CN102977123A

CN102977123A - 一种头孢类化合物及其药学可接受盐

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Publication number: CN102977123A
Application number: CN201210508174XA
Authority: CN
Inventors: 邓世碧
Original assignee: Individual
Current assignee: Guangzhou Xuan Hua Biological Technology Co ltd
Priority date: 2012-12-03
Filing date: 2012-12-03
Publication date: 2013-03-20
Anticipated expiration: 2032-12-03
Also published as: CN102977123B

Abstract

本发明公开了一种头孢类化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物或其盐的药物组合物，以及在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的头孢类化合物对革兰氏阳性菌例如MRSA，MSSA，MRSE和革兰氏阴性菌，例如产ESBLs的耐药菌都具有很好的抑菌活性，抗菌谱广，抗菌活性强，低毒，抗耐药，具有极高的研发价值。

Description

一种头孢类化合物及其药学可接受盐

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢类化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物或其盐的药物组合物，以及在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

背景技术

细菌致感染是最为常见的致病因素，是最为常见的影响人类健康的疾病，严重感染可致人死亡。我国生产各类抗生素的药企有1000多家，然而由于大部分厂家没有自主知识产权的专有品种，因而生产的同质化严重，竞争十分激烈。

抗生素药物主要有β-内酰胺类、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类等四类。其中，β-内酰胺类在抗菌谱、服用量、毒副作用方面有优势。而β-内酰胺类药物又可分为青霉素类、头孢菌素、碳青霉烯、单环β-内酰胺药物等几种。相较于青霉素类药物，头孢菌素耐酸、耐酶、广谱、与青霉素无交叉耐药。头孢类药物自二十世纪六十年代发现并应用于临床，经过二十年的研究发展，在二十世纪八九十年代蓬勃发展，现在已经成了应用最广泛最为重要的一线用药。头孢的发展至今已经历了四代：第一代头孢菌素对大多数球菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌）及部分杆菌（如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌等）有良好杀灭作用，但大多数革兰阴性菌不敏感。第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌性能与第一代相近，对革兰阴性菌的作用加强，比第一代应用更为广泛。第三代头孢菌素比第二代对革兰氏阴性菌的抗菌作用更强，对阴性菌产生的β-内酰胺酶更为稳定，对肠杆菌科的抗菌活性尤为突出，其中某些头孢菌素对绿脓杆菌有较强作用，但总的来说对革兰氏阳性菌特别是金葡萄的作用较差，所以主要用于革兰氏阴性感染。第四代头孢菌素的抗革兰阳性菌和革兰阴性菌活性均大大提高，尤其是对铜绿假单孢菌的活性较好。目前已经上市的该类药品有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢噻利和头孢唑兰等。由于四代头孢在临床上的广泛使用，致使其对四代头孢产生了一定的耐药性，极大地影响了抗菌疗效，限制了其在临床上的应用，因此，目前迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。

发明内容

为了发展广谱、高效、耐酸、耐酶的品种，本发明提供一种头孢类化合物，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、绿脓杆菌和其他难控制菌具有更好抑制活性。

本发明的技术方案如下：

一种具有如下结构式的头孢类化合物及其药学可接受盐：

Figure 201210508174X100002DEST_PATH_IMAGE001

其中R1或R2分别选自氢原子；氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基；

任选被羧基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、硝基、氰基、氨基、羟基或卤素原子取代的C1-6烷基；

任选被卤素、氨基或羟基取代的C2-6烯基；

任选被卤素取代的C2-6炔基；

任选取代的C6-12芳基，所述取代基选自：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

任选取代的C3-5环烷基，所述取代基选自：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

任选取代的5-8元杂芳基或5-8元杂环基，所述取代基选自：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，苯基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

或者R1，R2和所连接的氮原子一起形成3-10元的杂环或杂芳环；所述杂环或杂芳环任选被如下取代基取代：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

R3选自H，氨基保护基或C1-6烷基；

R4选自H，C1-6烷基或C1-6烷氧基；

R5选自任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；

R6或R7分别选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基；

或R6为H，R7选自磷酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基氨基磺酰基；

A为CR8或N，其中R8选自氢原子或卤素原子；

n选自0或1或2。

术语解释：

本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；优选氟原子、氯原子、溴原子；更优选氟原子、氯原子；

本发明所述“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链、支链或环状的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。

