CN101153044B - 广谱抗菌的含有硫基噻唑吡啶鎓甲基的头孢烯化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式(I)代表头孢烯化合物，其中X代表N或CY(其中Y代表H或卤素)，R1代表氨基或任选保护的氨基，R2代表H、烷基、任选取代的低级烷基等，R3代表烷基、烯基、任选取代的低级烷基等，通式(I)中的波浪线代表顺式、反式异构体或其混合物。其制备方法、含有其的药物组合物以及在制备对各种致病菌具有广谱抗菌作用的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及通式(I)代表的头孢烯化合物，其制备方法、含有其的药物组合物以及在制备对各种致病菌具有广谱抗菌作用的药物中的应用。
背景技术
由于细菌的进化及抗生素的使用，细菌的耐药性日趋严重。细菌对β-内酰胺类抗生素(主要包括青霉素类和头孢菌素类抗生素)产生耐药的主要原因之一是由于耐药菌能产生β-内酰胺酶，其与β-内酰胺类抗生素的药效团部分内酰胺环结合，水解开环，从而使药物失效。人们一直致力开发耐受β-内酰胺酶、广谱抗菌的头孢烯类化合物。近期的研究主要集中于在头孢烯母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟类化合物修饰，3-位上引入含有氮或含有氮及其他杂原子的鎓甲基类化合物。例如，已知的7-位氨基噻唑肟型包括头孢吡肟盐酸盐(Cefepime US 4,406,899)、头孢吡罗硫酸盐(Cefpirime US 4,609,653、JP(A)S57-192394)和头孢瑟利硫酸盐(Cefoselis JP(A)H07-196665、WO97/41128)；7-位氨基噻二唑肟型包括头孢唑兰盐酸盐(CefozopranUS 4,864,022、JP(A)S62-149682)等。这些头孢烯类化合物对革兰氏阴性菌和阳性菌具有抗菌活性，能耐受β-内酰胺酶。
其他相关头孢烯母核的3-位含有鎓甲基基团头孢烯类化合物，如US 4,500,526中，报道了3-位用噻唑并吡啶取代的化合物；JP1997100283中，报道了含有噻唑吡啶类化合物，但其3-位的连接方式是通过巯基噻唑吡啶的硫原子与头孢烯母核相连；US 4,833,242中，报道了头孢烯母核的3-位含有杂环取代的吡啶鎓甲基类化合物，EP0,160,969中，也报道了相似的头孢烯类化合物，尽管是3-位通过吡啶鎓甲基相连接，但在其专利说明及所有的实施例中，未见含有硫原子取代的噻唑吡啶类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供孢烯母核的3-位上含有硫原子取代基团的噻唑吡啶鎓甲基的头孢烯类化合物。
本发明的另一个目的是提供该头孢烯类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种含有一个或多个该头孢烯类化合物的药物组合物，
本发明的又一个目的的提供上述化合物在制备抗菌药物中的应用。
具体地讲，本发明是关于在头孢烯母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟类化合物修饰，3-位上引入含有硫原子取代基团的噻唑吡啶鎓甲基的头孢烯类化合物。该类化合物具有广谱抗菌活性，并对产生β-内酰胺酶的致病菌有效。
该类化合物的结构通式如下：
(1).式(I)化合物及其酯、药学上可接收的盐、前药或其溶剂化物。其中，X是N或CY，Y是H或卤素；R1是氨基或被保护的氨基；R2是氢、任选取代的低级烷基或任选取代的环烷基；R3是烷基、取代的低级烷基、烯基、任选取代的烯基，任选取代的低级烷氧基或乙酰胺基、任选取代的乙酰胺基、环状的乙酰胺基；波浪线代表顺式或反式异构体或其混合物。
(2).式(I)化合物，其中X是CH或N，优选CH。
(3).式(I)化合物，其中R1是氨基或保护的氨基，优选氨基。
(4).式(I)化合物，其中R2是氢、C1～C6低级烷基及环烷基，优选甲基。
(5).式(I)化合物，其中R2任选卤素取代的低级烷基，优选氟甲基。
(6).式(I)化合物，其中波浪线代表顺式或反式异构体，及其二者混合物，优选顺式异构体。
(7).式(I)化合物，其中X是CH；R1是氨基，R2是甲基或任选卤素取代的低级烷基；R3是甲基、低级烷基或羟基、腈基取代的低级烷基。波浪线代表顺式异构体。
(8).式(I)化合物，其中X是CH；R1是氨基，R2是甲基或任选卤素取代的低级烷基；R3是烯丙基或取代的烯基。波浪线代表顺式异构体。
(9).式(I)化合物，其中X是CH；R1是氨基，R2是甲基或任选卤素取代的低级烷基；R3是乙酰胺基、低级烷基取代的乙酰胺基、含有羟基取代低级烷基乙酰胺基或环状取代的乙酰胺基。波浪线代表顺式异构体。
优选的X选自CH；
优选的R1选自氨基；
优选的R2选自甲基；
优选的R3选自甲基、低级烷基，羟基、腈基、卤素取代的低级烷基，烯丙基或取代的烯基，乙酰胺基、低级烷基取代的乙酰胺基、含有羟基取代低级烷基乙酰胺基或环状取代的乙酰胺基；
优选的波浪线代表顺式异构体。
更优选的R3选自甲基，氨甲酰甲基，甲氨甲酰甲基，环丁胺甲酰甲基，羟乙基，羟乙氨基甲酰甲基，羧甲基，腈甲基，异丙基，烯丙基。
最优选的化合物选自
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-氨甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-甲氨甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-环丁胺甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-(2-羟乙基)硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-羟乙氨基甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-羧甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-腈甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-异丙硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-烯丙基硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
所述的盐包括其内盐或其药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
优选的溶剂化物是水合物。
本发明中所述的烷基是C1-18的烷基，所述的低级烷基是C1-6的烷基。
根据本发明还提供了式(I)化合物的制备方法。
该方法包括使用化合物(II)、其酯或其盐与化合物(III)进行缩合反应，制备通式(I)化合物。
其中，式(III)R1、R2及泼浪线和式(II)的R3的定义同上。
缩合反应所使用的溶剂为水、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、二甲基亚砜，或其混合物。该反应可在0℃～50℃范围内进行，优选在0℃～30℃范围内进行。反应时间通常为2～10小时，优选4～6小时。式(I)化合物可通过常规的后处理办法，如结晶、沉淀或柱色谱分离得到。
化合物(II)、其酯或其盐可通过化合物(IV)与化合物(V)发生亲核取代反应、再脱去头孢烯母核7-氨基和4-羧基的保护基得到。
其中，式(IV)中的R4为苯乙酰胺基、甲酰胺基或其它有机基团；R5为二苯甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基或2，4-二硝基苯甲基等；L为离去基团，如氯、溴、碘原子，乙酰氧基等。式(V)中的R3的定义同上。
