HU230158B1 - Összekapcsolt glikopeptid-kefalosporin antibiotikumok - Google Patents

Összekapcsolt glikopeptid-kefalosporin antibiotikumok Download PDF

Info

Publication number
HU230158B1
HU230158B1 HU0401596A HUP0401596A HU230158B1 HU 230158 B1 HU230158 B1 HU 230158B1 HU 0401596 A HU0401596 A HU 0401596A HU P0401596 A HUP0401596 A HU P0401596A HU 230158 B1 HU230158 B1 HU 230158B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compound
group
formula
independently
Prior art date
Application number
HU0401596A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Fatheree
Martin S Linsell
Daniel D. Long
Daniel Marquess
Edmund J. Moran
Matthew B. Nodwell
S. Derek Turner
James Aggen
Original Assignee
Theravance, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance, Inc. filed Critical Theravance, Inc.
Publication of HUP0401596A2 publication Critical patent/HUP0401596A2/hu
Publication of HUP0401596A3 publication Critical patent/HUP0401596A3/hu
Publication of HU230158B1 publication Critical patent/HU230158B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

(57) Kivonat
A jelen találmány tárgya (I) általános képletű összekapcsolt glikopeptid-kefalosporin származékok és azok gyógyászatilag elfogadható sói, amelyek hatásos antibiotikumok. A jelen találmány tárgya továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények; ilyen vegyületek alkalmazása emlősök bakteriális fertőzéseinek kezelésénél; valamint ilyen vegyületek előállítására alkalmazható eljárások és közbenső termékek.
Az (I) általános képeiben
X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy klóratom;
R1 jelentése -Ya-(W)n-Yb- általános képletű csoport;
W jelentése -O-, -N(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- képletű csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilén-, 6-10 szénatomos arilén- vagy 2-9 szénatomos heteroarilén-csoport; ahol az arilén-, cikloalkilén- és heteroarilén-csoportok adott esetben, egyaránt egy és három közötti számú Rb képletű csoporttal helyettesítettek;
Ya és Yb jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkiléncsoport, vagy ha W jelentése cikloalkilén-, arilén- vagy heteroarilén-csoport, akkor Ya és Yb jelentése egymástól függetlenül kovalens kötés vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos aril-, 2-9 szénatomos heteroarilcsoport, 3-6 szénatomos heterogyűrűs csoport vagy Ra képietű csoport;
R4 és R5 közül az egyik hidroxilcsoport, a másik pedig hidrogénatom;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilesoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy (i) képietű csoport;
mindegyik Ra jelentése egymástól függetlenül -ORd képietű csoport, halogénatom, -SRd, - S(O)Rd , -S(O)2Rd, -S(O)2NRd Re, -NRdRe, -CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdC(O)Re, - OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CF3 vagy -OCFg képietű csoport;
78.
& ib G> & K, SrtsbaöHss; ÚW#® feeéa a-10621A<Upcs5... Ás Tdrt'osi; <MÖ9Ö, 9 kássv «: U3.
461-5059 «·* ♦ * * * * * »
A Á *« ♦ » « « K ♦ «*·*· «ΑΦ ** összekapcsolt glíkopeptid-kefalosforí^
ANT1BIOTIKÜMOK
A jelen találmány tárgya antibiotikumokként alkalmazható újszerű, összekapcsolt vankornlcin-kefalosporin származékok. A jelen találmány tárgya továbbá a szóban forgó vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények; a vagy öletek alkalmazása antibakteriáiis hatóanyagokként; továbbá ilyen vegyületek előállítására szolgáló eljárások és közbenső termékek.
A szakirodalomban az antibiotikumok számos csoportja ismert, például többek között a p-laktám antibiotikumok, mint például a kefalosporinok, vagy a gSikopeptid antibiotikumok, mint például a vankomicin. A összekapcsolt antibiotikumok szintén önmagukban ismertek. Lásd ezzel kapcsolatban például W.L. Truett 5,893,791 szarná, Antibiotics and Processes tor Preparation című egyesült államokbeli szabadalmi bejelentését; és az 1999. december 16-án közzétett WO 99/84049 számú, Nevei Antíbacterial Agents című szabadalmi bejelentést.
Az ismert vegyüieteken túl olyan újszerű antibiotikumokra van szükség, amelyeknek jobb tulajdonságaik vannak, például a Gram-pozitív baktériumokkal szemben nagyobb batáserősséggel bírnak. Részletesen, felmerült az igény olyan újszerű antibiotikumokra, amelyek bizonyos antibiotikumra rezisztens baktériumtörzsekre, például a meticillínre rezisztens Síaphy/ococc/ aureus (MRSA) törzsre, és a meticillínre rezisztens Stapbyóocc?ccí ep/derm/bs (MRSEj törzsre nézve nagy hatásúak.
« :·* es a
találmány tárgya antibiotikumként alkalmazható, i összekapcsolt glikopeptid-kefalosporin vegyületek. A jelen találmány szerinti vegyületek a tapasztalat szerint, ec jellemzőik mellett a Gramg metieillmre rezisztens Sfapny/goocor aareus metieillinre rezisztens SYaghWococc/ epmerm/t/s keznek n, a jelen találmány tárgya az eg) általános képletű vegyületek, va sóik, amely képletben:
függetlenül hidrogénatom va
R ! jelentése -Ya-(W)n~Y n - < általános d<
6-10 szénatomos arilén- vagy 2-9 ahol az arilén-, cikloalklién- és egy és három közötti számú R® képletű csoporttal helyettesítettek;
Ya és Yt; jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkiléncsoport, vagy ha W jelentése cikloalklién-, arilénheteroarilén-csoport, akkor Y® és Yfe jelentése függetlenül kovalens kötés vagy 1-5 szénatomos al ahol mindegyik alkiléncsoport adott esetben az al választott egy és három közötti számú
3-6 szénatomos cikloalk szénatomos hete roa rilén
NR R hm >dí>e
Re és
iidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport, mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szén atomos kit-, 2-6 szénatomos alkenil·, 2-6 szénatomos alkinil·, 3-6 szénatomos cikloalkil·, 6-10 szénatomos aril·, 2-9 szénatomos >a vagy t, 3-6 szénatomos beterog >3
-0-(1-6 szénatomos alki!én}-0- képletű csoportot alkotnak; ahol mindegyik alkil·, alkllén--s alkenil· és alkinílcsoport adott esetben, egymástól függetlenül egy es szama
R4 és R5 közűi és R7 jelentése e<
il~, cikloa egy és hidroxiicsi űggetlenül
es özötti számú Rfc mell l esöpö rt;
ö csoport;
vagy képletű csoport;
mindegyik Rb jelentése egymástó alkil·, 2-6 szénatomos alkenil·, 2képletű eflenül 1-6 szénatomos alkinil- vagy Ra
3-6 s;
£ X, aril·, ikll·, 6-10 szénatomos aril-,. 2-9 szénatomos heteroaril- vagy sgywös csoport; ahol mindegyik cikioaikü-, sroaril- és heterogyörüs csoport adott esetben, egymástól egy és három közötti számú 1-6 szénatomos alkil· vagy he!
^ί.
« ♦ ♦; ·χ »* * Χ· * 6 > * χ X * g * ♦ .♦;*« ♦.♦:
♦ * * * κ *·Χ:* * «.»->« »«♦ *Χ gylk Rc és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 2-6 szénatomos alkenil·, 2-6 szénatomos alkinil·, 3-6 szénatomos cikloalkil·, 8-10 szénatomos aril·, 2-9 szénatomos heteroaril- vagy 3-6 szénatomos heterogyűrűs csoport; vagy és R® azokkal az atomokkal eg; amelyekhez kapcsolódnak, egymástól függetlenül egy és közötti számú heferoatomot (oxigén-, nitrogén- vagy kél tartalmazó 3-6 szénatomos heterogyűrűs mindegyik alkil-, alkenil· és alkímicsoport függetlenül egy és három közötti száma R® vagy gyík aril·, cikloalkil-, heteroarilenül egy és három közötti számú 1-6 szénatomos alkil·, vagy Rf képietű tál helyettesített:
mindegyik R' j il választott csoport: hidroxil-, aifci alkil szénatomos -OC(0)-(1 -6
-0(0)0-(1-6 alkilcsoport), tgetlenül az al
keresztel , fleoroatom, klóratom, alkilcsoport), -N-(1-6
alkilcsopört}·?, -CF3 és m értéke 0, 1,
Ípletü csoport, s alkil
ietü csoport, -8 szénatomos n értéke 8 vagy jelen tatai mán y tárgya előáll hasánál alkalma, élőén, a jelen az (I) általános nsö árgya egy es
Ί .ν
ΧΦΦ Φ «» ΦΦ«« X» > χ· X φ *
Φ »«♦ φφ * φ * * ι·*φφ ΦΦφ *» megvalósításban (II) általános képletö vegyöletek vagy sóik, amely vegyöletek közbenső termékként az (I) általános képletö vegyöletek előállításánál., és/vagy antibiotikumokként alkalmazhatók; amely képletben:
Ff és Rs jelentése a jelen leírásban meghatározott;
P1 és P;; jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy meg
P3 jelentése hidrogénatom Q jelentése távozó d R3 és m jelentése a jelen leírásban me adott esetben jelen lévő anion.
Egy további megvalósításban, a jelen találmány tárg közbenső termékként az (1) vagy (II) általános képletö vég előállításánál alkalmazható (IIt) általános képletö amely képletben R\ R2, P' és P2 jelentése a jelen let és P4 jelentése
Egyes elkülönült, részletes megvalósításokban a jelen találmány tárgya (2), (5 b), (7), (8), (Tö), (Tf) és (13) általános képletö csoportok, azok sói vagy védett származékai; amely vegyöletek termékként az (I) általános képletű I, és/vagy antibiotikumokként alkalmazna szama
mennyiségű (I) általános képletű vegyü elfogadható sóját tartalmazó gyó
Miközben elméleti meg fon tol á korlátozó értelemben alkalmazni, azt fe általános két jelen találmány tárgya és
, vagy gyo nem szándékozunk lezzük, hogy az (1) ♦ «:««:» *«. xtí* ** * *: :♦ * > Φ * » i * * «♦
«. Φ 9 t>: « **» ♦ .«:«:«* :X *Λ 99 bioszintézisét, és igy gátolják a vegyü éb jellemzőik mellett mm novekedeset, vagy m, az (I) általános megva
Sásán
megfelelően, a jelen találmány tárgya egy másik gyászát! lag elfogadható hordozóanyag és iségű (i) általános képletű vegyület vagy fogadható sója alkalmazása emlősök bakteriális kezelésére szolgáló, az emlősöknek adagolható előállításánál.
en találmány tárgya egy másik megválólomok növekedésének gátlására szolgáló eljárás, gátló mennyiségű (I) vegyülettel, vagy győgyászatilag elfog me általános képi sóiávaí hozzuk len falai ónom sejtfal biosztntézlsének gátlására szolgáié eljárás, melynek során a baktériumot a sejtfal bioszintézisét gátló mennyiségű (I) általános képletű vegyülettel, vagy győgyászatilag elfogadható sójával hozzuk kölcsönhatásba,
A jelen találmány tárgya továbbá az (I) általános képietü vegyületek, és sóik előállítására szolgáló eljárások. Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgya egy további megvalósításban az (1) általános képietü vegyületek, vagy sóik előállítására szolgáló, az alábbi (aj (1j ált alános képletű vegyülettel, ame meghatározott, vagy tartalmazó eljárás:
lanté se a len le >: *»♦* *♦ *♦ * » >: ♦ * » β Λ 9 #»:$ <»
Í :* ♦ * 9 · :**:» * ♦>*< -Μ·**. »«
Φ) általános képletű vegyület reakciója (11) ál vegyül ama!
jel len lei meg!
amely lé) áiiítiuk elő.
lenes képletű vegyület tel, amelyek jelentése a (lj általános képlete vegyül egyik előnyös megvalósításban, a fenti el gyóg>
jelen leli vagy az (I) általános eiőá rmei a Ik a 1 m ázásá va I e I oá 1 oltalmi szintén a jelen talál vegyüietek, vagy tzása. Sz
) általános általános vegyü elen találmány tárgyát képezi az (I) vagy gyógyászátilag elfogadható sóik kezelésére szolgáló jelen találmány
XX
lanos
el
etesen, az itt leírt lat jellemzői a természetben előforduló megfelelő glikopeptid (azaz vankomlcín, klörorienticín A, stb.) sztereokémia! jellemzőivel azonosak. Az itt leírt molekulák kefalosporln részének sztereokémia! jellemzői azonosak az ismert kefalosporln vegyüietek sztereokémiái jellemzőivel. Mindazonáltal a szakember számára nyilvánvaló, jelen találmány szerinti készítményekben kis mennyiségi
V.
Ββ- * ♦ *** «ί, ? .:., az ábrázolttól eltérő sztereoizomerek Is előfordulhatnak, feltéve hogy ezek összességében nem csökkentik jelentősen a készítmény alkalmazhatóságát.
Továbbá, a jelen találmány szerinti vegyületek összekötő csoportja (azaz R' csoportja) egy vagy több kírahtascentrumot tartalmazhat, A szóban forgó molekularészt jellemzően racém elegy formájában állítjuk elő. Mindamellett szükség szerint tiszta sztereoizomerek (azaz önálló enantlomerek vagy diasztereomerek), vagy valamelyik sztereoízomerben dúsított keverékek is alkalmazhatók. Az említett sztereoizomerek és dúsított keverékek valamenyien a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak.
Továbbá, a jelen találmány szerinti vegyületek többféle savas csoportot (azaz karbonsav csoportot) és többféle bázisos csoportot (azaz primer és szekunder aminocsoportot) tartalmazhatnak, így az (I) általános képletű vegyületeknek többféle só alakja lehet. Ezen sók mindegyike a jelen találmány részét képezi. Mivel az (I) általános képletű vegyületek piridlngyörűt tartalmaznak, azokon adott esetben negatív töltésű ikerion lehet jelen, például többek között halld, mint például kloridion; karboxiíáí, mint például acélát: stb.
Továbbá, a szakember számára nyilvánvaló, hogy nem tartoznak a jelen találmány oltalmi körébe azok a labilis vagy kémiailag instabil vegyületek, amelyek változékonyságuk következtében nem alkalmazhatok, Például az (I) általános képletű vegyületek -O-R!-N(R2) csoportja bármely oxigénatom (-0-), nífrogénaíom (~N<) vagy kénatom (~S~) között, előnyösen legalább két szénatomot tartalmaz, mert ha ezen atomokat egyetlen szénatom választaná el egymástól, az így kapott vegyület (amely így acetál-, hemiaeetál-, ketál-, hemiketál-, aminél-, hemiamínálI / ♦ < * ' *.
. * * * '*ν * **«*»*< »4
előnyös egy es a jelen találmány lag len len '
-Y3~Yblenül 1-5 adott esetben, l számú, a es
Ya és Yb jelentése savas hidrolízis szempontjából instabílís lenne.
Az (I) általános képietü ve gyű ' és paraméter értékelt az a Az egyik előnyös megvalé általános ratő sóik, ahol R1, A3, A3 és m jelentése a meghatározott, az előnyös megvalósításokat is Egy előnyös megvalósításban R3 lelő csoport, vagyis n jvalósításban Ys és Yb , amelyek mi egy mástól függ ellen ü meghatározás szerinti ~S(OhNRdRe képietü csoporttal he előnyösen, egymástői függetlenül 1-3 szénatomos aíkilénesoport, előnyösebben 1-2 szénatomos alklléncsoport. Előnyösebben, Ys és -csolődnak, így (R* képietü csoportként) -(€<H2)2..Slég előnyösebben, Ys és Yö *2/3>
S2M >hEgy különösen előnyös megvalósításban Y3 es Yb együtt -(CHS)3- képietü csoportot alkotnak.
Egy további előnyős megvalósításban, R‘ μ ..Ya..yy-Yö~ képietü csoport, vagyis n értéke 1. A szóban megvalósításban Ya és Yfc jelentése egymástól függetlenül 1-5 entése clkloalkilén-, >3
szénatomos alklléncsoport arilén- vagy heteroarilén-csoport, akkor Y“ es egymástól lüggetlenüi kovalens kötés vagy 1-5 szénatomos rgyik a egy és három közötti számú, a meg haté
szerinti -ŐRÁ ~IMRdR’\ -COSR':\ -C<Ö)MRdRs vagy -S(O)2NRdR8 képletű csoporttal helyettesített. Ha Ys és Yb jelentése aikiiéncsoport, az előnyösen 1-3 szénatomos aikiiéncsoport; előnyösebben 1-2 szénatomos aikiiéncsoport; még előnyösebben -(CH:?)5.2- képletű csoport. Egy különösen előnyős megvalósításban Y® és Y° jelentése egyaránt -CHy- képletű csoport, és W jelentése 8-10 szénatomos artiéncsoport, amely adott esetben, egymástól függetlenül egy és három közötti szama Rb képletű csoporttal helyettesített, amelynek jelentése a jelen leírásban meghatározott; előnyösebben VV jelentése fenilénesoport. Egy további előnyös megvalósításban Ya és Yb jelentése egyaránt -CH2CH2- képletű csoport, és W jelentése oxigénatom.
Az adott esetben jelen lévő W jelentése előnyösen 8-10 szénatomos arUéncsoport vagy oxigénatom. Előnyösebben, W jelentése fenilénesoport vagy oxigénatom.