本发明所述“任选取代”表示未取代或者被取代基取代，其中被取代基取代的情形，并未限定只被一个取代基取代，根据可取代的位点，可以有多个取代基取代。如“任选被卤素取代的C1-6的烷基”包括不限于三氟甲基，二氟甲基，1，2-二氯乙基等多种情形。

本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、1.3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基、1，3-环丁二烯基、2，4-环戊二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、2，4-环己二烯基和2，5-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。

本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，例如可以为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。

本发明所述“C6-12芳基”优选苯基，萘基。

本发明所述“C3-5环烷基”表示丙基、环丁基、环戊基、环己基。

本发明所述“5-8元杂芳基”是指包括5-8个环原子且至少具有一个杂原子的芳香基团。优选吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基 (4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4- 三嗪-6-基、1，2，4，5-四嗪-3-基；吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基；噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3- 噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等。

本发明所述“杂环基”优选2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3- 吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、 4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2- 噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷-3-基、1，2，4-噁二唑烷-5-基、 1，2，4-噻二唑烷-3-基、1，2，4-噻二唑烷-5-基、1，2，4-三唑烷-3-基、1，3，4-噁二唑烷-2-基、1，3，4-噻二唑烷-2-基、1，3，4-三唑烷-2-基、2，3-二氢呋喃-2-基、 2，3-二氢呋喃-3-基、2，4-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，4-二氢噻吩-2-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、 3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2- 异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3- 异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4- 异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2- 异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2，3-二氢吡唑-1-基、 2，3-二氢吡唑-2-基、2，3-二氢吡唑-3-基、2，3-二氢吡唑-4-基、2，3-二氢吡唑-5-基、3，4-二氢吡唑-1-基、3，4-二氢吡唑-3-基、3，4-二氢吡唑-4-基、3，4- 二氢吡唑-5-基、4，5-二氢吡唑-1-基、4，5-二氢吡唑-3-基、4，5-二氢吡唑-4- 基、4，5-二氢吡唑-5-基、2，3-二氢噁唑-2-基、2，3-二氢噁唑-3-基、2，3-二氢噁唑-4-基、2，3-二氢噁唑-5-基、3，4-二氢噁唑-2-基、3，4-二氢噁唑-3-基、 3，4-二氢噁唑-4-基、3，4-二氢噁唑-5-基、3，4-二氢噁唑-2-基、3，4-二氢噁唑 -3-基、3，4-二氢噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3-二噁烷-5- 基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1，3，5- 六氢三嗪-2-基和1，2，4-六氢三嗪-3-基、吗啉基等。

本发明所述的“R1，R2和所连接的氮原子一起形成3-10元的杂环或杂芳环”包括但不限于：吡啶环，哒嗪环，吡唑环，咪唑环，四唑环，嘧啶环，吡嗪环，三嗪环，吡咯环，噁二唑环，噁唑环，异噁唑环，噻唑环，异噻唑环，噻二唑环，哌啶环，吗啉环等。

本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、三氯甲基、卤代甲基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、2-碘乙基、2-三甲硅基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、[1-(烷氧羰基胺基)]-2，2，2-三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)-2，2，2-三氟]乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、叔丁基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、N-苯甲酰基-苯基烷基、异冰片基、肉桂基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、2，4-二硝基苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N-甲基甲酰胺基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、异烟碱基、N-哌啶基羰基、N-对甲苯磺酰基氨基羰基、N-苯氨基硫代羰基、甲酰基、吡啶甲酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、对苯甲酰基、邻苯二甲酰基、乙酰基、乙酰基吡啶鎓、(N-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、N-乙酰甲硫胺酰基、2，3-二苯基马来酰基、二硫代琥珀酰基、叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-四氢吡喃基、吡啶甲基-N-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N，N-二甲胺基亚甲基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷基、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、亚硝基、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括与无机酸形成的盐，如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等的盐；与有机酸形成的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸，甲磺酸或甲苯磺酸等的盐；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，式(Ⅰ)化合物也可以与碱形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)、钾(K+)；由碱土金属衍生的盐，例如钙(Ca2+)、镁(Mg2+)；其它金属阳离子盐如铁(Fe2+或Fe3+)、铝(Al3+)和锌(Zn2+)离子也包括在本发明的范围内；由有机碱衍生的季铵盐的实例包括葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐，四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、苯基三乙基铵盐等；由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N’-二苄基-1，2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐等。

