CN108047237B - 一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途 - Google Patents

一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四氢吡喃[2,3‑b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途，它的结构式如式Ⅰ所示，该化合物的晶型为单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝100.380(4)°，γ＝90°，空间群为P21，Z＝2，晶胞体积为本发明还公开了制备该晶型的方法，并公开了本发明化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途。本发明晶型的收率和纯度高，容易得到高纯度的化合物的晶型，操作简便，成本低，非常有利于式Ⅰ所示化合物质量的控制；同时，由于该化合物的晶型引湿性增加不明显，稳定性良好，也为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

Description

一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与 用途
技术领域
本发明涉及一种手性氧化吲哚螺四氢呋喃骨架物，具体涉及一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途。
背景技术
四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架广泛存在于天然产物、合成药物中，相关研究表明含有该骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，具有广泛的应用前景。
对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途。
本发明提供了一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物，它的结构式如式Ⅰ所示：
本发明提供了一种制备式Ⅰ所示化合物的方法：它包括以下步骤：
①氩气条件下，将式Ⅱ所示化合物、四氢化铝锂依次加入无水四氢呋喃中，反应完全后，除去溶剂，柱层析，得洗脱液，浓缩得到纯化物；
②氩气条件下，将步骤①得到的纯化物、三乙基硅氢、三氟化硼乙醚加入二氯甲烷中，反应完全后，淬灭反应，除去溶剂，柱层析，得洗脱液，浓缩，得到式Ⅰ所示化合物。
步骤①中，所述反应温度为0±2℃；所述反应时间为1±0.2h；所述式Ⅱ所示化合物、四氢化铝锂、无水四氢呋喃的投料比为1:1.1:10mmol/mmol/mL；所述柱层析的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1；所述洗脱液是利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，收集Rf为0.2～0.3的部分。
步骤①中，所述式Ⅱ所示化合物是由以下方法制备得到：
a)式Ⅴ化合物的制备：将吲哚、对甲苯磺酰叠氮加入甲醇中，反应完全后，过滤，干燥，即得式Ⅴ所示化合物；
b)式Ⅳ化合物的制备：将式Ⅴ所示化合物、苯甲醛、四氯化钛加入二氯甲烷中，反应完全后，过滤，干燥，即得式Ⅳ所示化合物；
c)式Ⅱ化合物的制备：氩气条件下，将式Ⅳ所示化合物、磷酸钾、式Ⅲ所示催化剂、α-氯代苯丙醛加入四氢呋喃中，反应完全后，除去溶剂，上柱，得洗脱液，除去溶剂，即得式Ⅱ所示化合物。
步骤a)中，所述反应的温度为60±5℃；所述反应的时间为4±0.5h；所述吲哚、对甲苯磺酰叠氮、甲醇的投料比为2:1:1mmol/mmol/mL。
步骤b)中，所述反应的温度为25±5℃；所述反应的时间为4～16h；所述式Ⅴ所示化合物、苯甲醛、四氯化钛、二氯甲烷的投料比为1:3:2:2.5～3mmol/mmol/mmol/mL。
步骤c)中，所述反应的温度为60±5℃；所述式Ⅳ所示化合物、磷酸钾、式Ⅲ所示催化剂、α-氯代苯丙醛、四氢呋喃的投料比为1:1.5:0.05:2.5:10mmol/mmol/mmol/mL；所述上柱所用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝35:1，所述洗脱液是利用薄层色谱法，展开剂为PE:EA＝8：1，收集Rf为0.3～0.5的部分。
步骤②中，所述反应温度为55±5℃；所述反应时间为24±1h；所述式Ⅱ所示化合物、三乙基硅氢、三氟化硼乙醚、二氯甲烷的投料比为1:3:0.5：1mmol/mmol/mmol/mL；所述淬灭反应是利用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应；所述柱层析的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1；所述洗脱液是利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，收集Rf为0.6～0.7的部分。
本发明还提供了一种式Ⅰ所示化合物的晶型，该晶型为单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝100.380(4)°，γ＝90°。
所述晶型的空间群为P21，Z＝2，晶胞体积为
所述晶型的ee值>99％。
