JP2009040795A - 架橋グリコペプチドセファロスポリン抗生物質 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物;このような化合物を使用する哺乳動物における細菌感染を処置するための方法;ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体を提供する。この方法としては、さらに、細菌の増殖を阻害する方法および細菌の細胞壁生合成を阻害する方法が挙げられる。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、抗生物質として有用である新規の架橋バンコマイシン−セファロスポリン化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物;このような化合物を抗菌剤として使用する方法;ならびに、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
種々のクラスの抗生物質化合物が、当該分野で公知であり、これらの化合物としては、例えば、β−ラクタム抗生物質(例えば、セファロスポリン)、およびグリコペプチド抗生物質(例えば、バンコマイシン)が挙げられる。架橋抗生物質化合物もまた、当該分野で公知である。例えば、W.L.Truettに対して発行された、米国特許第5,693,791号(表題「Antibiotics and Process for Preparation」)およびWO 99/64049 A1(1999年12月16日公開)(表題「Novel Antibacterial Agents」)を参照のこと。
本発明は、抗生物質として有用な新規の架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物を提供する。数ある特性の中で、本発明の化合物は、グラム陽性細菌(メチシリン耐性Staphylococci aureus(MRSA)およびメチシリン耐性Staphylococci epidermitis(MRSE)を含む)に対して、驚くべきかつ予測不可能な効力を有することが見出されている。本発明は以下を提供する。
(1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
X 1 およびX 2 は、水素およびクロロからなる群から独立して選択され;
R 1 は、−Y a −(W) n −Y b −であり;
Wは、−O−、−N(R d )−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、C 3−6 シクロアルキレン、C 6−10 アリーレンおよびC 2−9 ヘテロアリーレンからなる群から選択され;ここで、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、必要に応じて、R b から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Y a およびY b は、独立してC 1−5 アルキレンであるか、またはWがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、Y a およびY b は、共有結合およびC 1−5 アルキレンからなる群から独立して選択され;ここで、各アルキレン基は、必要に応じて、−OR d 、−NR d R e 、−CO 2 R d 、−C(O)NR d R e および−S(O) 2 NR d R e から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R 2 は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
各R 3 は、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−6 シクロアルキル、C 6−10 アリール、C 2−9 へテロアリール、C 3−6 複素環式およびR a からなる群から独立して選択されるか;または2つの隣接したR 3 基は、結合され、C 3−6 アルキレンまたは−O−(C 1−6 アルキレン)−O−を形成し;ここで各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、R a およびR c からなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で置換され;そして各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、R b からなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で置換され;
R 4 およびR 5 の1つは、ヒドロキシであり、そしてもう1つは水素であり;
R 6 およびR 7 は、独立して水素またはメチルであり;
R 8 は、水素または式(i):
の基であり;
各R a は、−OR d 、ハロ、−SR d 、−S(O)R d 、−S(O) 2 R d 、−S(O) 2 OR d 、−S(O) 2 NR d R e 、−NR d R e 、−CO 2 R d 、−OC(O)R d 、−C(O)NR d R e 、−NR d C(O)R e 、−OC(O)NR d R e 、−NR d C(O)OR e 、−NR d C(O)NR d R e 、−CF 3 および−OCF 3 からなる群から独立して選択され;
各R b は、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニルおよびR a からなる群から独立して選択され;
各R c は、C 3−6 シクロアルキル、C 6−10 アリール、C 2−9 ヘテロアリールおよびC 3−6 複素環式からなる群から独立して選択され;ここで各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、C 1−6 アルキルおよびR f からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
各R d およびR e は、水素、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−6 シクロアルキル、C 6−10 アリール、C 2−9 へテロアリールおよびC 3−6 複素環式からなる群から独立して選択されるか;または、R d およびR e は、結合され、これらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC 3−6 の複素環式環を形成し;ここで、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、R c およびR f からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;そして各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、C 1−6 アルキルおよびR f からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
各R f は、−OH、−OC 1−6 アルキル、−SC 1−6 アルキル、−F、−Cl、−NH 2 、−NH(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、−OC(O)C 1−6 アルキル、−C(O)OC 1−6 アルキル、−NHC(O)C 1−6 アルキル、−C(O)OH、−C(O)NH 2 、−C(O)NHC 1−6 アルキル、−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 、−CF 3 および−OCF 3 からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;そして
nは、0または1である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(2)
項1に記載の化合物であって、ここで、nは0であり、Y a およびY b は、C 1−5 アルキレン基から独立して選択され;ここで、各アルキレン基は、必要に応じて、−OR d 、−NR d R e 、−CO 2 R d 、−C(O)NR d R e および−S(O) 2 NR d R e から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される、化合物。
(3)