R2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. Előnyösebben, R2 jelentése hidrogénatom.
Az adott esetben jelen tévő mindegyik Rs jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, ORd, -SRŰ képletű csoport, fluoroatom vagy klóratom; vagy két szomszédos R3 csoport együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot.
Egy előnyös megvalósításban R4 jelentése hidroxiicsoport és Rs jelentése hidrogénatom. Egy további előnyös megvalósításban R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése hidroxi lesöpört.
Előnyösen, Rs jelentése hidrogénatom és Rz jelentése metllcsoport.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Előnyösen, X* és X2 közöl az egyik jelentése klóratom, a másik jelentése hidrogénatom; vagy mindkettő jelentése klóratom. Előnyösebben, X1 és Xs jelentése egyaránt klóratom.
Egy előnyös megvalósításban R4 jelentése hidroxilcsoport; Rs jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom; Rz jelentése metílcsoport; Rs jelentése hidrogénatom; és X': és X2 jelentése egyaránt klóratom (azaz, a glikopeptid rész vankomicín).
Egy másik előnyös megvalósításban R jelentése hidrogénatom; FR jelentése hldroxilcsoport; Rs jelentése hidrogénatom; Rz jelentése metilosoport; Rs jelentése (I) általános képletű csoport; és X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom (azaz, a glikopeptid rész któroriemticín vagy A828468 jelű vegyület).
Egy előnyős megvalósításban, m értéke Ö. Egy további előnyös megvalósításban m értéke 1 vagy 2; előnyösebben m értéké 1. Egy további előnyős megvalósításban m értéke 2 és a két R3 képletö csoport együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot, előnyösebben 3-4 szénatomos alkiléncsoportot alkotnak.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportja az (la) általános képletö vegyületek, és győgyászatilag elfogadható sóik, amely képletben R1 jelentése -Ya-(W)«~Ybképletö csoport, ahol n értéke 0 és Ys és Yb együtt -(CH2)2.$képletü csoportot alkotnak; R2 jelentése hidrogénatom és m értéke ö. A szóban forgó megvalósításban R5 (azaz az összekapcsolódott Ya és V& csoportok) jelentése előnyösen -(CH:?)2-, -(CH2)3-, -{CHg)4~, -(CH2)5- vagy (CH2)g- képletű csoport; előnyösebben -(CH2)3- képletö csoport
Az (1) általános képletö vegyületek egy további előnyös csoportja az (la) általános képletö vegyületek, és győgyászatilag elfogadható sóik, amely képletben R\ R~, Rá és m jelentését lásd az I. táblázatban.
*φ « ♦;*··* » *
L Táblázat
Példa száma R R2 R3 m
ya : W yfc n j
1 -CHgCHg ; — ~C H2~ 0 -H ... 0
2 -ch2ch2- -CHg- 0 ~H 2-CHs- TI
3 -ch2ch2- CHg- 0 -H 3-CHs- 1
4.......... -CHgCHg- CHg- : 0 -H 4“ CHg~ 1
5 -ch2ch2- — -CHg- 0 -H 2-CHgO- 1
6 ~ch2ch2- -CHg- 0 -H 3-CH3O- 1
7 -ch2ch2- -CHg- 0 -H 4-CHgÖ 1
8 -CH2CH2- -CHg- 0 •H 2-CH3S- 1
i θ -CHgCHg- — - -CHg- 0 -H 3-CH3S- 1
| 10 -CHgCHg- ~ .*»: ·* : -CHg- 0 -H 4-CHgS- 1
i 11 -CHgCHg- —- -CHg- 0 -H 2-F- 1
12 -CH2CH?- --- -CHg- 0 -H 3-F- 1 |
13 -CHgCHg- --- -ch2- 0 -H ....................4-F-..... 1
14 -CHgCHg- -»· CHg- 0 -H 2-Cl· 1
IS -CHgCHg- ..... -CHg- ö -H 3-CI- ΠΊ
16 -CHgCHg- .... -ch2- ö -H 4-CI- 1 -
17 -CHgCHg- ... -CHj- 0 -H 2-Pb-1 1
18 -CHgCHg- .... -C«2- ' 0 -H 3-Ph- 1
19 -CHgCHg- — -CHg- 0 -H 4-Ph- 1
20 -CHgCHg- -CHg- 0 -H 4-ciklopropH- 1
21 -CHgCHg- -CHg- 0 H 4-[HOOCCHgS-] 1
22 -CHgCHg- •CH2~ 0 -H 4-NH2C(O)- 1
23 -CHgCHg- V ~ <> -CHg- 0 -H 2,3-di-CH3- í 2
24 -CHgCHg- ~~~ -CHg- 0 -H 3,4-dl-CHs- 2
25 -CHgCHg- ....... -CH2- 0 -H 3,5-0Ι-ΟΗ3- 2
26 -CHgCHg- — -CHg- G -H 3,4-di-CHgO- 2 :
* *
Ϊ «:*♦
XX «44» >* * .» * ♦ *
4 « « 4 4 * 4 X 4
4**4 »4
27 -ch2ch2~ -ch2- 3 -R 3-CH5-4-CH3O- i 2
23 -ch2ch2- -ÖH2~ : 0 -H 3-CH3O-4-F- 2
29 -ch?ch2- — -gh2- 0 2,3-[-{CH2)4-l 2
30 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2,3-ί-ΟΗ2)3-] 2
31 ~{CH2)3 —- -(CH2)3~ 0 0 1
32 -ch2ch2- -0- ~CH2CH2~ 1 -H ~ ~ ~ 0
33 -ch2- i,4-(;phy -ch2~ 1 -H ............ 0
?Ph ~ fenHcsoport 21,4(-Ph-) - 1,4-feníl
A (II) általános képietű közbenső vegy öleiben:
Q jelentése előnyösen ha lóg éne tóm vagy a meghatározás sz e r i ntl ρ I r 1 d i ni u m ~ c s ο ρ o rt.
P1 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy terc/er-butoxiP2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy trifenllmetil· . R és m je y előnyös megvalős értéket beleértve,
Á (111) általános képletö jelentése előnyösen hidrogénatom 11- csoport.
vagy íero/er-botoxl
P3 jelentése előnyösen >génatom, 1-4 szénatomos al vág y p - m e f o x i b e n z U - c s o | φφ a rnes
R1 és
jket beleértve.
vagy jelen találmány szerinti vegyületek, gyógyszereljárások és alkalmazások leírásánál szereplő elemesét az alábbiakban határozzuk meg, kivéve ha erre
Az “aikilesoport kifejezés jelentése egyenes láncú, egyvegyérlékű, telített szóban forgó aíkilcsoportok jellemzően 1-10
ntalmaznak, kivéve ha erre máski szemléltető példái többel elágazó láncú, kétvegyértékö, telített szei szóban forgó alkil éh csoportok jellemzően 1-10 szf tartalmaznak, kivéve ha erre másként hivatkozunk. Az alklléncsoportok szemléltető példái többek között a metllén-, elán 1,2án-1,4-diil·.
II-, te rme Γ ηII-, n-hexíl-, eg) (etilén-), propán-1,2-dlll-, propán-1,3-diil·,
1,5-díílcsoport, stb.
Az álkenllosoport kifejezés jelentése o vagy elágazó láncú, egyvegyértékű, telítetlen csoport, amely legalább egy, jellemzően 1. 2 vagy 3 szén-szén ketfőskötést tartalmaz. A szóban forgó alkenilcsoportok jellemzően 2-10 szénatomot tartalmaznak, kivéve ha erre másként hivatkozunk. Az alkenilcsoportok szemléltető példái többek között az etenll-, η-propenil-, Izopropenll-, n-but-2-enil-, n-hex-3-eniiégi ’’ kífeiezé φ-φφ. >*♦» Φ»
X * Φ * * * « «: ΦΦΦ χ« f Φ * Φ ♦ vagy elágazó láncé, egyvegyértékö, telítetlen szénhU csoport, amely legalább egy, jellemzően 1, 2 vagy 3 szén-szén jellemzően 2-10 szénatomot tartalmaznak, kivéve ha erre másként hi-vatkozunk. Az alkinllcsoportok szemléltető példái többek az etiníl-·, n-proplml·, n-but-2-ínlh, n-hex-3-lnilcsoport, stb.
Az árucsoport” kifejezés jelentése egygyörűs feni!·) vagy kondenzált gyűrűs (azaz naftáim-}, egy aromás szénhidrogén csoport; A szobán forgó aril jellemzően 8Ί0 szénatomot tartalmaznak, kivéve ha erre másként atkozunk. Az árucsoportok szemléltető példái többek között a 11 és az 1 -naftíl-, 2-nafti!
kifejezés jelentése egygyörűs t gyűrűs (azaz dínaftil·), kétvegyérté
fenUén-) vagy aromás jellemzően 8-10 szénatomot tártál hivatkozunk. Az ariiéncsoportok szemlel az 1,2-fenHén-, 1,3-fenUén-, 1,4-fenilén-s 1,5-dmaftil·, 2,7-dmaflil csoport, stb.
jelentése lített karbociklusos szénhldrog b A szóban forgó jellemzően 3-10 szénatomot tárd kivéve ha erre máskent hivatkozunk A cikloalkllcsoportok szemléltető példái többek között a ciklopropil·, cíklobutU-, ciklopentll-, ciklohexilcsoport, stb,
A eikioalkílén-csopört kifejezés jelentése kétvegyértékö, telített karbociklusos szénhldrogénosoporf. A szóban forgó cikloalkUéncsoportok jellemzően 3-10 szénatomot tartalmaznak, kivéve ha erre másként hivatkozunk. A cikloalkilénűoalkil
V
ΦΦ
Φ Φ :♦ *
Λ·Μ·
Φ ♦ * φ φφΦ *Φ ciklobutil -1,2-diil·, cik lope n ti 1 - 1,3 -cl í i I -, eh ciklöhexH-1 M-dül-csoport, s példái többek között a cíklopropán-1,2eíklobuti! 1,3-diil·, ciklopentü-1.2il- 1,2-dííl·,
1,3-diil-, és jelentése fluoroatom, klórbrómatom és iő mii-csoport kifejezés jel egy, vagy legel közötti számú heferoatomot (nitrogén-, oxigéntartalmazo, egy vegyértékű aromás heteroaril-csoportok a gyűrűkben jellemzően összesen öt és tíz közötti számú atomot tartalmaznak, kivéve ha erre hivatkozunk. A heteroaril-csoportok szemlél között az egyvegyértékö pírról·, imidazol·, tiaí tiofén-, triazol-, plrazol-, ízoxazol·, i pírldazin-, pírimídin·, triazin-, indol·, benzimidazol-, benzotíazol·, kinolin·, izokinol h szén- vagy
A heteroarilén-csoport kifejezés egy, jellemzően közötti számú heteroafomot (nitrogén-, oxigén- vagy ke tartalmazó, kétvegyértékű aromás heteroarilén-csoporfok a gyűrűkben jellemzően Összesen 5-10 atomot tartalmaznak, kivéve ha erre másként hivatkozunk. A heteroarilén-csoportok szemléltető példái vegyértékű pírról·, imidazol·, tiazol·, oxazol·, furán-, tiofén· triazol·, plrazol-, izoxazol·, izotlazol·, pirimidm-, triazin-, indol·, in-, ízoklnolin-, kinazolin-, kinoxalin-
imidazol-, jellemzően egy és három
példáí föl oxazol-, furán-, iridin-, pirazin-, henzöfiofén-, in~, kinazolin-, lehet bármelyik egy, vagy
ruDeii szén- vagy lyűrös
kondenzált gyűrűben legalább egy, jeUemzően egy és három
vagy nitroge nato m ο n lak elfog :ifeje.zés a jelen se eloen a aitaianos i
A 'glikopeptld antibiotikum8 vagy a jeien leírásban a szakirodalomban e megfelelően a gliko pepíidek vagy da antibiotikumok csoportjára utal. Ezzel kaposo Magarajan, “Glycopeptide Antibiotics” (Marcal Dekker, Inc,, 1 című könyvét és az abban említett hivatkozásokat. A glik szemle vegyű apud kueiezes
jelű
ÍG i jelű vegyuiet (klóroríentícín A), A jelű vegyület (orienticin-Aj, PÁ-42867-C jelű vegyület, PA-42867-D jelű vegyület, stb.
A vankomiein” kifejezés a jelen leírásban a szakirodalomban elfogadott jelentésének megfelelően a vankomiein néven ismert ghkopeptid aktíbiotikumra utal. A jelen találmány
V *
Φφ «Χ)φφ ΦΦ * φ Φ * <
φ ΦΦ»· χ*
Φ * * Φ :« ♦» « χ *# :* φ
ΒΖ vankomicin C-terminálís helyzeténél van,
A “győgyászatilag elfogadható só” kifejezés jel olyan só, amely alkalmas a páciensnek, például emlősnek adagolásra (azaz olyan sók, ameiye tekintve az emlősökre nézve e sók győgyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisok, és győgyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savak származékai. Győgyászatilag elfogadható szervetlen bázisokból között az alumínium, ammóniám, I), lítium, magnézium, mang ium, cink, stb, sói. Különösen elő cíum, réz, hűm,
1), az ammóniumerűm-, magnéziumom- és m szerves többek között a primer, szekunder és tercier aminek, a helyettesített aminek, gyűrűs amínok, természetben el ul az arc latnag elfog amínok, stb. sói, mint etam.
' - d i b e η z i I -etilén- dia min, e tan ο I a m in, e t i I é n - d I a rn í n, N - etil glükamin, glükózain in, hisztidin, rn, in, u lamín, lizin, metílglűkamin, poharam g· t r i et fiam i n, t rím et i 1 a min, ín, purinok, leobromín, amin. trometamín. stb. sói-
isav.
iszui benzoesav, kámforszuítonsav, citromsav, etánszui fumársav, glükonsav, glökuronsav, giutaminsav, hippurinsav, brőmhldrogénsav, sósav, izetionsav, fejsav, laktobionsav, maleínsav, almasav, mandulasav, mefánszulfonsav, mucinsav, naftalínszulfonsav, níkotinsav, salétromsav, pamoésav, ‘ ssav, sav.
* *** ♦ ♦ . A *
X X * « * X « * « * χ »«» *« p-tóluotszulfoínsav, stb. sőt. Különösen előnyösek a cü brómhidrogénsav, sósav, maieinsav, fosztorsav, kénsav és sőt.
et sója” kifejezés jelentése valamely sav ónra, például fém kationra vagy szerves ionra, stb. (például NH/ kationra, stb.) való kicserélődése útján vegyület. A szóban forgó ső előnyösen gyógyászátilag só, bár ez nem fontos olyan közbenső termékek , amelyeket nem adagi
A “terápiásán hatásos mennyiség* arra rászoruló páciens hatásos kezeléséhez szükséges n nyiser
A “kezelés kifejezés jelentése a jelen lei valamely páciens, például emlős (különösén ember vagy betegségének vagy koros egészségi állapotának kezelésére (a) a betegség vagy kóros egészségi állapot kialakuló elése;
gi al egészségi
megelozese, azaz a £ a betegség vagy kóros eg< azaz a páciens betegségi állapotának megszűntetése, vagy a kóros állapot visszaszorítása (regressziója);
vagy kóros egészségi állapot elnyomása, egészségi állapot tovább·· lassítása vagy megállítása a páciensnél;
vagy (d) a betegség vagy kóros egészségi ál enyhítése,
A növekedést gátló mennyiség kifejezés olyan ségre utal, amely elegendő valamely mikroorganizmus désének vagy szaporodásának gátlásához, vagy a mikroorganiztü ne telnek mos, többek között valamely Gram-pozilív baktérium e sz vagy lebontásához.