化合物(IV)与化合物(V)亲核取代反应可以在醚(如乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等)、卤代烷烃(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、酮(如丙酮、丁酮等)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、砜(如二甲基亚砜、环丁砜等)及其混合物。通常使用极性非质子溶剂，如丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。该反应可在0℃～50℃范围内进行，通常在室温下进行。反应时间通常为4～10小时，优选4～6小时。
当R4为苯乙酰胺基时，可用五氯化磷和吡啶脱除，当R4为甲酰胺基时，可用盐酸或三氟乙酸在苯甲醚存在下脱除。当R5为二苯甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基时，可用盐酸或三氟乙酸在苯甲醚存在下脱除。
化合物(V)可以通过以下反应制备。
(11).本发明还涉及药物有效剂量的式(I)化合物及其酯、药学上可接收的盐、前药或其溶剂化物的抗菌作用。
本发明还提供了药用组合物，它包含本发明的任一个化合物和制药学上常用的载体。本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
本发明还提供了的本发明的任一化合物在制备抗菌药物中的应用。所述的菌是革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。体外抗菌实验表明，式(I)化合物对ESBL大肠埃希菌、ESBL克雷伯肺炎菌有效。因此，式(I)化合物可用于预防或治疗哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。NMR测定是用INOVA-500，测定溶剂为CDCl3、DMSO-D6，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。MS的测定用VG-ZAB-2F 200C质谱仪。
缩略词：
DMSO：二甲基亚砜；CDCl3：氘代氯仿；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；h：小时。
制备例
制备例1 3-氯甲基-7-氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐的制备
于0～5℃，将15.0g(72.0mmol)五氯化磷和5.7g(72.0mmol)吡啶加入300mL二氯甲烷中，搅拌0.5h；加入12.8g(24.0mmol)3-氯甲基-7-苯乙酰胺基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯，继续搅拌反应4h。用冰盐浴将反应液降温-10℃以下，一次性加入预先冷至0℃的甲醇90mL，在0℃下，搅拌1h，室温下继续搅拌2h。减压浓缩，向剩余物中加入80mL二氯甲烷、50mL乙醚、30mL去离子水，室温搅拌2h，冷冻过夜。抽滤，用异丙醇(20mL×2)、乙醚(25mL×2)洗涤，真空干燥，得到白色絮状固体7.6g，收率69.9％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.749(1H，ABq，-SCH2)，3.780(1H，ABq，-SCH2)，4.475(1H，ABq，-CH2Cl)，4.489(1H，ABq，-CH2Cl)，5.259(1H，d，J＝5.4Hz，5-H)，5.314(d，J＝5.1Hz，6-H)，6.984(1H，s，-CHPh2)，7.303～7.435(8H，m，Ar-H)，7.484～7.508(2H，d，Ar-H)。
MS(M/z)：77.1，105.0，167.1(100％)，247.0，324.2，350.2。
制备例2 3-氯甲基-7-苯甲亚胺基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯的制备
将5.0g(11.0mmol)3-氯甲基-7-氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐、1.6g(15.0mmol)苯甲醛加入到40mL二氯甲烷中，降温至0℃；搅拌下，滴加1.5g(11.0mmol)碳酸钾的20mL去离子水溶液，当固体消失后，分液，有机相中加入无水硫酸镁3.0g，室温下搅拌反应2h。过滤出固体，减压浓缩，剩余物用石油醚～乙酸乙酯混合物结晶。得到白色粒状晶体5.23g，m.p.＝115～117℃，收率94.6％。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.436(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.652(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，4.299(1H，ABq，J＝11.7Hz，-CH2Cl)，4.413(1H，ABq，J＝11.7Hz，-CH2Cl)，5.183(1H，d，J＝5.1Hz，5-H)，5.430(1H，q，J＝5.1Hzand J＝1.2Hz，6-H)，6.991(1H，s，-CHPh2)，7.276～7.452(13H，m，Ar-H)，7.772～7.798(2H，m，Ar-H)，8.617(1H，d，J＝1.2Hz，-CH＝N-)。
MS(M/z)：59，162，167(100％)，335，502。
制备例3 2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑氢溴酸盐的制备
将5.4g(19.3mmol)3-溴乙酰基吡啶氢溴酸盐、2.4g(21.8mmol)二硫代甲酰胺铵盐加入到40mL无水乙醇中，室温搅拌反应20h。过滤，用10mL乙醚和10mL异丙醇混合液洗涤，干燥，得到粗品4.2g。用甲醇重结晶，得到产品3.0g，m.p.＝230℃，收率56.5％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.463～7.505(2H，m，thiazole and pyridine-H)，8.124(1H，m，pyridine-H)，8.578(1H，m，pyridine-H)，8,957(1H，m，pyridine-H)，13.785(1H，brs，-SH)。
MS(M/z)：45，58，91，135，194(100％)。
制备例4 4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酸乙酯的制备
将1.2g(4.4mmol)2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑氢溴酸盐、0.55g(4.5mmol)氯乙酸乙酯和1.0g(9.9mmol)三乙胺加入到10mL无水乙醇中，室温搅拌反应2h。减压浓缩，剩余物中加入20mL乙醚，继续搅拌反应0.5h。过滤出固体，用10mL乙醚洗涤，与滤液合并；浓缩，用石油醚结晶，得到白色晶体0.60g，mp＝60～62℃，收率48.7％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.280(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)，4.080(2H，s，-SCH2CO-)，4.226(2H，q，J＝7.2Hz，-CH2-)，7.345(1H，m，J＝8.0Hz andJ＝4.3Hz，pyridine-H)，7.468(1H，s，thiazole-H)，8.148(1H，d，J＝8.1Hz，pyridine-H)，8.556(1H，d，J＝4.2Hz，pyridine-H)，9.089(1H，d，J＝1.8Hz，pyridine-H)。