項1に記載の化合物であって、ここで、nは0であり、Y a およびY b は、一緒に結合して、−(CH 2 ) 2−8 −基を形成する、化合物。
(4)
項3に記載の化合物であって、ここで、nは0であり、Y a およびY b は、一緒に結合して、−(CH 2 ) 2 −基、−(CH 2 ) 3 −基、−(CH 2 ) 4 −基、−(CH 2 ) 5 −基または−(CH 2 ) 6 −基を形成する、化合物。
(5)
項4に記載の化合物であって、ここで、nは0であり、Y a およびY b は、一緒に結合して、−(CH 2 ) 3 −基を形成する、化合物。
(6)
項1に記載の化合物であって、ここで、nは1であり、Y a およびY b は、同じまたは異なり、各々は、共有結合およびC 1−5 アルキレン基からなる群から選択され;このC 1−5 アルキレンは、必要に応じて、−OR d 、−NR d R e 、−CO 2 R d 、−C(O)NR d R e および−S(O) 2 NR d R e から選択される1〜3個の置換基で置換される、化合物。
(7)
Wは、C 6−10 アリーレンまたは−O−である、項6に記載の化合物。
(8)
項1に記載の化合物であって、ここで、nは1であり、Y a およびY b は、両方−CH 2 −であり、Wは、R b から独立して選択された1〜3個の置換基で必要に応じて置換されたC 6−10 アリーレンである、化合物。
(9)
Wは、フェニレンである、項8に記載の化合物。
(10)
nは1であり、Y a およびY b は、両方−CH 2 CH 2 −であり、Wは、−O−である、項1に記載の化合物。
(11)
R 2 は、水素である、項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(12)
mは、0である、項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(13)
項1〜11のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、mは、1または2であり、各R 3 は、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、−OR d 、−SR d 、−Fまたは−Clからなる群から独立して選択されるか;または2つの隣接するR 3 基は、結合してC 3−6 アルキレンを形成する、化合物。
(14)
R 4 は、ヒドロキシであり;R 5 は、水素であり;R 6 は、水素であり;R 7 は、メチルであり;R 8 は、水素であり;そしてX 1 およびX 2 は、両方クロロである、項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(15)
項1に記載の化合物であって、ここで、R 1 は、−Y a −(W) n −Y b −であって、ここでnは、0であり、Y a およびY b は、一緒になって−(CH 2 ) 3 −基を形成し;R 2 は、水素であり;R 4 は、ヒドロキシであり;R 5 は、水素であり;R 6 は、水素であり;R 7 は、メチルであり;R 8 は、水素であり;X 1 およびX 2 は、両方クロロであり;そしてmは0である、化合物。
(16)
項1に記載の化合物であって、ここでR 4 は、水素であり;R 5 は、水素であり;R 6 は、水素であり;R 7 は、メチルであり;R 8 は、水素であり;X 1 およびX 2 は、両方クロロであり;そしてR 1 、R 2 、R 3 、およびmは、表Iに定義される通りである、化合物。
(17)
式II:
の化合物またはその塩であって、ここで、
P 1 およびP 2 は、独立して水素またはアミノ保護基であり;
P 3 は、水素またはカルボキシ保護基であり;
Qは、脱離基または式:
の基であって、ここで、
R 1 は、−Y a −(W) n −Y b −であり;
Wは、−O−、−N(R d )−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、C 3−6 シクロアルキレン、C 6−10 アリーレンおよびC 2−9 ヘテロアリーレンであり;ここで、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、必要に応じて、R b から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Y a およびY b は、独立してC 1−5 アルキレンであるか、またはWがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、Y a およびY b は、共有結合およびC 1−5 アルキレンからなる群から独立して選択され;ここで、各アルキレン基は、必要に応じて、−OR d 、−NR d R e 、−CO 2 R d 、−C(O)NR d R e および−S(O) 2 NR d R e から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R 2 は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
各R 3 は、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−6 シクロアルキル、C 6−10 アリール、C 2−9 へテロアリール、C 3−6 複素環式およびR a からなる群から独立して選択されるか;または2つの隣接したR 3 基は、結合され、C 3−6 アルキレンまたは−O−(C 1−6 アルキレン)−O−を形成し;ここで各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、R a およびR c からなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で置換され;そして各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、R b からなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で置換され;
各R a は、−OR d 、ハロ、−SR d 、−S(O)R d 、−S(O) 2 R d 、−S(O) 2 OR d 、−S(O) 2 NR d R e 、−NR d R e 、−CO 2 R d 、−OC(O)R d 、−C(O)NR d R e 、−NR d C(O)R e 、−OC(O)NR d R e 、−NR d C(O)OR e 、−NR d C(O)NR d R e 、−CF 3 および−OCF 3 からなる群から独立して選択され;
各R b は、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニルおよびR a から
なる群から独立して選択され;
各R c は、C 3−6 シクロアルキル、C 6−10 アリール、C 2−9 ヘテロアリールおよびC 3−6 複素環式からなる群から独立して選択され;ここで各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、C 1−6 アルキルおよびR f からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
各R d およびR e は、水素、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−6 シクロアルキル、C 6−10 アリール、C 2−9 へテロアリールおよびC 3−6 複素環式からなる群から独立して選択されるか;または、R d およびR e は、結合され、これらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC 3−6 の複素環式環を形成し;ここで、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、R c およびR f からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;そして各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、C 1−6 アルキルおよびR f からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