所述晶型的熔点为164-166℃。
本发明提供了一种制备前述晶型的方法，它包括以下步骤：
(1)按照权利要求2～8任意一项所述的制备方法，得式Ⅰ所示化合物；
(2)取步骤(1)式Ⅰ所示化合物，在乙酸乙酯/石油醚混合溶剂中结晶，得到式Ⅰ所示化合物的晶型。
步骤(2)中，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1～2：8～9，优选为1:9。
前述式Ⅰ所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途。
本发明提供了一种药物组合物，它是以前述式Ⅰ所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
本发明提供了一种药物组合物，它是以上述式Ⅰ所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
本发明所述室温为25±5℃。
本发明的有益效果：本发明提供了一种式Ⅰ所述化合物及其制备方法，同时提供了它的晶型及其制备方法，本发明晶型的收率和纯度高，容易得到高纯度的化合物的晶型，操作简便，成本低，非常有利于式Ⅰ所述化合物质量的控制；同时，该化合物或其晶型具有抗菌活性，由于该化合物的晶型引湿性增加不明显，稳定性良好，也为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明式Ⅰ所示化合物晶型的立体结构投影图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明所使用的原料均可通过市场购买得到，其中对甲苯磺酰叠氮可以通过购买得到，也可以采用相关的合成方法得到，本发明采用下述合成方法得到：
室温下，在500mL烧瓶中依次加入13.8g对甲苯磺酰氯(73mmol),50mL水和5.7g叠氮化钠(87mmol)，搅拌反应2小时，用TLC法监测反应至反应完全后，50mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩即得对甲苯磺酰叠氮产品12.7克，收率88％。
实施例1制备式I化合物
(1)制备式Ⅱ所示化合物
a)式Ⅴ化合物的制备
60℃下，在100mL烧瓶中依次加入50mL甲醇，11.7g吲哚(100mmol)和9.9g对甲苯磺酰叠氮(50mmol)，反应4小时，用TLC法监测反应至反应完全，析出固体，过滤，真空干燥，即式Ⅴ所示粉红色固体产物13.0g，收率90％。
b)式Ⅳ化合物的制备
室温下，在100mL烧瓶中依次加入50mL二氯甲烷，5.0g式Ⅴ所示底物(17.5mmol)和5.6g苯甲醛(52.5mmol),再加入3.5mL四氯化钛(35.0mmol)促进反应发生，反应4-16小时，用TLC法监测反应至反应完全，析出固体，过滤得固体产物，真空干燥，即式Ⅳ所示黄色粉末5.1g，收率73％。
c)式Ⅱ化合物的制备
在氩气条件下，往反应试管依次加入37.50mg式Ⅳ所示吲哚缺电子烯烃底物(0.1mmol),31.0mg磷酸钾(0.15mmol)，2.4mg式Ⅲ所示卡宾催化剂(0.005mmol),1mL四氢呋喃和42.1mgα-氯代苯丙醛(0.25mmol)，封管在60℃下搅拌，用TLC法监测反应，待反应完全后，减压除去反应溶剂，剩余物上硅胶柱用石油醚：乙酸乙酯＝35:1洗脱，利用薄层色谱法，以PE:EA＝8：1为展开剂，收集Rf＝0.3～0.5的洗脱液，除去溶剂，即得式(A)所示化合物。
(2)制备式Ⅰ所示化合物
①在氩气条件下，取式Ⅱ所示的吲哚并吡啶酮原料(0.1mmol，50.7mg)，以1mL无水四氢呋喃为溶剂，在0℃下，加入四氢化铝锂(0.11mmol，4.2mg)，0℃下反应1小时，待反应结束后，减压除去反应溶剂，剩余物上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，收集Rf为0.2～0.3的部分，得纯化物直接用于下一步反应。
②取上步纯化物用1mL二氯甲烷溶解，氩气条件下加入三乙基硅氢(0.3mmol，34.9mg)和三氟化硼乙醚(0.05mmol，7.1mg)，在55℃下反应24小时，TLC监测至反应完全，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，取二氯甲烷相，减压除去溶剂，剩余物上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，收集的是Rf为0.6～0.7的部分，浓缩除去洗脱液得到式Ⅰ所示终产物。
对制备得到的终产物的结构进行表征，得到其HRMS(ESI)、1H NMR和13C NMR数据，证实制备得到的终产物确实为式Ⅰ所示化合物。
HRMS(ESI):m/z calculated for C24H21NO+Na+:362.1521,found:362.1519。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.63(s,1H),7.33–7.24(m,7H),7.23–7.18(m,2H),7.13–7.09(m,2H),7.03–6.99(m,1H),6.95–6.89(m,2H),4.37(s,1H),4.20–4.14(m,1H),4.10(d,J＝11.2Hz,1H),2.80–2.68(m,1H),2.67(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),2.13–1.99(m,1H).