本发明包括上面所述的任一化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于与舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐中的任意一种或多种药用活性成分形成的药物组合物。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物或其药学上可接受的盐制成药学上可接受的任一剂型，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。所述的制剂优选口服制剂、注射剂。其中单位制剂含有通式(Ⅰ)所示的化合物0.01g～10g作为必需的活性成分，优选0.1～5g，可以为0.1g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。

本发明化合物或其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1mL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL、500mL等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100mL)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明还提供了一种头孢菌素衍生物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。所述感染性疾病主要为细菌感染。本发明的一种头孢菌素衍生物具有广的抗菌谱和强的抗菌活性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，例如用来预防和治疗人和动物由致病菌引起的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科、妇科及皮肤软组织感染等。

本发明还提供一种合成本发明头孢化合物的方法：

L-羟脯氨酸为原料，将吡咯烷环上的N用保护基保护后，在三乙胺存在下，与两倍量的甲磺酰氯作用，形成一个混合酸酐，然后加入伯胺或仲胺，与中间体反应，原羧基转变成一个取代的酰胺。然后加热条件下，与硫代乙酸钾发生Sn2反应，生成立体构型转变的硫代乙酸酯，经水解，得到相应的硫醇化合物（中间体1）。中间体1和原料1（市售如7-ACA或通过现有技术合成）缩合得到中间体2，在碱性条件下与原料2（市售或合成）反应得到本发明的头孢化合物。反应流程如下，反应式中R1-R7，A，n均如前述定义。

Figure 201210508174X100002DEST_PATH_IMAGE002

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸（化合物1）

反式羟脯氨酸40g，溶于THF：水（2：1）500ml，加10%NaOH溶液170ml，溶液变澄清；二碳酸二叔丁酯90g溶于THF：水（2：1）250ml，加到上述溶液中，室温搅拌过夜。减压蒸除THF，10％KHSO4溶液调PH＝2，乙酸乙酯400ml×3萃取，萃取液以水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂并以乙酸乙酯重复结晶2次，得颗粒状白色晶体57.98g，mp127-129，收率82.2％。TOF-MS (254.10[M+Na],485.21[2M+Na])

实施例2

(2S,4R)-2-二甲基氨甲酰基-4-甲磺酰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物2）

在-15℃下，化合物1（23.1g，0.1mol）溶于CH₂Cl₂200ml，加三乙胺（25.3g，2.5eq），滴加甲基磺酰氯（25.5g，2.2eq），搅拌反应1小时，加入二甲胺盐酸盐（16g，2eq），三乙胺（34g），继续反应1小时。终止反应，反应液分别以水、0.5NHCl溶液、水、5% NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤，有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，以乙酸乙酯-石油醚结晶，得约25g有晶体光泽的固体，以异丙醇重结晶，得25.8g块状固体，mp130℃。

实施例3

(2S,4S)-2-二甲基氨甲酰基-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物3）

化合物2（6.73g），溶于DMF：EtOAc（2：3）80ml中，加硫代乙酸钾3.42g，加热到65℃搅拌反应10小时，反应液冷却，加水30ml稀释，以乙酸乙酯30ml×3萃取，萃取液以1％硫酸、水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得晶体5.80g，Mp99-101℃，收率91.62％。

实施例4

(2S,4S)-2-二甲基氨甲酰基-4-巯基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物4）

化合物3（1.835g），溶于30ml甲醇，在冰浴下加2N氢氧化钠溶液2.8ml，搅拌反应30’，终止反应，反应液以冰醋酸调PH6～7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残渣以乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，浓缩，硅胶柱层析，得白色固体1.15g，mp113℃（dec），收率72.3％。

实施例5

(2S,4R)-2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-4-甲磺酰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物5）

在-15℃下，化合物1（4.62g）溶于CH₂Cl₂100ml，加三乙胺（7ml），滴加甲基磺酰氯（3.6ml），搅拌反应1小时，滴加3-氨基吡啶（3.76g），继续搅拌反应1小时。终止反应，反应液分别以水、HCl溶液（0.5N）、水、5% NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤，有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析，以乙酸乙酯：石油醚（1：1）洗脱，得固体1.9g，收率24.7％。