各R f は、−OH、−OC 1−6 アルキル、−SC 1−6 アルキル、−F、−Cl、−NH 2 、−NH(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、−OC(O)C 1−6 アルキル、−C(O)OC 1−6 アルキル、−NHC(O)C 1−6 アルキル、−C(O)OH、−C(O)NH 2 、−C(O)NHC 1−6 アルキル、−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 、−CF 3 および−OCF 3 からなる群から独立して選択され;
X − は、必要に応じて、存在するアニオンであり;
mは、0、1、2または3であり;そして
nは、0または1である、化合物またはその塩。
(18)
式III:
の化合物またはその塩であって、ここで、
P 1 およびP 2 は、独立して水素またはアミノ保護基であり;
P 4 は、水素またはカルボキシ保護基であり;
R 1 は、−Y a −(W) n −Y b −であり;
Wは、−O−、−N(R d )−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、C 3−6 シクロアルキレン、C 6−10 アリーレンおよびC 2−9 ヘテロアリーレンであり;ここで、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、必要に応じて、R b から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
Y a およびY b は、独立してC 1−5 アルキレンであるか、またはWがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、Y a およびY b は、共有結合およびC 1−5 アルキレンからなる群から独立して選択され;ここで、各アルキレン基は、必要に応じて、−OR d 、−NR d R e 、−CO 2 R d 、−C(O)NR d R e および−S(O) 2 NR d R e から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R 2 は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
各R a は、−OR d 、ハロ、−SR d 、−S(O)R d 、−S(O) 2 R d 、−S(O)
2 OR d 、−S(O) 2 NR d R e 、−NR d R e 、−CO 2 R d 、−OC(O)R d 、−C(O)NR d R e 、−NR d C(O)R e 、−OC(O)NR d R e 、−NR d C(O)OR e 、−NR d C(O)NR d R e 、−CF 3 および−OCF 3 からなる群から独立して選択され;
各R b は、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニルおよびR a からなる群から独立して選択され;
各R c は、C 3−6 シクロアルキル、C 6−10 アリール、C 2−9 ヘテロアリールおよびC 3−6 複素環式からなる群から独立して選択され;ここで各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、C 1−6 アルキルおよびR f からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
各R d およびR e は、水素、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−6 シクロアルキル、C 6−10 アリール、C 2−9 へテロアリールおよびC 3−6 複素環式からなる群から独立して選択されるか;または、R d およびR e は、結合され、これらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC 3−6 の複素環式環を形成し;ここで、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、必要に応じて、R c およびR f からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;そして各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、C 1−6 アルキルおよびR f からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
各R f は、−OH、−OC 1−6 アルキル、−SC 1−6 アルキル、−F、−Cl、−NH 2 、−NH(C 1−6 アルキル)、−N(C 1−6 アルキル) 2 、−OC(O)C 1−6 アルキル、−C(O)OC 1−6 アルキル、−NHC(O)C 1−6 アルキル、−C(O)OH、−C(O)NH 2 、−C(O)NHC 1−6 アルキル、−C(O)N(C 1−6 アルキル) 2 、−CF 3 および−OCF 3 からなる群から独立して選択され;そして
nは、0または1である、化合物またはその塩。
(19)
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
(20)
哺乳動物において細菌感染を処置するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を含有する薬学的組成物を、哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(21)
細菌の増殖を阻害する方法であって、該方法は、細菌を、増殖阻害量の項1〜16のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(22)
細菌の細胞壁生合成を阻害する方法であって、該方法は、細菌を、細胞壁生合成阻害量の項1〜16のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(23)
項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式1:
のグリコペプチドまたはその塩を、式2:
の化合物またはその塩と反応させ、式Iの化合物またはその塩を提供する工程を包含する、プロセス。
(24)
項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式10:
の化合物またはその塩を、式11:
の化合物またはその塩と反応させ、式Iの化合物またはその塩を提供する工程を包含する、プロセス。
(25)
項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式9:
の化合物またはその塩を、式13:
の化合物またはその塩と反応させ、式Iの化合物またはその塩を提供する工程を包含する、プロセス。
(26)
項23〜25のいずれか1項に記載のプロセスによって調製される、生成物。
(27)
治療における使用のための、項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(28)
哺乳動物における細菌感染の処置のための医薬の製造のための、項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
X1およびX2は、独立して、水素およびクロロからなる群より選択され;
R1は、−Ya−(W)n−Yb−であり;
Wは、−O−、−N(Rd)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、C3〜6シクロアルキレン、C6〜10アリーレンおよびC2〜9ヘテロアリーレンからなる群より選択され;ここで、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびへテロアリーレン基は、必要に応じて、Rbから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
YaおよびYbは、独立して、C1〜5アルキレンであるか、またはWがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、YaおよびYbは、独立して、共有結合およびC1〜5アルキレンからなる群より選択され;ここで、各アルキレン基は、−ORd、−NRdRe、−CO2Rd、−C(O)NRdReおよび−S(O)2NRdReから独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
