BRPI0213154B1 - Compostos de glicopeptídeo — cefalosporina de ligação reticulada, composição farmacêutica de tais compostos e seu uso - Google Patents

Compostos de glicopeptídeo — cefalosporina de ligação reticulada, composição farmacêutica de tais compostos e seu uso Download PDF

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Linsell Martin
D. Long Daniel
Marquess Daniel
J. Moran Edmund
Nodwell Matthew
Derek Turner S.
Aggen James
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Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc
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Abstract

"compostos de glicopeptídeo - cefalosporina de ligação reticulada, composições farmacêuticas de tais compostos, método de fabricação dos mesmos e seus usos". essa invenção fornece compostos de glicopeptídeo cefalosporina de ligação reticulada e sais farmaceuticamente aceitáveis destes que são úteis como antibióticos. essa invenção também fornece composições farmacêuticas contendo tais compostos; métodos para o tratamento de infecções bacterianas em um mamífero usando tais compostos; e processos e intermediários úteis para a preparação de tais compostos.

Description

(54) Título: COMPOSTOS DE GLICOPEPTÍDEO CEFALOSPORINA DE LIGAÇÃO RETICULADA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE TAIS COMPOSTOS E SEU USO (51) lnt.CI.: C07D 501/00; C07K 9/00; C07D 501/20; A61K 31/545; A61K 38/04; A61P 31/00; A61P 31/04 (30) Prioridade Unionista: 12/10/2001 US 60/328.889 (73) Titular(es): THERAVANCE BIOPHARMA ANTIBIOTICS IP, LLC (72) Inventor(es): PAUL ROSS FATHEREE; MARTIN LINSELL; DANIEL D. LONG; DANIEL MARQUESS; EDMUND J. MORAN; MATTHEW NODWELL; S. DEREK TURNER; JAMES AGGEN
1/73
COMPOSTOS DE GLICOPEPTÍDEO - CEFALOSPORINA DE LIGAÇÃO RETICULADA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE TAIS COMPOSTOS E SEU
USO
Fundamentos da invenção 5 Campo da invenção
Essa invenção é dirigida a compostos inéditos de vancomicina — cefalosporina de ligação reticulada que são úteis como antibióticos. Essa invenção também é dirigida a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos;
métodos de uso de tais compostos como agentes bactericidas; e processos e intermediários para a preparação de tais compostos.
Estado da técnica
Várias classes de compostos antibióticos são conhecidas na técnica incluindo, por exemplo, antibióticos de β-lactam, tais como cefalosporinas, e antibióticos de glicopeptídeo, tais como vancomicina. Compostos antibióticos de ligação reticulada também são conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Patente U.S. No. 5.693.791, concedido a W. L. Truett e intitulada Antibiotics and Process for Preparation; e WO 99/64049 Al, publicada em 16 de dezembro de 1999, e intitulada Novel Antibacterial Agents.
Apesar de tais compostos, existe uma necessidade por novos antibióticos que tenham propriedades aprimoradas incluindo, como forma de exemplo, potência aumentada contra bactérias gram-positivas. Em particular, existe uma necessidade por novos antibióticos que sejam altamente efetivos contra cepas de bactérias antibiótico-resistentes, tais como Staphylococci aureus resistentes a meticilina
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2/73 (MRSA) e Staphylococci epidermitis (MRSE) resistentes a meticilina.
Sumário da invenção
A presente invenção fornece compostos de glicopeptídeo - cefalosporina de ligação reticulada inéditos que são úteis como antibióticos. Dentre outras propriedades, verificou-se que compostos dessa invenção possuem potência surpreendente e inesperada contra bactérias gram-positivas incluindo Staphylococci aureus resistentes a meticilina (MRSA) e Staphylococci epidermitis (MRSE) resistentes a meticilina. Conseqüentemente, em um dos aspectos da composição, essa invenção fornece um composto de fórmula I:
Figure BRPI0213154B1_D0001
185, dc 22/08/2017, pág. 8/83
3/73 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde
X1 e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e cloro;
Rl -Ya- (W)n-Yb-;
W é selecionado do grupo que consiste em -0-, -N(Rd)-,
-S-, -S (0) -, -S(0)2—, C3-6 cicloalquileno, Cô-io arileno e C2-9 heteroarileno; onde cada grupo arileno, cicloalquileno e heteroarileno é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de Rb;
Ya e Yb são independentemente C1-5 alquileno, ou quando
W é cicloalquileno, arileno ou heteroarileno, Ya e Yb são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação covalente e C1-5 alquileno; onde cada grupo alquileno é opcionalmente substituído com 1 substituintes independentemente selecionados de
-NRdRe, -CO2Rd, -C(0)NRdRe e -S(0)2NRdRe;
R2 é hidrogênio ou C1-6 alquil;
cada R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 20 cicloalquil, Cô-io aril, C2-9 heteroaril, C3-6 heterocíclico e Ra; ou dois grupos R3 adjacentes são unidos para formarem C3-6 alquileno ou -0- (C1-6 alquileno)-0-; onde cada grupo alquil, alquileno, alquenil e alquinil é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente 25 selecionados do grupo que consiste em Ra e Rc; e cada grupo aril, cicloalquil, heteroaril e opcionalmente substituído com 1 a independentemente selecionados do grupo que consiste em Rb; um entre R4 e R5 é hidroxi e o outro é hidrogênio;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou metil;
a 3
-0Rd, heterocíclico é substituintes
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4/73
R8 é hidrogênio ou um grupo de fórmula (i)
H,CZ NH2
Figure BRPI0213154B1_D0002
(i) cada Ra é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORd, halo, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, S(O)2NRdRe, -NRdRe, - CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC (O) NRdRe, -CF3 e -OCF3;
cada Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil e Ra;
cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em C3-6 cicloalquil, Ce-ιο aril, C2-9 heteroaril e C3-6 heterocíclico; onde cada grupo cicloalquil, aril, heteroaril e heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6 alquil e Rf;
cada Rd e Re é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-β alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil, Cô-io aril, C2-9 heteroaril e C3-6 heterocíclico; ou Rd e Re são unidos, em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, para formarem um anel C3-6 heterocíclico tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; onde cada grupo alquil, alquenil e alquinil é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Rc e Rf; e cada grupo aril, cicloalquil, heteroaril e heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que
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5/73 consiste em Ci-6 alquil e Rf;
cada Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH, -OCi-6 alquil, -SCi-6 alquil, -F, -Cl, -NH2, -NH(Ci-6 alquil), -N(Ci-6 alquil) 2, -OC(O)Ci-6 alquil, -C(O)OCi-6 alquil, -NHC(O)Ci-6 alquil, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCi-6 alquil, -C(O)N(Ci-6 alquil) 2, -CF3 e -OCF3;
m é 0, 1, 2 ou 3; e n é 0 ou 1.