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ149.6,141.4,139.9,130.9,129.8,129.1,128.6,128.1,127.2,126.8,126.3,119.9,119.7,117.5,110.2,89.9,68.7,40.6,40.2,34.6.
实施例2本发明晶型I的制备
取实施例1中制备的式Ⅰ所示化合物50mg，在石油醚：乙酸乙酯＝9：1(v/v)中，常温下缓慢挥发结晶，得到20mg式Ⅰ所示化合物的单晶，收率为40％，ee值>99％，该晶型通过单晶衍射，其晶体结构数据如表1所示，其立体结构投影图如图1所示。
表1单晶衍射中晶体结构数据
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果。
实验例1抗菌活性研究
采用等倍稀释法测定各化合物的抗菌活性。首先将精确称取等量的晶型I和左氧氟沙星分别用2ml DMSO溶解，按等倍稀释法分别做10个浓度梯度，每一个梯度向MH培养皿中加入1ml含药溶液，并用14ml MH固体培养基混匀，做成含药不同的培养皿。然后用27孔的打孔器将含菌量为106的菌液接种于培养皿上，放入37℃的恒温培养箱，培养18-24h，观察接种部位是否有细菌生长，以判断其抑菌效果。结果如表2所示：
表2晶型I的抗菌活性MIC(mg/ml)的测定
菌株 晶型I 左氧氟沙星
蜡样芽孢杆菌(AS1.1846) 2.17 0.0002
荧光假单胞菌(AS1.1802) 1.49 0.0002
大肠杆菌(ATCC25922) 1.82 0.0002
藤黄微球菌(CMCC(B)28001) 0.96 0.0002
肠炎沙门氏菌(CICC21527) 1.06 0.0002
串珠镰刀菌(CCCCM 30174) 1.69 0.0002
注：上述使用的菌株，均为实验室保存菌株。
由上述试验可知，本发明提供的晶型I化合物具有抗菌活性。
试验例2本发明晶型的稳定性和吸湿性考察
1、稳定性
将晶型I化合物放入稳定性试验箱中进行加速试验，试验条件为：温度，40℃±2℃；湿度，RH75％±5％，时间为3个月。结果:采用TLC和HPLC测定，均发现晶型I化合物未发生明显变化，说明本发明晶型稳定性良好。
2、吸湿性
采用中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则，测定结果如下：
表3吸湿性考察
用时(天) 0 5 10 15
化合物引湿增重 1.6％ 1.7％ 1.7％ 1.7％
上表结果表明，本发明晶型I在潮湿环境下放置15天，其引湿增重不明显，说明本发明晶型能够有效避免化合物吸湿潮解。
本发明成功制备得到了一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架化合物及其晶型，该化合物或其晶型具有抗菌活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
综上，本发明提供了一种式Ⅰ所述化合物及其制备方法，同时提供了它的晶型，本发明晶型的收率和纯度高，容易得到高纯度的化合物，降低了式Ⅰ所述化合物纯化工艺的难度，操作简便，成本低，非常有利于式Ⅰ所述化合物质量的控制；同时，该化合物或其晶型具有抗菌活性，由于该化合物的晶型引湿性增加不明显，稳定性良好，也为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

Claims (13)

1.一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物，其特征在于：它的结构式如式Ⅰ所示：
2.一种制备式Ⅰ所示化合物的方法：其特征在于：它包括以下步骤：
①氩气条件下，将式Ⅱ所示化合物、四氢化铝锂依次加入无水四氢呋喃中，反应完全后，除去溶剂，柱层析，得洗脱液，浓缩得到纯化物；
②氩气条件下，将步骤①得到的纯化物、三乙基硅氢、三氟化硼乙醚加入二氯甲烷中，反应完全后，淬灭反应，除去溶剂，柱层析，得洗脱液，浓缩，得到式Ⅰ所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述反应温度为0±2℃；所述反应时间为1±0.2h；所述式Ⅱ所示化合物、四氢化铝锂、无水四氢呋喃的投料比为1:1.1:10mmol/mmol/mL；所述柱层析的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1；所述洗脱液是利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，收集Rf为0.2～0.3的部分。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述式Ⅱ所示化合物是由以下方法制备得到：
a)式Ⅴ化合物的制备：将吲哚、对甲苯磺酰叠氮加入甲醇中，反应完全后，过滤，干燥，即得式Ⅴ所示化合物；
b)式Ⅳ化合物的制备：将式Ⅴ所示化合物、苯甲醛、四氯化钛加入二氯甲烷中，反应完全后，过滤，干燥，即得式Ⅳ所示化合物；
c)式Ⅱ化合物的制备：氩气条件下，将式Ⅳ所示化合物、磷酸钾、式Ⅲ所示催化剂、α-氯代苯丙醛加入四氢呋喃中，反应完全后，除去溶剂，上柱，得洗脱液，除去溶剂，即得式Ⅱ所示化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤a)中，所述反应的温度为60±5℃；所述反应的时间为4±0.5h；所述吲哚、对甲苯磺酰叠氮、甲醇的投料比为2:1:1mmol/mmol/mL；
步骤b)中，所述反应的温度为25±5℃；所述反应的时间为4～16h；所述式Ⅴ所示化合物、苯甲醛、四氯化钛、二氯甲烷的投料比为1:3:2:2.5～3mmol/mmol/mmol/mL；
步骤c)中，所述反应的温度为60±5℃；所述式Ⅳ所示化合物、磷酸钾、式Ⅲ所示催化剂、α-氯代苯丙醛、四氢呋喃的投料比为1:1.5:0.05:2.5:10mmol/mmol/mmol/mL；所述上柱所用的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝35:1，所述洗脱液是利用薄层色谱法，展开剂为PE:EA＝8：1，收集Rf为0.3～0.5的部分。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤②中，所述反应温度为55±5℃；所述反应时间为24±1h；所述式Ⅱ所示化合物、三乙基硅氢、三氟化硼乙醚、二氯甲烷的投料比为1:3:0.5：1mmol/mmol/mmol/mL；所述淬灭反应是利用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应；所述柱层析的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1；所述洗脱液是利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，收集Rf为0.6～0.7的部分。
7.一种式Ⅰ所示化合物的晶型，其特征在于：该晶型为单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝100.380(4)°，γ＝90°；
8.根据权利要求7所述的晶型，其特征在于：所述晶型的空间群为P21，Z＝2，晶胞体积为所述晶型的ee值>99％；所述晶型的熔点为164-166℃。
9.一种制备权利要求7或8所述晶型的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)按照权利要求2～6任意一项所述的制备方法，得式Ⅰ所示化合物；
(2)取步骤(1)式Ⅰ所示化合物，在乙酸乙酯/石油醚混合溶剂中结晶，得到式Ⅰ所示化合物的晶型。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1～2：8～9。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:9。
12.权利要求1所述式Ⅰ所示化合物、或其晶型在制备抗菌药物中的用途。
13.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1所述式Ⅰ所示化合物、或其晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
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Cs2CO3-Promoted Michael Addition-[2,3]-Sigmatropic Rearrangement Domino Reaction: Facile Synthesis of a 3-Substituted Indoles Bearing a Homoallyl Sulfide Moiety;Du, Yanlong等;《Asian Journal of Organic Chemistry》;20160922;第5卷(第11期);第1309-1313页 *

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