R2は、水素またはC1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜9ヘテロアリール、C3〜6複素環式およびRaからなる群より選択されるか;または、2個の隣接するR3基が結合して、C3〜6アルキレンもしくは−O−(C1〜6アルキレン)−O−を形成し;ここで、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、RaおよびRcからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;そして、各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Rbからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
R4およびR5のうちの一方は、ヒドロキシであり、そして他方は、水素であり;
R6およびR7は、独立して、水素またはメチルであり;
R8は、水素または以下の式(i)の基:
各Raは、独立して、−ORd、ハロ、−SRd、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)2NRdRe、−NRdRe、−CO2Rd、−OC(O)Rd、−C(O)NRdRe、−NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CF3および−OCF3からなる群より選択され;
各Rbは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびRaからなる群より選択され;
各Rcは、独立して、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜9ヘテロアリールおよびC3〜4複素環式からなる群より選択され;ここで、各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、C1〜6アルキルおよびRfからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
各RdおよびReは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜9ヘテロアリールおよびC3〜6複素環式からなる群より選択されるか;あるいは、RdおよびReは、それらが結合する原子と一緒になって結合して、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜6複素環式環を形成し;ここで、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、RcおよびRfからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;そして、各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、C1〜6アルキルおよびRfからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
各Rfは、独立して、−OH、−OC1〜6アルキル、−SC1〜6アルキル、−F、−Cl、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−OC(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキル、−NHC(O)C1〜6アルキル、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−CF3および−OCF3からなる群より選択され;
mは、0、1、2または3であり;そして、
nは、0または1である。
R1およびR2は、本明細書中で定義されるとおりであり;
P1およびP2は、独立して、水素またはアミノ保護基であり;
P3は、水素またはカルボキシ保護基であり;
Qは、脱離基または以下の式の基:
R3およびmは、本明細書中で定義されるとおりであり;そしてX−は、必要に応じて存在するアニオンであり;この化合物は、式Iの化合物を調製するための中間体および/または抗生物質として有用である。
R1、R2、P1およびP2は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてP4は、水素またはカルボキシ保護基であり;この化合物は、式Iまたは式IIの化合物を調製するための中間体として有用である。
れるような、式2、式5b、式7、式8、式10、式11および式13の化合物、またはその塩もしくはその保護された誘導体を提供し;この化合物は、式Iの化合物を調製するための中間体および/または抗生物質として有用である。
(a)本明細書中で定義される式1のグリコペプチドを、本明細書中で定義される式2の化合物と反応させるか;
(b)本明細書中で定義される式10の化合物を、本明細書中で定義される式11の化合物と反応させるか;または、
(c)本明細書中で定義される式9の化合物を、本明細書中で定義される式13の化合物と反応させて、
式Iの化合物またはその塩を提供する、工程。1つの好ましい実施形態において、上記プロセスは、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する。本発明はまた、これらのプロセスのいずれかによって調製される生成物に関する。
本発明は、式Iの新規のグリコペプチド−セファロスポリン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。これらの化合物は、複数のキラル中心を有し、この点に関して、これらの化合物は、示される立体化学を有することが意図される。特に、この化合物のグリコペプチド部分は、対応する天然に存在するグリコペプチド(すなわち、バンコマイシン、クロロオリエントマイシンA(chloroorienticin A)など)の立体化学を有することが意図される。この分子のセファロスポリン部分は、既知のセファロスポリン化合物の立体化学を有することが意図される。しかし、示された立体化学と
は異なる立体化学を有する微小量の異性体が、本発明の組成物中に存在し得、但し、全体として、この組成物の有用性は、このような異性体の存在によって有意に減退しないことが、当業者によって理解される。
式Iの化合物において、以下の置換基および値が好ましい。
1〜2−基である。特に好ましい実施形態において、YaおよびYbの両方が、−CH2−であり、そしてWは、本明細書中で定義されるように、Rbから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されたC6〜10アリーレンであり;より好ましくは、Wは、フェニレンである。別の好ましい実施形態において、YaおよびYbの両方が、−CH2CH2−であり、Wは、−O−である。
Iaの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
P1は、好ましくは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する。
ル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。
は、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素の環原子においてである。
めに、当該分野で認識される様式で本明細書中において使用される。本発明の化合物において、連結部分の結合点は、バンコマイシンの「C末端」である。
(a)疾患または医学的状態が生じることを妨げること(すなわち、患者の予防的処置);
(b)疾患または医学的状態を改善すること(すなわち、患者における疾患または医学的状態を除去するかまたは後退を引き起こすこと);
(c)疾患または医学的状態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または医学的状態の進展を遅延または阻止すること);あるいは
(d)患者における疾患または医学的状態の症状を改善すること。
本発明の架橋糖ペプチド−セファロスポリン化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な開始物質から調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた、使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒とともに変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者によって容易に決定され得る。
g Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999、およびそこに引用される参考文献に記載される。