• - » . .. ·. ·’ » * < - .
amely elege valamely :i kífeiezes olyan gamzmus, zott
A “távozó vagy atomra utal amely hős
a klórolyan htúciós reakcióban, például kicserélhető egy másik funkciós szemléltető és jődatomok; szulfonllé mint például mezllát tozllát, brozlláh nozHát ós aktivált és; oxlcsoport, és mint pe
-azaó csoportok; aclloximlnt például aeetoxi-, trifiuoro-acetoxlcsoport, és származékok* vegyület olyan szá éke, amelyben a vegyület egy vagy több vagy blokkoló csoport védi a nemkívánt reakcióktól, Az adott esetben védett funkciós csoportok például között karbonsav-,, amino-, hldroxll-, tlo!-s karbonílbonsavak védöcsoportjalnak szemléltető észterek (például p-metoxibenzii-észter), kar barnátok (például le/Orer-butoxlkarboníi-csoport) és amltíok; a éterek és észterek; a és
Ismertek, leírásuk például T,W, Greene és G.M. Wuts, Frotecbng Groups ,m
pe) es
tio karbomlc
* *»«« *♦: *»:** #-* ί :» φ * :* » & χ φ Χ*:φ Κ X
Φ -* * * φ * χφ* * χ ΦΦ» ♦ *·:
nemk i ván t reá keI ő k v é és az ott említett hivatkozásokban, amino vedocsoport Kifejezés o alkalmas arra, hogy egy as szem lel
ét. Az a tercier-b u t ο x I k a r b ο η ί I lesöpört
S-fluorenil-metoxik
-szml benziloxl(Fmoc), formílesoport, trimetil szilil-csoport (TBS), stb.
utal, amely alkalmas arra, nemkívánt reakciók végbemenetelét. A karboxil véd szemléltető példái
3utH-, benzilL írimetliszilil· ( ·, etil-, menzH fere/er-butíl-dimeíilszil ), és hasi
A jelen találmány szerinti, ő;
luorem lek egyszerűen hozzáférhető kiindulási vázolt általános eljárásokkal állíthatók elő, 1 jellemző vagy előnyős reál , a reagensek vagy ol mólaránya, nyomás stb,} adtunk meg, ott más reakciófeitételek is ók, kivéve ha erre másként hivatkozunk. Az optimális ; az alkalmazott reagi függően változhatnak, de ezen körül a optimalizáló rutineljárások alkalmazasavai, pH hatja, ~ ' a szakember számára nyilvánvaló, olyan ssponn vegyül okból, az alább ríván való, hogy ah
iges vagy alkalmazása, ama egyes
φ * · φ«* nemkívánt reakcióktól· Mind a funkciós csoportok megfelelő védőcsoportjának kiválasztási módja, mind a szóban forgó funkciós csoportok védőcsoportjai elhelyezésének és eltávolításának megfelelő körülményei önmagukban ismertek. Szükség szerint olyan védöcsoportok is alkalmazhatók, amelyek nem szerepelnek az itt leírt eljárásokban. Például, T.W. Greene és G.M. Wuts, Profecting Groups ín örgan/c Synfhes/s (Wíley, New York, 1999) című könyvének 3. kiadásában, és az ott említett hivatkozásokban számos védőcsoporf, valamint azok elhelyezésére és eltávolítására szolgáló eljárás szerepel.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyik előnyös eljárásában az (1) általános képletű glikopeptidet, vagy annak sóját (amely képletben RÁ RÁ RÁ RÁ RÁ X1 és X2 jelentése a jelen leírásban meghatározott) (2) általános képletű vegyületfel, vagy annak sójával vagy védett származékával reagáltatjuk (amely képletben RÁ RÁ R3 és m jelentése a jelen leírásban meghatározott), így (!) általános képletű vegyületet, annak sóját vagy védett származékát kapjuk.
Jellemzően, a fenti reakcióban az (1) általános képletű glikopeptidet vagy sóját semleges oldószerben, például DMF-ban, szokásos karbonsav - amin {pepiid-} kapcsoló reagens alkalmazásával körülbelül 0,5 és körülbelül 1,5, előnyösen körülbelül 0,9 és körülbelül 1,1 egyenérték közötti mennyiségű (2) általános képletű vegyülefteí kapcsoljuk össze, A reakcióban az (1) általános képletű glikopeptidet vagy sóját jellemzően először fölös mennyiségű, körülbelül ÁS és körülbelül 2,2 egyenérfék közötti mennyiségű amin jelenlétében, körülbelül -20*C és körülbelül 25*C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,25 és körülbelül 3 óra közötti ideig reagáltatjuk az összekapcsoló reagenssel. Ezt követően előnyösen az elegyhez fölös mennyiségben (jellemzően körülbelül « 9> « * * fc
994 * *
Y ·»ί« * Λ
X Χ·
Φ 4> « Μ ' 9 ο »«& »Λ>
mennyiségben) trífluoro-ecetsavat adagolunk, lőslegben levő düzopropil-etslamínnal TFA sót az a
mennyiségben 2,4,8-kollldsnt A no
Hegyet általa
CFC hőmérsékleten körülbelül 1 és körülbelül 8 k aiinn amíg a reagense Köröméiül 0,5 és körülbelül 1,5, el és körülbelül 1,1 egyenérték közötti mennyiségű benzotriazol-1 -il-oxitrlpirrolidino-toszfónium lül 0,5 és körülbelül 1,5, előnyöd
sül 1,1 ei l-hidroxi-öenzotríazolt (KOST) vagy l-hidroxi-7-aza-benzotrlazolt (HOAT) tartalmaz. További alkalmas összekapcsoló reagensek többek között az O-(7-azabenzotriazol-1 -lipN MhP.hiMetrametíl- erő n i u m h e x a f I u o r o -foszfát (HAT ü); b is z (2 - ο x o ~ 3 - o x a z ο I i d i (BOP-Cl); dlfenilfoszfor II -azíd
Id; difernl-klőr-foszfát (DPCP) és pentaftu o ro -f e níld líenl 1 -foszt in át, st b.
Ha az összekapcsoló reakció végbement, a termekben levő összes védőcsoport szokásos eljárásokkal és reagensekkel eltávolítható. A reakció végbemenetelekor elválasztjuk a terméket, azaz az (I) általános képietü vegyületet, difenilfoszfin-
o s z lop - k rom at o gráf I á' eljárással, fenti eljárásban alkalmazható (1) általános képietü vagy a megfelelő
aj bőt történő el asztásávai, önmagukban ismert eljáró: a I k a I ma zás á v a 1 e I oá I es in alkalmazott kefatosporm közbenső a kereskedel eljárásokkal egyszerűen elöai
asi szenna ef
Az A” jelű általános képletö fia zol jelentése amíno ve elő.
lovazl képletö, ω-hel reaoáltatiuk (ar négy a fuj (amely képletben R9 például tíitllesoport és FRC jelentése 1 etllosoport) először (4) általános mázó amlnnal es K jel a jelen ferc/er-
Idául klóratom, },), majd eltávolítja mez!lát-, tozilátcsoport, ül védőcsoportot (azaz az R!0 etű csoportot) Így (5a) általános képletű közbenső terméket
A fenti reakcióban a (3) általános képletö vegyületet jellemzően először semleges oldószerben, például DMF-ban, körülbelül 0*C és körülbelül 50c'C közötti hőmérsékleten, elő és körül belül 6 éra j, amíg a lül 1,0 és körülbelül 1,1, e gébén ve ül és ül 1 közötti mennyiségű (4) általános mennyiségű, előnyösen körülbelül 1,1 és jü bázis, például céziumtot jellemzően fölös ül 5 jeleni
ν λ\ ... ¢.¼ .>·**» fc* κ $ \ *.
$. V χ Φ«< *χ ·* £ * ... ·' · ' >···.·? J <·^*Α *.· jelentése klór- vág) eiegyhez adott esetben hozzáadunk katahtiki
ÍZ mennyiségű, mennyiségű ammóniám 4 lül 0,2 és körülbelül 0,5 egyenérté Ikil-ammőnium-iodidot, például y a (4) általános kér hl·
t ο ϊ o s mén n y sseg u aIkiI-észter, például éti I, előnyösen körülbelül 1,1 és körülbelü 2,5 egyenérték közötti mennyiségű alkáhfém-hidroxiddal, például nátrium-hldroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végzett reakcióban
ndroir llemzoen semleges ’C és körülbelül löt ?rüf beiül 6 óra végi
*C közötti i ideig végez y; így az , vagy ad< általános körülbelü lig, amíg a ,5 es ió általános
I) cet lesi eloai tiazoi ve (Mliw vagy kereskedelem anyagokból és reagensekből, szokásos e
Ehhez hasonlóan, a (4) általános képletü, ω funkciós csoportot tartalmazó ami kiindulási <
L Előnyös (4) általános képietű vegyűletek lamm; N-BOC~2~(2-jódetoxi)etilámln; N-BÖC-4gódmetiljbenzilamm; stb. Ezek a vegyűletek a kereskedelemben szemle ψ» ***♦ . »· * ♦ ** beszerezhető kiindulási anyagokból, jól ismert reagensek és reakciófeltételek alkalmazásával állíthatók elő.
Ezt követően klórozzuk az (5a) általános képletű közbenső terméket, így (5 b) altalános képletű közbenső terméket állítunk elő. A reakciót jellemzően úgy hajtjuk végre, hogy az (5a) altalános képletű vegyületet semleges oldószerben, például kloroformban vagy DMF-ban, szobahőmérsékleten, körülbelül 6 és körülbelül 24 óra közötti ideig, vagy amíg a reakció lényegében végbemegy, körülbelül 1,0 és körülbelül 1,2 egyenérfék közötti mennyiségű klórozó reagenssel, például N-klórszukcim'middel reagáltatok,
Az (5b) általános képletű 5-klór-· 1,3-tiazol közbenső terméket összekapcsoljuk a (6) általános képletű közbenső termékkel (amely képletben R1;? jelentése hidrogénatom vagy megfelelő védöcsoporf, például p-metoxibenzil-csoport), így (7) általános képletű közbenső terméket kapunk, A (6) általános képletű közbenső termék, amelyben jelentése p-metoxibenzil· -csoport, a kereskedelemben kapható (Otsuka, Japán). A szóban forgó reakciót jellemzően ügy végezzük, hogy az (5b) általános képletű vegyületet összekapcsoló reagens jelenlétében, az összekapcsoló reakció szokásos körülményei között körülbelül 0,8 és körülbelül 1 egyenérték közötti mennyiségű (8) általános képletű vegyűiettei reagálfatjuk. A reakció előnyős összekapcsoló reagense foszfor-oxikiorid (rendszerint körülbelül 1,1 és körülbelül
1,2 egyenérfék közötti mennyiségben), és fölös mennyiségű amin, például 2,4,6-kollldin vagy όπζορΓορΠ-βΐΙΙ-οηηη. Az őszszekapcsoló reakciót általában semleges oldószerben, például THF-bán, körűi belül ~50°C és körülbelül 25ÖC közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,5 és körülbelül 8 óra közötti Ideig, vagy addig végezzük, amíg a reakció lényegében végbemegy, így a (7) elkerülése érdekében a reakciót előnyösen 2,4,6-kollidm bázis alkalmazásával végezzük A (7) általános képlett iáit pirid lnnél reagáltatok, h amely
Wsékieten, pírídinnel 0 általános képletö t3 és n jel jelen meghatározott. A először a (?) általános 1 ra cseréljük, mel
vég) általános ^hőmérsékleten, körülbelül 0,25 és körülbelül 2 óra (Finkelstein-reakció), vagy DMF-ban készült oldatával reagáltatok, A kapott jodld közbenső terméket rendszerint nem választjuk el, m sün* körülbelül 1,1 és körülbelül 1,6 egyenérték közötti mennyiségű vagy ti pl reagt a (8) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A reakciót jellemzően szobahőmérsékieten körülbelül 1 és körülbelül 12 ük, vagy amíg a reakció lényegében végbemegy.
ci
el n szí in, 4-pikolln, in, 2-fiomefoxí2- klorplrí din,
3- fen ii pirl alkalmazott plridin vagy kereskedelemben hozzáférhetők, vagy a kiindulási anyagokból és reag például többek között plridin, 2-pikohn,
2-metöxiplrldin, 3-metoxipiridín, 4-metoxí -plridin, 3-tiomeloxi-pindin, 4-tlometoxi -líometoxi) piridin, 2-íleoropírkíín, 3-flooropiridín,
- kiőrpir íd í n, 4 - k I ó r p I r i d í n, 2.-fenil -plridin,
4-fenilpiridín, 4-oikiopropil-plridin, níkofinsav, izoníkollnsav, nikotinamid, izomkotínamíd, 2,3-lutídin, 3,4-lufidin,
3,5-lutldin, 3,4-dímetoxi-plridin, 4-metoxi-3-mefllpiridín, 4-fluoro-3pl fidin, 2,3-eií hasonló végi lásík e
.. w «· * * ' A X * ♦ *'* .
» / * ·* <
in, 2t3~eiklöhexeno-piridm, és járás szerint, az á He Iá nos képi (5 b} á Ha Iá nos képi et ö a jelen H <12 es m jel
-Cl;
jeleni égy végezzük, nogy az (5 b) semleges oldószerben, például DMF~ ló reagens, például 1-(3-dimetílammo~prop5l)~3?BOP és HOAT vagy vagy DPCP és HOAT, és hasonló vegyül és körülbelül 1,1 termékkel, \ jellemzően
5JU1 iui lül 1
Az összes SC és körülbelül 25°C körülbelül 12 óra közötti H ve<
vagy amíg gy, A (ej altaianos a (6) általános képit termékekből, melynek során a (6) általános képletü vegyül fent leírt reakciőfeitételekhez hasonló körülmények között pirldmnel vagy szubsztituáH plrldh
A (S) altalános k« , és reagensek alkalmazásával eltávolítjuk, így a R9 jelentése tntilesoport, Rn jelentése ferc/er-hutoxl· -karbonh-csoport és R!2 jelentése para-metoxibenzh csoport, akkor a védöcsoportokat szokásosan ügy távolítjuk el, hogy a (8) általános képletü vegyöletet semleges oldószer, például dlklórvég velyületek egyszerűen előállh metán vagy jelen belül í és körülbelül 12 óra közötti ideig, vagy amíg a reakció végi fölös mennyiségű trifluoro anszollal vagy trfetüszüannaí reá előállított nem veoeu lezéssel vagy
ásik eljárás szerint az (I) általános képietö vegyüietek oly elő, hogy a (Tv) aitaianos dd Z r>S
Re\ Rz RR X' és X:? jelentése a jelen leírásban meg általános képietö kefalosporln védett származékával reagá jelentése a jelen leírásban meg
rgo rt a (10) általános képietö vég metanol vagy ezek keveréke jelenlétében, es m (1) általános képletű elő.
rendszerint úgy vé semleges o ul vsz, és belül 1 és körülbelül 1.5 i mennyiségű (11) általános képletű vegyü örülbelül 8,5 közötti ké
es k ul
ül 1 és körülbelül 6 óra közötti amíg a reakció A fenti reakciőb egyszerűen előállíthatok a vankomscsnneK vagy sojanak, es a általános képietö ftáiimido származéknak, az összekapcsoló reakció reakciófeltételei mellett végzett reakciójával, amely jel leua meqh reakciót rendszerint ügy végezzük, hogy a vankomici es es megfelel és hasonló I-éti lám in jelenlétében körülbelül 1,1 és körülbelül 1,2 egyenérték közötti mennyiségű ftálimido származékkal reagáltatjük. A reakciót általában semleges oldószerben, például DMF-ban, körülbelül ~20°C és körülbelül 40°€ közötti hőmérsékleten körülbelül 0,5 és ibelűl 8 óra közötti egében végbemegy.
végezzük, vagy amíg a reakció A reakcióban alkalmazott ftáhrmdo és reagensek alkalmazásával
A (11) általános úgy állíthatók elő, hoc kef a I o s p ő rs n szá rrn a ze k o k általános ké épleiben R1 jelentése hidrog vagy
vagy ammo össze. A szc jellemzően sémi ló reagens, pél 2,4,6-
ül 1,1 égj reaga °C és körülbelül 20°C ülbelül 8 éra
EDC és HOAT, valami n j el e η I été b e n kö r ü I be mennyiségű a kelőt jellemzően ke ötti hőmérsékleten, körülbelü amíg a g re tető
3,9 és talá nos rülbeíüt 0,5 és reakció <0 n'1' öS ν'X5 és X
5jál (amely kép len leir^ általános képietű vegyülettel reagáltalak, ily módon kapjuk az (I) általános képietű vegyületet, vagy sóját,
A fenti összekapcsoló reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a (13) általános képietű vegyületet semleges
If »
mennyiségű
DMF-ban ο amint megfelelo oe ül 0,5 és körűibe la Ián os képietű ve int o
például 2,4,8-kollidin ιό ge és
IMI *Ü közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 és körülbelül 6 óra közötti űg végezzük, vaj vég nem egy.
amíg e
A szóban forgó reakcióban alkalmazott (13) általános icu ölet
es az (5b) aifalanos leírt szokásos
A jelen találmány szerinti vegyületek, vagy az
jellemzően megvaiósí ' vagy töltőanyagot, és hatásos mennyiségű (1) általános képietű vegyűletet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény, A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményekben ly szokásos hordozó- vagy töltőanyag alkalmazott hordozó- vagy fo
a az rg, vagy azok hs alkalmazott adagolási formától függ. E tekintetben az adott adagolási forma, például orális, helyi, inhalációs vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszert megkerü megfelelő g;
szomaio e á, a szóban ö n magú k h a n I s m e rf e k..
Összetevői a kereskedelemben (például a Sigma cégtől, Pf: 14508, St. Lotus, MO 63178) szolgáló szokásos élj:
Go,, Philadel valamint a ”* Rhodes, Maróéi
Inc.) című
G.S. Banker & C.T, leien általános lálmány szerinti g letet va
mennyisei tartalmazzák. A szóban forgó gyógyszerkészítmények általában dűl 0,1 és ül bel és körülbelül ?g% közötti mennyé
A jelen találmány szerinti előnyös gyógyszerkészhmélásra, különösen intravénás adagolásra Ezek a gyógyszerkészítmények jellemzően mennyiségű (!) általános képietű vegyületet vagy :ílag elfogadható sóját tartalmazó steril, élettanilag vizes oldatok.
A hordozóanyagoknak az aktív összetevők intravénás adagolására alkalmas, élettanilag elfogadható vizes oldatai önmagukban ismertek. Ezek a vizes oldatok például többek között az alábbiak: 5%-os dextróz, Rmger-oldatok (laktáf-Ringer-injekciő, laktát-Rlnger- plusz 5%-os dextróz injekció, acil-Ringer-injekclo), Normosol-M, Isolyte E, stb.
A fenti vizes oldatok adott esetben tartalmazhatnak egy másik oldószert, például polietilén-gíikott; kelátképző anyagot, például etiléndiamín tetraecetsavat: oldhatóságot növelő anyagot, ♦ ♦ »·*· például ciklodextrinf: és antíoxldánst, például nátrium- m etab s szu Ifitót, stb.