Essa invenção também é dirigida intermediários úteis para a preparação de compostos de fórmula I, e sais destes. Conseqüentemente, em outro dos aspectos da composição, essa invenção fornece um composto de fórmula II:
Figure BRPI0213154B1_D0003
ou um sal deste; onde
R1 e R2 são como aqui definidos;
P1 e P2 são independentemente hidrogênio ou grupo de proteção de amino;
P3 é hidrogênio ou a grupo de proteção de carboxi;
Q é um grupo de partida ou um grupo da fórmula:
N*
X' (R3)m onde R3 e m são como aqui definidos; e X- é um ânion
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6/73 opcionalmente presente; estes compostos são úteis como intermediários para a preparação de compostos de fórmula I e/ou como antibióticos.
Em ainda outro dos aspectos da composição, essa invenção fornece um composto de fórmula III:
Figure BRPI0213154B1_D0004
ou sais deste; onde R1, R2, P1 e P2 são como aqui definidos, e P4 é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxi; estes compostos são úteis como intermediários para a preparação de compostos de fórmula I ou II.
Em aspectos separados e distintos da composição, essa invenção também fornece compostos de fórmulas 2, 5b, 7, 8, 10, 11 e 13 como aqui definidas, ou sais ou derivados protegidos destes; estes compostos são úteis como intermediários para a preparação de compostos de fórmula I e/ou como antibióticos.
Em outro dos aspectos da composição, essa invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Embora não visem ser limitado por teoria, acredita-se que os compostos de fórmula I inibem biossíntese da parede da célula bacteriana inibindo dessa forma o crescimento das bactérias ou causando destruição das bactérias. Portanto,
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7/73 dentre outras propriedades, os compostos de fórmula I são úteis como antibióticos.
Conseqüentemente, em um dos aspectos do método, essa invenção fornece um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um mamífero, o método compreendendo a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Adicionalmente, em outro de seus aspectos do método, essa invenção fornece um método de inibição do crescimento de bactérias, o método compreendendo a colocação em contato de bactérias com uma quantidade inibidora de crescimento de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em ainda outro dos aspectos do método, essa invenção fornece um método de inibição da biossíntese da parede da célula bacteriana, o método compreendendo a colocação em contato de bactérias com uma quantidade inibidora da biossíntese da parede celular de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Essa invenção também é dirigida a processos para a preparação de compostos de fórmula I ou um sal destes. Conseqüentemente, em outro de seus aspectos do método, essa
invenção fornece um processo para a preparação de um
composto de fórmula I, ou um sal deste; o processo
compreendendo:
(a) a reação de um glicopeptídeo de fórmula 1 como
aqui definido, com um composto de fórmula 2 como aqui 30 definido; ou
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8/73 (b) a reação de um composto de fórmula 10 como aqui definido, com um composto de fórmula 11 como aqui definido;
ou (c) a reação de um composto de fórmula 9 como aqui 5 definido, com um composto de fórmula 13 como aqui definido;
Para fornecer um composto de fórmula I ou um sal deste. Em uma modalidade preferida, o processo acima compreende adicionalmente a etapa de formação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I.
Essa invenção também é dirigida ao produto preparado por qualquer um desses processos.
Essa invenção também é dirigida a um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso em terapia. Adicionalmente, essa invenção é dirigida ao uso de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em um mamífero.
Descrição detalhada da invenção
Essa invenção fornece compostos inéditos de glicopeptídeo — cefalosporina de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Esses compostos têm múltiplos centros quirais e, em relação a isso, os compostos visam ter a estereoquímica mostrada. Em particular, a porção de glicopeptídeo dos composto visa ter a estereoquímica do glicopeptídeo de ocorrência natural correspondente (ou seja, vancomicina, cloroorienticina A e semelhantes). A porção de cefalosporina da molécula visa ter a estereoquímica de compostos de cefalosporina conhecidos.
No entanto, será entendido por aqueles
Petição 870170061185, de 22/08/2017, pág. 14/83
9/73 experientes na técnica que quantidades menores de isômeros que têm uma estereoquímica diferente daquela mostrada podem estar presentes nas composições dessa invenção, desde que a utilidade da composição como um todo não seja reduzida significativamente pela presença de tais isômeros.
Adicionalmente, a porção de ligação dos compostos dessa invenção (ou seja, R1) pode conter um ou mais centros quirais. Tipicamente, essa porção da molécula será preparada como uma mistura racêmica. Se desejado, no entanto, estereoisômeros puros (ou seja, enanciômeros ou diastereoisômeros individuais) podem ser usados ou uma mistura enriquecida de estereoisômero pode ser empregada. Todos esses estereoisômeros e misturas enriquecidas estão incluídos dentro do escopo dessa invenção.
Em adição, compostos dessa invenção contêm vários grupos ácidos (ou seja, grupos de ácido carboxílico) e vários grupos básicos (ou seja, grupos de amina primária e secundária) e portanto, os compostos de fórmula I podem existir em várias formas de sal. Todas essas formas de sal estão incluídas dentro do escopo dessa invenção. Além disso, uma vez que os compostos de fórmula I contêm um anel de piridínio, um counterion aniônico para o grupo piridínio pode opcionalmente estar presente incluindo, mas não limitados a, haletos, tal como cloreto; carboxilatos, tal como acetato; e semelhantes.
Além disso, será entendido por aqueles experientes na técnica que compostos lábeis ou quimicamente instáveis que são desprovidos de qualquer utilidade devido à sua instabilidade, não estão incluídos dentro do escopo dessa invenção. Por exemplo, prefere-se que compostos de fórmula
Petição 870170061185, de 22/08/2017, pág. 15/83
10/73
I contenham pelo menos dois átomos de carbono entre quaisquer átomos de oxigênio (-O-), nitrogênio (-N<) ou enxofre (-S-) na porção -O-R1-N (R2)-, uma vez que quando esses átomos estão separados por um átomo único de carbono o composto resultante (ou seja, contendo um grupo acetal, hemiacetal, cetal, hemicetal, aminal, hemiamial ou tiocetal e semelhantes) pode ser hidroliticamente instável sob condições ácidas.
Modalidades preferidas
Nos compostos de fórmula I, os seguintes substituintes e valores são preferidos:
Em uma modalidade preferida, a presente invenção é dirigida a compostos de fórmula Ia:
Figure BRPI0213154B1_D0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde R1, R2, R3 e m são como aqui definidos, incluindo modalidades
185, dc 22/08/2017, pág. 16/83
11/73 preferidas .
Em uma modalidade preferida, R1 é -Ya-Yb-, ou seja, quando n é 0. Nessa modalidade, Ya e Yb são independentemente grupos C1-5 alquileno onde cada grupo alquileno é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -ORd, NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRdRe e -S(O)2NRdRe como aqui definido. Preferivelmente, Ya e Yb são independentemente selecionados de C1-3 alquileno; e mais preferivelmente, C1-2 alquileno.