ば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、約−20℃〜約25℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度で、約0.25〜約3時間にわたって、このカップリング試薬と接触させる。好ましくは、次いで、過剰のトリフルオロ酢酸(代表的には、約2当量)を添加して、任意の過剰なジイソプロイルエチルアミンのTFA塩を形成する。次いで、この反応物を、一般的に、約−20℃〜約10℃、好ましくは約0℃の温度まで冷却し、そして中間体2を添加し、続いて、過剰の2,4,6−コリジンを添加する。代表的には、この反応物を、約1〜約6時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで、約0℃で維持する。
(スキームA)
例えば、エタノール)中、約0℃〜約100℃の範囲の温度で、約0.5〜約6時間にわたって、またはこの反応が実質的に完了するまで実施して、中間体5aを得る。
、2,3−ルチジン、3,4−ルチジン、3,5−ルチジン、3,4−ジメトキシピリジン、4−メトキシ−3−メチルピリジン、4−フルオロ−3−メトキシピリジン、2,3−シクロペンテノピリジン、2,3−シクロヘキセノピリジンなど。
本発明の架橋された糖ペプチド−セファロスポリン化合物は、代表的には、薬学的組成物の形態にて患者に投与される。従って、その組成物の局面の1つにおいて、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および治療有効量の式Iの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
r,Inc.第3版(G.S.Banker & C.T.Rhodes編)に記載される。
活性薬剤の重量比は、代表的には、約1:1〜約10:1の範囲である。
(処方実施例A)
注射用溶液を調製するに適した凍結乾燥溶液は、以下のように調製される:
注射用溶液を調製するために適した凍結乾燥散剤を、以下のように調製する:
患者に静脈内投与するための注射用溶液を、以下のように、上記の処方例Bから調製する:
代表的手順:処方例Bの凍結乾燥粉末(例えば、10〜1000mgの活性化合物を含有する)を、20mLの滅菌水で再構成し、得られた溶液を、100mLの注入バッグ中にて80mLの滅菌生理食塩水でさらに希釈する。希釈した溶液を、次いで、30〜120分にわたって、患者に静脈内投与する。
本発明の架橋された糖ペプチド−セファロスポリン化合物は、抗生物質として有用である。例えば、本発明の化合物は、ヒトおよび彼らのコンパニオンアニマル(すなわち、イヌ、ネコなど)を含む哺乳動物における、本発明の化合物に感受性の微生物により引き起こされる細菌感染および他の細菌関連の医学的状態を処置または予防するために有用である。
する方法を提供し、この方法は、処置の必要な哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
位の減少によって)実証される。
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供されるのであって、本発明の範囲を限定するものとしては如何様にも解釈されるべきではない。以下の実施例において、以下の略語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。以下に規定されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する:
BOC=tert−ブトキシカルボニル
CFU=コロニー形成単位
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
MIC=最小阻害濃度
MS=質量分析法
PMB=p−メトキシベンジル
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TFA=トリフルオロ酢酸。
水、2% アセトニトリル、0.1% TFAを使用し、(B)10% 水、90% アセトニトリル、0.1% TFAの過度の勾配(例えば、0〜約70%)を用いて、行った。
(7R)−7−[((Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(3−アミノプロポキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成
以下の合成を、上記のスキームAにおいて一部例示する。
エチル(Z)−2−(2−トリフェニルメチルアミノ)チアゾール−4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートヒドロクロリド(100g、202.4mmol)を、700mLの無水DMF中に溶解した。この攪拌混合物に、炭酸セシウム(230.8g,708.5mmol)、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(18.7g、50.6mmol)を添加した。次いで、DMF(100mL)中のN−BOC−3−ブロモプロピルアミン(50.6g、212.5mmol)を、30分にわたって滴下した。この混合物を2時間攪拌し、その時点で、HPLCにより、反応が完了したことが示された。次いで、この混合物を濾過し、その濾過ケーキを、200mLのDMFで洗浄した。その濾液を、2Lの酢酸エチルに溶解し、700mLの1N HCl、続いて700mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に500mLのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のオイルを、250mLの沸騰エタノールに溶解し、ビーカーに注いだ。一旦物質が完全に冷却された後に、残渣の粘土状固体を、ブフナー漏斗に入れ、予め−20℃に冷却しておいた50mLのエタノールで洗浄した(注:この生成物は、エタノール中に中程度に可溶性であり、より多量の使用は、最終生成物の収量全体を減少させる)。風乾した後、残渣の固体を、乳鉢および乳棒で微細な粉末にすりつぶし、減圧下で乾燥して、117g(94%収量)の標題中間体を微細な乳白色の粉末として得た。
上記工程2からのエチルエステル(84.2g、137mmol)を、400mLの無水エタノール中に懸濁し、攪拌しながら、油浴中で80℃に加熱した。全ての物質が溶解した後に、150mLのエタノール中の水酸化カリウム(23.1g,411mmol)を、20分にわたりその溶液に滴下した。沈殿物が、塩基の添加が完了した10分後に形成し始め、さらに10分以内に混合物は、固体であった。混合物を油浴から取り出し、氷浴中で冷却した。酢酸エチルおよび水を、冷却した混合物に添加し、次いで、これを、分離漏斗に注いだ。混合物を1N リン酸で洗浄し、これにより、白色固体の形成が生じた(注:生成物を、1N HClのような強酸で洗浄すると、生成物の分解が生じる)。分離漏斗に水を添加して、この固体を溶解し、次いで、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色固体として標題中間体を得た(80g、99%収量)。
上記の工程3からの中間体(10g、17.04mmol)を、70mLのクロロホルムに溶解し、そして固体N−クロロスクシンイミド(2.28g、17.04mmol)を添加しながら、撹拌した(注意:実験は、過剰のNCSが所望でない副生成物を生成し得ると示唆する)。この混合物を、一晩(最低15時間)撹拌し、この時点でHPLCは、反応が完了したことを示した。次いで、この混合物を、真空下で濃縮し、そしてこの残渣を最少量のDMFに溶解した。この混合物を、激しく撹拌した水に添加し、沈殿物を形成し、この沈殿物を次いで濾過によって回収した。この固体を、空気乾燥し、9.5g(90%収率)の黄褐色の固体として表題の中間体を得た。1HNMRは、最少量のスクシンイミドのみが残存していることを示した(注意:塩素化生成物の単離は、次の工程において首尾よいカップリングを必要としないが、実験は、残渣のスクシンイミドが引き続くピリジン置換を妨害し得ることを示唆する)。あるいは、塩素化反応が完了した後、反応混合物を、水(3×)、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、この溶液を濾過し、そして真空下で濃縮し、黄褐色の固体として表題の中間体(90%)を得た。
ミド]−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレートp−メトキシベンジルエステル(すなわち、化合物7、ここでR1は、−(CH2)3であり、R2は水素であり、R9はトリフェニルメチルであり、R11はBOCであり、そしてR12はp−メトキシベンジルである)の調製)