A jelen találmány szerinti vizes gyógyszerkészítmények szükség szerint lioíilezhetok, majd adagolás előtt, megfelelő hordozóanyagban újból feloldhatók. Egy előnyös megvalósításban, a gyógyszerkészítmény gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és terápiásán hatásos mennyiségű (1) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, líofílezett készítmény. Az ilyen készítményben levő hordozóanyag előnyösen szacharóz, mannlt, dexfróz, dextrán, laktóz vagy ezek kombinációja, A hordozóanyag előnyösebben szacharóz, mannit, vagy ezek kombinációja.
Az egyik megvalósításban a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények clklodextrlnt tartalmaznak, A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazott ciklodextrín előnyösen hidroxígropil-p-ciklodextrin vagy p-cíklodextrin-szulfobutll-éter. A szóban forgó készítményekben a cikiodextrin mennyisége a készítmény tömegének körülbelül 1 és 25 % közötti, előnyösen körülbelül 2 és 10% közötti mennyisége. Továbbá, a cikiodextrin és az aktív hatóanyag tömegének aránya jellemzően körülbelül 1:1 és körülbelül 10:1 között van.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyös csomagolási formája egységnyi dózisokat tartalmaz. Az. “egységnyi dőzisforma!: kifejezés jelentése a páciensnek adagolható, fizikailag elkülönült egység, azaz olyan egységek, amelyek önmagukban vagy egy vagy több más egységgel együtt, a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaznak. Például, az egységnyi dózisformák steril, hermetikusan zárt ampullák, stb.
X.
Aw **', Φ ««*'* > x φ * * ** * ' Φ *** **Λ
X ♦ * · * «·. * ’ Λ·»·*· alábbi gyógyszerformák a p gyógyszerkészítmények szemléltető példái:
élmény szerinti
llemző eljárás: Az Inh szánt víz körülbelül 80%-ában a vannak), majd hozzáadjuk és feloldjuk az aktív vegyületet. A kémhatást 1 mólos náfrium~hí oldattal 3 és 4,5 közötti értékre állítjuk be, majd az o az Injekcióba szánt vízzel a végső térfogat 95%-ára á Ellenőrizzük, és szükség szerint módosítjuk a kémhatást, majd az vízzel beállítjuk a végső téri
0,22 mikronos steril szűröve m
majd é helyezzük, üvegcsét lezárjuk, címkézzük és fagr eloal
IofUezett port ♦,φ* * φ» « ♦ * * X Φ mennyiség mg aktív vegyület
és/vagy víz az m
0-500 mg 10-100 ml . vsz körülbelül bu%-aoan feloldjuk a töltőanyagokat és/vagy puffereket (ha vannak). Hozzáadjuk és feloldjuk az aktív vegyületet, a kémhatást 1 mólos nátríum-hldroxíd oldattal 3 és 4,5 közötti értékre állítjuk he, majd az oldat térfogatát az injekcióba szánt vízzel a végső térfogat 95%-ára állítjuk be. Ellenőrizzük, és szükség szerint módosítjuk a kémhatást, majd az injekcióba szánt vízzel beállítjuk a végső térfogatot.. Á készítményt ezt kővetően 0,22 mikronos steri szűrővel szűrjük, majd steri csíra mén tes körűi közé helyezzük. A készítményt megfelelő liofiíezésí ciki szárítjuk. Az övegesét (adott esetben résziéi nyomáson vagy száraz nitrogénben) lezárjuk, címkézzük és
szerint ál alkalmas i ui
A B eljárásban eloálhtott készítményből az alábbiak htunk elő páciensnek történő intravénás adagolásra üő oldatot:
A ”B'! eljárás során előállított liofllezett port 10Ί000 mg aktív vegyületet tartalmaz) 20 ml steril oldatot 100 fd a ml steril vízzel •es infúziós hígított
120 percen keresztül intravénásén adagoljuk a páciensnek.
A jelen találmány szerinti, összi vegyületek antlbiotiki len találmány szerinti vegyületek es háziállatok (azaz ns tertözésemek es el kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak, amelyeket a jelen találmány szerinti vegyületekre érzékeny mikrooroanizmusok okoznak.
'elen talál
SITT> CXT €3 ? ?y<3 5 5 s 5 >£. <3 2> <3 megva iag e mennyiségű (I) általános képletű vegyület vagy bakteriális fertőzésének kezelésére szolgáló, a kezelésre szoruló
A jelen találmány szerinti 1 masak például a Gram-pozl imzmusok által
juiazcus fajok; í/sfaba en tatai önősén c és más rokon g yog y hő meg előző szerinti vegyületek fajok, ococcusok (CNS);
A jelen találmány szerinti vegyületek kel sriumok például többek között a meíicillin-rezisztens aureus (MRSA); mellen s aureus (MSSA); glikopeptid közbenső Slap/iy/ococcus aureas (GISA); rneficinin reziszl üüs (MRSE); rnetlcilllnérzé
A** * ;**** * $>♦ * * *« A « ♦ Mí: '*'*
Sriapby/ococcos ep/dannit/s
Enterococcus faecfum eoecus pneumorűae találmány szerinti vegyül egyaránt reziszfens gyógyító vagy megelőző vankcmícín-érzékeny ; vankomícín-é ücillm-rezlsztens felen vankomícínre és kefaiosporinokra
A jelen találmány szerinti vegyül
ás, szívbeihártya, csontvelőése során a páciens m í kroorganizmu ssal, vagy jge vei gyulladás, stb. Ezen betegségi ál már megfertőződhetett a kezel csupán fogékony lehet a fertőzésre, amely esetben az aktív ig adagolása kórmegelőzés céljából történik.
A jelen találmány szerinti vegyületeket rendszerint sásán n mennyiségben adagoljuk, bármely el
igoiasr fisán in is végezhető. A ke lány naptól egy-hai jolást tehet szükségessé, vagy teljes adagolt mennyisége természetétől és súlyosságától, a páciens életkorától és általános
asa előnyösen lás napi egy vagy több dózis esi előírás bosszú időtartamú, vagy hosszabb idejű g dózisonként!, uv érzékenység a paciens aktív
i, es lanizmusfokjtól, az rendszerint a kezelőorvos jzza meg.
* rf.
meg teieio általában körülbelül 0.25 és körülbelül 10,0 mg/kg/nap, ei körülbelül 0,5 és körülbelül 2 mg/kg/nap közötti. Ez egy átlagos, kg testtömegű ember esetén körülbelül IS és körül belől 1 mg/nap közötti, előnyösen körülbelül 35 és körülbelül 150 mg/r közötti dőzismennyiséget jelent.
a jelen
Ibelö , a baktér lomokat /n ü (!) általános kép elfő g a d h ató sójává I ó mennyiség á l tá l a b;
i. el oi szerinti vegyüietek a m w :ü vegyületfeL vagy iózzuk körülbelül 0,008 pg/ml és ül 0,008 pg/ml és körülbelül örül belül 0,008 pg/ml és ül 10 ug/ml között van. A zerinf azok sz ebomlása jelzi, és ezt egy adott térfog;
és/vagy ml-enkéí felen levő tele áui
egysei baktériumokhoz viszonyított csökkenésévei fejezzük ki.
A jelen találmány szerinti vegyüietek a baktérium sejtfal őse
fásban, a baktériumokat m v/fro vagy in v/vo, a bioszintézisét gátló mennyiségű (1) altalános képletű vegyü vagy annak gyögyászatilag elfogadható sójával kölcsönhatásba. A sejtfal bloszintézisét gátló mennyiség ál kőiűlbelül 0,04 pg/ml és körülbelül 50 ug/ml közötti, előnyösen körülbelül 0,04 pg/ml és körülbelül 25 pg/ml közötti, előnyösebben körülbelül 0,04 pg/ml és körülbelül 10 pg/ml között van. A
b í ö szín t é z i s é n e k g á ti á s a •a, í asa jelzi.
A jelen találmány szerinti vegyületek a váratlan és is jellemzőik mellett az emlősökre nézve valamint el saggai renöeikezneK, lovaobá, a jelen találmány szerinti vegyületek a tapasztalatok alapján egyes között a mellei Ilin-rezísztens Staphy/ococous aureos metíciií inmeglepő
vlzoldhato-
án es mer
A jelen találmány szerinti vegyületek említett tulajdonságai, valamint elleni
e, on szem lé szemléltető jellegű
ismert in vdro és in vivő leírása az ai
PÉLDÁK
Áz előállítási eljárások és biológiai meghatározások alábbi példái a jelen találmányt szemléltetik, azok a jelen találmány oltalmi körét semmilyen formában nem korlátozzák, A példákban alkalmazott rövidítések jelentését lásd alább, kivéve ha erre másként hivatkozunk. A meghatározásban nem szereplő rövidítéseknél azok általánosan elfogadott jelentése a mérvadó.
fero/ef-butoxíkarboníl-csoport telepképzö egység (oo/ony-form/ng and) d i k lőr metán düzopropil-etílamin N, N - d I m etil f o r m amid dimetilszulíöxíd
« # ♦ * ♦ φ *« » Φ φ:....... Φ « ;· < Φ* * *
-hldroxi-T-azabenzotrlazo nagy teljes ί eqkisebb gátló
benzolt í ázol -1 i loxi -1 -hexatluorotetrahídrofurán űrről
tnfluöío-eeetsav lo dója Celsius fok fC), kiindulási
ive ha erre és ol az Aldrich, A
I, és további tisztítás nélkül használtuk fel, kivéve ha erre másként hivatkozunk, A vankomlcin-hidroklorld-szemlhidrátot az una, Inc.., Fort Lee, Ki 07024 cégtől (Álpharma AS, Oslo, ia) szereztük be.
A fordított fázisú HPLC eljárást rendszerint CS8 oszlopon és 98% vizet, 2% acefonitrilt, 0,1% TFA-t tartalmazó (A) oldatban, növekvő (0% és és körülbelül 70% között változó)
10% vizet, 90% acefonitrilt, és 0,1% TFA-t tartalmazó (B) ol hajtjuk végre, kivéve ha erre másként hivatkozunk.
♦ φ χ »»»♦ ♦ Φ:
.*:* ' * <· * ♦ ' *
ί!Α:ί Példa
Eljárás (7R)-7»[(2)-2”(2-amlne-5-klőrt1azoí~4-ilT2-{3“amioapropoxi-ímlno)acetamldo3“3-[(1-plrlcllnlo)metll]-3-cefem-4-karbonsav-feiszCtrlfiuoro-aeetátj előállítására Az alábbi előállítási eljárást részben szemlélteti a fenti,
A jelű reakcióvázlat.
1, lépés - N-(ferc/er-bütoxikarboniI)-3-brómpropiiamin (azaz (4) általános képletó vegyület, amely képletben R' jelentése
-(CHz)r képietű csoport, R5 jelentése hidrogénatom, Rn jelentése
BOC, és Z1 jelentése brómatom) előállítása
100 g (457 mmól) 3-brómpropilamin-hidrobromldof 1,6 I vízmentes THF-ban szoszpendálunk. A reákolóelegyet jeges vizes fürdőn <TC hőmérsékletre hűtjük, és élénk keverés közben hozzáadunk 190 ml trietliamint. A kapott eíegyhez eseppenként hozzáadjuk 112,6 g (516 mmol) fercmr-butoxikarbonil-anhidrid 200 ml THF-ban készült oldatát. A jeges fürdőt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és az elegyet éjszakán át keverjük; ezt követően TLC eljárással kimutatható a reakció végbemenetele. A reakciőelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat 1500 ml hexánnal hígítjuk, és -20°C hőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. Ezt követően az elegyet dekantáljuk, majd a maradék szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, így 101 g (94% hozam) kristályos febérszinü szilárd anyag formájában a cím szerinti közbenső terméket kapjuk, H NMR-spektrum (DMSÖ-d6, 300 MHz, δ): 1,35-1,39 (s, 9H), 1,91-1,95 (rn, 2H), 2,99-3,04 (t, 2H), 3,43-3,52 (t, 2H), 6,95-8,99 (f, 1H).
2, lépés - Etil- ÍZ) -2- (2 -thfemlmetil -am s nőtlazo I -4-1Γ) · 2 - (3 ~N~6OC-aminopropoxi-lmino)acetát (azaz (5a) általános képietű etil-észter, amely képletben R1 jelentése -(CH?)a- képietű csoport,
Rg jelentése hidrogénatom, R9 jelentése frifeniimetil-csoport, R11 jelentése BOC, és A jelentése hidrogénatom) előállítása
100 g (202,4 mmól) elil(Z)~2-(2~tnfenilmetil· ~amino)tiazoi-4~il)-2-(hidroxümine)aoetáf-hidrokloridot 700 ml vízmentes DMF-han oldunk. A reakcióelegyhez keverés közben hozzáadunk 230,8 g (708,5 mmól) cézium-karbonátot, majd 18,7 g (50,6 mmól) tetrabutihammőnium-jodidof. Ezt kővetően az elegybez 30 percen keresztül, cseppenként hozzáadjuk 50,8 g (212,5 mmól) N~BGC-3-brómpropiíamm 100 ml DMF~foan készült oldatát. A reakcióelegyet két órán át keverjük; ezt kővetően HPLC eljárással kimutatható a reakció végbemenetele. Az eiegyet szűrjük, és a szűrőben maradt szilárd anyagot 200 ml DMF-dal mossuk. A szűrletet 2 1 etil-acetátban oldjuk, majd 700 ml 1 mólos HCI oldattal, 700 ml telített vizes nátrlum-hidrogénkarbonát oldattal, végül 500 ml telített vizes nátrium-kiorid oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat 250 ml forrásban levő etanolban oldjuk, majd főzőpohárba öntjük. Armkor az anyag teljesen lehűlt, a maradék agyagszerö szilárd anyagot Büchner tölcsérbe tesszük, majd 50 ml előzetesen ~2Ö°C hőmérsékletre hűtött etanoílal mossuk (megjegyzés; a termék etanolban enyhén oldódik, ezért nagyobb mennyiségű etanol alkalmazása csökkenti a végső termék teljes mennyiségét). A szilárd maradékot levegőn történő szárifás után, mozsárban porrá törjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 117 g (94% hozam) finom, majdnem fehérszínű por formájában a cim szerinti közbenső terméket kapjuk.
*H NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ): 1,01-1,1 (t, 3H), 1,31 (s, OH), 1,60-1,70 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 4H), 6,77-6,81 (t, IH), 6,95 (s, 1H), 7,16-7,38 (m, 15H), 8,80 (s, 1 H).
MS m/z: 615,4 [MrHjR
3.
«. ♦:·» χ *·: ♦* Κ·Χ<»'« ♦ * ν φ * X « * * * ψ 4 * «♦* * * $ :♦ * * * * ♦ 4 94 * Λ »4* * 4
- (Z)-2-(2-trífemimetn-aminötíazQl-4-ii)-2-{3 -amlnopropoxi-íminojacetát (azaz (5a) általános képi
A 2. lépésben előállított, 84,2 g (137 mmol) etil-észtert 400 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk, majd keverés kézben olajfürdőn 80°C hőmérsékletre meleg i az ol az összes
i-hidroxld 150 ml etanol lása után, 10 lés indul meg, további 10 percen belül az elegy megszilárdul. Az elegyet kivesszük az olajíürdőhől, majd jégfürdőn lehűtjük. A hűtött elegyhez etil-acetátot és vizet adagolunk, majd elválasztó tölcsérbe töltjük. A reakelóelegyet 1 mólos foszforsav oldattal mossuk, aminek következtében fehér csapadék válik ki (megjegyzés: ha a terméket erősebb savval, például 1 mólos HC1 oldattal mossuk, ez a termék bomlását okozza). Az elválasztó tölcsérbe a szilárd anyag oldása céljából vizet öntünk, majd a szerves részt telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített vizes nátríum-klorid oldattal mossuk, A szerves részt nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson így 80 g (99% hozam) sötét rozsdabarna színű szilárd a cím szerinti közbenső terméket kapjuk, s - ίΖ)-2~(2-Ιή1οηϋίηοΙΙΙ-8ηηηο-5-Α1όηΐβζοΙ-4-Η)~2~
és A jelentése ki eloal κ «ΦΦ* ** ΦΦΧΧ XX κ ♦ φ * * * * « χ· χ *:Φ Φ'·χ
Φ * ♦ * .♦Φ > χ«φφ ΦΦ* «* előállított, 10 g (17,04 mmol) közbenső mi kloroformban oldjuk, majd keverés közben ráadunk 2,28 g (17,04 mmöl) szilárd N-kiórszukcinimidet
A 3, (megjegyzés: a a fölös mennyiség nem kivan! mellel án át (legalább 15 órán át)
HPLC eljárással ki mennyiségű < yy ó a reakció végbemenetele. Az elegyet ison bepároljuk, majd a maradékot minimális okijuk. A kapott reakeióeiegyet élénken és az így képződött csapadékot szűréssel színű szu
Ii
seg kíséri így o n a cím kis mennyiki szukcinímid maradékot (megjegyzés: nem így el válasszuk a ki orozott terméket ahhoz, hogy a lépés összekapcsoló reakciója sikeres legyen, de a azt mutatják, hogy a szukcinímid maradék zavarhatja az píridin kicserélődést). Másik eljárás szerint, a klórozási az elegyet három szőr vízzel:, majd telített klorld oldattal mossuk, és vízmentes nátriumvizes
♦ *» entése hidrogénatom. Rrf jelentése infennmefilése BOC. és RiÍ: jelentése p-metoxibenzil-csoport) előáHítá előállított, 0,62 g (1 mmol mi vízmentes THF-ban oldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk 0,34 g (0,83 mmöl) ?-ammö-3~kíörmetíí-kefalösporínsav-p~mefoxí~benzll--észter-hidröklofíd [azaz (6) általános képletű vet ly képletben R’2 jel THF-ban készült oldatát. A
PMB] 4 ml és -35*C hőmérsékletre hütjük. A níírog énpárna alatt lehűtött elegyhez hozzáadunk 0,52 mi (3 mmől) dl armnl, majd 0,11 ml (1,2 mmol) foszfor-oxik
nőt vizes iHe-nai befagyasztjuk, es elegyet vízzel, 1 mólos HCI oldattal és telített vizes nátrlum-kloríd oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 0,86 g (100% hozam) vörösbarna színű szilárd anyag formájában a cím szerinti közbenső terméket
NMR eljárás nemkívánt ízomerképzödésf és jelenlétét nem NMF un , δ): 1,37 ), 1,63-1,74 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,4-3,74 1), 4,40-4,59 (g, 2H), 5,11-5, ), 3,75 (s, 3H), 3,97-4, ), 5,49-5,54 (m, 11 ), 7.18-7,41 (m, 17H), 8,97 (s, >,75-6,81 (f, 1H), 6,90IH), 9,41-9,44 (d, IH). 3S m/z 972,0 (MvH)A (Megjegyzés:
vei ema e y 2,4,6-koihdin bázist a imazunk, valamint a ír ♦ »* reakció teljes idő hömérsék
6.