Mais preferivelmente, Ya e Yb são unidos em conjunto (ou seja, R1) para formarem um grupo -(CH2)2-8-. Ainda mais preferivelmente, Ya e Yb são unidos em conjunto para formarem um grupo -(CH2)2-, -(CH2)3~, -(CH2)4~, -(CH2)s- ou (CH2) 6-. Em uma modalidade particularmente preferida, Ya e Yb são unidos em conjunto para formarem um grupo -(CH2)3-.
Em outra modalidade preferida, R1 é -Ya-W-Yb-, ou seja, quando n é 1. Nessa modalidade, Ya e Yb são independentemente C1-5 alquileno, ou quando W é cicloalquileno, arileno ou heteroarileno, Ya e Yb são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação covalente e C1.5 alquileno. Cada grupo alquileno nessa modalidade é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, C(O)NRdRe e -S(O)2NRdRe como aqui definido. Quando Ya ou Yb é um grupo alquileno, o grupo alquileno é preferivelmente um grupo C1-3 alquileno; mais preferivelmente, um grupo C1-2 alquileno; ainda mais preferivelmente, um grupo -(CH2)i-2-.
Em uma modalidade particularmente preferida, Ya e Yb são ambos -CH2- e W é Cô-io arileno opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de
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Rb como aqui definido; mais preferivelmente, W é fenileno. Em outra modalidade preferida, Ya e Yb são ambos -CH2CH2- e W é -0-.
Quando presente, W é preferivelmente Cô-io arileno ou
-0-. Mais preferivelmente, W é fenileno ou -0-.
Preferivelmente, R2 é hidrogênio ou C1-3 alquil. Mais preferivelmente, R2 é hidrogênio.
Quando presente, cada R3 é preferivelmente
independentemente selecionado de Cl-6 alquil, C3-6
10 cicloalquil, -0Rd, -SRd, -F ou -Cl; ou dois grupos R3
adjacentes são unidos para formarem C3-6 alquileno.
Em uma modalidade preferida, R4 é hidroxi e R5 é hidrogênio. Em outra modalidade preferida, R4 é hidrogênio e R5 é hidroxi.
Preferivelmente, R6 é hidrogênio e R7 é metil.
Preferivelmente, R8 é hidrogênio.
Preferivelmente, um entre X1 e X2 é cloro e o outro é hidrogênio; ou ambos são cloro. Mais preferivelmente, X1 e X2 são ambos cloro.
0 Em uma modalidade preferida, R4 é hidroxi; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio; R7 é metil; R8 é hidrogênio; e X1 e X2 são ambos cloro (ou seja, a porção de glicopeptídeo é vancomicina).
Em outra modalidade preferida, R4 é hidrogênio; R5 é hidroxi; R6 é hidrogênio; R7 é metil; R8 é um grupo de fórmula (i) ; e X1 e X2 são ambos cloro (ou seja, a porção de glicopeptídeo é cloroorienticina ou A82846B).
Em uma modalidade preferida, m é 0. Em outra modalidade preferida, m é 1 ou 2; mais preferivelmente, 1.
Em ainda outra modalidade preferida, m é 2 e os dois grupos
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R3 são unidos para formarem um grupo C3-5 alquileno; mais preferivelmente um grupo C3-4 alquileno.
Um grupo preferido de compostos de fórmula I são aqueles de fórmula Ia onde R1 é -Ya-(W)n-Yb-, onde n é 0 e
Ya e Yb são unidos em conjunto para formarem um grupo (CH2)2-8~; R2 é hidrogênio e m é 0; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Nessa modalidade, R1 (ou seja, Ya e Yb tomados em conjunto) é preferivelmente um grupo - (CH2)2-, -(CH2)3~, -(CH2)4~, -(CH2)s- ou - (CH2) 6; mais preferivelmente, -(CH2)3~.
Outro grupo preferido de compostos de fórmula I são aqueles de fórmula Ia onde R1, R2, R3 e m são como definidos na Tabela I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
TABELA 1
Ex. No. R1 R2 R3 M
Ya W n
1 -CH2CH2- ___ -ch2- 0 -H ___ 0
2 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2-CH3- 1
3 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3-CH3- 1
4 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 4-CH3- 1
5 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2-CH3O- 1
6 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3-CH3O- 1
7 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 4-CH3O- 1
8 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2-CH3S- 1
9 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3-CH3S- 1
10 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 4-CH3S- 1
11 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2-F- 1
12 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3-F- 1
13 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 4-F- 1
14 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2-C1- 1
15 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3-C1- 1
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Ex. No. R1 R2 R3 * 5 * * * * 10 M
Ya W yh n
16 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 4-C1- 1
17 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2-Ph-1 1
18 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3-Ph- 1
19 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 4-Ph- 1
20 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 4-ciclopropril- 1
21 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 4-[HOOCCH2S-] 1
22 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 4-NH2C(0)- 1
23 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2,3-di-CH3- 2
24 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3,4-di-CH3- 2
25 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3,5-di-CH3- 2
26 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3,4-di-CH3O- 2
27 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3-CH3-4-CH3O- 2
28 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 3-CH3O-4-F- 2
29 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2,3-[-(CH2)4-) 2
30 -CH2CH2- — -ch2- 0 -H 2,3- (-CH2CH2CH2-) 2
31 -(CH2)3- — -(CH2)3- 0 -H — 0
32 -ch2ch2- -0- -ch2ch2- 1 -H ___ 0
33 -ch2- 1,4- (-Ph-)2 -ch2- 1 -H — 0
1 Ph = fenil 2 l,4-(-Ph-) =1,4 fenileno
No intermediário de fórmula II:
Q é preferivelmente halo ou o grupo piridínio definido.
P1 é preferivelmente hidrogênio ou tercbutoxicarbonil.
P2 é preferivelmente hidrogênio ou trifenilmetil.
P3 é preferivelmente hidrogênio ou p-metoxibenzil.
R1, R2, R3 e m são preferivelmente como aqui definidos incluindo quaisquer modalidades preferidas, substituintes
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15/73 ou valores.
No intermediário de fórmula III:
P1 é preferivelmente hidrogênio ou tercbutoxicarbonil.
P2 é preferivelmente hidrogênio, formil ou trifenilmetil.
P4 é preferivelmente hidrogênio, C1-4 alquil ou pmetoxibenzil.
R1 e R2 são preferivelmente como aqui definidos incluindo quaisquer modalidades preferidas, substituintes ou valores.
Definições
Quando se descreve os compostos, composições, métodos e processos dessa invenção, os seguintes termos têm os seguintes sentidos, a menos que indicado de forma diferente.
O termo alquil se refere a um grupo hidrocarboneto monovalente saturado que pode ser linear ou ramificado. A menos que definido de forma diferente, tais grupos alquil tipicamente contêm de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquil representativos incluem, como forma de exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil e semelhantes.