工程4からの中間体(0.62g、1mmol)を、6mLの無水THFに溶解し、そしてこの混合物に、4mLの無水THF中の0.34g(0.83mmol)の7−アミノ−3−クロロメチルセファロスポロニン酸p−メトキシベンジルエステルヒドロクロリド(すなわち化合物6、ここでR12はPMBである;Otsuka,Japanから入手した)を添加した。得られた混合物を窒素下で撹拌し、−35℃まで冷却した。この冷却した混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3mmol)、次いで亜リン酸オキシクロリド(0.11mL、1.2mmol)を添加した。この混合物を−20℃で30分間撹拌し、次いで湿潤THFでクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を、水、1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、赤茶色の固体として0.88g(100%収率)の表題の中間体を得た。1HNMRは、所望でない異性化および残りのスクシンイミドを示さなかった。
(工程6− (7R)−7−[(Z)−2−(2−トリフェニルメチルアミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(3−N−BOC−アミノプロポキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートp−メトキシベンジルエステル(すなわち、化合物8、ここでR1は−(CH2)3−であり、R2は水素であり、R9はトリフェニルメチルであり、R11はBOCであり、R12はp−メトキシベンジルであり、そしてmは0である)の調製)
工程5からの中間体(500mg、0.514mmol)を2mLの無水アセトンに溶解し、そしてホイルを使用して光から保護した。この溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、そして77mg(0.514mmol)のヨウ化ナトリウムを添加し、そしてこの得られた混合物を1時間撹拌した。ピリジン(63μL、0.772mmol)を添加し、そして90分後、この混合物を25mLのエチルエーテルに添加した。この混合物を遠心分離し、そして得られたペレットをエチルエーテルで洗浄し、そして再び遠心分離した。このエーテルをデカントし、そしてペレットを真空下で乾燥し、黄褐色の固体として定量的な収率で表題の中間体を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程6からの中間体(14.4g)を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの1:1の混合物(120mL)に溶解した。この撹拌している混合物中に、6.2mLのアニソールを添加し、そしてこの得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水で抽出した。この水層を凍結乾燥し、そして得られた粉末を水に溶解し、そして逆相分取用(prep)HPLCを使用して精製した。次いで、この得られた精製水溶液を凍結乾燥し、3.3g(30%収率)の表題の中間体を得た。
(実施例B)
((7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(3−アミノプロポキシイミノ)アセトアミド]−3−[(2,3−シクロペンテノ−1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
実施例Aに記載の手順を使用して、そして工程6のピリジンを2,3−シクロペンテノピリジン(Koei,Japanから入手した)に置換して、表題の中間体を得た。
((7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(6−アミノヒドロキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
実施例Aに記載の手順を使用して、そして工程2のN−BOC−3−ブロモプロピルアミンをN−BOC−6−ヨードヘキシルアミンに置換して(そしてヨウ化テトラブチルアンモニウムを除去して)、表題の中間体を得た。
((7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
以下の手順を工程2と置換したことを除いて、実施例Aの手順を使用した:
(工程2− エチル(Z)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4−イル)−2−[2−(2−N−BOC−アミノエチル)エトキシイミノ]アセテート(すなわち、化合物5aのエチルエステル、ここで、R1は−(CH2)2−O−(CH2)2−であり、R2は水素であり、R9はトリフェニルメチルであり、R11はBOCであり、そしてAは水素である)の調製)
実施例Aの工程1からの中間体(42.5g、86mmol)を、N−BOC−2−(2−ヨードエトキシ)−エチルアミン(28.5g、90mmol)(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エタノールから3工程で調製した、すなわち(i)BOC2O、KOH、(ii)MsCl、Et3Nおよび(iii)NaI))およびDMF(300mL)中の炭酸セシウム(81.4g、258mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。この懸濁液を16時間、室温にて撹拌し、この時点でHPLCは、反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてこのフィルターケーキ(filter cake)をDMF(100mL)で洗浄した。この濾液を酢酸エチル(1L)で希釈し、そして水(300mL)、1N HCl(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:1)で精製し、オフホワイトの固体として49.7g(90%収率)の表題の中間体を得た。
((7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(4−アミノメチルベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
実施例Aおよび実施例Dの工程2に記載の手順を使用して、そして工程2のN−BOC−2−(2−ヨードエトキシ)−エチルアミン3−ブロモプロピルアミン臭化水素をN−BOC−4−(ヨードメチル)ベニルアミン(4−(アミノメチル)安息香酸から4工程で調製した、すなわち、(i)BOC2O、KOH、(ii)LiAlH4、(iii)MsCl、Et3Nおよび(iv)NaI)に置換して、表題の中間体を得た。
((7R)−7−[(Z)(−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(3−アミノプロポキシアミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
上記の実施例Aの工程4を除いて、実施例Aの中間体のdes−クロロ誘導体を調製した。
(バンコマイシン3−(アミノオキシ)プロピルアミノの合成)
(工程1− N−(3−アミノプロポキシ)フタルイミドの調製)
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ブロモプロピルアミン(上記の実施例Aの工程1から)(9.58g、40.23mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(6.36g、39mmol)を、70mLの無水DMFに溶解した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(7.01mL、40.23mmol)を添加し、深紅色を生じた。この反応物を室温にて16時間撹拌し、この時間の後に、この反応混合物を500mLのジエチルエーテルに注いだ。この得られた白色沈殿物を濾過し、そして捨てた。この有機溶液を、2×200mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび2×200mLの水で洗浄した
。この有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固体を得た。次いで、この固体を50mLのDCMおよび50mLのTFAに溶解した。1時間の撹拌後、この溶液を、300mLのジエチルエーテルに注いだ。この得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、そのトリフルオロ酢酸塩として表題の中間体を得た。