alatt - körülbelül 10 percig ór-tlazöl-4-il)-2 idí
amelyben R1 jelentése HCH?)?- képietű általános csoport, Fr jelentése
-csoport, R'1 jelentése BOC, R1S jelentése o-metoxibenzi es m értéke 0) elóalhlása ml vízmentes alkalmazásával a fénytől elzá ben keverjük, hozzáadunk 77 mi ,514 mmól) m<
hozzáadunk 63 pl (0,772 mmól) píi elegyet 25 mi etil-éterhez centrifugáljuk, majd a kapott szilárd újból centrifugaijuk. Bel öt nitrogén mmól) nátrium-jodk elei
Ezt a reakolóele! igét etil-éterrel mossuk, és és a szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, így rozsdabarna színű szilárd in, kvantitatív hozamban a cím szerinti kő amelyet további tisztítás nélkül használunk ds, 300 MHz, 8); 1,37 (s, 9H), 1,83-1,74
-us, , 3,3-3,50 (q, 2H), 3,4-3,74 (q, 2H), 3,75 , 5,10-5,12 (d, IH), 5,21 fs, 2H), 5,50terméket
NMR-spektrum (t, 2H), 2,94-2,99 (s, 3H), 3,97-4,01
5,55 (m, IH), 5,6 (s, 2H), 6,75-6,81 (t, IH), 7,18-7,41 (m, 17H), 8,16-8,21 ff, 2H), 8,61-8, (d, 1H).
m/z 1014,2
7. lépés - (7Ρ)-7-((Ζ)~2-{2-3π0ηο-5-Μόηΐ3ζο1~4~η)-2-(3-aminopropoxi-imino)acetamido1-3-í(1-piridinio)metin-3-cefem-4-karbonsav-bisz(frifluoro-acetáf) (azaz (2) általános képietű vegyület, amely képletben FT jelentése -<CHg)y képietű csoport, R2 jelentőse hidrogénatom és m értéke 0) előállítása
A 6. lépésben előállított, 14,4 g közbenső terméket trifluoro-ecetsav és dlklórmetán 120 ml, 1:1 aranyé keverékében oldjuk. A reakeióelegyhez keverés közben hozzáadunk 6,2 ml anizolt, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, majd a maradékot etíl-acetátban oldjuk és vízzel kirázzuk. A vizes részeket Nofilezzük, majd a kapott port vízben oldjuk és fordított fázisú preparatív HPLC eljárással tisztítjuk. A kapott tisztított vizes oldatot Nofilezzük, Igy
3,3 g (30% hozam) cím szerinti közbenső terméket állítunk elő.
Ή NMR-spekírum (DMSO-d6, 300 MHz, 6): 1,80-1,97 (t, 2H), 2,79-2,92 (m, 2H), 3,29-3,57 (g, 2H), 4,02-4,15 (t, 2H), 5,15-5,19 (d, IH), 5,41-5,63 (q, 2H), 5,83-5,92 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,77 (s, 3H), 8,17-8,22 (t, 2H), 8,60-8,70 (t, 1H), 9,0-9,08 (d, 2H), 9,599,62 (d, 1 H).
MS m/z 553,1 jM-rHf.
(Megjegyzés: A fenti reakcióban anizol helyett trietii-szítán is alkalmazható. Továbbá, a termék elválasztható etiléterrel történő eídörzsöléssel).
“B” Példa
Eljárás (7R)-7-((2)“2-(2-amioö-5-klórtiazol-4-it)-2-(3-3miOP^ p r ο ρ o x i -1 mi o o) a c e t a m I d o j - 3 - [ (2,3- cl k I ο p e o t e n o - 1 - ρ i r I d l ni c) m e ΐ0 J - 3 ~ c e f e m »4 ~ fc a r h ο n s a v- bi sz (tr i f i u o re-aceté t) élőé II hasára
A ♦ ♦ **> *♦' t * ♦ * «Χχ δ *♦* «*
A cím szennti közbenső terméket az A” példában szereplő eljárással, a 8. lépésben pináin helyett ciklopentenopiridln (Koeí, Japán) alkalmazásával állítjuk elő.
!H NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ): 1,32-1,947 (t, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,40-2,58 (m, 2H), 2,81-2,95 (m, 2H), 3,09-3,17 (t, 2H), 3,21-3,30 (t, 2H), 4,10-4,19 (t, 2H), 5,15-5,19 <d, 1H), 5,405,61 (q, 2H), 5,83-5,92 (m, ÍH), 7,39 (s, 2H), 7,77 (s, 3H), 7,897,96 (t, 2H), 8,42-8,48 (d, ÍH), 8,62-8,69 (d, 1H), 9,60-9,63 (d, 1H).
MS m/z 592,5 [MrHjz
C Példa
Eljárás <7R>-T-[<Z>-242-amíno-S-RióMlazol-4-ii>^^8-amlno^^ hexeiHlmlnö)acetamlőo]«8“(<1”ptrldín1e)meílO>3«€efem«4~
-karbonsav-blsz<trlOuoro-acetát) előállítására
A cím szennti közbenső terméket az A példában szereplő eljárással, a 2. lépésben N-BOC-3-brómpropilamm helyett N-BOC-8-jódhexllamin alkalmazásával (és a teírahubí-ammonium-jodid elhagyásával) állítjuk elő.
!H NMR-spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, δ): 1,2 ppm (bs, 4H), 1,3
1H), 7,25 ppm (bs, 2H), 7,6 ppm (bs, 3H), 8,2 ppm (dd, 2H), 8,8 ppm (dd, 1H), 9 ppm (dd, 2H), 9,5 ppm (d, 1 H>.
MS m/z 594,3 (Mr).
“0“ Példa
Eljárás (7R)-7-|<Z>«2“(2«amioö-5-klórtlazoM-iÍ^2«<2»<2-ammoetnxi)etoxl!mino)acetamldo]“3-[(1»p!rldlnlb)metllj~3~befem”4 -karbonsav^bíS2<tr1fIuoro-acetát) előállltására * * Jteioam
2.
az !A példában szereplő el 2. lépését az al jj-(Z)-2-(2tnfenilmetil-aminotlazol •(2-N-BOC-3minoefil)etoxnmh ebi-észter, amely képletben R' jelentése 'uenumetn,1 t és A h eloal mmol
-.22-(2-hidroxíetoxi)etanolből 3 lépésben, azaz (I) SOC2O, KOH, (II) MsCI, ETSN és (ül) Nal alkalmazásával állítunk elő] és 84,1 g (258 menői) cézium-karbonát 300 mi DMF-ban készölt szí az szerinti eljárás 1. terméket. A ; ekkor HPLC lőálhtott, 42,5 g (88 mmol) kő; szüszpenziöt szobahőmérsékleten 16 órán át eljárással kimutatható a reakció végbemenői szűrjük, majd a szűrőben maradt szilárd anyagot 100 ml DMF-dal mossuk. A szörlefet 1 I etíl-aeetáltal hígítjuk, majd 300 ml vízzel, 200 ml 1 mólos HCI oldalt
200 ml telített vizes nátriumml telített vizes nátrlum-klorid oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot gyors oszlop-kromafográfiával (1:1 etll-aeeíáthexán) tisztítjuk, igy 49,7 g (90% hozam) majdnem fehér szinti szilárd anyag formájában a cím szerinti közbenső terméket kapjuk.
'H NMR-spektrum (DMSO-de, 300 MHz, δ): 2,96 (széles s, 2H), 3,20-3,55 (q, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 5,13 (d,
1H), 5,31-5,64 (q, 2H), 5,!
L LH), 77,87 (széles s, (f, IH), 9,23 (d, 2H), 9,55 (d, 1 .s í
» ** y
í «φ ** ' X ♦..... * * ♦ «χ χ x ♦ x -y «» 99
MS m/z 503,1 (M-plrldlnj'
E’1 Példa
Eljárás (7R)“7-[(Z5~2~(2~amino-5-kiőrtiazol-4-il)-2-(4»arainb“ ^©ΙΙ1-&©ηζ©ΙΙ©χΗ^Ιηο)Βθ0ΐ8ίηΙ0©]-3-[(1«ρΐΓΐ0ίηΙ©)ηΐ0ΐΙ1]-3-c a f a m - 4- k ar b ο n s a v«b is 2 (t r I f 1 uo r o - aeetá t) elő á 111 tá s ára
A cím szerinti közbenső terméket az “A példában szereplő eljárással és a !,D” példa 2. lépése szerint, de a 2. lépésben M-BOC-2~(2-jödetoxi)etílamln helyett H-BOC-4-(jődmetíí)benzHamín alkalmazásával állítjuk elő (amely utóbbi vegyületet 4-(amlnometíl)benzoesavből 4 lépésben, azaz (I) BÖCSÖ, KOH, (h) LiÁlhU, (ili) MsCI, Et3N és (ív) Hal
!h hm (szélet R-spektrum (DM8O-ds, 300 MHz, 8): 3,18-3,5S l (q, 2H), 4,00 (q, 2H), 5,85
5 S, 2H), 5,1 3 (s, 2H), 5,15 (d, 2H), 5,40-5,64
(dd, 11 d), 7,38-7,4C í (m, 6H), 8,19-8,23 (m, 4H), 8,6^ f (t, 1H), 9.17
MS m/z 614,1 [MeHj'q 535,1 [M-piridínp, i!Fu (összehasonlító) Példa
EI já rá s (7 R) -7-f (Z) -2- (2 - a mi n et i a zo 1-4-11)-2 - (3-a mi no p r opoxí* -Imin©) acéla m i d © ] - 3- [ (1 - ρ I r i d i n i ©) mell l ] - 3- c ele m -4 - k a rb 00 sav - b i sz (t r i fi u© r © -a cetét) e I © ál 11t é s á r a
Az i!Á!> példa 4. lépésének elhagyásával az “A!! példában előállított közbenső termék dezklor-származékát állítjuk elő.
rH NMR-spektrum (DMSO-d6; 300 MHz, δ): 1,75-1,82 (t, 2H), 2,672,82 (m, 2H), 3,25-3,61 (q, 2H), 3,98-4,09 (f, 2H), 5,13-5,17 (d, 1H), 5,38-5,58 (q, 2H), 5,79-5,85 (m, 1H), 6,62 (s, IH), 7,15-7,26 (széles s, 2H), 7,60-7,75 (széles s, 3H), 8,16-8,19 (t, 2H), 8,588,63 (t, IH), 8,95-9,01 (d, 2H), 9,57-9,60 (d, 1H),
X *»
Λ f ί* ***» ·“·* * X * <
χ χ·«;» «· * « X
«.«,« Φίν ««
MS m/z 518,6 [M+Hf, !,Gi! Példa
Eljárás vankom1cln~3-(amlnoxi>propílamlcl előállítására
1. lépés - N-{3-ammopropoxi)ftálimid előállítása Az A” példa 1. lépésében előállítóié 9,58 g mmol) N(7ero/er-butoxikarbonil)-3-brömpropilamint és 6,36 g (39 mmől) N-hidroxiftálímídet 70 ml vízmentes DMF-ban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 7,01 ml (40,23 mmől) dnzopropíl-etííammL aminek következtében az oldat mélyvörös színű lesz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 500 ml díetsl-éterbe öntjük. Szűréssel eltávolítjuk a kapott fehérszínü csapadékot. A szerves oldatot kétszer 260 ml telített nátrium-•hldrogénkarbonát oldattal és kétszer 200 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így fehérszínü szilárd anyagot kapunk. Ezt 50 ml DCM-ban és 50 ml TFA-ban oldjuk. A kapott oldatot 1 érán át keverjük, majd 300 ml dlefíl-éterbe öntjük. A képződött csapadékot szűrjük, díetfl-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, igy a cím szerinti közbenső termék trifluoro-acetátot kapjuk.
1H NMR-spektrum (DMSO-de, 300 MHz, δ): 1,90 (2H, qn), 2,95 (2H, t), 4,18 (2H, t), 7,79 (4H, s), 7,92 (3H, széles s)..
2. lépés - vankomicin-3-(ftálimídooxí)propilamíd előállítása
10,0 g (6,74 mmél) vankomioin-hídroktorldot, és az 1. lépésben előállított, 2,70 g (8,09 mmől) közbenső terméket 100 ml DMF-ban szuszpendálunk. A reakcióelegyhez hozzáadunk 4,70 ml (26,98 mmől) dilzopropil-etílamint, majd szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Az eleoyhez hozzáadjuk 5,61 g (10,73 mmől) >. *·*·
4 *' * * *4
X « « »
FyBOP és 1,85 g (10,78 mmol) HOAt 20 ml DMF-ban készült oldatát, majd szobahőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet 1 óra múlva 500 ml díetíl-éterhez öntjük. A képződött csapadékot szűrjük, dietil-éterrei mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így majdnem fehérszinű szilárd anyag formájában a cím szerinti közbenső terméket kapjuk.
m/'z =1851,8
3. tépés - vankomícin-3-(amínoxi)propilamid előállítása A 2. lépésben előállított, 11,2 g (6,74 mmói) közbenső terméket 80 ml vízmentes DMF-ban szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 0,65 ml (13,48 mmöl) hídrazin-monohidrátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 1 ml trifluoro-ecetsavat, ezt követően pedig 300 ml di etil-étert Az élénk keverést követően képződött csapadéköt szűrjük, dietil-éterrei mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A cím szerinti közbenső terméket víz/metanol oldószer gradienssel végzett fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, és iíofilezett. por formájában állítjuk elő.
m/z = 1522,9 (M + H}\ !,Hi! Példa.
Ellátás <7R>-742-(2-amlno~5»kSőrtIazoM-it>-2-oxoa€etamlclö>3»
-<1»pirfdinle)metl1»3»cefem»4-karbonsav»bisz(trifl«©ro-ao@tát) előállítására
1. lépés - E t i I - 2 - (2 - f o r m 11 a m i η o - 5 - k I ó r t i a z. ο l - 4 - i h - £ - o xo acélát előállítása
9,1 g (39,87 mmol) etü-2-(formilamino-tiazol~4-íl)-2-oxOacélától (Aldrich, Mílwankee, Wl) 50 ml vízmentes DMF bán szuszpendálunk. Hozzáadunk 5,6 g (41,88 mmől) szilárd N-klórszukcínlmidet, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük.