实施例6

(2S,4S)-2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物6）

上步反应所得化合物5（1.9g），溶于DMF：乙酸乙酯（1：1）30ml中，加硫代乙酸钾0.85g，加热到60℃搅拌反应13小时，反应液冷却，加水30ml稀释，以乙酸乙酯50ml×4萃取，萃取液以水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析，得浅黄色固体0.5g，收率27.7％。

实施例7

(2S,4S)-2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-4-硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（实施例7）

化合物6（0.5g），溶于20ml甲醇，在冰浴下加2N氢氧化钠溶液5ml，搅拌反应1小时，终止反应，反应液以冰醋酸调PH6～7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残渣以乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯：石油醚（1：5）洗脱，得白色固体0.484g。

实施例8

(2S,4R)-2-吗啉甲酰基-4-甲磺酰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物8）

在-15℃下，化合物1（5g）溶于CH₂Cl₂100ml，加三乙胺（7.5ml，2.5eq），滴加甲基磺酰氯（5.45g，2.2eq），搅拌反应1小时，加入吗啉（3.72g 2eq），继续反应1小时。终止反应，反应液分别以水、0.5NHCl溶液、水、5% NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤，有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，以乙酸乙酯，石油醚结晶，得白色固体5.61g,收率68.6%。

实施例9

(2S,4S)-2-吗啉甲酰基-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物9）

化合物8（5g），溶于DMF：EtOAc（2：3）80ml中，加硫代乙酸钾3g，加热到65℃搅拌反应7小时，反应液冷却，加冰水30ml稀释，以乙酸乙酯30ml×3萃取，萃取液以1％硫酸、水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，乙酸乙酯，石油醚为洗脱剂，减压柱层析，得白色固体2.13g,收率44.9%。

实施例10

(2S,4S)-2-吗啉基甲酰基-4-巯基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物10）

化合物9（2g），溶于30ml甲醇，在冰浴下加2N氢氧化钠溶液2.8ml，搅拌反应30’，终止反应，反应液以冰醋酸调PH6～7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，乙酸乙酯，石油醚为洗脱剂，减压柱层析，得白色固体1.55g,收率87.8%。

实施例11

(2S,4R)-叔丁基 4-(甲磺酰基)-2-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸酯（化合物11）

在-15℃下，化合物1（6.94g）溶于CH₂Cl₂（80ml），加三乙胺（7.6g），滴加甲基磺酰氯（7.93g，5.4ml），搅拌反应1小时，滴加苯基哌嗪（9.73g），继续搅拌反应1小时。终止反应，反应液分别以水、HCl溶液（0.5N）、水、5% NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得固体残渣12g，以异丙醇重结晶，得白色松散晶体8.3g，收率61％。

实施例12

(2S,4S)-叔丁基 4-(乙酰硫基)-2-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸酯（化合物12）

上步反应所得化合物11（7g），溶于DMF：乙酸乙酯（2：3）45ml中，加硫代乙酸钾2.3g，加热到65℃搅拌反应10小时，反应液冷却，加水稀释，以乙酸乙酯萃取，萃取液以水、3％硫酸、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，以乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂，减压柱层析得固体3.49g，收率52.2％。

实施例13

(2S,4S)-叔丁基 4-巯基-2-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸酯（化合物13）

化合物12（2.16g），溶于50ml甲醇，在冰浴下加2N氢氧化钠溶液2.5ml，搅拌反应0.5小时，终止反应，反应液以冰醋酸调PH6～7，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为（石油醚：乙酸乙酯：冰醋酸＝100：50：1），得白色固体0.74g，收率37.9％。

实施例14

(2S,4R)-2-(N-(3-三氟甲基苯基)氨甲酰基)-4-甲磺酰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物14）

在-15℃下，化合物1（4.62g）溶于CH₂Cl₂100ml，加三乙胺（7ml），滴加甲基磺酰氯（5.26g），搅拌反应1小时，3-三氟甲基苯胺（6.44g），继续反应1小时。终止反应，反应液分别以水、0.5NHCl溶液、水、5%NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤，有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析，以乙酸乙酯：石油醚（1：3）洗脱，得白色固体6.91g，收率76.44％。

