,120.7,117.8,115.3,115.1,111.6,103.2,50.3,37.8,32.5,21.9。
实施例2、本发明晶型Ⅰ的制备
取实施例1制备得到的式(A)化合物，在25℃下，于乙酸乙酯-石油醚(90％：10％v/v)体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I，ee值>98％，该晶型的立体结构投影图见图1，该晶型通过单晶衍射，其晶体结构数据如下：
单晶X射线衍射条件为：辐射于293K的温度下收集单晶的X射线衍射数据。光源：铜靶；波长：
表1晶体结构数据
实施例3、本发明晶型Ⅰ的制备
取实施例1制备得到的式(A)化合物，在25℃下，于石油醚-乙酸乙酯(80％：20％v/v)中常温下缓慢挥发结晶，得到本发明的晶型Ⅰ。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1、抗菌活性研究
采用等倍稀释法测定各化合物的抗菌活性。首先将精确称取等量的晶型I和左氧氟沙星分别用2ml DMSO溶解，按等倍稀释法分别做10个浓度梯度，每一个梯度向MH培养皿中加入1ml含药溶液，并用14ml MH固体培养基混匀，做成含药不同的培养皿。然后用27孔的打孔器将含菌量为106的菌液接种于培养皿上，放入37℃的恒温培养箱，培养18-24h，观察接种部位是否有细菌生长，以判断其抑菌效果。结果如表1所示：
表2晶型I的抗菌活性MIC(mg/ml)的测定
注：上述使用的菌株，均来自于临床分离株。
由上述试验可知，本发明提供的晶型I化合物具有一定的抗菌活性。
试验例2、本发明晶型的稳定性和吸湿性考察
1、稳定性
将晶型I化合物放入稳定性试验箱中进行加速试验，试验条件为：温度，40℃±2℃；湿度，RH75％±5％，时间为3个月。结果:采用TLC和HPLC测定，均发现晶型I化合物未发生明显变化，说明本发明晶型稳定性良好。
2、吸湿性
采用中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则，测定结果如下：
表3吸湿性考察
用时(天) 0 5 10 15
化合物引湿增重 1.8％ 1.9％ 1.9％ 1.9％
上表结果表明，本发明晶型I在潮湿环境下放置15天，其引湿增重不明显，说明本发明晶型能够有效避免化合物吸湿潮解。
综上所述，本发明成功制备得到了吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有一定的抗菌活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

Claims (10)

1.一种如式(A)所示吲哚并二氢吡啶酮化合物：
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)取吲哚和对甲苯磺酰叠氮，在60±3℃，于甲醇中反应，待反应结束后，即得式(1a)所示化合物；
(2)取式(1a)所示化合物和对氟苯甲醛，在20±3℃，于二氯甲烷中反应，待反应结束后，即得式(2a)所示化合物；
(3)取式(2a)所示化合物、α-氯代苯丙醛以及磷酸钾，以无水四氢呋喃为溶剂，加入式(3)所示催化剂，60±3℃反应，待反应结束后，即得式(A)所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，吲哚与对甲苯磺酰叠氮的摩尔比为2:1；步骤(2)中，式(1a)化合物与对氟苯甲醛的摩尔比为1:3；步骤(3)中，式(2a)化合物、α-氯代苯丙醛、磷酸钾、催化剂的摩尔比为1：2.5：1.5：0.05；式(2a)化合物：四氢呋喃＝40mg/ml。
4.一种权利要求1中式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型为三方晶系，空间群为P31，晶胞参数为α＝90°,β＝90°,γ＝120°,Z＝3，
5.根据权利要求4所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的密度为1.352g/cm3。
6.根据权利要求4所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的熔点为175-179℃。
7.根据权利要求4所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型中式(A)化合物的ee值大于99％。
8.权利要求4-7任一项所述晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
取式(A)所示化合物，在25±3℃下，于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I；所述乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为80-90％V/V。
9.根据权利要求1、4-7任一项所述化合物或其晶型在制备抗菌药物中的用途；所述菌种为大肠杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌或肺炎双球菌。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1、4-7任一项所述式(A)化合物或其晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
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