,ί « Α;<, Μ» ·<.·.·*$ **<
ν' X Χ*ν ♦* * * * >· * ν ν » « *
Α
egyet 18 óra múlva 500 ml vízbe szűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárú ne szilárd anyag a cím szem
>): 1,2 (f, 3R), 4,3 (q, 2H),
2, lépés - g-íg-tormilamlno-S-klórtlazöl^-ID-g-oxoelőállított, 3,6 g (13,7 mmó termékhez hozzáadunk 30 ml (30 mmói) 1 mólos szuszpenzmt szobahőmérsékleten 2 órán át kitisztul), majd hozzáadunk 30 m oldatot. ezt követően pedig 100 ml
í 1.
ni) los
SZÍ hideg vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk, így fehérszínü szilárd anyag formájában a cím szerinti mmimahs
3. lépés - p-mefoxíbenzli rilam in 0-5előállítása
A 2. lépésben előállított, 1.03 g (4,37 mmói)
1,95 g (4,81 mmói) 7-θηηηο~3~ΚΙοτΓηόίί1~Κόίί sav-p-metoxibenzil-észter-hldrokloridot és 0,74 g (4,81 mmói) HOAt-t 15 ml vízmentes OMF-ban szuszpendálunk. A reakeíólombinltrogénnel öblítjük, majd külső jégfürdön (FC hőmérsékletre hideg reakcióé légyhez hozzáadunk 0,92 g (4,81 mmöl) 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodhmid-hidroklorh «··* * ·» <,· « :>γ •X*v ·» * * mmőlj 2,4,8-köl keverjük, majd 2 tőén pedig 0,64 ml (4, hőmérsékleten 2 órán ; otdati levegőn szárítjuk, így vörősszinö sznar szerinti közbenső terméket . Az elegyet 0GC ml 0,5 mólos HCI vízzel mossuk, és a cím nél
IS m/z ~ 6
14- J
4, lépés - β;
- k 16 r 11 az o 1-440-2 - ο χ o a c e t a m í d ο 1
-742-(2-formilamino-5A 3. lépésben előállított, 2,5 g (4,27 mmélj kő terméket és 0,64 g (4,27 mmól) nátrlum-jodidot acetonban oldunk, i fólia alkalmazásával elzárjuk a fénytől A reakeiőelegyet 10 :íg keverjük, majd hozzáadunk 0,42 ml (5,12 mmól) piridint, Az 1 órán át keverjük, maid hozzáadunk
ml vizet. A ké vízzel
o így vörösszlnű szilárd anyagot k és Ezt
IS m/z - 628,1 (M)A
5. lápé
-pu
-ecetét) előállítása terméket 5 m vizes sósavé át lisztítj rr a kapott vizes a cím szerinti ί-7-|2-(2-3ηιίηο-5-ί60Γΐΐ3ζοΙ-4-ΙΙ)-2-οχοv-bu
mmól)
0,5 ml eten 1,5 érán
Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt, majd az * * V ♦ * * * ♦ φ φ X * * Φ Φ X
... ·»». Φ * ♦ Φ Φ X ~· · *·* ·· elegyhez hozzáadunk 10 ml aeeíoniírilt. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz hozzáadunk 2 ml DCM-t és 2 ml TFA-t, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az elegyhez hozzáadunk 50 mi dietil-étert, majd centrlfugálással elválasztjuk a cím szerinti közbenső terméket. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fék
MS m/z ~ 479,9 (M}\
Ίί! Példa
Eljárás (13) képletö vegyület előállítására, amely képletben R1 jelentése képletö csoport, R\ R5, R\ Rs jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hWroxilcsoport, R’ jelentése metilcsoport, X’ és X2 jelentése klóratom és m értéke 0
1. lépés - {Ζ)-2-('2-8ηιΙηο-5-Κ10ΓΐΙηζοΙ-4-ΙΙ)-2-(38ηιΙηοpropoxi-iminojacetát előállítása
Az A példa 4. lépésében előállított, 0,75 g (1,21 mmól) közbenső terméket 5 mi DCM-ban és 5 ml tritluoro-ecetsavban oldjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 100 ml díetíl-étert. A képződött csapadékot szűrjük, diefil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk, így barna színű szilárd anyag formájában a cím szerinti közbenső terméket kapjuk.
2. lépés - (13) általános képletű vegyület előállítása, amely képletben Pv jelentése képletű csoport, R:\ R'\ Rfc,
R8 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hldroxil-csoport. Rz jele n t é s e m e t i 1 o s o port, X1 és X2 j elen t é s e klór atom és m értéke 0
1,3 g (0,88 mmól) vankomlcin-hldroklorldot és 0,14 g (0,88 mmől) HÖÁt-f 3,5 ml vízmentes DMSÖ-ban szuszpendálunk, A szuszpenzlőhoz hozzáadjuk 0,48 g (0,88 mmól) PyBÖP 3,5 ml vízmentes DMF-ban készült oldatát, majd 154 pl (0,88 mmól) φ :·» >* Φ * » Φ V * φ ♦ * * * * ' * * « ♦ ♦ * Φ * , » » Φ » ** * »
DIPEÁ-t Az elegyet 20 percig keverjük, hozzáadjuk az 1, lépésben előállított, 0,22 g (0,44 mmol) közbenső termék 1 mi DME-ban készült oldatát, majd pedig gyorsan 0,54 ml (3,08 roméi) DIPEA-t. A reakeióeiegyet szobahőmérsékleten 1 érán át keverjük, hozzáadunk 0,5 ml trifiuoro-ecetsavat, majd pedig gyorsan 100 ml Et2O-f. A képződött csapadékot szűrjük, Ef?O-rel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, A nyers terméket fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, majd a kapott vizes oldatot liofllezzük, igy liöfllezei! por formájában a cim szerinti közbenső terméket kapjuk,
MS m/z - 1711,0 (M + H)\
Eljárás (I) általános képiető vegyület előállítására, amely képletben R* jelentése ·>(€Η2)3« képiető csoport, K2? Rs, R®, R® jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hldroxiHcsoporf, R7 jelentése metiiesopert, X1 és X2 jelentése klérafom és m értéke 0 (az L táblázat lu számé vegyül ele)
4,2 g (2,8 mmol) vankomicin-hidrokloridot 40 ml DMSO-ban oldunk, Áz oldathoz hozzáadjuk 1,3 g (2,6 mmol) PyBOP és 0,35 g (2,6 mmol) HOAT 40 ml DMP-ban készült oldatát, majd pedig 0,98 ml (5,68 mól) duzopropll-otilamínt. A reakeióeiegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 0,44 ml (5,7 mmól) triíluöfö·ecetsav adagolásával befagyasztjuk a reakciót. Az elegyet (FC-ra Kötjük. CTC hőmérsékleten hozzáadjuk az A” példában előállított, 1,3 g (2,6 mmól) közbenső termék 20 ml DM F-bán készült oldatát, majd pedig 1,5 ml (11,4 mmól) 2,4,6-kollldlnt. A reakeióeiegyet szobahőmérsékleten négy órán át állni hagyjuk, majd 1,1 ml trifluoro-eeetsavval befagyasztjuk a reakciót. Az elegyet etil-éterhez öntjük, majd az így képződött csapadékot *
« «««X »Χ XX»*
centrifugáljuk, éterrel mossuk, nyomáson szárítjuk, A kapott port vízben oldjuk és HPLC eljárással tisztítjuk, A kívánt terméket tartalmazó részeket iiofilezzük, így a cím szerinti vegyület tnsz(tnHuoro-acetát) sóját kapjuk, A só anionját Amberlyte gyantán kicseréljük, így 1,4 g (27%) hozam) fehér por formájában a cím szerinti vegyület trisz(hídroklórid) sóját kapjuk,
MS m/z 953,3 |[MrH]+-píndm]/2; 99:
az számú
lmazasaval al
2. példa - 2-pikolin
3. példa - 3-pl kolin
4. példa - 4-pikohn
5. példa - 2-metoxipiridin
6. példa - 3-metoxipiridln
7. példa - 4-mefoxipiridin
8. példa - 2-tiometoxi-plrídin
9. példa - 3- ti om etoxi -plridin
10. példa - 4-tlometoxi pli
11. példa - 2-fluoropiridm
12. példa - 3-fiuoropiridin
13. példa - 4-huoropiridin
14. példa - 2-klórpindin
15. példa - 3-klőrpiridin
16. példa - 4-klórpírídin
17. példa - 2-fenilpirídin 16 , példa - 3-fen il p i rid i n
20. példa - 4-eiklöpropU-píndin
21. példa - 4-(karboxí-tiometoxi)piridin
22. példa ~ izonikotinamid
23. példa - 2 ? 3-lufidin
24. példa ~ 3,4- tuti din
25. példa - 3,5-lutídin
26. példa ~ 3,4 •dimetoxípirídin
27. példa - 4-metoxí~3-metHpindin
28. példa ·· 4-fluoro-3-metoxipiridln
29. példa - 2,3~ciklohexeno~píndm
30. példa ~ 2,3~cikíöpeníenö-píridín
A fenti helyettesített píridin származékok a kereskedelemben kaphatók, vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal előállíthatok.
31. példa
Eljárás (1) általános képlető vegyöíet előállítására, amely képletben R* jelentése képlető csoport, R2S R5, R®, R® jelentése hidrogénatom, R4 jelentése Mdroxilcsoport, R7 jelentése metllcsoport, X’ és X2 jelentése fttóratom és m értélte 0 (az i, táblázat 31» számú vegyi Sete)
A cím szerinti vegyűletet az 1. példa szerinti eljárással, az !1Af példa szerinti közbenső termék helyett a C!> példa szerinti közbenső termék alkalmazásával állítjuk elő.
MS m/z 2026,5 (Ml·), *
:Φ:Φ ♦ ♦ « £ *
Φ * * χ :« Φ Φ Φ Φ
3.2. példa
Eljárás (I) általános képletű vegyüiet előállítására, amely képletbein R* jelentése -(CR2}:2-O-<CH2>2- képletű csoport, R2, R5, Rs, R8 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxllcsoport, R7 jelentése metilcsoport, X1 és Xs jelentése klóratom és m értéke Ö (az L táblázat 32« számé vegyüiete)
A cím szerinti vegyűietet az 1. példa szerinti eljárással, az ftAí! példa szerinti közbenső termék helyett a D” példa szerinti közbenső termék alkalmazásával állítjuk elő.
MS m/z 967,9 [(M-píridin)/2j\
33. példa
Eljárás (!) általános képletű vegyüiet előállítására, amely képletben R1 jelentése -CR2-ty4-Ph~CH2- képletű csoport, R2, Rs, R®, R8 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hldroxli* csoport, R7 jelentése metilcsoport, X1 és X2 jelentése klóratom és m értéke 0 (az 1. táblázat 33. számú vegyüiete)
A cím szerinti vegyűietet az 1. példa szerinti eljárással, az A” példa szerinti közbenső termék helyett az ’Έ példa szerinti közbenső termék alkalmazásával állítjuk elő.
MS m/z 1967,0 (hUHf, 984,2 ((M-piridln)/2j\
34. (összehasonlító) példa
Eljárás az <l) általános képletű vegyüiet dezklőr származéka előállítására, amely képletben R1 jelentése -(CHgh- képletű csoport, R2, Rs, R®, R® jelentése hidrogénatom, R4 jelentése bldrozllcsoport, R7 jelentése metilcsoport, X* és X2 jelentése klóratom és m értéke 0 (34, számé vegyüiet) * «ΦΦ* 4 4 ΦΧΦΦ ·:»· . Φ * Φ * X ♦ ' Μ φ * φ ♦** φφ
Φ * X * ♦ φ
ΦΦ * φφφτί *«
A cím szerinti vég y ül etet az 1, példa szerint? eljárással, az A példa szerinti közbenső termék helyett az ”F” példa szerinti dezklór-kefalosporin közbenső termék alkalmazásával állítjuk elő. MS m/z 935,3 I (M+H] - pi rid í nj/2; 974,9 (M r Hj 72,
35. példa
Minimális gátié koncentráció (MIC) értékek meghatározása
A minimális gátló koncentráció (MIC) értékek meghatározására szolgáié esszéket a NCCLS irányelvek (lásd az alábbi közleményt NCCLS. 2000, Mefhods fór Düuhon Anf/m/croó/a/ Susceptibb/ty Tesís fór Sacfer/a Thaf Grorv Aerobtcaby; jóváhagyott szabvány - 5. kiadás, 20. kötet, 2. szám) szerinti, táptalaj mikrohígílási eljárással hajtjuk végre. A baktériumtörzseket az alábbi szervezetektől szereztük be: Amerikai Szövettenyészet Gyűjtemény (American Type Tissue Culture Collection, ATCC), Standford Egyetemi Kórház (Stanford University Hospltai, Sü), Kaiser Permanente Területi Laboratórium, Berkeley {Kaiser Permanente Régiónál Laboratory in Berkeley, KPB), Massachusetts Közkőrház (Massachusetts General Hospital, MOH), az Egészségügyi Felügyelet (the Centers fór Disease Control, CDC), a San Francisco Kormányzati Veterankórház (San Francisco Veterams Administration Hospital·, SFVA), és a Kaliforniai Egyetem San Francisco Kórháza (University of Callfornía San Francisco Hospital, UCSP). A vankomicin-reziszfens enterococcus törzseket teíkoplanin-érzékenységük aiapjan “Van A>! és ::Van B“ fenotípusokba soroltuk be. Egyes Van A::, Van B::, Van Cl” vagy ::Van C2!! genotíposú, vankomicin-rezisztens enterococcus törzseket szintén a Mayo Klinikáról (Mayo Ciínic) szereztünk be.
« «<·♦*: »» * » * «
A jelen vizsgálatban törzseket és klinikai baktériumtörzseket elválasztás céliá:
gfelelö agat táptalajon (tri|
infúziós agaron vagy ba kiéri umte f
agaram szél
-szív
A kialakulásához mkubáljuk a lemezeket, r zárjuk és legfeljebb 2 hétig hűtve tároljuk oltványok elkészítéséhez, és a kis szórás úmme esszéhez
szerrm, a kiegészített - Müller-Hmton laka viszünk át, A , előmelegített táptalajjal hígítjuk, majd a fázisig tenyésztjük, amely 0,5 MacFarl vagy milliliterenként 1x108 tel jf Z
el meg, Amikor a megfelel a nem mindegyik sejtszuszpenzló jellemezhető 1x1 CFU/ml értékkel, így az egyes baktériumtörzseken (az jgíeleloen} el
tenyészetet Müller-Hinton Táptalajon, kiegészített Müller-Hinton Táptalajon vagy Haemophilus-féle kísérleti tápközegben, 96 lyukú míkrotlter lemezen kétszer sorozatban hígított antibiotikum koncentrációt tartalmazó, szintén 100 pl megfelelő tápkőzegre rétegzűnk, 5χ105 /mi lási bakfér i u m -kon cen trácí ót A lemezeket ezt kővetően 35*C hőmérsékleten 18-24 órán át inkubáljuk. A MIC értéket vizuálisan állapítjuk meg, amely az a legkisebb koncentrációjú lyuk, amelynél nem észlelhető baktérium te te* te te«x« tete te te * x- tete te * :* X * te * te te te ·» *♦ te ** ♦ ♦ * r « » te* i te X tetete te te* te« iiom határozott telep, egy sjtaggregátum, vagy nyilvánvaló Az első vi ük: meílcllHn-é m e t i e i í I i n - r e z I s zt e n s S táp dy/000 cca meghatározása: több, mint ), mmt 2 mm átmérői ű az al
Eníeroeoccus faec/um s aureus aurew, aureas (MhSA)s SA), penicilUnázt
Enferococcus faac/um, amely Van A), v a n k 0 mi cin teikoplaninre Enteracoccüs faaca/Zs, amely t A), vankomícín-rezisztens lan In re
Strapíococeus pneumaofae Sír ep tocoecus pne umOntaa lüller-Hinton táplál m e ti c 1 b i n - réz i s zt en s (M R S E), van kom lein - érzéke ny van komi cin - ér z é kény van kom lein - réz i szte ns lanmre is
), vankomicm -rezisztens anlnre is rezisztens {EFSVR , amely
Icillin-érzekeny és penicillin-rezisztens ivei a PSSP és PSRP nem képesek növekedni, ezen vérrel kiegészített TS g alkalmazáséval
határozzuk meg.
emi matató vegyületek MIC értékeit között a fenti baktériumtörzsekre és a metieih’in-érzékeny, faj szerű Skapéy/ocoecos- ra is meg hatat vegyületek MIC értékeit például az Escherichia c&íp szemben jelentős aktivitást le klinikai mintán, többek valamint a meticillin-rezisztens nem az-neg<
ra, a •negatív mikroorganizmusokra, aeroamosa, «* ♦ « ♦ « χ 9 ? φ χ «ί * ΐ ♦ * * ' * «*♦ > **» «*
/ní/uenxae> és
Acmeföóacter Moraxe//a oafarróaös
egy jelen találmány szerinti vegyület S. anreus (MRSA) és metieilHn-rezisztens S. ep/derm/tfs (MRSE) baktériumokra vonatkozó ΜΙΟ3δ értékeit hasonlítja össze egy ismert antibiotikum, a vankomiein hasonló értékeivel
Minimális gátló koncentráció-értékek (MIC)
mikroorganizmus vizsgált vegyület MlCg^2 (gg/ml)
meticilün-rezisztens S. aureus (MRSÁj 1. vegyület <0,1
(n-53)1 vankomiein 3
meticillin-rezisztens S. ep/derm/t/s (MRSE) 1. vegyület <0,1
és más koaguláz-negatív Sfaphy/ococcosok <n==34) vankomiein 4
' a vizsgáit törzsek száma a vizsgált törzsek 90%-ára vonatkozó minimális gátló koncentráció a jelen találmány szerinti vegyületeknél, számú vegyü törzsre vonatkozóan meg az is rokon dezklór meticillin-rezisztens S, aureos és váratlan ki.
> ·*·*♦·
:..
.... »w

Claims (1)

  1. IlLIábitai oátló koncentráció-értékek
    mikroorganizmus MIC (pg/ml) 1. vegyület 34. vegyület MRSA 33591 <0,1 0,17 MRSA MED-103 <0,1 0,20 MRSA MED-104 0,10 0,58 MRSA MED-107 <0,1 0,34 MRSA MED-110 0,20 9,49 MRSA MED-572 <0.1 <0,1 MRSA: MED-84 50,1 0,29 MRSA MED-85 <0,1 0,32 MRSA MED-86 <0,1 0,29 MRSA MED-87 <0,1 0,49 MRSA MED-88 <0,1 0,34 MRSA MED-89 <0,1 0,18
    A time-kííí esszében (a bakfericid az idő függvényében) a vizsgálandó vegyűletek bakfericid hatásának mértékét vizsgáljuk. Az alkalmazott eljárás hasonlít V. Lorian, Antlbíoilcs in Laboratory Medieine” (Williams és WHkíns, 1996) című könyvének 4. kiadásában szereplő eljáráshoz. A gazdaszöveten történő baktérium kolonlzáciő megelőzéséhez, és a gazdaszővet károsodásának megelőzéséhez gyors “fime-kilR baktérium pé
    Utunk elő.
    rázólom bikákban, elő meleg ífetf íg ifjúk, ζ* *· <· * * » <r*-v forduiatszámon végzett rázás közben, 35 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A lomblkokból a 0., 1., 4. és 24. órában mintát veszünk, és a lemezeken végzett számlálással meghatározzuk a baktériumok számát. A kezdeti mintavételt követően a rázólombikos tenyészethez hozzáadunk egy vizsgálandó vegyületet. A vegyület adagolását megelőzően, illetve azt kővetően a lemezeken végzett számlálások adatait grafikusan ábrázoljuk az idő és a baktericid hatás függvényében. A baktericid hatást a baktériumsejtek 24 óra alatt történő z3 fog (99.9%-nál nagyobb vagy azzal egyenlő) cső k ke n é sáv el j e Bem ez z ük.