实施例15

(2S,4S)-2-(N-(3-三氟甲基苯基)氨甲酰基)-4-巯基-1-叔丁氧羰基吡咯烷

化合物14（4.2g），溶于100ml甲醇，在冰浴下加2N氢氧化钠溶液5ml，搅拌反应1小时，终止反应，反应液以冰醋酸调PH6～7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残渣以乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯：石油醚（1：5）洗脱，得白色固体3.54g，MP：153℃，收率91.5％。

实施例16

(2S,4S)-2-(N-(3-三氟甲基苯基)氨甲酰基)-4-巯基-1-叔丁氧羰基吡咯烷（化合物16）

化合物15（4.2g），溶于100ml甲醇，在冰浴下加2N氢氧化钠溶液5ml，搅拌反应1小时，终止反应，反应液以冰醋酸调PH6～7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残渣以乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯：石油醚（1：5）洗脱，得白色固体3.54g，MP：153℃，收率91.5％。

实施例17

（化合物17）

在锥形瓶中加入7-ACA 2.8g(0.01mol)，水15ml，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml 三口瓶中加入化合物4 (0.015mol)，水40ml，搅拌下分批加入NaOH固体0.56g(0.014mol)，冰浴下，滴加7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液使反应液pH约为6.0，15min加完，加完后反应1h。然后加入活性炭搅拌10min 后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH至2，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗涤两次，室温真空干燥得化合物17。ESI-MS：486.16。

实施例18

Figure 201210508174X100002DEST_PATH_IMAGE004

（化合物18）

在锥形瓶中加入7-ACA 2.8g(0.01mol)，水15ml，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml 三口瓶中加入化合物7 (0.015mol)，水40ml，搅拌下分批加入NaOH固体0.58g(0.014mol)，冰浴下，滴加7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液使反应液pH约为7.0，15min加完，加完后反应1.5h。然后加入活性炭搅拌10min 后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH至2，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗涤两次，室温真空干燥得化合物18。ESI-MS：536.23。

实施例19

化合物19

在锥形瓶中加入7-ACA 2.8g(0.01mol)，水15ml，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml 三口瓶中加入化合物10 (0.015mol)，水40ml，搅拌下分批加入NaOH固体0.58g(0.014mol)，冰浴下，滴加7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液使反应液pH约为6.0，15min加完，加完后反应1.5h。然后加入活性炭搅拌10min 后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH至2，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗涤两次，室温真空干燥得化合物19。ESI-MS：544.19。

实施例20

Figure 201210508174X100002DEST_PATH_IMAGE006

化合物20

在锥形瓶中加入7-ACA 2.8g(0.01mol)，水15ml，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml 三口瓶中加入化合物13 (0.015mol)，水40ml，搅拌下分批加入NaOH固体0.58g(0.014mol)，冰浴下，滴加7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液使反应液pH约为6.0，15min加完，加完后反应1.5h。然后加入活性炭搅拌10min 后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH至2，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗涤两次，室温真空干燥得化合物20。ESI-MS：619.22。

实施例21

化合物21

在锥形瓶中加入7-ACA 2.8g(0.01mol)，水15ml，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml 三口瓶中加入化合物16(0.015mol)，水40ml，搅拌下分批加入NaOH固体0.58g(0.014mol)，冰浴下，滴加7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液使反应液pH约为6.0，15min加完，加完后反应1.5h。然后加入活性炭搅拌10min 后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH至2，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗涤两次，室温真空干燥得化合物21。ESI-MS：603.15。

实施例22

化合物22

于反应瓶中，加入化合物17(20mmol)、氯仿150mL，-20℃以下滴加三乙胺调pH至7.0～7.5，搅拌至全部溶解，然后加入原料2(8.025g，25mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.0左右。反应完毕后过滤，加入50mL水，萃取，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体，即得粗品。将粗产物溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH至7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌下析出晶体，过滤，滤饼用甲醇-乙腈混合液重结晶，得精制品2.6g。加入5ml二氯甲烷，2ml苯甲醚，于0℃滴加2ml三氟乙酸，搅拌反应2h，加入大量无水乙醚，有白色沉淀生成。抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗。真空干燥，得淡黄色固体。ESI-MS：571.19。