制备例5 2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑的制备
将1.5g(5.5mmol)2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑氢溴酸盐悬浮于5mL水中，滴加1N氢氧化钠溶液致反应液透明，加入1.0g(7.0mmol)碘甲烷，室温搅拌反应6h。用30mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用石油醚结晶，得到白色针状晶体0.65g，m.p.＝60～61℃，收率56.8％。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.764(3H，s，-SCH3)，7.348(1H，m.J＝7.8Hz andJ＝4.8Hz，pyridine-H)，7.444(1H，s，thiazole-H)，8.184(1H，d，J＝7.8Hz，pyridine-H)，8.554(1H，d，J＝4.8Hz，pyridine-H)，9.113(1H，s，pyridine-H)。
制备例6 4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酰胺的制备
将0.9g(3.3mmol)2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑氢溴酸盐溶于5mL1N氢氧化钠溶液中，加入0.33g(3.5mmol)氯乙酰胺，室温搅拌反应1.5h。过滤出固体，用3mL 50％的乙醇溶液洗涤，用乙醇重结晶，得到白色固体0.60g，m.p.＝169～170℃，收率72.4％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.024(2H，s，-SCH2CO-)，7.286(1H，brs，-CONH2)，7.455(1H，q，J＝8.1Hz and J＝3.0Hz，pyridine-H)，7.728(1H，brs，-CONH2)，8.183(1H，s，thiazole-H)，8.254(1H，d，J＝8.1Hz，pyridine-H)，8.531(1H，d，J＝3.0Hz，pyridine-H)，9.141(1H，d，J＝1.5Hz，pyridine-H)。
制备例7 N-甲基-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酰胺的制备
将1.2g(4.3mmol)4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酸乙酯溶于5mL无水乙醇中，加入2mL 30％的甲胺乙醇溶液，室温搅拌反应3h。减压浓缩，剩余物用乙醇结晶，得到白色固体0.80g，m.p.＝127～128.5℃，收率70.2％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.612(3H，d，J＝4.2Hz，-NHCH3)，4.024(2H，s，-SCH2CO-)，7.474(1H，m，pyridine-H)，8.192(1H，s，thiazole-H)，8.242～8.282(2H，m，pyridine-H and-NHCH3)，8.526(1H，m，pyridine-H)，9.136(1H，m，J＝1.5Hz，pyridine-H)。
制备例8 4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酰环丁胺的制备
将1.0g(3.6mmol)4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酸乙酯溶于10mL无水乙醇中，加入3.0g(42.3mmol)四氢吡咯，加热回流反应3h。减压浓缩，得到淡黄色固体，用10mL乙酸乙酯和20mL石油醚混合物充分洗涤，干燥，得到0.99g固体，m.p.＝108～109.5℃，收率90.2％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.770～1.836(2H，m，-CH2CH2-)，1.863～1.929(2H，m，-CH2CH2-)，3.292～3.334(2H，m，-NCH2-)，3.546～3.592(2H，m，-NCH2-)，4.313(2H，s，-SCH2CO-)，7.459(1H，m，J＝7.5Hz and J＝4.5Hz，pyridine-H)，8.182(1H，s，thiazole-H)，8.235(1H，d，J＝7.5Hz，pyridine-H)，8.527(1H，d，J＝4.5Hz，pyridine-H)，9.113(1H，s，pyridine-H)。
制备例9 2-(2-羟乙基)硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑的制备
将1.5g(5.5mmol)的2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑氢溴酸盐、2.10g(15.0mmol)碳酸钾、0.70g(5.6mmol)溴乙醇依次加入到15mL丙酮中，室温搅拌反应6h，放置过夜。过滤出固体，用10mL丙酮洗涤，洗涤液与滤液合并，减压浓缩近干，剩余物用50mL乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水碳酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚混合物结晶，得到淡黄色晶体1.01g，m.p.＝48～50℃，收率77.2％。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.461(2H，t，J＝5.5Hz，-SCH2-)，4.057(2H，t，J＝5.5Hz，-CH2OH)，7.356(1H，m，J＝8.0Hz and J＝5.0Hz，pyridine-H)，7.465(1H，s，thiazole-H)，8.143(1H，m，J＝8.0Hz and J＝1.5Hz，pyridine-H)，8.570(1H，d，J＝5.0Hz，pyridine-H)，9.054(1H，d，J＝1.5Hz，pyridine-H)。
制备例10 N-(2-羟乙基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酰胺的制备