    A szóban forgó meghatározásban az (I) általános képletü vegyület, azaz 1, számú vegyület a MSSA 13709 és MRSA 33591 törzsekkel szemben, 4 órán belül át pg/rol koncentrációban volt baktericid hatású. Összehasonlításképpen, a vankomicin a MSSA 13709 és MRSA 33591 törzsekkel szemben 24 órán belül 4 pgZml koncentrációban volt baktericid hatású
    Hatásosság ín wvo meghatározása neutropáníás (csökkent nenfroíH íeukócttaszámő) egerekben
    A Charles Rivers Laboratories (Gílroy, CA) cégtől beszerzett állatoknak (20-30 g tömegű hím €D~1 egereknek) a táplálékhoz és vízhez szabad hozzáférést biztosítunk. A neutropeniát a baktériumokkal történő fertőzés előtt négy és két nappal, 200 mg/kg; íntraperitoneáiís (IP) cikiofoszfamid injekcióval idézzük elő.
    A kísérletben alkalmazott mikroorganizmus érzékeny vagy rezisztens, klínikailag jelentős Gram-pozítív patogén, például metícihin-érzékeny Síapöy/ococcos aoreas (MSSA 13709) vagy metícíllin-rezisztens Síapöyfococcps aureus (MASA 33591). A * Λ* χ ♦ $ ** ' < X X y « « κ < 4 * * .· baktériumok beohásí koncentrációja -10® CFU/rnl. Az állatokat ízofluránnal enyhén érzéstelenítjük, majd az elülső combon 50 ml baktérium készítménnyel beoltjuk. Az oltás után 1 órával az állatokat vivóany aggal vagy megfelelő dózisban a vizsgálandó vegyülettel kezeljük. A kezelést követő 0. és 24. órában elaltatjuk az állatokat (CO2-ban megfuhasztjuk), majd csiramentes körülmények között begyüjíjük az elülső és hátsó combokat. A combokat 10 ml steril fiziológiás sóoldatba helyezzük, és homogenizáljuk.. A homogenlzátum hígított oldatait trlptikus szója agariemezekre visszük, majd a lemezeket éjszakán át in kubaijuk. Az egyes lemezeken talált baktérium-telepek számát megszorozzuk a hígítás! tényezővel, elosztjuk a comb ^g bán mért) tömegével, ás lóg CFU/g értékben fejezzük ki. Mindegyik vegyületre becsüljük az EDSO értékeket (a comb baktériumszáma maximális csökkenésének 50%-ához szükséges dózis).
    A szóban forgó meghatározásban (!) általános képletű vegyület, vagyis az 1, számú vegyület MRSA 33591 törzsre vonatkozó ED&0 értéke <0,20 mg/kg intravénásán, a vankomícln 9 mg/kg intravénás EDS0 értékéhez képest.
    33. példa
    Vizeid hatóság meghatározása
    A jelen találmány szerinti vegyületek vízoldhatóságát az alábbi eljárással határozzuk meg. 1 mi 1 mólos sósavoldatot (Aldrích) 99 ml 5 íŐmeg%-os vizes dextrőzoldathoz (Baxter) öntünk, Így pH~2,2 kémhatású 5 tomeg%-os dextroz pufferoldatot állítunk elő.
    Ezt kővetően 1 mg vizsgálandó vegyületet 1 ml DMSO-ban oldunk, Így 1 mg/ml koncentrációjú alapoldatot készítünk a kalibrációs összehasonlító oldatokhoz. Ezt az oldatot 30 percig « « «X « « V « < * * « <
    * «*♦ »χ ♦ » » 4 **♦:* ♦:«* * » keverjük, majd 10 percig ultrahanggal kezeljük. Az alapoldalból ezt kővetően vizes hígítással az alábbi koncentrációjú kalibrációs összehasonlító oldatokat állítjuk elő: 50, 125, 2553 375 és 500
    A vizsgálandó vegyűletekbol 30-30 mg-ot nem steril Miül poré Ultrafree-MC 0,1 y m szűrőn (Miül poré UFC3ÖW00) kimérünk, és mindegyik szűrőegységbe mágneses kévéről teszünk, Ezt kővetően mindegyik szűrőegységhez hozzáadunk 750 μΐ 5 tomeg%-ös dextroz pufteroldatot, majd 5 percig keverjük, A szűrőegységeket Eppendorf-csőbe, a csövet pedig mágneses keveröre tesszük. A szűrőegységeket ezután 1 mólos NaOH oldattal í'VWR) pH~3 kémhatás eléréséig titráljuk, majd a kapott oldatokat 7000/perc fordulatszámon 5 percig centrifugáljuk. Az egységeket ezt követően 5%-os dextróz pufferoldattal 200-szorosára hígítjuk, majd a hígított mintákat elemzés céljából automata mintavevő csövekbe helyezzük.
    A kalibrációs összehasonlító oldatokat és a vizsgálati mintákat az alábbi körülmények között, fordított fázisú HPLC eljárással elemezzük:
    oszlop: mozgó fázis e íj árás:
    Lun a 150 x 4,6 mm; CÍS; δ μ
    A = 5/95, 8 = 95/5, mindkettő ~ MeCN/H;?O; 0,1% TFA löm Lido 100 (8-0-100% 6 perc alatt) befecskendezési térfogat: 20 μ! hullámhossz: 214 nm
    A vizsgálati minták oldhatóságát úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk a vizsgálati minták görbéjének csúcs alatti területet a kalibrációs oldatok görbéjének hasonló értékével, és »:κ. Α *· ♦ φ ♦ Φ ν ♦♦ * Φ Λ φ φφφ. »χ megszorozzuk a hígítási tényezővel, A fenti eljárás minták alkalmazásával az 1. számú vegyületre >47,9 mg,'ml jelen fala illetve az lül eg
    Π
    Míg a jelen találmány leírásában konkrét megvalósítások , a szakember számára nyilvánvaló, hogy azokon a ány oltalmi körén belül számos módosítás vé s jelen találmány oltalmi ' az en és egyes számos, a jelen talál célkitűzéséhez, szellemiségéhez és oltalmi köréi a leien oltalmi korén belől van hivatkozások, szabadalmak é talmára a jelen találmány r a, a leien leír a írni leírások hivatkozunk.
    teljes tar69
    IGÉNYPONTOK
    1, (I) általános képietű vec elfogadható sója, amely képletben;
    énül hidrogénatom vagy
    X: és X* jelentése egymástól fik klóratom;
    tése -Ya-(W)f,-Yü- általános képietű csoport; lentése ~0~, -N(Rá}'-, -S-, -5(0)-, -S(Oh- képietű csoport,
    R1 jel
    3-6 szénatomos cikloalkílén-, 6-10 szénatomos arilén- vagy 2nen-c;
    az arilén-, ciklont ki lé n- és heteroarilén-osoportok adott esetben, egyaránt egy és három :őtti számú R <b csői es Y~ jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos aikíléncsoport, vagy ha W jelentése cíkioalkílén-, árúén- vagy akkor Y9 és Yb jelentése e lenül kovalens kötés vagy 1-5 szénatomos aikllé mindegyik alkíléncsoporí adott esetben az alábbiak választott egy és három közötti számú csoporttal he -GR4, -NRdRes -CO2RT ~C(O)NRdR';· és -SíQfeNRrfRö csoport;
    rnen-e
    FT jelentése hí mindegyik R2 jelentése aikil-, 2-6 vagy 1-6 szénatomos alkilesoport; ástél függetlenül 1-8 szénatomos
    2-6 szé n atomos a
    3-6 ki
    8-10 szénatomos arll·, 2-9 szénatomos örös csoport vagy Rs heteroaril-csoport, 3-6 szén atomos képietű csoport; vágj 3-6 szénatomos alkíléncsoportof, vagy -0-(1-6 szénatomos alkilénj-O- képietű csoportot alkotnak; ahol mindegyik aikil-, alkilén-, cikioalkil énéi egy csoj ^roarh- es rogyurus csoport képletű csoporttal helyettesi' egy és három közötti számú R* t4 és Rs közöl az egyik hidroxi
    Ra és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metllcsoport;
    Rá jelentése hidrogénatom vagy (i) képletű csoport; mindegyik Rs jelentése egymástól függetlenül cső port, ha I o g é n a lom,
    RT -NR R >Cn c d o e mindegyik Rb jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil·, 2-6 szénafcmos alkenil·, 2-6 szénatomé? alklníl- vagy R8 képletű csoport;
    mindegyik Rc jelentése e függetlenül 3-6 szénatomos o alkil·, 6“ 10 szén atomos aril·, 2-9 szénát omos heteroarii- vág;
    mar
    3-6 szénatomos heterogyűrsls csoport; ahol mn aril·, heteroarll· és heterogyürüs csoport adott függetlenül egy és három közötti számú 1-6 szénatomos alkil- vagy helyi ik Rc és jé ti énül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 2-6 szénatomos alkenil·, 2-6 szénatomos alkiml-, 3-6 szénatomos eikloalki!-, 6-10 szénatomos aril-, 2-9 szénatomos heteroarll· vagy 3-6 sz> heterogyürüs csoport; vagy Rs és R's azokkal az amelyekhez kapcsolódnak, egymástól függetlenül egy és három közötti számú heteroatomot (oxigén-, nítrogén-
    Imazo
    SZÍ mindegyik alkil·, alkenilfüggetlenül egy és
    Il cső por zötti számú Rc épletű és hefercgyűrűs csoport és három közötti számú mindegyik aril-, cikloalkil-, heteroaril esetben, egymástól függetlenül eg ki
    ΓΠΜ
    JCSOÍ válasz 1
    1·
    Rf jel csoport:
    szénatomos alklicso szénatomos a I ki leső ienm az a oxigénatomon lak ztül , fluoroatom, klóra tóm amlnocsoporL ~tMH~(Í~8 szénatomos alkilesoport), -44-(1-6 szénatomos alkílcsoporth, -06(0)-(1-6 szénatomos alkilesoport), -6(0)0-(1-6 szénatomos alkilesoport), -NHC(0)-(1~6 szénatomos aíkilesoport), ~C(Ö)OH képletű csoport, ~*C(Ö)NH2 képletű csoport, -C(0)NH-(1~6 szénatomos alkilcsoport), ~C(0)N-(1-6 szénatomos alkilesoporf}2, ~CF3 és ~OCF3 képletö csoport:
    m értéke ö, 1, 2 vagy 3; és n értéke 0 vagy 1.
    2. Az 1. Igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 0 és Y3 és Ys jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos siklléncsoporfok, amelyek mindegyike adott esetben, egymástól függetlenül 1-3, alábbiak közül választott csoporttal helyettesített: -ÖRY ~NRdR\ -CO2Rd, ~C(Ö)NRdRe vagy ~S(O)2NRlRs képletű csoport.
    hogy n
    3.
    Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, Ö, és Y3 és Y° együtt -(CH-v.?- képletű csoportot
    2t3~>
    A a, igénypont szenna vegyület, azzal jellemezve, y n értéké 0, és Ys és Yb ec “(CH2)s- vagy ~(CH2)S~ képletű cső
    5. A 4. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy n értéke 0, és Y® és Yb együtt ~(CH2};r alkotnak.
    6. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy n értéke 1, és Y3 és Yb azonosak vagy különbözőek, és mindegyik jelentése kovalens kötés vagy 1-5 szénatomos alkilén» csoport, amelyek csoporttal hely ~S(O)2NRdRc képletű csoport.
    7. A 6. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy W jelentése 6~10 szénatomos aríléncsoport vagy oxigénatom.
    8. Az 1. Igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy n értéké 1, Ya és Y'b jelentése egyaránt ~CHS~ képleíÖ és W jelentése 6-10 szénatomos ariíén-csoport amely m, egymástól függetlenül egy és három közötti számé Rs he!
    9. A 8. Igén hogy W jelentése feni szerinti vegyüiet, azzal jellemezve,
    10. Azl.igé csoport, és W jelentése ox qy R2 ie azzal leiiemezve.
    szerinti jelentése azzal jellemezve -GhGCKk- kér szerinti vegyül
    12. Az 1-11, h szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy m értéke 0,
    13. Az 1 ~ 11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hegy m értéke 1 vagy 2 és mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil·, 3-6 szénatomos cikloalkil·, ~ORd, -SR® képietű csoport, fi no re atom vagy kióratom; vagy két szomszédos R3 képleté csoport együtt 3-6 szénát o m o s a I k i I é ne s ο ρ o r t o f alkotnak.
    14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése hidroxilcsoport;' R5 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom; R7 jelentése metitcsoport; Rs jelentése hidrogénatom; és X1 és Xz jelentése egyaránt klóratom.