实施例23

化合物23

于反应瓶中，加入化合物18(20mmol)、氯仿130mL，-20℃以下滴加三乙胺调pH至7.0～7.5，搅拌至全部溶解，然后加入原料2(25mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.0左右。反应完毕后过滤，加入50mL水，萃取，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体，即得粗品。将粗产物溶解在少量去离子水中，用5％的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH至7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌下析出晶体，过滤，滤饼用甲醇-乙腈混合液重结晶，得精制品2.3g。加入5ml二氯甲烷，2ml苯甲醚，于0℃滴加2ml三氟乙酸，搅拌反应1.5h，加入大量无水乙醚，有白色沉淀生成。抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗。真空干燥，得淡黄色固体。ESI-MS：605.15。

参照实施例22和23的方法，合成如下化合物，原料、产物和质谱数据如下表：

效果例：本发明化合物的体外抗菌活性

供试菌种：以下临床分离菌株均在公众机构购买。

实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。

实验结果 MIC（ug/ml）

Figure 201210508174X100002DEST_PATH_IMAGE011

从上表中可知，本发明的头孢类化合物对革兰氏阳性菌例如MRSA，MSSA，MRSE和革兰氏阴性菌，例如产ESBLs的耐药菌都具有很好的抑菌活性，抗菌谱广，抗菌活性强，低毒，抗耐药，具有极高的研发价值。

Claims

1.一种具有如下结构式的头孢类化合物及其药学可接受盐：

任选被卤素、氨基或羟基取代的C2-6烯基；

任选被卤素取代的C2-6炔基；

R3选自H，氨基保护基或C1-6烷基；

R4选自H，C1-6烷基或C1-6烷氧基；

R5选自任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；

R6或R7分别选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基；

A为CR8或N，其中R8选自氢原子或卤素原子；

n选自0或1或2。

2.如权利要求1所述的头孢类化合物及其药学可接受盐：

其中R1或R2分别选自氢原子；

R3选自H，氨基保护基或C1-6烷基；

R4选自H，C1-6烷基或C1-6烷氧基；

R5选自任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；

R6或R7分别选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基；

或R6为H，R7选自磷酰基，氨基磺酰基，甲基磺酰基或甲基氨基磺酰基；

A为CR8或N，其中R8选自氢原子或卤素原子；

n选自0或1或2。

3. 如权利要求1所述的头孢类化合物及其药学可接受盐：

其中R1或R2分别选自氢原子；

任选被羧基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、硝基、氰基、氨基、羟基或卤素原子取代的C1-6烷基；

任选取代的5-8元杂芳基，所述取代基选自：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，磺酰胺基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

R3选自H，氨基保护基或C1-6烷基；

R4选自H，C1-6烷基或C1-6烷氧基；

R5选自任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；

R6或R7分别选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基；

A为CR8或N，其中R8选自氢原子或卤素原子；

n选自0或1。

4. 如权利要求1所述的头孢类化合物及其药学可接受盐：

其中R1或R2分别选自氢原子；

任选被羧基、C1-6烷氧基、氰基、羟基或卤素原子取代的C1-6烷基；

任选取代的C6-12芳基，所述取代基选自：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

任选取代的5-8元杂芳基，所述取代基选自：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

或者R1，R2和所连接的氮原子一起形成3-10元的杂环或杂芳环；所述杂环或杂芳环任选被如下取代基取代：羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，卤素或任选被氨基，羟基或卤素取代的C1-6烷基；

R3选自H，氨基保护基或C1-6烷基；

R4选自H，甲氧基或乙氧基；

R5选自任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；

R6或R7分别选自H，C1-6烷基；

或R6为H，R7选自磷酰基；

A为CR8或N，其中R8选自氢原子或卤素原子；

n选自0或1。

5. 如下结构的头孢类化合物及其药学可接受盐：

Figure 201210508174X100001DEST_PATH_IMAGE005

；

；

Figure 201210508174X100001DEST_PATH_IMAGE007

；

；

Figure 201210508174X100001DEST_PATH_IMAGE009

。

6. 一种药物组合物，包含如权利要求1-5中任意一项权利要求所述的头孢类化合物及其药学可接受盐和药学可接受载体。

7. 一种药物组合物，包括如权利要求1-5中任意一项权利要求所述的头孢类化合物或其药学上可接受的盐；舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐中的任意一种或多种；以及及药学可接受载体。

8. 如权利要求1-5任意一项所述的头孢类化合物及其药学可接受盐在制备治疗细菌感染的药物中的用途。