バンコマイシンヒドロクロリド(10.0g、6.74mmol)および工程1からの中間体(2.70g、8.09mmol)を、100mLの無水DMF中でスラリーにした。ジイソプロピルエチルアミン(4.70mL、26.98mmol)を添加し、そしてこの得られた混合物を、室温にて10分間撹拌した。次いで、DMF(20mL)中のPyBOP(5.61g、10.78mmol)およびHOAt(1.65g、10.78mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温にて撹拌した。1時間後、この反応混合物を、ジエチルエーテル(500mL)に添加した。この得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として表題の中間体を得た。
工程2からの中間体(11.2g、6.74mmol)を80mLの無水DMF中でスラリーにし、そしてヒドラジン一水和物(0.65mL、13.48mmol)を添加した。この反応物を室温にて4.5時間撹拌し、次いで1mLのトリフルオロ酢酸、次いで300mLのジエチルエーテルをこの反応混合物に添加した。激しい撹拌の後、この得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。この表題の化合物を、水/メタノールの勾配を使用する逆相HPLCで精製し、凍結乾燥した粉末として表題の中間体を得た。
((7R)−7−[2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−オキソアセトアミド]−3−(1−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロアセテートの合成)
(工程1− エチル2−(2−ホルミルアミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−オキソアセテートの調製)
エチル2−(ホルミルアミノチアゾール−4−イル)−2−オキソアセテート(9.1g、39.87mmol)(Aldrich,Milwaukee,WIから入手した)を、50mLの無水DMF中でスラリーにした。N−クロロスクシンイミド(5.6g、41.86mmol)を、固体として添加し、そしてこの懸濁液を室温にて撹拌した。18時間後、この反応混合物を、500mLの水を注いだ。この得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥し、白色固体として表題の中間体を得た。
工程1からの中間体(3.6g、13.7mmol)に、1M NaOH(30mL、30mmol)を添加した。この得られた懸濁液を、室温にて2時間撹拌し(この時点で溶液は透明である)、次いで1M HCl(30mL、30mmol)次いで100mLの水を添加した。激しい撹拌の後、この得られた沈殿物を濾過し、最少量の冷水で洗浄し、そして空気乾燥し、オフホワイトの固体として表題の中間体を得た。
工程2からの中間体(1.03g、4.37mmol)、7−アミノ−3−クロロメチルセファロスポロニン酸p−メトキシベンジルエステルヒドロクロリド(1.95g、4.81mmol)およびHOAt(0.74g、4.81mmol)を、15mLの無水DMF中でスラリーにした。この反応容器を窒素でパージし、次いで、外付けの氷浴で0℃まで冷却した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.92g、4.81mmol)、次いで2,4,6−コリジン(0.64mL、4.81mmol)を、冷却した反応混合物に添加した。この反応物を0℃にて2時間撹拌し、次いで200mLの0.5M HClに注いだ。この得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥し、赤色固体として表題の中間体を得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
工程3からの中間体(2.5g、4.27mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.64g、4.27mmol)を、アセトンに溶解し、そしてホイルで光から保護した。この反応物を10分間撹拌し、次いで、ピリジン(0.42mL、5.12mmol)を添加した。次いで、この反応物を、室温にて1時間撹拌し、次いで300mLの水を添加した。この得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥し、赤色固体として得た。この固体を、逆相HPLCで精製し、そして得られた水溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥した粉末として表題の中間体を得た。
工程4からの中間体(0.11g、0.18mmol)を、5mLのメタノールに溶解し、そして濃塩酸(0.5mL)を添加した。この得られた溶液を、室温にて1.5時間撹拌した。このメタノールを真空下で除去し、そしてアセトニトリル(10mL)を添加
した。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、そしてこの残渣にDCM(2mL)およびTFA(2mL)を添加し、そして得られた混合物を室温にて1.5時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル(50mL)を添加し、表題の中間体を遠心分離によって単離した。この中間体をさらに精製することなく使用した。
(R1は−(CH2)3−であり、R2、R5、R6、R8は水素であり、R4はヒドロキシであり、R7はメチルであり、X1およびX2はクロロであり、そしてmは0である、化合物13の合成)
(工程1− (Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(3−アミノプロポキシイミノ)アセテートの調製)
実施例Aの工程4からの中間体(0.75g、1.21mmol)を、DCM(5mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)中に溶解した。室温で1時間攪拌した後、ジエチルエーテル(100mL)を添加した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、茶色固体として表題中間体を得た。
塩酸バンコマイシン(1.3g、0.88mmol)およびHOAt(0.14g、0.088mmol)を、3.5mLの無水DMSO中でスラリーにした。無水DMF(3.5mL)中のPyBOP(0.46g、0.88mmol)の溶液を添加し、次いでDIPEA(154μL、0.88mmol)を添加した。20分間の攪拌後、DMF(1mL)中、工程1からの中間体(0.22g、0.44mmol)の溶液を添加し、次いでDIEA(0.54mL、3.08mmol)を迅速に添加した。この反応混合物を、室温で1時間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加し、次いでEt2O(100mL)を迅速に添加した。得られた沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。粗生成物を、逆相−HPLCによって精製し、そして得られた水溶液を凍結乾燥させて、凍結粉末として表題中間体を得た。
(R1は−(CH2)3−であり、R2、R5、R6、R8は水素であり、R4はヒドロキシであり、R7はメチルであり、X1およびX2はクロロであり、そしてmは0である、式Iの化合物の合成(表Iにおける化合物1))
塩酸バンコマイシン(4.2g、2.8mmol)を、40mLのDMSO中に溶解した。この溶液に、DMF(40mL)中のPyBOP(1.3g、2.6mmol)およびHOAT(0.35g、2.6mmol)の溶液を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.98mL、5.68mmol)を添加した。この混合物を、室温で30分間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸(0.44mL、5.7mmol)でクエンチした。次いでこの混合物を、0℃に冷却し、そしてDMF(20mL)中、上記実施例Aからの中間体(1.3g、2.6mmol)の溶液を0℃で添加した後、2,4,6−コリジン(2,4,6−collidine)(1.5mL、11.4mmol)を添加した。この混合物を、0℃で4時間維持し、次いでトリフルオロ酢酸(1.1mL)でクエンチした。次いで、この混合物にエチルエーテルを添加し、沈殿物を形成し、遠心分離し、エーテルで洗浄し、デカントし、そして減圧下で乾燥させた。得られた粉末を、水に溶解し、分取用HPLCを用いて精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥させ、表題化合物
のトリ−トリフルオロ酢酸塩を得た。次いで、この塩のアニオンを、Amberlyte樹脂を用いて交換し、表題化合物のトリ−塩酸塩(1.4g、27%収率)を白色粉末として得た。
実施例2− 2−ピコリン
実施例3− 3−ピコリン
実施例4− 4−ピコリン
実施例5− 2−メトキシピリジン
実施例6− 3−メトキシピリジン
実施例7− 4−メトキシピリジン
実施例8− 2−チオメトキシピリジン
実施例9− 3−チオメトキシピリジン
実施例10− 4−チオメトキシピリジン
実施例11− 2−フルオロピリジン
実施例12− 3−フルオロピリジン
実施例13− 4−フルオロピリジン
実施例14− 2−クロロピリジン
実施例15− 3−クロロピリジン
実施例16− 4−クロロピリジン
実施例17− 2−フェニルピリジン
実施例18− 3−フェニルピリジン
実施例19− 4−フェニルピリジン
実施例20− 4−クロロプロピルピリジン
実施例21− 4− (カルボキシチオメトキシ)ピリジン
実施例22− イソニコチンアミド
実施例23− 2,3−ルチジン
実施例24− 3,4−ルチジン
実施例25− 3,5−ルチジン
実施例26− 3,4−ジメトキシピリジン
実施例27− 4−メトキシ−3−メチルピリジン
実施例28− 4−フルオロ−3−メトキシピリジン
実施例29− 2,3−シクロヘキセノピリジン(cyclohexenopyridine)
実施例30− 2,3−シクロペンテノピリジン(cyclopentenopyridine)
上記代用ピリジンは、市販されているか、または文献の手順によって調製され得るかのいずれかである。
(R1は−(CH2)6−であり、R2、R5、R6、R8は水素であり、R4はヒドロキシであり、R7はメチルであり、X1およびX2はクロロであり、そしてmは0である、式Iの化合物の合成(表Iにおける化合物31))
実施例1の手順を使用し実施例Aの中間体の代わりに実施例Cの中間体を用いて、表題化合物を調製した。
(R1は−(CH2)2−O−(CH2)2−であり、R2、R5、R6、R8は水素であり、R4はヒドロキシであり、R7はメチルであり、X1およびX2はクロロであり、そしてmは0である、式Iの化合物の合成(表Iにおける化合物32))
実施例1の手順を使用し実施例Aの中間体の代わりに実施例Dの中間体を用いて、表題化合物を調製した。
(R1は−CH2−1,4−Ph−CH2−であり、R2、R5、R6、R8は水素であり、R4はヒドロキシであり、R7はメチルであり、X1およびX2はクロロであり、そしてmは0である、式Iの化合物の合成(表Iにおける化合物33))
実施例1の手順を使用し実施例Aの中間体の代わりに実施例Eの中間体を用いて、表題化合物を調製した。
(R1は−(CH2)3−であり、R2、R5、R6、R8は水素であり、R4はヒドロキシであり、R7はメチルであり、X1およびX2はクロロであり、そしてmは0である、式Iのdes−クロロ化合物の合成(化合物34))
実施例1の手順を使用し実施例Aの中間体の代わりに実施例Fのdes−クロロセファロスポリン中間体を用いて、表題化合物を調製した。
(最小発育阻止濃度(MIC)の決定)
最小発育阻止濃度(MIC)アッセイを、NCCLSガイドラインに記載の微量液体希釈法(broth microdilution method)(NCCLS.2000.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow
Aerobically;Approved Standard−第5編、第20巻、No.2を参照のこと)を用いて実施した。細菌株を、American Type Tissue Culture Collection(ATCC)、Stanford University Hospital(SU)、Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley(KPB)、Massachusetts General Hospital(MGH)、the Centers for Disease Control(CDC)、the San Francisco Veterans’Administration Hospital(SFVA)またはthe University of California San Francisco Hospital(UCSF)から入手した。バンコマイシン耐性腸球菌は、それらのテイコプラニン(teicoplanin)に対する感受性に基づいて、Van AまたはVan Bとして表現型分類した。Van A、Van B、Van C1またはVan C2として遺伝子型分類した、いくつかのバンコマイシ
ン耐性腸球菌をまた、Mayo Clinicから入手した。
B)、ペニシリン感受性Streptococcus pneumoniae (PSSP)およびペニシリン耐性Streptococcus pneumoniae(PSRP)。Mueller−Hinton brothにおける十分な増殖についての、PSSPおよびPSRPの無能性に起因して、これらの株についてのMICを、脱線維素血液を補充したTSブロスまたはHaemophilus試験培地のいずれかを補充したTSブロスを用いて決定した。
るMIC値について試験した。さらに、これらの試験化合物をまた、グラム陰性微生物(例えば、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter cloacae、Acinetobacter baumannii、Haemophilius influenzaeおよびMoraxella catarrhalis)に対してMICについてアッセイした。
(最小発育阻止濃度(MIC))
(最小発育阻止濃度)
(時間−殺傷アッセイ(time−kill assay))
この時間−殺傷アッセイは、試験化合物の細菌活性の速度を測定するための方法である。これらの手順は、V.Lorian、「Antibiotics in Laboratory Medicine」、第4版、WilliamsおよびWilkins(1996)、104〜105頁に記載されるのと類似の手順である。迅速な時間−殺傷は、細菌コロニー形成の迅速な防護および宿主組織損傷を減少させることが所望される。
(実施例37)
(好中球減少マウスにおけるインビボでの有効性研究)
動物(雄性CD−1マウス、20−30g)を、Charles Rivers Laboratories(Gilroy、CA)から入手し、そして餌および水を自由に摂取させた。好中球減少症を、細菌接種の4日前および2日前にシクロホスファミドの腹腔内(IP)注射(200mg/kg)を介して誘導した。
ば、メチシリン感受性Staphylococcus aureus(MSSA 13709)およびメチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA 33591))のいずれかであった。細菌接種材料の濃度は約106CFU/mLである。動物を、イソフルランで軽く麻酔し、そして50mLの細菌接種材料を前太腿に注射した。接種の1時間後、動物に、ビヒクルまたは試験化合物の適切な用量を静脈内投与した。処置の0時間後および24時間後に、これらの動物を安楽死させ(CO2窒息)、そして前太腿および後太腿を無菌的に収集した。この太腿を、10mLの滅菌生理食塩水に入れ、ホモジナイズした。ホモジネートの希釈物を、トリプティクソイ(triptic soy)寒天プレート上にプレートし、これを一晩インキュベートした。所定のプレート上の細菌コロニーの数は、希釈係数を乗じ、太腿重量(グラム)で除算し、対数CFU/gとして表した。ED50(太腿力価において最大限小の50%を生成するために必要とした容量)を、各試験化合物について評価した。
(実施例38)
(水溶性の決定)
本発明の化合物の水溶性を、以下の手順を用いて決定した。pH2.2での5重量%デキストロース緩衝溶液を、5重量%デキストロース水溶液(99mL)(Baxter)に1N塩酸(1mL)(Aldrich)を添加することによって調製した。
カラム: Luna 150×4.6mm;C18;5u
移動相: A=5/95、B=95/5、両方=MeCN/H2O;0.1%TFA
方法: 10m Lido 100(6分で、0〜100% B)
注入容量: 20μL
波長: 214nm
。
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