    15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R' jelentése -Ya-(W)r;-Yö- képletö csoport, ahol n értéke 0, és Y3 és Yb együtt ~(CH2)3- képletö csoportot alkotnak: R2 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése hidroxilcsoport; Rs jelentése hidrogénatom; Rs jelentése hidrogénatom; R7 jelentése metilesoport; R& jelentése hidrogénatom; X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom; és
    16. Az 1. Igénypont szerinti vegyület, azza R4 jelentése hidroxilcsoport; R5 jelentése hídro öntése rogénatom; X1 és X2 j m metilesoport; kló
    I jellemezve, génafom; Rs z R2, R3
    17. (11) la nos vagy amely és P fel énül hidrogénatom vagy ammo
    P3 jelentése hidrogénatom vagy karboxil Q jelentése távozo csoport, vagy (a) altaianos csoport:;
    j »Y%
    Y'h· általános cm jelentése oxigénatom, kénatom,
    I, 3-6 szénatomos cikloalkilén-, 6-10 szénatomos arllén- vagy 2-9 szénatomos heteroa rí len-csoport; ahol az arí lén-, cikloalkilén- és heteroarilén-csoportok adott esetben, egyaránt egy és bárom közötti számú R^5 képietű csoporttal helyettesítettek:
    Ya és Ya jelentése egy mástól függetlenül 1-6 szénatomos aiküéncsoport, vagy ha W jelentése cikloalkilén, arllén- vagy heleroariién-csoport, akkor Ya és Yfc jelentése egymástól függetlenül kovalens kötés vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport:
    az a ahol mindegyik alkiléncsoport adott választott egy és három közötti számú csoporttal helyettesit -ORd, ~MRdR\ -CO2R:y -C(O)NRdRe· és -S(O)2NRdR8 képietű csoport:
    R2 jelentése h idrogé natom vagy 1-6 szénatomos aikil csopo rt; mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szén atomos alkü-, 2-6 szénatomos alkeníl-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 cikloalkü-, 6-10 szénatomos aril-, 2-9 szénatomos i, 3-6 szénatomos heterogyürűs csoport vagy Ra ; vagy csoport
    3-6 szénatomos alkíléncsoportot, vagy -Ö~(1~6 szénalomos aiklléh)-O- képietű csoportot alks alkenü- és alkinil és három közötti számú: helyettesített;
    mn vagy iríl-, mkloaikil·, lyík aikil-, aikil én-, lenül egy heterogyürös es esetben egy és három közötti számú RJ mindegyik Rs jelentése eg a ieg én atom, ~3R/' s o <í n s r* í’ ggetfenul -QR sRd, ~S(O)2ÖRd dR8, -NR;: dR\ -ÖF3 vagy letű csoport;
    mindegyik Rd jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos l~, 2-6 szénatomos sikerül·, 2-6 szénatomos alkinil- vagy R8 mindegyik Rc jelentése egymástól függetlenül 3-6 szénatomos clkloalkil·, 8-10 szénatomos aril·, 2-9 szénatomos heteroaril- vagy
    3-8 szénatomos helerogyűrűs csoport; ahol mindegyik clklöalkil·, aril·, heteroaril· és heterogyürös csoport adott esetben, egymástól függetlenül egy és három közötti számú 1-6 szénatomos alkil- vagy Rf képletű csoporttal helyettesített;
    mindegyik Rd és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 2-6 szénatomos alkenil·, 2-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil·, 6-10 szénatomos aril-, 2-9 szénatomos heteroaril- vagy 3-6 szénatomos helerogyűrűs csoport; vagy Rd és Re azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egymástól függetlenül egy és három közötti számú heteroatomot (oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot} tartalmazó 3-8 szénatomos helerogyűrűs csoportot alkotnak; ahol ül· és alkinü-csí ól függetlenül egy és három közötti számú Rc vagy R' és mindegyik aril·, cikloalkil·, Ί1- és heterogyürös csoport adott esetben, egymástól rggetlenüi egy és három közötti számú 1-6 szénatomos alkil-, mindegyik R* jelentése egymástól függetlenül az alábbiak zol va ni d roxil -, -Ö-{ 1 -6 szén atom os szén atom os aikilesoport), fi uo roafom, klóratom, amincsoport, -NH-(1~6 szénatomos aikilesoport), ~N-( 1 -8 szénatomos alkiicsoporth, -00(0)-(1-8 szénatomos aikilesoport}, 8 szénatomos aikilesoport), -NHC(0)-(1-8 szénatomos aikilesoport), ~C(Ö)ÖH képletű -C(O)NH-(1-8 szénatomos aikilesoport), -C(i al kil cső port )2, “GF3 és -I
    X' jelentése adót' m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és 8 vagy 1, en levő anion;
    18, csoport amely képletben:
    P1 és P2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy ami no véd besöpört;
    4 jelentése hidrogénatom vagy karboxil v 1 jelentése -Ya-(W);v~Y&~ általános k letü
    3jelentése énatomos cikk
    R*)~.. ~S~, -8(0}-, -S(0)2~ képletű csoport, lén-, 8-Ί0 szénatomos arilén- vagy 2-9 szénatomos heteroarilén-csoport; ahol az arilén-, cíkioalkflén- és heieroarílén-csopoftök adott esetben, egyaránt egy és három közötti számé Rb képletű csoporttal helyettesítettek;
    Y3 és Yb jelentése egymástői függetlenül 1-5 szénatomos alkiléncsoport, vagy ha W jelentése cikloalkilén-, arilén- vagy heteroarilén-csoport, akkor Ys és Yb jelentése egymástól énül kovalens kötés vagy 1-5 szé gyík alkiléncsoport adott választott egy és három közötti számú csoporttal helyettesítettek:
    OR'Í -MFTR'
    RRd, -C(Ö)NRdR° és ~S(Q), ára® mindegyik Ra jelentése csoport, balogé na tóm, ~SRd, i á rs e mn vagy 1-f ' m á s tó t független ü }2R\ -S(ö); dRe
    R3, -CR iyí k R!> jelentése e<
    8d ki lesöpört;
    d
    2-6 szénatomos alklníl- vágy R alkil-, 2-6 szé képletű csoport, mindegyik Rc jelentése egymástól függetlenüi 3-6 szénatomos cikloalkíi-, 6-10 szénafomos aril-, 2-9 szénatomos heierosrií- vagy mu cíkloalkü
    3-6 szénatomos hete rogy ürüs osoj árit-, heferoaríí- és heterogyürűs es függetlenüi egy és három közötti számú 1-6 szénatomos alkil- vagy rO adott esetben, egymástól na mindegyik Rd és Rs jelentése egymástól függetlenül hídro génatom, 1-6 szénafomos , 2-6 szénatomos a lkon II-, 2-6 szénatomos alkmü-, 3-6 szénafomos cíkloalkil-, 6-10 szénatomos aril-, 2-9 szénatomes heteroaríl- vagy 3-6 szénatomos t; vagy Rd és R3 azokkal az atomokkal együtt a melye kh ez ka pcs o egymástól függetlenül egy és három közötti számú heteroafomot (oxigén-, nitrogén- vagy kénatomof) tartalmazó 3-6 szénatomos beferogyűrüs csoportot alkotnak; ahol alkil-, a és alkinil-a igetlenül egy és három közötti számú R vagy R? helyettesített; és mindegyik aril-, cíkloalkil-, beteroarii- és heterogyürüs csoport adott esetben, egymástól függetlenül egy és három közötti számú 1-6 szénafomos alkil-, vagy Rf képletű mindegyik Rf jelentése egymástól függetlenül az alábbiak közül választott csoport: hídroxil-, -0-(1-6 szénatomos alkílcsoport), -8-(1-6 szénatomos alkilcsoport), ffnoroatom. Morálom, ammocsoport, -NH-(1-6 szénatomos alkílcsoport), -N-(1-6 szénatomos alkílcsoport^, -00(0)-(1-6 szénatomos alkílcsoport), -0(0)0-(1-6 szénatomos alkílcsoport), -NHC(O)-(1-6 etü csői szénatomos a I k i I c s o po rt), szénatomos alkilcsoporfja, -CFS és -0CF3 képi és η oi vagy 1
    19. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az gyógyászátilag elfogadható hordozóanyagot és az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti, terápiásán hatásos mennyiségű vegyü letet t a f t a I m a z.
    20< A baktériumok növekedésének gátlására szolgáló eljárás, melynek során a baktériumokat in vítro körülmények között növekedést gátló mennyiségű, az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyuletteí hozzuk kölcsönhatásba.
    21. A baktérium sejtfal bioszintézisének gátlására szolgáló eljárás, melynek során a baktériumokat in vítro körülmények között sejtfal bioszintézisét gátló mennyiségű, az 1-16, igénypontok bármelyike szerinti vegyuletteí hozzuk
    22. Az 1.-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy ez (1) általános képletű glikopeptidet, vagy annak sóját a (2) általános
    7S képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatják, és Hy módén az (I) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját állítják elő,
    23.
    Az 1-18, igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet előállítására szolgáló eljárás, melynek során a (10) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját a (11) általános képletű vegyöletlel, vagy annak sójával reagáltatjuk, így az (1) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját állítjuk elő.
    24. Áz 1 ~ 16. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet előállítására szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy a (9) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját a (13) általános képletű vegyüielteí, vagy annak sójával reagáltatják, és ily módon az 0} általános képletű vegyületet, vagy annak sóját állítják elő.
    25, Áz 1-16, igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet fér ép í á s alk a I m a z á s ra.
    28, Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása az emlősök bakteriális fertőzésének kezelésére s z o 1 g á 1 ő g y ő g y s z e rk é s z I tm é n y elő á 11 ítá s á n á ΙΑ meghatalmazott < ϊ·;·: : sswíísísí?sS, SssSWw Vísíiss, 'iSisSss íísí: öSíí- Sj®;: -O&kíSíííö
    ΦΦ*Χ **
    Λ/.
    * ' >* >
    * # ί
    X «ί * *:φ ♦ ♦ * « ♦ *
    ♦ **
    ÍM «>· φφ *
    *x«* φ * * φ *
    ...... * ΐ».» X.
    <*' *
    Η
    A ^ί4« <*.·» » *·:<# ' * .¼ ' χ χ
    I» ι ......
    Ζι~-~·-Κ·~Μ —3&e*
HU0401596A 2001-10-12 2002-10-11 Összekapcsolt glikopeptid-kefalosporin antibiotikumok HU230158B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32888901P 2001-10-12 2001-10-12
US60/328,889 2001-10-12
PCT/US2002/032534 WO2003031449A2 (en) 2001-10-12 2002-10-11 Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401596A2 HUP0401596A2 (hu) 2004-12-28
HUP0401596A3 HUP0401596A3 (en) 2013-06-28
HU230158B1 true HU230158B1 (hu) 2015-09-28

Family

ID=23282891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401596A HU230158B1 (hu) 2001-10-12 2002-10-11 Összekapcsolt glikopeptid-kefalosporin antibiotikumok

Country Status (30)

Country Link
US (11) US6974797B2 (hu)
EP (1) EP1434779B1 (hu)
JP (3) JP4249023B2 (hu)
KR (1) KR100888660B1 (hu)
CN (2) CN100358901C (hu)
AT (1) ATE314376T1 (hu)
AU (1) AU2002332111B2 (hu)
BR (2) BRPI0213154B1 (hu)
CA (1) CA2463544C (hu)
CO (1) CO5580782A2 (hu)
DE (1) DE60208404T2 (hu)
DK (1) DK1434779T3 (hu)
EA (1) EA007001B1 (hu)
ES (1) ES2254738T3 (hu)
HK (1) HK1066007A1 (hu)
HR (1) HRP20040243B1 (hu)
HU (1) HU230158B1 (hu)
IL (2) IL160846A0 (hu)
IS (1) IS2422B (hu)
MX (1) MXPA04003273A (hu)
NO (1) NO334092B1 (hu)
NZ (1) NZ531576A (hu)
PL (1) PL209757B1 (hu)
RS (1) RS50888B (hu)
SI (1) SI1434779T1 (hu)
SK (1) SK2052004A3 (hu)
TW (1) TWI335332B (hu)
UA (1) UA80098C2 (hu)
WO (1) WO2003031449A2 (hu)
ZA (1) ZA200402732B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
ES2384707T3 (es) 2002-05-24 2012-07-11 Theravance, Inc. Antibióticos entrecruzados de glucopéptidos y cefalosporinas
WO2004113350A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-29 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide - cephalosporin antibiotics
JP4555823B2 (ja) * 2003-07-11 2010-10-06 セラヴァンス， インコーポレーテッド 架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
KR100808414B1 (ko) * 2004-06-08 2008-02-29 엘지전자 주식회사 이동단말의 클라이언트 세션 복구방법
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
EA028342B1 (ru) 2011-09-09 2017-11-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Способы лечения пневмонии
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
TWI608845B (zh) * 2013-03-13 2017-12-21 施萬生物製藥抗生素Ｉｐ有限責任公司 抗生素化合物之鹽酸鹽
GEP201706779B (en) * 2013-03-13 2017-11-27 Theravance Biopharma Antibiotics Ip Llc Crystalline form of a substituted thiazolylacetic acid triethylamine salt
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
AU2014227660B2 (en) 2013-03-15 2014-11-06 Merck Sharp & Dohme Llc Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US10943049B2 (en) * 2018-09-28 2021-03-09 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Rule check violation prediction systems and methods
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US457926A (en) * 1891-08-18 Steam-engine
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
FR2347706A1 (fr) * 1976-04-08 1977-11-04 Issec Labo Physicochimie Appli Nouveau procede photographique d'impression en couleurs sur divers substrats
JPS5994B2 (ja) * 1976-09-14 1984-01-05 富士写真フイルム株式会社 感光性組成物
US4155909A (en) * 1977-06-13 1979-05-22 Philip Morris Incorporated 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
DE2758001A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
GB2033377B (en) 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4220761A (en) 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4427877A (en) * 1981-09-28 1984-01-24 Raychem Corporation Printing on low surface energy polymers
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
JPS6041682A (ja) 1983-08-16 1985-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法
DE3418482A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Magnetische aufzeichnungstraeger
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4921851A (en) 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4974797A (en) * 1988-03-17 1990-12-04 Consolidated Rail Corporation Hot bearing simulator
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5693791A (en) * 1995-04-11 1997-12-02 Truett; William L. Antibiotics and process for preparation
AUPN955596A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP3906938B2 (ja) * 1997-02-18 2007-04-18 富士フイルム株式会社 画像再生方法及び画像データ管理方法
EP1060189A1 (en) * 1998-02-20 2000-12-20 Advanced Medicine, Inc. Derivatives of glycopeptide antibacterial agents
US6437119B1 (en) * 1998-05-07 2002-08-20 William Lawrence Truett Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
HU230190B1 (hu) * 1998-12-23 2015-09-28 Theravance, Inc Glikopeptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati kompozíciók
AU4308000A (en) 1999-04-19 2000-11-02 Attila Lenkehegyi Dually adjustable electromechanical means for handling and system of these, and dually adjustable digital potentiometer
US20070154948A1 (en) 1999-05-24 2007-07-05 Christensen Burton G Novel antibacterial agents
DE60103991T2 (de) 2000-04-06 2005-08-25 Unomedical A/S Verbindungsvorrichtung
JP4107792B2 (ja) * 2000-08-28 2008-06-25 独立行政法人科学技術振興機構 可視光応答性を有する金属オキシナイトライドからなる光触媒
US6885138B1 (en) * 2000-09-20 2005-04-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Ferroelectric emitter
US7087482B2 (en) * 2001-01-19 2006-08-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of forming material using atomic layer deposition and method of forming capacitor of semiconductor device using the same
US20030009681A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-09 Shunji Harada Digital work protection system, recording medium apparatus, transmission apparatus, and playback apparatus
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
ES2384707T3 (es) 2002-05-24 2012-07-11 Theravance, Inc. Antibióticos entrecruzados de glucopéptidos y cefalosporinas
WO2004113350A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide - cephalosporin antibiotics
JP4555823B2 (ja) * 2003-07-11 2010-10-06 セラヴァンス， インコーポレーテッド 架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
CN100352223C (zh) * 2004-12-31 2007-11-28 华为技术有限公司 一种在城域传输网络中保护数据业务的方法
EP2231589B1 (en) 2007-12-11 2013-02-13 Theravance, Inc. Aminotetralin compounds as mu opioid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20100197569A1 (en) 2010-08-05
US7341993B2 (en) 2008-03-11
JP2009040795A (ja) 2009-02-26
IS2422B (is) 2008-10-15
US20030130173A1 (en) 2003-07-10
CA2463544A1 (en) 2003-04-17
HK1066007A1 (en) 2005-03-11
US20080194464A1 (en) 2008-08-14
US20080039374A1 (en) 2008-02-14
BRPI0213154B1 (pt) 2018-01-16
PL209757B1 (pl) 2011-10-31
US7655621B2 (en) 2010-02-02
PL368451A1 (en) 2005-03-21
US20080039611A1 (en) 2008-02-14
JP2009143962A (ja) 2009-07-02
EA200400530A1 (ru) 2004-08-26
WO2003031449A2 (en) 2003-04-17
CA2463544C (en) 2011-03-29
IS7172A (is) 2004-03-04
EA007001B1 (ru) 2006-06-30
WO2003031449A3 (en) 2003-08-28
US7612037B2 (en) 2009-11-03
CN1329397C (zh) 2007-08-01
DK1434779T3 (da) 2006-01-30
US7728127B2 (en) 2010-06-01
ATE314376T1 (de) 2006-01-15
DE60208404D1 (de) 2006-02-02
CN1781916A (zh) 2006-06-07
BR0213154A (pt) 2004-08-10
YU29504A (sh) 2006-08-17
DE60208404T2 (de) 2006-07-27
SK2052004A3 (en) 2004-10-05
US6974797B2 (en) 2005-12-13
US20050239691A1 (en) 2005-10-27
NZ531576A (en) 2006-10-27
US20080194465A1 (en) 2008-08-14
CO5580782A2 (es) 2005-11-30
NO20041912L (no) 2004-05-10
US20080045721A1 (en) 2008-02-21
AU2002332111B2 (en) 2008-04-17
EP1434779B1 (en) 2005-12-28
UA80098C2 (en) 2007-08-27
US8044195B2 (en) 2011-10-25
US20120214967A1 (en) 2012-08-23
SI1434779T1 (sl) 2006-06-30
EP1434779A2 (en) 2004-07-07
TWI335332B (en) 2011-01-01
ZA200402732B (en) 2005-05-25
US20080051577A1 (en) 2008-02-28
CN100358901C (zh) 2008-01-02
HUP0401596A2 (hu) 2004-12-28
HUP0401596A3 (en) 2013-06-28
HRP20040243B1 (en) 2008-07-31
US7649080B2 (en) 2010-01-19
US7553962B2 (en) 2009-06-30
JP4249023B2 (ja) 2009-04-02
IL160846A0 (en) 2004-08-31
MXPA04003273A (es) 2004-07-08
US8557978B2 (en) 2013-10-15
JP4445028B2 (ja) 2010-04-07
US7601690B2 (en) 2009-10-13
NO334092B1 (no) 2013-12-09
RS50888B (sr) 2010-08-31
HRP20040243A2 (en) 2004-08-31
KR20050035122A (ko) 2005-04-15
US7713931B2 (en) 2010-05-11
KR100888660B1 (ko) 2009-03-13
ES2254738T3 (es) 2006-06-16
JP2005507907A (ja) 2005-03-24
IL160846A (en) 2010-05-17
US20080108558A1 (en) 2008-05-08
CN1568325A (zh) 2005-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230158B1 (hu) Összekapcsolt glikopeptid-kefalosporin antibiotikumok
JP6622824B2 (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法
EP1699784B1 (en) Novel oxazolidinone derivatives
EP3233889B1 (en) Antimicrobial polymyxins for treatment of bacterial infections
EP3512851B1 (en) Beta-lactamase inhibitor compounds
US20060211603A1 (en) Ramoplanin derivatives possessing antibacterial activity
US10526286B2 (en) Compounds
ES2384707T3 (es) Antibióticos entrecruzados de glucopéptidos y cefalosporinas
HU229155B1 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
TWI224599B (en) Cephem compounds
KR20220130697A (ko) 새로운 화합물 및 그 용도
US10501454B2 (en) Monocyclic β-lactam-siderophore conjugate, and preparation method and use thereof
EP3583096B1 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
EP3638681A1 (en) Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of a disease involving gram-positive bacteria
CA3119394A1 (en) Monobactam compounds and use therefor
DK2897970T3 (en) MACROLIDE DERIVATIVES, PREPARING thereof, AND THERAPEUTIC APPLICATION
CN108239098B (zh) 含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
BE1007544A3 (fr) Derives de thioalkylthiocarbacephalosporines.
CN111253317A (zh) 一种1-取代-1h-咪唑-2-羧酸类化合物
JP2004137185A (ja) チオフェン骨格を有する抗菌剤
CN110845473B (zh) 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-乙酸乙酯及其用途
WO2001005402A1 (fr) Agents preventifs et therapeutiques du cancer
CN110698457B (zh) 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-叔丁酯及其用途
US20100137388A1 (en) Therapeutic Pro-Antibiotic Agents and Methods of Use Thereof
WO2020131980A1 (en) Carbonic anhydrase inhibitors and antibiotics against multidrug resistant bacteria

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees