CN106967093B - 一种头孢菌素类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢菌素类化合物及其制备方法和用途。本发明通过在7α位引入丙炔氧基、丁炔氧基或呋喃甲氧基，并选定合适的7β位和其它取代位基团，可以制备抗菌活性显著优于现有头孢菌素类药物的化合物。本发明所得化合物的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明所得化合物具有十分优秀的抗菌活性，特别是对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌有很好的效果，其效果数倍于上市的头孢类药物；本发明头孢菌素类化合物的制备方法流程简单，效率高，在合成过程中避免了使用对环境不友好的化学试剂，且实验步骤操作简便，有利于工业大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种头孢菌素类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
β-内酰胺类抗生素是一类品种最多、临床应用最广泛、疗效突出、安全性好的药物，主要包括青霉素类和头孢菌素类抗生素，是临床医生关注及新抗菌素药物开发的重要领域。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广等优点。通过药物化学原理探索研究发现，侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
目前,细菌耐药性成为了人们普遍关心的问题。细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。正是出于此原理，我们临床上不得扩大药物使用量，但随之带来的无疑是更强的耐药菌。耐药菌的出现增加了感染性疾病治愈的难度，并迫使人类寻找新的对抗微生物感染的方法。我国的耐药菌问题已变得十分突出。
专利US 4203982和论文“SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 1-OXACEPHEM DERIVATIVES”为早期此类抗生素研究工作的代表。其在7α位为H或者甲氧基的情况下，通过对7β位取代基的筛选，获得了众多具有抗菌活性的化合物。该研发思路一直沿用至今，许多科研在此之下获得了成果，如申请号为201610238202.9的中国专利。
然而，随着上述思路制备得到的药物的细菌耐药性越发严重，且新制备得到的药物的抗菌活性没有得到明显提高，使得本领域技术人员面临着继续沿着该思路筛选药物或者改变研发思路的艰难选择。
申请号为201310373449.8的中国专利在转变研发思路方面进行了初步摸索，其主要的改变在于将7α位替换成乙氧基或者丙氧基。然而其没有明确的在抗菌活性方面的显著提高，因此并不能解决本领域所面临的细菌耐药性问题，甚至是多重细菌耐药性问题。
WO2011103686A1通过对多个取代位点的取代基进行了研究之后，获得了能与美罗培南具有良好协同作用的抗生素。不过，对于本领域而言，研发能单独具有更好抗菌效果的新的化合物是更为迫切的。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供一种头孢菌素类化合物，该化合物具有如下结构通式(Ⅰ)：
上述化合物(I)中，R1选自 中的一种，R2选自丁炔基丙炔基呋喃基中的一种。
优选的，所述R2为丙炔基所述R1为 所得化合物为7α-丙炔氧基-7β-2-噻吩乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物1)，其结构式为：
或7α-丙炔氧基-7β-四氮唑乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物2)，其结构式为：
优选的，所述R2为呋喃基R1为
所得化合物为7α-呋喃甲氧基-7β-2-噻吩乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物3)，其结构式为：
或7α-呋喃甲氧基-7β-[[3-甲基苯]硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物4)，其结构式为：
或7α-呋喃甲氧基-7β-[[2-甲基苯]硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物5)，其结构式为：
或7α-呋喃甲氧基-7β-[苄基硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物6)，其结构式为：
7α-呋喃甲氧基-7β-[[2-噻吩]硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物7)，其结构式为：
7α-呋喃甲氧基-7β-[[2-噻吩]硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物8)，其结构式为：
优选的，所述R2为丁炔基所述R1为
所得化合物为7α-丁炔氧基-7β-[[(2,4-二甲基苯)硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物9)，其结构式为：
或7α-丁炔氧基-7β-[[(3-甲基苯)硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物10)，其结构式为：
或7α-丁炔氧基-7β-[[(2-甲基苯)硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物11)，其结构式为：
或7α-丁炔氧基-7β-[丙烯硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物12)，其结构式为：
或7α-丁炔氧基-7β-[丙酸甲酯基硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物13)，其结构式为：
本发明在现有的研究之上，另辟蹊径，通过将7α位取代基替换为丙炔氧基、丁炔氧基或呋喃甲氧基的不饱和侧链之后，发现所得化合物具有非常好的抗菌活性，其对于金黄色葡萄球菌的抗菌效果十分优秀，部分显著的优于现有抗生素拉氧头孢(7α位为甲氧基)。特别的，所得化合物对于甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌也有着非常好的抗菌效果。
本领域人员容易理解，本发明在制备头孢菌素类抗菌素领域开辟了一种新的研究思路，通过在7α位引入丙炔氧基、丁炔氧基或呋喃甲氧基，并选定合适的7β位和其它取代位基团，可以制备抗菌活性显著优于现有头孢菌素类药物的化合物。
本发明的另一个目的在于提供制备上述头孢菌素类化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将如下结构(II)的原料化合物在-10℃～10℃的温度下溶于有机溶剂，得到溶液；
(2)在缚酸剂作用下，将步骤(1)所得溶液与丙炔醇、呋喃甲醇或2-丁炔醇反应，并在0℃搅拌析晶分别得到中间体(III-a)、(III-b)或(III-c)；
(3)将所得中间体(III-a)、(III-b)或(III-c)通过杰拉德试剂脱保护、偶联后用苯甲醚/三氟乙酸脱去二苯甲基保护基后制得所述的头孢菌素类化合物。
所述有机溶剂包括甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中的至少一种。
步骤(2)所述的缚酸剂包括DMAP、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、NaHCO3，K2CO3、Na2CO3、CH3ONa、CH3CH2ONa、叔丁醇钾中的至少一种。
所述中间体(III-a)、(III-b)或(III-c)通过杰拉德试剂脱保护后得到中间体(IV-a)，(IV-b)或(IV-c)：
所述偶联为：将所述中间体(IV-a)，(IV-b)或(IV-c)与相应的酰氯或者酰溴反应得中间体(V)：
其中，R1选自 中的一种，R2选自丁炔基丙炔基呋喃基中的一种。
本发明的另一个目的在于提供一种头孢菌素类药物，该药物包含具有如式(Ⅰ)结构式的化合物或其盐和药学上可接受的的辅料
其中，R1选自 中的一种，R2选自丁炔基丙炔基呋喃基中的一种。
本发明另一个目的在于提供上述头孢菌素类化合物在制备预防或治疗由革兰阳性菌或革兰阴性菌引起的传染病药物方面的用途。
本发明的有益效果：
(1)本发明所得化合物具有十分优秀的抗菌活性，特别是对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌有很好的效果，其效果数倍于上市的头孢类药物；
(2)本发明头孢菌素类化合物的制备方法流程简单，效率高，在合成过程中避免了使用对环境不友好的化学试剂，且实验步骤操作简便，有利于工业大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
7α-丙炔氧基-7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的合成流程为：
步骤1):取二苯甲酮腙153.30g，用1150ml二氯甲烷溶解,加入KOH 4.55g，控温25～30℃，分三次加入二氧化锰273.8g，每次间隔15min。继续反应1h，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤三次，滤液转移到新的三颈瓶待用。
步骤2):向此溶液中加入7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸140.0g，DMSO 955ml，升温至45℃，反应12h，冷却到30℃，加入1％NaCl水溶液1000ml搅拌30min，分液，水层二氯甲烷萃取，旋干有机层，加入乙酸乙酯700ml，三乙胺6.3ml，室温搅拌12h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗至白色，真空干燥得白色粉末159.39g。
步骤3):向2L的三口瓶中加入1000ml乙酸乙酯，159.39g上步产物，4-羟基-3,5-二叔丁基苯甲醛80g，对甲苯磺酸1.20g,逐渐升温回流1小时,采用分水器蒸出乙酸乙酯直接将溶液浓缩到200ml左右,趁热加入1200ml甲醇,冰水浴搅拌析晶，抽滤，滤饼真空干燥得白色粉末192.11g。
步骤4):二氯甲烷300ml冷却到10℃以下，加入40g上步产物，二氧化铅80g，反应30min，抽滤，滤液加入100ml丙炔醇，反应1h，抽滤，滤液旋蒸至浑浊，0℃析晶，抽滤，滤饼真空干燥得白色粉末34.62g。
步骤5):将36.42g上步产物溶于100ml乙酸乙酯中,再加入15g GT试剂的甲醇溶液200ml,室温反应3h。反应完毕后加入300ml水分液,水层用100ml乙酸乙酯萃取。合并有机相,有机相分别用500ml水洗涤两次。干燥,浓缩,加入300ml乙醚搅拌析晶,抽滤，干燥得白色固体17.31g。
实施例2
7α-丙炔氧基-7β-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸的合成流程如下：
步骤1):7α-丙炔氧基-7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烯-4-羧酸二苯甲酯0.25g溶于10ml乙酸乙酯中，降温至-5℃，加入DMAP(N,N-二甲基吡啶)0.20g，滴加含噻吩乙酰氯0.20g的二氯甲烷溶液5ml，薄层监测(TLC)反应(苯：石油醚＝1:2)。约6h反应完，水洗，有机层再用10％硫酸氢钠溶液洗，水洗，旋干有机层得化合物7α-丙炔氧基-7β-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。
步骤2):用20ml二氯甲烷溶解上步产物，加苯甲醚0.2ml，降温至-5℃，通HCl气体，薄层监测反应(苯：石油醚＝1:2)，约7h反应完，直接旋干可得化合物7α-丙炔氧基-7β-(2-噻吩基乙酰氨基)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸。
实施例3
7α-丙炔氧基-7β-[[(4-甲苯)硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸的合成流程如下：
步骤1)：7α-丙炔氧基-7β氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烯-4-羧酸二苯甲酯0.25g溶于10ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入N，N-二甲苯胺0.20g，滴加含溴乙酰溴0.20g的二氯甲烷5ml，薄层监测反应(苯：石油醚＝1:2)。约2h反应完，水洗，有机层再用10％硫酸氢钠溶液洗，再用水洗，旋干有机层得淡黄色油状液体。
步骤2)：用20ml二氯甲烷溶解上步产物，加苯甲醚0.2ml，降温至-5℃，滴加三氟乙酸0.35ml，薄层监测反应(苯：石油醚＝1:2)，约3h反应完，直接旋干得淡黄色油状液体。
步骤3)：乙酸乙酯溶解上步产物，水洗，用饱和碳酸氢钠溶液调PH至7左右，分液，水层加入对甲苯硫酚0.09g，反应1h。加入25ml丙酮，析晶，抽滤。即得产物α-丙炔氧基-7β-[[(4-甲苯)硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸。
实施例4
7α-丙炔氧基-7β-[[苯并噻唑-2-硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸的合成流程如下：
步骤1)：7α-丙炔氧基-7β氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烯-4-羧酸二苯甲酯0.25g溶于10ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入N，N-二甲苯胺0.20g，滴加含溴乙酰溴0.20g的二氯甲烷5ml，薄层监测反应(苯：石油醚＝1:2)。约2h反应完，水洗，有机层再用10％硫酸氢钠溶液洗，再用水洗，旋干有机层的黄色油状液体。
步骤2)：用20ml二氯甲烷溶解上步产物，加苯甲醚0.2ml，降温至-5℃，滴加三氟乙酸0.35ml，薄层监测反应(苯：石油醚＝1:2)，约3h反应完，直接旋干得黄色油状液体。
步骤3)：乙酸乙酯溶解上步产物，水洗，用饱和碳酸氢钠溶液调PH至7左右，分液，水层加入2-巯基苯并噻唑0.12g，反应2h。加入2倍体积丙酮，析晶，抽滤。即得产物7α-丙炔氧基-7β-[[苯并噻唑-2-硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四.唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸。
实验例
抗菌作用研究实验
一、受试药物：
化合物1～13以及对照药物拉氧头孢。
二、培养基及培养条件：
葡萄球菌：MH培养基(OXOID生产)加2％NaCl，35-37℃孵育24h。
其它菌种：常规MH培养基，35-37℃孵育16-18h观察结果。
三、试验菌株：
体外抗菌活性筛选所选用的受试菌株见表1：
菌种来源：金黄色葡萄球菌；金黄色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；大肠埃希菌；大肠埃希菌；肺炎克雷伯菌；铜绿假单胞菌。购自中华人民共和国卫生部临床检测中心。
表1体外抗菌活性筛选的受试菌株
四、实验测定方法；
采用最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration，MIC)测定法，于无菌平皿内加入1ml药液，再加入融化的50℃MH培养基14ml，混匀，使其每皿内所含药物终浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008mg/L；待冷却后用多点接种仪(MIT-P,SUKUMA)接种细菌，接种菌量约为104CFU/ml，盖上皿盖。置于35-37℃培养箱内培养18-20h，观察记录结果。以平皿内未见细菌生长的药物最低浓度，判断为最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration，MIC)。
五、测定结果：
测定结果如表2所示：
Claims (10)
1.一种头孢菌素类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构通式(Ⅰ)：
上述化合物(I)中，R1选自
中的一种，R2选自丁炔基丙炔基
呋喃基中的一种。
2.根据权利要求1所述的头孢菌素类化合物，其特征在于，所述R2为丙炔基
3.根据权利要求1所述的头孢菌素类化合物，其特征在于，所述R2为呋喃基所述R1为
4.根据权利要求1所述的头孢菌素类化合物，其特征在于，所述R2为丁炔基所述R1为
5.制备权利要求1-4任一项所述头孢菌素类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将如下结构(II)的原料化合物在-10℃～10℃的温度下溶于有机溶剂，得到溶液；
(2)在缚酸剂作用下，将步骤(1)所得溶液与丙炔醇、呋喃甲醇或2-丁炔醇反应，并在0℃搅拌析晶分别得到中间体(III-a)、(III-b)或(III-c)；
(3)将所得中间体(III-a)、(III-b)或(III-c)通过杰拉德试剂脱保护、偶联后用苯甲醚/三氟乙酸脱去二苯甲基保护基后制得所述的头孢菌素类化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中的至少一种；和/或，步骤(2)所述的缚酸剂包括DMAP、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、NaHCO3，K2CO3、Na2CO3、CH3ONa、CH3CH2ONa、叔丁醇钾中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的一种头孢菌素类化合物的方法，其特征在于，所述中间体(III-a)、(III-b)或(III-c)通过杰拉德试剂脱保护后得到中间体(IV-a)，(IV-b)或(IV-c)：
8.根据权利要求7所述的一种头孢菌素类化合物的方法，其特征在于，所述偶联为：将所述中间体(IV-a)，(IV-b)或(IV-c)与相应的酰氯或者酰溴反应得中间体(V)：
其中，R1选自
中的一种，R2选自丁炔基丙炔基呋喃基中的一种。
9.一种头孢菌素类药物，其特征在于，所述药物包含具有如式(Ⅰ)结构式的化合物或其盐和药学上可接受的辅料
其中，R1选自
中的一种，R2选自丁炔基丙炔基呋喃基中的一种。
10.权利要求1-4任一项所述头孢菌素类化合物在制备预防或治疗由革兰阳性菌或革兰阴性菌引起的传染病药物方面的用途。
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