O termo alquileno se refere a grupo hidrocarboneto bivalente não-saturado que pode ser linear ou ramificado. A menos que definido de forma diferente, tais grupos alquilenos tipicamente contêm de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquileno representativos incluem, como forma de exemplo, metileno, etano-1,2-diil (etileno), propano-1,2Petição 870170061185, de 22/08/2017, pág. 21/83
16/73 diil, propano-1,3-diil, butano-1,4-diil, pentano-1, 5-diil e semelhantes.
termo alquenil se refere a um grupo hidrocarboneto monovalente não-saturado que pode ser linear ou ramificado e que tem pelo menos uma, e tipicamente 1, 2 ou 3, ligações duplas carbono-carbono. A menos que definido de forma diferente, tais grupos alquenil tipicamente contêm de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquenil representativos incluem, como forma de exemplo, etenil, n-propenil, isopropenil, n-but-2-enil, n-hex-3-enil e semelhantes.
O termo alquinil se refere a um grupo hidrocarboneto monovalente não-saturado que pode ser linear ou ramificado e que tem pelo menos uma, e tipicamente 1, 2 ou 3, ligações triplas carbono-carbono. A menos que definido de forma diferente, tais grupos alquinil tipicamente contêm de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquinil representativos incluem, como forma de exemplo, etinil, n-propinil, n-but2-inil, n-hex-3-inil e semelhantes.
O termo aril se refere a um hidrocarboneto
0 monovalente aromático que tem um anel único (ou seja, fenil) ou anéis fundidos (ou seja, naftaleno). A menos que definido de forma diferente, tais grupos aril tipicamente contêm de 6 a 10 átomos de anel de carbono. Grupos aril representativos incluem, como forma de exemplo, fenil e naftaleno-l-il, naftaleno-2-il, e semelhantes.
O termo arileno se refere a um hidrocarboneto aromático bivalente que tem um anel único (ou seja, fenileno) ou anéis fundidos (ou seja, naftalenodiil). A menos que definido de forma diferente, tais grupos arileno tipicamente contêm de 6 a 10 átomos de anel de carbono.
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Grupos arileno representativos incluem, como forma de exemplo, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, naftaleno-1,5-diil, naftaleno-2,7-diil, e semelhantes.
termo cicloalquil se refere a um grupo hidrocarboneto carboxílico monovalente saturado. A menos que definido de forma diferente, tais grupos cicloalquil tipicamente contêm de 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquil representativos incluem, como forma de exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e semelhantes.
O termo cicloalquileno se refere a um grupo hidrocarboneto carboxílico bivalente saturado. A menos que definido de forma diferente, tais grupos cicloalquileno tipicamente contêm de 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquileno representativos incluem, como forma de exemplo, ciclopropano-1,2-diil, ciclobutil-1,2-diil, ciclobutil-1,3-diil, ciclopentil-1,2-diil, ciclopentil-1,3diil, ciclohexil-1,2-diil, ciclohexil-1,3-diil, ciclohexil1,4-diil, e semelhantes.
O termo halo se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo heteroaril se refere a um grupo aromático monovalente que tem um anel único ou dois anéis fundidos e que contém no anel pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 3 heteroátomos) selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. A menos que definido de forma diferente, tais grupos heteroaril tipicamente contêm de 5 a 10 átomos do anel no total. Grupos heteroaril representativos incluem, como forma de exemplo, espécies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina,
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18/73 piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina e semelhantes, onde o ponto de adesão está em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio do anel disponível.
termo heteroarileno se refere a um grupo aromático bivalente que tem um anel único ou dois anéis fundidos e que contém pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 3 heteroátomos) selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. A menos que definido de forma diferente, tais grupos heteroarileno tipicamente contêm de 5 a 10 átomos do anel no total. Grupos heteroarileno representativos incluem, como forma de exemplo, espécies bivalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina e semelhantes, onde o ponto de adesão está em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio do anel.
O termo heterociclil ou heterocíclico se refere a um grupo monovalente saturado ou não-saturado (nãoaromático) que tem um anel único ou múltiplos anéis condensados e que contém no anel pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 3 heteroátomos) selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. A menos que definido de forma diferente, tais grupos heterocíclicos tipicamente contêm de 2 a 9 átomos do anel no total. Grupos heterocíclicos representativos incluem, como forma de exemplo, espécies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina,
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19/73 piperidina, 1,4-dioxana, morfolino, tiomorfolino, piperazina, 3-pirrolina e semelhantes, onde o ponto de adesão está em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio do anel.
O termo cefalosporina é aqui usado na sua forma reconhecida na técnica para se referir a um sistema de anel β-lactam que tem a seguinte fórmula geral e sistema de numeraçao:
R termo
O OH 'antibiótico ou de glicopeptídeo glicopeptídeo é aqui usado na sua forma reconhecida na técnica para se referir à classe de antibióticos conhecida como glicopeptideos ou dalbapeptideos. Veja, por exemplo, R. Nagarajan, Glycopeptide Antibiotics, Marcei Dekker, Inc. (1994) e referências nele citadas. Glicopeptideos representativos incluem vancomicina, A82846A (eremomicina), A82846B (cloroorienticina A) , A82846C, PA-42867-A (orienticina A), PA-42867-C, PA-42867-D e semelhantes.
O termo vancomicina aqui usado na sua forma reconhecida na técnica para se referir ao antibiótico de glicopeptídeo conhecido como vancomicina. Nos compostos da presente invenção, o ponto de adesão para a porção de ligação é o terminal C de vancomicina.
O termo sal farmaceuticamente aceitável se refere a um sal que é aceitável para administração a um paciente, tal como um mamífero (por exemplo, sais que têm segurança aceitável para mamífero para um certo regime de dosagem). Tais sais podem ser liberados a partir de bases inorgânicas
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20/73 ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, de lítio, magnésio, mangânico, manganoso, de potássio, de sódio, de zinco e semelhantes. São particularmente preferidos sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolino, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolino, piperazina, piperadina, poliamina resinas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Sais derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem acido acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzóico, camfossulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glucorônico, glutâmico, hipúrico, hidrobrômico, hidroclórico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, mucic, naftalenossulfônico, nicotínico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, sucínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenossulfônico e semelhantes. São particularmente preferidos ácido cítrico, hidrobrômico, hidroclórico,
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21/73 maléico, fosfórico, sulfurico e tartárico.
termo sal deste se refere a um composto formado quando o hidrogênio de um ácido é substituído por um cátion, tal como um cátion de metal ou cátion orgânico e semelhantes (por exemplo, um cátion NH4+ e semelhantes). Preferivelmente, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável, embora isso não seja necessário para sais de compostos intermediários que não visam à administração a um paciente.
0 termo quantidade terapeuticamente efetiva se refere a uma quantidade suficiente par efetuar tratamento quando administrada a um paciente que necessite tratamento.
termo que trata ou tratamento como aqui usado se refere tratamento de uma doença ou condição médica (tal como uma infecção bacteriana) em um paciente, tal como um mamífero (particularmente um humano ou um animal de estimação) que inclui:
(a) evitar que a doença ou condição médica ocorra, ou seja, tratamento profilático de um paciente;
(b) melhora da doença ou condição médica, ou seja, eliminando ou causando regressão da doença ou condição médica em um paciente;
(c) suprimir a doença ou condição médica, ou seja, tornar mais lento ou interromper o desenvolvimento da doença ou condição médica em um paciente; ou (d) aliviar os sintomas da doença ou condição médica em um paciente.
0 termo quantidade inibidora do crescimento se
refere a uma quantidade suficiente para inibir o
30 crescimento ou reprodução de um microorganismo ou
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22/73 suficiente para causar morte ou destruição do microorganismo incluindo bactérias gram-positivas.
termo quantidade inibidora da biossíntese da parede celular se refere a uma quantidade suficiente para inibir a biossíntese da parede celular em um microorganismo incluindo bactérias gram-positivas.
termo grupo de partida se refere a um grupo ou átomo funcional que pode ser deslocado por outro grupo ou átomo funcional em uma reação de substituição, tal como uma reação de substituição nucleofílica. Como forma de exemplo, grupos de partida representativos incluem grupos cloro, bromo e iodo; e grupos de éster sulfônico, tais como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato e semelhantes; grupos de éster ativados, tais como 7-azabenzotriazol-l-oxi e semelhantes; grupos aciloxi, tais como acetoxi, triflúoracetoxi e semelhantes.
O termo derivados protegidos destes se refere a um derivado do composto especificado no qual um ou mais grupos funcionais dos composto são protegidos de reações indesejadas com um grupo de proteção ou bloqueio. Grupos funcionais que podem ser protegidos incluem, como forma de exemplo, grupos de ácido carboxílico, grupos amino, grupos hidroxil, grupos tiol, grupos carbonil e semelhantes. Grupos de proteção representativos para ácidos carboxílicos incluem ésteres (tal como um p-metoxibenzil éster), amidas e hidrazidas; para grupos amino, carbamatos (tal como tercbutoxicarbonil) e amidas; para grupos hidroxil, éteres e ésteres; para grupos tiol, tioéteres e tioésteres; para grupos carbonil, acetais e cetais; e semelhantes. Tais grupos de proteção são bem conhecidos por aqueles
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23/73 experientes na técnica e são descritos, por exemplo, em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley, New York, 1999, e referências nele citadas.
0 termo grupo de proteção de amino se refere a um grupo de proteção adequado para a prevenção de reações indesejadas em um grupo amino. Grupos de proteção de amino representativos incluem, mas não estão limitados a, tercbutoxicarbonil (BOC), tritil (Tr), benziloxicarbonil (Cbz),
9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), formil, trimetilsilil (TMS), terc-butildimetilsilil (TBS), e semelhantes.
O termo grupo de proteção de carboxi se refere a um grupo de proteção adequado para a prevenção de reações indesejadas em um grupo carboxi. Grupos de proteção de carboxi representativos incluem, mas não estão limitados a, ésteres, tais como metil, etil, terc-butil, benzil (Bn), pmetoxibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm), trimetilsilil (TMS), terc-butildimetilsilil (TBS), difenilmetil (benzidril, DPM) e semelhantes.
Procedimentos Sintéticos Gerais
Os compostos de glicopeptídeo - cefalosporina de ligações reticuladas dessa invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será observado que onde forem dadas condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporções de mole de reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processo também podem ser usadas a menos que estabelecido de forma diferente.
Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes ou
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24/73 solvente usado em particular, mas tais condições podem ser prontamente determinadas por aquele experiente na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
Adicionalmente, como será aparente para aqueles experientes na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários ou desejados para evitar que certos grupos funcionais sejam submetidos a reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional, bem como de condições adequadas para proteção e desproteção de tais grupos funcionais é bem conhecida na técnica. Outros grupos de proteção que não aqueles ilustrados nos procedimentos aqui descritos podem ser usados, se desejado. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley, New York, 1999, e referências nele citadas.
EM um método de síntese preferido, os compostos de fórmula I são preparados pela reação de um glicopeptídeo de fórmula 1:
H<
Figure BRPI0213154B1_D0006
185, de 22/08/2017, pág. 30/83
25/73 onde R4, R5, R6, R7, R8, X1 e X2 são como aqui definidos, ou um sal destes, com um composto de fórmula 2:
O—R1—N—R2
Figure BRPI0213154B1_D0007
N
Figure BRPI0213154B1_D0008
(R3)n onde R1, R2, R3 e m são como aqui definidos, ou um sal ou derivado protegido deste; para fornecer um composto de fórmula I, ou um sal ou derivado protegido deste.
Tipicamente, essa reação é conduzida pelo acoplamento do glicopeptídeo 1, ou um sal deste, com cerca de 0,5 a cerca de 1,5 equivalentes, preferivelmente cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes, de um composto de fórmula 2 em um diluente inerte, tal como DMF, usando um reagente de acoplamento ácido carboxílico - amina (peptídeo) convencional. Nessa reação, glicopeptídeo 1, ou um sal deste, é tipicamente primeiro colocado em contato com o reagente de acoplamento na presença de um excesso, preferivelmente cerca de 1,8 a cerca de 2,2 equivalentes, de uma amina, tal como diisopropiletilamina em uma temperatura que varia de cerca de -20°C a cerca de 25 °C, preferivelmente em temperatura ambiente, por cerca de 0,25 a cerca de 3 horas. Preferivelmente, ácido trifluoracético em excesso (tipicamente cerca de 2 equivalentes) é então adicionado para formar um sal de TFA de qualquer diisopropiletilamina em excesso. A reação é então geralmente resfriada até uma temperatura de cerca de -20°C a cerca de 10°C, preferivelmente de cerca de 0°C, e
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26/73 intermediário 2 é adicionado, seguido por 2,4,6-colidina em excesso. Essa reação é tipicamente mantida a cerca de 0°C por cerca de 1 a cerca de 6 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa.
Um reagente de acoplamento preferido para uso nessa reação compreende cerca de 0,5 a cerca de 1,5 equivalentes, preferivelmente cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes, de hexaflúorfosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidino fosfônio (PyBOP) e cerca de 0,5 a cerca de 1,5 equivalentes, preferivelmente cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes, de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ou 1-hidroxi7-azabenzotriazol (HOAT). Outros reagentes de acoplamento adequados incluem hexaflúorfosfato de O-(7-azabenzotriazol1-il)-N,N,N' ,Ν'-tetrametilurônio (HATU); cloreto de bis (215 oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-C1); difenilfosforil azido (DPPA); cloreto difenilfosfínico; difenil clorofosfato (DPCP) e HOAT; pentaflúorfenil difenilfosfinato e semelhantes.
Após a reação de acoplamento estar completa, quaisquer grupos de proteção presentes no produto são então removidos usando procedimentos e reagentes convencionais. Mediante o término dessa reação, o produto da reação, ou seja, um composto de fórmula I, é isolado e purificado usando procedimentos convencionais, tais como cromatografia em coluna, HPLC, recristalização e semelhantes.
Glicopeptídeos de fórmula 1 adequados para uso no procedimento acima ou são comercialmente disponíveis, ou eles podem ser preparados por fermentação do organismo produtor de glicopeptídeo apropriado, seguido por isolamento do glicopeptídeo a partir do caldo de
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27/73 fermentação resultante usando procedimentos e equipamentos reconhecidos na técnica.
O intermediário de cefalosporina 2 usado no procedimento acima é prontamente preparado a partir de materiais de partida e reagentes comercialmente disponíveis usando procedimentos convencionais. Como forma de exemplo, intermediário 2 pode ser preparado como mostrado no Esquema
Figure BRPI0213154B1_D0009
R2
Figure BRPI0213154B1_D0010
Como ilustrado no Esquema A, intermediário de tiazol 3 (onde R9 é grupo de proteção de amino, tal como um grupo
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28/73 tritil, e R10 é um grupo de proteção de carboxi, tal como um grupo etil) é primeiro reagido com uma amina ωfuncionalizada de fórmula 4 (onde R1 e R2 são como aqui definidos, R11 é um grupo de proteção de amino, tal como um grupo terc-butoxicarbonil (BOC), e Z1 é um grupo de partida, tal como cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato e semelhantes) para fornecer, após remoção do grupo de proteção de carboxi (ou seja, R10) , um intermediário de fórmula 5a.
Essa reação é tipicamente conduzida colocando-se em contato primeiro 3 com cerca de 1,0 a cerca de 1,1 equivalentes, preferivelmente com cerca de 1,02 a cerca de 1,06 equivalentes, de um composto de fórmula 4 em um diluente inerte, tal como DMF, em uma temperatura que varia de cerca de 0°C a cerca de 50°C, preferivelmente em temperatura ambiente, por cerca de 0,5 a cerca de 6 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa. Essa reação é tipicamente conduzida na presença de excesso, preferivelmente cerca de 1,1 a cerca de 5 equivalentes, de uma base, tal como carbonato de césio. Adicionalmente, quando Z1 é cloro ou bromo, uma quantidade catalítica, preferivelmente cerca de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes, de um iodeto de trialquilamônio, tal como iodeto de tetrabutilamônio, é opcionalmente adicionada para facilitar a reação pela geração do derivado de iodo de 4 in situ.
Remoção do grupo de proteção de carboxi (ou seja, R10) gera então intermediário 5a. Por exemplo, quando o grupo de proteção de carboxi é um alquil éster, tal como um grupo etil, o éster é prontamente hidrolisado para o ácido carboxílico pela colocação em contato do éster com um
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29/73 excesso, preferivelmente com cerca de 1,1 a cerca de 2,5 equivalentes, de um hidróxido de metal alcalino, tal como um hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Essa reação é tipicamente conduzida em um diluente inerte, tal como etanol, em uma temperatura que varia de cerca de 0°C a cerca de 100°C por cerca de 0,5 a cerca de 6 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa, para gerar intermediário 5a.
Compostos de tiazol de fórmula 3 são comercialmente 10 disponíveis por, por exemplo, Aldrich, Milwaukee, WI, ou podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes comercialmente disponíveis usando procedimentos convencionais.
Similarmente, aminas ω-funcionalizada de fórmula 4 15 são prontamente preparadas a partir de materiais de partida e reagentes comercialmente disponíveis usando procedimentos convencionais. Compostos preferidos de fórmula 4 incluem, como forma de ilustração, W-B0C-3-bromopropilamina; W-BOC6-iodohexilamina; W-BOC-2-(2-iodoetoxi)-etilamina; W-BOC-420 (iodometil)benzilamina; e semelhantes. Esses compostos são prontamente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando reagentes e condições de reação bem conhecidas.
Intermediário 5a é então clorado para fornecer intermediário 5b. Essa reação é tipicamente conduzida pela colocação em contato de 5a com cerca de 1,0 a cerca de 1,2 equivalentes, de um agente de cloração, tal como Nclorossuccinimida, em um diluente inerte, tal como clorofórmio ou DMF, em temperatura ambiente por cerca de 6 a cerca de 24 horas, ou até que a reação esteja
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30/73 substancialmente completa.
Intermediário 5-Cloro-l,3-tiazol 5b é então acoplado com intermediário 6 (onde R12 é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxil adequado, tal como um grupo pmetoxibenzil) para fornecer intermediário 7. Quando R12 é pmetoxibenzil, intermediário 6 é comercialmente disponível por Otsuka, Japan. Tipicamente, essa reação é conduzida pela colocação em contato de 5b com cerca de 0,8 a cerca de 1 equivalente de 6 na presença de um reagente de acoplamento sob condições convencionais de reação de acoplamento. Um reagente de acoplamento preferido para essa reação é oxicloreto de fósforo (tipicamente cerca de 1,1 a cerca de 1,2 equivalentes) e uma quantidade em excesso de uma amina, tal como 2,4,6-colidina ou diisopropiletilamina. A reação de acoplamento é tipicamente conduzida em um diluente inerte, tal como THF, em uma temperatura que varia de cerca de -50°C a cerca de 25°C por cerca de 0,5 a cerca de 6 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa, para gerar intermediário 7. Para evitar isomerização, essa reação é preferivelmente conduzida a -35°C usando 2,4,6-colidina como a base.
Intermediário 7 é então reagido com uma piridina ou piridina substituída para gerar intermediário .8, onde R3 e n são como aqui definidos. Essa reação é tipicamente conduzida trocando-se primeiro o grupo cloro em 7 com um grupo iodo pela colocação em contato de 7 com cerca de um equivalente de iodeto de sódio em acetona (reação de Finkelstein) ou DMF em temperatura ambiente por cerca de 0,25 a cerca de 2 horas. O intermediário de iodo resultante é tipicamente não isolado, mas é reagido in situ com cerca
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31/73 de 1,1 a cerca de 1,6 equivalentes de uma piridina ou piridina substituída para gerar 8. Tipicamente, essa reação é conduzida em temperatura ambiente por cerca de 1 a cerca de 12 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa. A piridina ou piridinas substituídas usadas nessa reação ou estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparadas a partir de materiais de partida e reagentes comercialmente disponíveis usando procedimentos convencionais. Derivados de piridina representativos para uso nessa reação incluem piridina, 2-picolina, 3-picolina,
4-picolina, 2-metoxipiridina, 3-metoxipiridina, 4metoxipiridina, 2-tiometoxipiridina, 3-tiometoxipiridina, 4-tiometoxipiridina, 4-carboxitiometoxipiridina, 2-
flúorpiridina, 3-flúorpiridina, 4-flúorpiridina, 2-
cloropiridina, 3-cloropiridina, 4-cloropiridina, 2-
fenilpiridina, 3-fenilpiridina, 4-fenilpiridina, 4-
ciclopropilpiridina, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, 2,3-lutidina, 3,4-lutidina, 3,5-lutidina, 3,4-dimetoxipiridina, 4-metoxi-3-metil piridina, 4-flúor-3-metoxipiridina, 2,3-ciclopenteno piridina, 2,3-ciclohexenopiridina e semelhantes.