将1.0g(3.6mmol)4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酸乙酯溶于20mL无水乙醇中，加入2.8g(13.3mmol)乙醇胺，加热回流反应3h。减压浓缩，剩余物中加入10mL乙醚，研磨，出现白色固体，过滤，用乙醚洗涤，用乙酸乙酯和石油醚混合物结晶，得到白色晶体0.91g，m.p.＝150～152℃，收率85.7％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.150(2H，q，J＝9.0Hz and J＝5.0Hz，-NHCH2-)，3.387(2H，q，J＝9.0Hz and J＝5.8Hz，-CH2OH)，4.051(2H，s，-SCH2CO-)，4.689(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，7.457(1H，q，J＝8.0Hz and J＝5.0Hz，pyridine-H)，8.181(1H，s，thiazole-H)，8.262(1H，m，J＝8.0Hz and J＝2.0Hz，pyridine-H)，8.305(1H，t，J＝5.0Hz，-CONH-)，8.532(1H，J＝5.0Hz andJ＝2.0Hz，pyridine-H)，9.141(1H，d，J＝2.0Hz，pyridine-H)。
制备例11 4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酸叔丁酯的制备
将1.50g(5.5mmol)的2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑氢溴酸盐、2.10g(15.0mmol)碳酸钾、0.83g(5.5mmol)溴乙醇依次加入到20mL丙酮中，室温搅拌反应6h，放置过夜。过滤出固体，用20mL乙醚洗涤，洗涤液与滤液合并，浓缩，剩余物加入50mL乙酸乙酯溶解，用30mL去离子水洗涤，硫酸镁干燥；过滤，浓缩，用石油醚重结晶，得到白色晶体1.42g，m.p.＝66～67℃，收率83.8％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.452(9H，s，-C(CH3)3)，4.004(2H，s，-SCH2CO-)，7.364(1H，q，J＝8.3Hz and J＝5.4Hz，pyridine-H)，7.452(1H，s，thiazole-H)，8.192(1H，d，J＝8.4Hz，pyridine-H)，8.559(1H，d，J＝5.4Hz，pyridine-H)，9.116(1H，s，pyridine-H)。
制备例12 4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙腈的制备
将1.50g(5.5mmol)的2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑氢溴酸盐、2.10g(15.0mmol)碳酸钾、0.50g(6.6mmol)新蒸馏的氯乙腈依次加入到20mL丙酮中，室温搅拌反应4h。过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱色谱分离，石油醚、乙酸乙酯和三乙胺混合物(体积比4∶1∶0.1)洗脱，得到白色固体0.96g。用乙酸乙酯和石油醚混合物重结晶，得到白色晶体0.88g，mp＝72～73℃，收率68.7％。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.117(2H，s，-SCH2-)，7.408(1H，q，J＝8.0Hz andJ＝5.0Hz，pyridine-H)，7.593(1H，s，thiazole-H)，8.261(1H，m，J＝8.1Hzand J＝1.8Hz，pyridine-H)，8.603(1H，m，J＝4.8Hz and J＝1.5Hz，pyridine-H)，9.127(1H，d，J＝2.1Hz，pyridine-H)。
制备例13 2-异丙硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑的制备
将2.0g(7.3mmol)的2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑氢溴酸盐、2.10g(15.0mmol)碳酸钾、1.85g(15.0mmol)2-溴丙烷依次加入到50mL丙酮中，搅拌，加热回流反应3h。过滤出固体，浓缩，剩余物用石油醚提取，冷冻，析出黄色油状物，用硅胶柱色谱分离，石油醚、乙酸乙酯和三乙胺混合物(体积比8∶1∶0.1)洗脱，得到油状物1.08g，收率62.7％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.448(6H，d，J＝6.8Hz，-CH3)，3.874(1H，m，J＝6.8Hz，-CH(CH3)2)，7.305(1H，q，J＝8.0Hz and J＝4.8Hz，pyride-H)，7.439(1H，s，thiazole-H)，8.142(1H，d，J＝8.0Hz，pyridine-H)，8.527(1H，d，J＝4.8Hz，pyridine-H)，9.092(1H，s，pyridine-H)。
制备例14 2-烯丙硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑的制备
将2.0g(7.3mmol)的2-巯基-4-(吡啶-3-基)噻唑氢溴酸盐加入到15mL 70％的乙醇溶液中，搅拌下滴加0.1N的氢氧化钠溶液至固体溶解，加入0.72g(9.5mmol)烯丙基氯，室温搅拌反应2h。减压浓缩，剩余物用60mL乙酸乙酯溶解，去离子水(20mL×2)洗涤，硫酸镁干燥，过滤出固体，浓缩，用硅胶柱色谱分离，石油醚、乙酸乙酯和三乙胺混合物(体积比8∶1∶0.1)洗脱，得到油状物1.20g，收率70.2％。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.902(2H，d，J＝6.8Hz，-SCH2-)，5.163(1H，d，J＝10.0Hz，-CH＝CH2)，5.303(2H，d，J＝17.2Hz，-CH＝CH2)，5.987(1H，m，-CH＝CH2)，7.326(1H，m，J＝8.0Hz and J＝4.8Hz，pyridine-H)，7.440(1H，s，thiazole-H)，8.158(1H，m，J＝8.0Hz and J＝1.6Hz，pyridine-H)，8.547(1H，m，J＝4.8Hz and J＝1.2Hz，pyride-H)。
实施例
实施例1 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐(gf-01)的制备
将1.5g(3.0mmol)7-苯甲亚胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、0.75g(5.0mmol)碘化钠溶于20mL干燥的丙酮和20mL无水乙醚的混合物中，室温搅拌反应3h。过滤出不溶物，减压蒸至近干。剩余物用分子筛干燥的N，N-二甲基甲酰胺10mL溶解，加入0.63g(3.0mmol)2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，室温搅拌反应6h。在搅拌下，将上述反应液滴加于300mL乙醚中，析出淡黄色固体，于0℃放置2h，过滤，固体用乙醚洗涤。
将上述固体悬浮于10mL 88％的甲酸和3mL浓盐酸的混合液中，室温搅拌1h，加入少许活性碳，继续搅拌0.5h，过滤。在搅拌下，将滤液滴加于200mL丙酮中，于0℃放置过夜，过滤，用30mL乙醚洗涤固体。将得到的固体用10mL去离子水溶解，过滤出不溶物，向滤液中加入100mL乙醇和200mL乙醚混合液，冷冻过夜，过滤，用50mL乙醚洗涤固体，真空干燥，得到7-氨基-3-[3-(2-甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.43g。收率31.4％。
5℃下，将上述化合物0.43g(0.94mmol)加入到10mLDMF和5mL去离子水中，用三乙胺调pH＝6.8～7.0，加入0.2g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯，室温搅拌反应2h后，再加入0.1g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯，室温继续搅拌反应6h，反应过程中保持pH＝6.5～7.0。用4N的硫酸调反应液的pH＝2.0～3.0，过滤出不溶物，将滤液滴加于150mL丙酮中，搅拌1h，过滤，用30mL丙酮洗涤固体。将得到的固体用10mL去离子水充分溶解，过滤出不溶物，滤液中加入2mL 4N的硫酸溶液，搅拌下，滴加5∶1(体积比)的异丙醇和乙醚混合物至混浊，冷冻放置过夜，过滤，真空干燥，得到白色粉末状固体0.14g，m.p.＝179～182℃(分解)，收率21.2％。
1H-NMR(D2O)δ：2.752(3H，s，-SCH3)，3.230(1H，ABq，J＝17.5Hz，-SCH2-)，3.691(1H，ABq，J＝17.5Hz，-SCH2-)，3.958(3H，s，-OCH3)，5.295(1H，d，J＝5.0Hz，5-H)，5.353(1H，ABq，J＝14.5Hz，-CH2-N+)，5.619(1H，ABq，J＝14.5Hz，-CH2-N+)，5.810(1H，d，J＝5.0Hz，6-H)，6.956(1H，s，thiazole-H)，8.100(1H，s，thiazole-H)，8.123(1H，m，J＝7.0Hz，pyridine-H)，8.908(2H，m，J＝7.0Hz and J＝1.5Hz，pyridine-H)，9.407(1H，s，pyridine-H).
实施例2 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-氨甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐(gf-02)的制备
按照实施例1的方法，用4-(3-吡啶)噻唑-2-硫乙酰胺0.68g(2.7mmol)代替2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，得到7-氨基-3-[3-(2-氨甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.88g。收率65.3％。
5℃下，将上述化合物0.5g(1.0mmol)加入到10mL DMF和5mL去离子水中，用碳酸氢钠饱和溶液调pH＝6.8～7.0，加入0.3g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯，室温搅拌反应2h后，再加入0.2g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯，室温继续搅拌反应4h，反应过程中保持pH＝6.5～7.0。用4N的硫酸调反应液的pH＝2.0～3.0，过滤出不溶物，将滤液滴加于100mL丙酮中，搅拌1h，过滤，用30mL丙酮洗涤固体。将得到的固体用12mL去离子水充分溶解，过滤出不溶物，滤液中加入2mL 4N的硫酸溶液，搅拌下，慢慢滴加乙醇至微浊状态，冷冻放置过夜，过滤，用10mL乙醚洗涤，真空干燥，得到白色粉末状固体0.30g，m.p.＝188～189.5℃(分解)，收率40.3％。
1H-NMR(D2O)δ：3.204(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.703(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.952(3H，s，-OCH3)，4.058(1H，s，-CH2CO-)，5.303(1H，d，J＝5.1Hz，5-H)，5.316(1H，ABq，J＝14.1Hz，-CH2-N+)，5.645(1H，ABq，J＝14.1Hz，-CH2-N+)5.809(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，6.889(1H，s，thiazole-H)，8.113(2H，m，thiazole and pyridine-H)，8.903(2H，m，pyridine-H)，9.525(1H，s，pyridine-H)。
实施例3 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-甲氨甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐(gf-03)的制备
按照实施例1的方法，用N-甲基-4-(3-吡啶)噻唑-2-硫乙酰胺0.78g(2.9mmol)代替2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，得到7-氨基-3-[3-(2-甲氨甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.68g。收率45.7％。
将上述化合物0.34g(0.66mmol)与0.32g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯缩合，其它操作与实施例2相同。得到白色粉末状固体0.18g，m.p.＝218～220℃(分解)，收率36.0％。
1H-NMR(D2O)δ：2.178(3H，s，-NHCH3)，3.255(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.706(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，4.010(3H，s，-OCH3)，4.058(2H，s，-SCH2CO-)，5.306(1H，d，J＝4.2Hz，5-H)，5.350(1H，ABq，J＝14.4Hz，-CH2-N+)，5.634(1H，ABq，J＝14.4Hz，-CH2-N+)5.829(1H，d，J＝4.2Hz，6-H)，7.060(1H，s，thiazole-H)，8.117(2H，m，thiazole andpyridine-H)，8.906(2H，m，pyridine-H)，9.501(1H，s，pyridine-H)。
实施例4 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-环丁胺甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐(gf-04)的制备
按照实施例1的方法，用4-(3-吡啶)噻唑-2-硫乙酰环丁胺0.60g(2.0mmol)代替2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，得到7-氨基-3-[3-(2-环丁胺甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.45g。m.p.＝172～173.5℃(分解)，收率40.7％。
1H-NMR(D2O)δ：1.863(2H，m，-CH2-)，1.949(2H，m，-CH2-)，3.326(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.388(2H，m，-NCH2-)，3.624(2H，m，-NCH2-)，3.696(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，4.188(2H，s，-SCH2CO-)，5.186(1H，d，J＝5.1Hz，5-H)，5.303(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，5.357(1H，ABq，J＝14.4Hz，-CH2-N+)，5.627(1H，ABq，J＝14.4Hz，-CH2-N+)，8.127(2H，m，thiazoleand pyridine-H)，8.892(2H，m，pyridine-H)，9.439(1H，s，pyridine-H)。
将上述化合物0.40g(0.72mmol)与0.35g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯缩合，其它操作与实施例1相同。得到浅黄色粉末状固体0.20g，m.p.＝184～186℃(分解)，收率34.8％。
1H-NMR(D2O)δ：1.880(2H，m，-CH2-)，1.952(2H，m，-CH2-)，3.326(1H，ABq，J＝18.0Hz，-SCH2-)，3.406(2H，m，-NCH2-)，3.626(2H，m，-NCH2-)，3.716(1H，ABq，J＝18.0Hz，-SCH2-)，4.024(3H，s，-OCH3)，4.205(2H，s，-SCH2CO-)，5.310(1H，d，J＝5.0Hz，5-H)，5.365(1H，ABq，J＝14.5Hz，-CH2-N+)，5.672(1H，ABq，J＝14.5Hz，-CH2-N+)，5.818(1H，d，J＝5.0Hz，6-H)，7.097(1H，s，thiazole-H)，8.148(2H，m，thiazole and pyridine-H)，8.920(2H，m，pyridine-H)，9.463(1H，s，pyridine-H)。
实施例5 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-(2-羟乙基)硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐(gf-05)的制备
按照实施例1的方法，用2-(2-羟乙基)硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑0.70g(3.0mmol)代替2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，得到7-氨基-3-[3-(2-(2-羟乙基)硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.56g。m.p.＝175～180℃(分解)，收率38.4％。
1H-NMR(D2O)δ：3.244(1H，ABq，J＝17.4Hz，-SCH2-)，3.477(2H，t，J＝6.0Hz，-SCH2CH2-)，3.658(1H，ABq，J＝17.4Hz，-SCH2-)，3.945(2H，m，J＝6.0Hz，-CH2CH2OH)，4.923(1H，d，J＝5.1Hz，5-H)，5.173(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，5.344(1H，ABq，J＝14.4Hz，-CH2-N+)，5.614(1H，ABq，J＝14.4Hz，-CH2-N+)，8.147(2H，m，thiazole and pyridine-H)，8.927(2H，m，pyridine-H)，9.501(1H，s，pyridine-H)。
将上述化合物0.27g(0.55mmol)与0.28g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯缩合，其它操作与实施例1相同。得到浅黄色粉末状固体0.15g，m.p.＝190～192℃(分解)，收率37.3％。
1H-NMR(D2O)δ：3.220(1H，ABq，J＝17.7Hz，-SCH2-)，3.434(2H，t，J＝6.0Hz，-SCH2CH2-)，3.671(1H，ABq，J＝17.4Hz，-SCH2-)，3.903(2H，m，J＝6.0Hz，-CH2CH2OH)，3.991(3H，s，-OCH3)，4.205(2H，s，-SCH2CO-)，5.310(1H，d，J＝4.8Hz，5-H)，5.331(1H，ABq，J＝15.0Hz，-CH2-N+)，5.612(1H，ABq，J＝15.0Hz，-CH2-N+)，5.797(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，7.051(1H，s，thiazole-H)，8.122(2H，m，thiazole and pyridine-H)，8.895(2H，m，pyridine-H)，9.455(1H，s，pyridine-H)。
实施例6 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-羟乙氨基甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐(gf-06)的制备
按照实施例1的方法，用N-羟乙基-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫乙酰胺(3.0mmol)代替2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，得到7-氨基-3-[3-(2-羟乙氨基甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.60g。m.p.＝166～169℃(分解)，收率36.8％。
1H-NMR(D2O)δ：3.330(3H，m，-SCH2-and-NHCH2-)，3.556(2H，t，J＝5.3Hz，-CH2OH)，3.706(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，4.075(2H，s，-SCH2CO-)，5.186(1H，d，J＝5.1Hz，5-H)，5.296(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，5.378(1H，ABq，J＝15.0Hz，-CH2-N+)，5.603(1H，ABq，J＝15.0Hz，-CH2-N+)，8.154(2H，m，thiazole and pyridine-H)，8.920(2H，m，pyridine-H)，9.498(1H，s，pyridine-H)。
将上述化合物0.45g(0.83mmol)与0.45g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯缩合，其它操作与实施例1相同。得到浅黄色粉末状固体0.27g，m.p.＝195～197.5℃(分解)，收率41.2％。
1H-NMR(D2O)δ：3.282(3H，m，-SCH2-and-NHCH2-)，3.528(2H，t，J＝5.3Hz，-CH2OH)，3.680(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.994(3H，s-OCH3)，4.047(2H，s，-SCH2CO-)，5.278(1H，d，J＝4.8Hz，5-H)，5.333(1H，ABq，J＝14.5Hz，-CH2-N+)，5.612(1H，ABq，J＝14.5Hz，-CH2-N+)，5.808(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，7.066(1H，s，thiazole-H)，8.133(2H，m，thiazoleand pyridine-H)，8.898(2H，m，pyridine-H)，9.502(1H，s，pyridine-H)。
实施例7 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-羧甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐(gf-07)的制备
按照实施例1的方法，用4-(3-吡啶)噻唑-2-硫乙酸叔丁酯0.80g(2.6mmol)代替2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，得到7-氨基-3-[3-(2-羧甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.32g。m.p.＝170～173℃(分解)，收率24.6％。
1H-NMR(D2O)δ：3.374(1H，ABq，J＝18.0Hz，-SCH2-)，3.725(1H，ABq，J＝18.0Hz，-SCH2-)，4.137(2H，s，-SCH2CO-)，5.225(1H，d，J＝4.8Hz，5-H)，5.347(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，5.364(1H，ABq，J＝15.0Hz，-CH2-N+)，5.638(1H，ABq，J＝15.0Hz，-CH2-N+)，8.155(2H，m，thiazole and pyridine-H)，8.935(2H，m，pyridine-H)，9.410(1H，s，pyridine-H)。
将上述化合物0.32g(0.64mmol)与0.30g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯缩合，其它操作与实施例1相同。得到浅黄色粉末状固体0.10g，m.p.＝184～186℃(分解)，收率21.0％。
1H-NMR(D2O)δ：3.289(1H，s，ABq，J＝17.4Hz，-SCH2-)，3.703(1H，ABq，J＝17.4Hz，-SCH2-)，4.017(3H，s-OCH3)，4.161(2H，s，-SCH2CO-)，5.320(1H，d，J＝5.4Hz，5-H)，5.333(1H，ABq，J＝14.5Hz，-CH2-N+)，5.672(1H，ABq，J＝14.5Hz，-CH2-N+)，5.860(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，7.116(1H，s，thiazole-H)，8.144(2H，m，thiazole and pyridine-H)，8.927(2H，m，pyridine-H)，9.388(1H，s，pyridine-H)。
实施例8 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-腈甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐(gf-08)的制备
按照实施例1的方法，用2-腈甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑0.60g(2.6mmol)代替2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，得到7-氨基-3-[3-(2-腈甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.53g。收率42.3％。
将上述化合物0.40g(0.83mmol)与0.40g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯缩合，其它操作与实施例1相同。用异丙醇和水结晶，得到浅黄色粉末状固体0.13g，m.p.＝182～184℃(分解)，收率21.6％。
1H-NMR(D2O)δ：3.229(1H，s，ABq，J＝17.7Hz，-SCH2-)，3.677(1H，ABq，J＝17.7Hz，-SCH2-)，3.991(3H，s，-OCH3)，4.249(2H，s，-SCH2CN)，5.266(1H，d，J＝5.4Hz，5-H)，5.333(1H，ABq，J＝15.0Hz，-CH2-N+)，5.647(1H，ABq，J＝15.0Hz，-CH2-N+)，5.802(1H，d，J＝5.4Hz，6-H)，7.072(1H，s，thiazole-H)，8.109(1H，m，pyridine-H)，8.235(1H，s，thiazole-H)，8.887～8.965(2H，m，pyridine-H)，9,540(1H，s，pyridine-H)。
实施例9 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-异丙硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(gf-09)的制备
按照实施例1的方法，用3-(2-异丙硫基噻唑-4-基)吡啶0.85g(3.6mmol)代替2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，得到7-氨基-3-[3-(2-异丙硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.36g。收率24.8％。
将0.50g(1.0mmol)上述化合物加入到0℃的10mL DMF和5mL去离子水中，用三乙胺调pH＝6.8～7.0，加入0.35g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯，室温搅拌反应2h后，再加入0.15g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯，室温继续搅拌反应4h，反应过程中保持pH＝6.5～7.0。用6N的盐酸调反应液pH＝2.0～3.0，搅拌0.5h。将反应液滴加于100mL丙酮中，同时搅拌。于0℃下放置2h，过滤，用30mL丙酮洗涤固体。将得到的固体用10mL去离子水充分溶解，过滤出不溶物，滤液中加入1mL 6N的盐酸溶液，搅拌下，慢慢滴加30mL乙醇和15mL乙醚混合溶液，冷冻放置过夜，过滤，用10mL乙醚洗涤，真空干燥，得到白色粉末状固体0.11g。将其加入到5mL甲醇中，室温搅拌2h，冷冻放置过夜，过滤，真空干燥，得到白色粉末状固体0.09g，m.p.＝218～221℃(分解)，收率13.5％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.431(6H，d，J＝6.6Hz，-CH(CH3)2)，3.426(1H，s，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.547(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.791(3H，s，-OCH3)，3.921(1H，m，J＝6.6Hz，-SCH(CH3)2)，5.191(1H，d，J＝5.1Hz，5-H)，5.503(1H，ABq，J＝14.4Hz，-CH2-N+)，5.648(1H，ABq，J＝14.4Hz，-CH2-N+)，5.866(1H，m，J＝5.1Hz and 4.2Hz，6-H)，6.709(1H，s，thiazole-H)，7.271(2H，brs，-NH2)，8.263(1H，m，J＝6.0Hz and 8.1Hz，pyridine-H)，8.541(1H，s，thiazole-H)，8.961(1H，d，J＝6.0Hz，pyridine-H)，9.069(1H，d，J＝8.1Hz，pyridine-H)，9,609(2H，m，pyridine-H and-CONH-)。
实施例10 7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-烯丙基硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(gf-10)的制备