Alternativamente, intermediário 5b pode ser acoplado com um composto de fórmula 9:
Figure BRPI0213154B1_D0011
onde R3, R12 e m são como aqui definidos, para gerar intermediário 8. Essa reação é tipicamente conduzida pela colocação em contato de 5b com cerca de 0,9 a cerca de 1,1
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32/73 equivalentes de intermediário 9, ou um sal deste, em um diluente inerte, tal como DMF, na presença de um reagente de acoplamento, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDC); PyBOP e HOAT ou HOBT; HATU; BOP-C1;
DPPA; DPCP e HOAT; e semelhantes. Geralmente, a reação de acoplamento é conduzida em uma temperatura que varia de cerca de -40°C a cerca de 25°C por cerca de 1 a cerca de 12 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa. Compostos de fórmula 9 são prontamente preparados a partir de intermediário 6 por reação de 6 com piridina ou uma piridina substituída sob condições de reação similares àquelas descritas acima.
Remoção dos grupos de proteção do intermediário 8 usando procedimentos e reagentes convencionais gera então intermediário de cefalosporina 2. Por exemplo, quando R9 é tritil, R11 é terc-butoxicarbonil e R12 é para-metoxibenzil, os grupos de proteção são removidos convenientemente pelo tratamento de Q com ácido trifluoracético em excesso e anisol ou trietilsilano em excesso em um diluente inerte, tal como diclorometano ou heptano, em temperatura ambiente por cerca de 1 a cerca de 12 horas, ou até que a reação esteja completa. A cefalosporina desprotegida resultante 2 é tipicamente isolada e purificada usando procedimentos convencionais, tais como precipitação, liofilização e HPLC de fase reversa.
Alternativamente, compostos de fórmula I podem ser preparados pela a reação de um glicopeptídeo derivado de fórmula 10:
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Figure BRPI0213154B1_D0012
ou um sal deste, onde R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1 e X2 são como aqui definidos, com um derivado de cef alosporina de fórmula 11:
Figure BRPI0213154B1_D0013
(R3)m ou um sal ou derivado protegido deste (onde R3 e m são como aqui definidos) para gerar um composto de fórmula I, ou sal deste.
Essa reação é tipicamente conduzida pela colocação em contato de 10 com cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalentes de 11 em um diluente inerte, tal como água, metanol ou misturas destes, em um pH que varia de cerca de 4 a cerca de 6,5. Essa reação é geralmente conduzida em uma temperatura que varia de cerca de -20°C a cerca de 40°C por cerca de 1 a cerca de 6 horas, ou até que a reação esteja
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34/73 substancialmente completa.
Os derivados de vancomicina de fórmula 10 empregados nessa reação são prontamente preparados pelo acoplamento de vancomicina, ou um sal desta, com um derivado de ftalimido da fórmula:
Figure BRPI0213154B1_D0014
onde R1 é acoplamento convencionais. Por exemplo, essa reação é tipicamente conduzida pela colocação em contato de vancomicina com cerca de 1,1 a cerca de 1.2 equivalentes do composto de ftalimido na presença de um reagente de acoplamento, tais como PyBOP e HOAT e semelhantes, e uma base adequada, tal como diisopropiletilamina. Geralmente, a reação é conduzida em um diluente inerte, tal como DMF, em uma temperatura que varia de cerca de -20°C a cerca de 40°C por cerca de 0,5 a cerca de 6 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa. Os compostos de ftalimido empregados nessa reação são prontamente preparados usando procedimentos e reagentes convencionais.
Derivados de cefalosporina de fórmula 11 podem ser preparados, por exemplo, pelo acoplamento de um composto de fórmula 9 acima com um composto de tiazol de fórmula 12:
OH
Figure BRPI0213154B1_D0015
ou um sal deste, onde R13 é hidrogênio ou grupo de proteção de amino (tal como um grupo formil ou tritil) .
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Essa reação de acoplamento é tipicamente conduzida pela colocação em contato de g com cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes de 12 em um diluente inerte, tal como DMF, na presença de um reagente de acoplamento, tais como EDC e HOAT, e uma base adequada, tal como 2,4,6-colidina. Geralmente, essa reação é conduzida em uma temperatura que varia de cerca de -20°C a cerca de 20°C por cerca de 0,5 a cerca de 6 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa.
Adicionalmente, compostos de fórmula I podem ser preparados pela reação de um glicopeptídeo derivado de fórmula 13:
Figure BRPI0213154B1_D0016
ou um sal deste, onde R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1 e X2 são como aqui definidos, com um composto de fórmula 9 acima para gerar um composto de fórmula I, ou um sal deste.
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Essa reação de acoplamento é tipicamente conduzida pela colocação em contato de 13 com um reagente de acoplamento, tais como DIPC e HOAT, e cerca de 0,5 a cerca de 2 equivalentes de 9 em um diluente inerte, tal como DMF, na presença de uma base adequada, tal como 2,4,6-colidina. Geralmente, essa reação é conduzida em uma temperatura que varia de cerca de -20°C a cerca de 40°C por cerca de 1 a cerca de 6 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa.
O composto de fórmula 13 usado nessa reação é prontamente preparado pelo acoplamento de vancomicina com intermediário 5b acima, usando procedimentos de acoplamento convencionais aqui descritos.
Detalhes adicionais em relação às condições de reação específicas e procedimentos para a preparação de compostos representativos dessa invenção ou intermediários destes são descritos nos Exemplos estabelecidos abaixo.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos de glicopeptídeo-cefalosporina de ligação reticulada dessa invenção são tipicamente administrados a um paciente na forma de uma composição farmacêutica. Conseqüentemente, em um dos aspectos da composição, essa invenção é dirigida a uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
Qualquer veículo ou excipiente convencional pode ser usado nas composições farmacêuticas dessa invenção. A escolha de um veículo ou excipiente em particular, ou
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37/73 combinações de veículos ou excipientes, irá depender do modo de administração a ser usado para tratar um paciente ou tipo de infecção bacteriana em particular. A esse respeito, a preparação de uma composição farmacêutica adequada para um modo de administração particular, tal como por administração oral, tópica, inalada ou parenteral, está bem dentro do escopo daqueles experientes nas técnicas farmacêuticas. Adicionalmente, os ingredientes para tais composições estão comercialmente disponíveis por, por exemplo, Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. Como forma de ilustração adicional, técnicas convencionais de formulação estão descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17a Ed. (1985) e Modern Pharmaceutics, Marcei Dekker, Inc. 3a Ed.