按照实施例1的方法，用2-烯丙基硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑0.80g(3.4mmol)代替2-甲硫基-4-(吡啶-3-基)噻唑，得到7-氨基-3-[3-(2-烯丙基硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐0.45g，收率31.1％。
将上述化合物0.45g(0.93mmol)与0.45g氨噻肟乙酸苯并噻唑活性硫酯缩合，其它操作与实施例9相同。得到浅黄色粉末状固体0.07g，m.p.＝207～210℃(分解)，收率11.3％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.422(1H，s，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.547(1H，ABq，J＝18.3Hz，-SCH2-)，3.790(3H，s，-OCH3)，3.992(2H，d，J＝6.9Hz，-SCH2CH＝CH2)，5.191(2H，m，J＝5.1Hz，5-H and-CH＝CH2)，5.516(1H，ABq，J＝14.7Hz，-CH2-N+)，5.642(1H，ABq，J＝14.7Hz，-CH2-N+)，5.362(1H，d，J＝16.8Hz，-CH＝CH2)，5.863(1H，m，J＝5.1Hz and 4.8Hz，6-H)，6.014(1H，m，-CH＝CH2)，6.705(1H，s，thiazole-H)，7.219(2H，brs，-NH2)，8.266(1H，m，J＝6.0Hz and 8.4Hz，pyridine-H)，8.518(1H，s，thiazole-H)，8.952(1H，d，J＝6.0Hz，pyridine-H)，9.068(1H，d，J＝8.4Hz，pyridine-H)，9,594～9.622(2H，m，pyridine-H and-CONH-)。
药理实验
实验例1 ESBL大肠埃希菌体外抗菌活性实验
本实验采用该领域技术人员熟知的琼脂二倍稀释法测定所合成化合物及阳性对照药头孢吡肟的最低抑菌浓度(MIC)。实验所用菌株均为2003年从四川、北京地区收集临床分离的ESBL大肠埃希菌(20株)；采用多点接种仪(Denley A400)将细菌接种于含不同化合物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为106CFU/ml，37℃孵育18～24小时，观察结果。以无菌生长的平皿培养基中所含化合物的浓度为化合物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)，结果见表1。
表1：化合物对不同ESBL大肠埃希菌株的MIC50与MIC90
实验例2 ESBL克雷伯肺炎菌体外抗菌活性实验
实验方法实验例1相同，实验所用菌株均为2003年从四川、北京地区收集临床分离的ESBL克雷伯肺炎菌(20株)；结果见表2。
表2：化合物对不同ESBL克雷伯肺炎菌株的MIC50与MIC90
以上的试验结果表明，本发明的含有硫原子取代的噻唑吡啶鎓甲基类头孢烯化合物对产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的大肠埃希菌和克雷伯肺炎菌有抗菌作用。本发明的化合物在制备哺乳动物包括人抗菌药物的应用上具有良好的前景。
Claims (10)
1.一种通式(I)的化合物，所述的化合物包括其药学上可接受的盐：
其中，
X选自N或CY，Y是H或卤素；
R1选自氨基；
R2选自氢、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基；
R3选自C1-18的烷基、卤素取代的C1-6烷基、乙酰胺基、C1-6烷基取代的乙酰胺基、含有羟基取代的C1-6烷基取代的乙酰胺基或环丁胺甲酰甲基；
波浪线代表顺式或反式异构体或其混合物。
2.一种通式(I)的化合物，所述的化合物包括其药学上可接受的盐：
X选自CH；
R1选自氨基；
R2选自甲基；
R3选自C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，烯丙基，乙酰胺基、C1-6烷基取代的乙酰胺基、含有羟基取代C1-6烷基乙酰胺基或环丁胺甲酰甲基；
波浪线代表顺式异构体。
3.一种通式(I)的化合物，所述的化合物包括其药学上可接受的盐：
其中，
X选自CH；
R1选自氨基；
R2选自甲基；
R3选自羟基、腈基；
波浪线代表顺式异构体。
4.一种通式(I)的化合物，所述的化合物包括其药学上可接受的盐：
其中，
X选自CH；
R1选自氨基；
R2选自甲基；
R3选自甲基，氨甲酰甲基，甲氨甲酰甲基，环丁胺甲酰甲基，羟乙基，羟乙氨基甲酰甲基，羧甲基，腈甲基，异丙基，烯丙基；
波浪线代表顺式异构体。
5.根据权利要求4的化合物，其特征在于，化合物选自
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-氨甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-甲氨甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-环丁胺甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-(2-羟乙基)硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-羟乙氨基甲酰甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-羧甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-腈甲硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-异丙硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸
7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[3-(2-烯丙基硫基噻唑-4-基)吡啶]甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的盐是其内盐或其药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
7.一种制备权利要求1-6中任一个化合物的方法，该方法包括使用式(II)的化合物、其酯或其盐：
与式(III)化合物反应：
其中式(II)的R3，式(III)R1、R2与权利要求1-6中任意一项的定义相同。
8.一种药用组合物，它包含权利要求1-6中任一个化合物和制药学上常用的载体。
9.权利要求1-6中的任一化合物在制备抗菌药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的菌是革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
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| 傅德才等.头孢菌素类抗生素的研究进展.《河北师范大学学报（自然科学版）》.2006,第30卷(第6期),693-697. * |
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