(G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
As composições farmacêuticas dessa invenção irão tipicamente conter uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Tipicamente, tais composições farmacêuticas irão conter de cerca de 0,1 a cerca de 90% por peso do agente ativo, e mais geralmente de cerca de 10 a cerca de 30% do agente ativo.
Composições farmacêuticas preferidas dessa invenção são aquelas adequadas para administração parenteral, particularmente administração intravenosa. Tais composições farmacêuticas tipicamente compreendem uma solução aquosa estéril, fisiologicamente aceitável, contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável.
Soluções aquosas de veículos fisiologicamente
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38/73 aceitáveis adequadas para administração intravenosa de agentes ativos são bem conhecidas na técnica. Tais soluções aquosas incluem, como forma de exemplo, dextrose 5%, soluções de Ringer (injeção de Ringer lactado, injeção de
Ringer lactado mais dextrose 5%, injeção de Ringer acilado), Normosol-M, Isolyte E, e semelhantes.
Opcionalmente, tais soluções aquosas podem conter um co-solvente, por exemplo, polietilenoglicol; uma agente quelante, por exemplo, ácido etilenodiamina tetracético; um agente solubilizante, por exemplo, uma ciclodextrina; um antioxidante, por exemplo, sódio metabissulfito; e semelhantes.
Se desejado, as composições farmacêuticas aquosas dessa invenção podem ser liofilizadas e subseqüentemente reconstituídas com um veículo adequado antes da administração. Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica é uma composição liofilizada que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Preferivelmente, o veículo nessa composição compreende sacarose, manitol, dextrose, dextrana, lactose ou uma combinação destes. Mais preferivelmente, o veículo compreende sacarose, manitol, ou uma combinação destes.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas dessa invenção contêm uma ciclodextrina. Quando usada nas composições farmacêuticas dessa invenção, a ciclodextrina é preferivelmente hidroxipropil-p-ciclodextrina ou sulfobutil éter β-ciclodextrina. Em tais formulações, a ciclodextrina irá compreender cerca de 1 a 25 por cento do peso;
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39/73 preferivelmente, cerca de 2 a 10 por cento do peso da formulação. Adicionalmente, a proporção do peso de ciclodextrina para agente ativo irá tipicamente variar de cerca de 1:1 a cerca de 10:1.
As composições farmacêuticas dessa invenção são preferivelmente empacotadas em uma forma de dosagem unitária. O termo forma de dosagem unitária se refere a uma unidade fisicamente distinta adequada para a dosagem de um paciente, ou seja, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de agente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado seja isoladamente em combinação com uma ou mais unidades adicionais. Por exemplo, tais formas de dosagem unitária podem ser empacotadas em ampolas estéreis, hermeticamente seladas e semelhantes.
As seguintes formulações ilustram composições farmacêuticas representativas da presente invenção:
Exemplo de Formulação A
Uma solução congelada adequada para a preparação de uma solução injetável é preparada como segue:
Ingredientes Quantidade
Composto Ativo 10 a 1000 mg
Excipientes (por exemplo, dextrose) 0 a 50 g
Água para Solução de Injeção 10 a 100 ml
Procedimento Representativo: Os excipientes, se houver algum, são dissolvidos em cerca de 80% da água para injeção e o composto ativo é adicionado e dissolvido. O pH é ajustado com hidróxido de sódio 1 M para 3 a 4,5 e o volume é então ajustado para 95% do volume final com água para injeção. O pH é verificado e ajustado, se necessário, e o
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40/73 volume é ajustado até o volume final com água para injeção. A formulação é então filtrada de forma estéril através de um filtro de 0,22 mícron e colocada em um frasco estéril sob condições assépticas. O frasco é tampado, rotulado e estocado congelado.
Exemplo de Formulação B
Um pó liofilizado adequado para a preparação de uma solução injetável é preparado como segue:
Ingredientes Quantidade
Composto Ativo
Excipientes (por exemplo, manitol e/ou sacarose) Agente Tampão (por exemplo, citrato) Água para Injeção a 1000 mg a 50 g 0 a 500 mg a 100 ml
Procedimento Representativo: Os excipientes e/ou agentes tampão, se houver algum, são dissolvidos em cerca de 60% da água para injeção. O composto ativo é adicionado e dissolvido e o pH é ajustado com hidróxido de sódio 1 M para 3 a 4,5 e o volume é ajustado até 95% do volume final com água para injeção. O pH é verificado e ajustado, se necessário, e o volume é ajustado até o volume final com água para injeção. A formulação é então filtrada de forma estéril através de um filtro de 0,22 mícron e colocada em um frasco estéril sob condições assépticas. A formulação é então seca por congelamento usando um ciclo de liofilização apropriado. O frasco é tampado (opcionalmente sob vácuo parcial ou nitrogênio seco), rotulado e estocado sob refrigeração.
Exemplo de Formulação C
Uma solução injetável para administração intravenosa a
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41/73 um paciente é preparada a partir do Exemplo de Formulação B acima como segue:
Procedimento Representativo: 0 pó liofilizado do Exemplo de Formulação B (por exemplo, contendo 10 a 1000 mg de composto ativo) é reconstituído com 20 ml de água estéril e a solução resultante é adicionalmente diluída com 80 ml de solução salina estéril em uma bolsa de infusão de 100 ml. A solução diluída é então administrada ao paciente de forma intravenosa ao longo de 30 a 120 minutos.
Utilidade
Os compostos de glicopeptídeo-cefalosporina de ligação reticulada da invenção são úteis como antibióticos. Por exemplo, os compostos dessa invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de infecções bacterianas e outras condições médicas relacionadas a bactérias em mamíferos, incluindo humanos e seus animais de estimação (ou seja, cachorros, gatos, etc.) que são causadas por microorganismos susceptíveis aos compostos dessa invenção.
Conseqüentemente, em um dos aspectos do método, essa invenção fornece um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um mamífero, o método compreendendo a administração a um mamífero que necessite tratamento, de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Como forma de ilustração, os compostos dessa invenção são particularmente úteis para tratamento ou prevenção de infecções causadas por bactérias Gram-positivas e microorganismos relacionados. Por exemplo, os compostos
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42/73 dessa invenção são efetivos para tratamento ou prevenção de infecções causadas por certos Enterococcus spp.; Staphylococcus spp., incluindo estafilococos coagulase negativos (CNS); Streptococcus spp.; Listeria spp.;
Clostridium ssp.; Bacillus spp.; e semelhantes. Exemplos de espécies bacterianas efetivamente tratadas com os compostos dessa invenção incluem, mas não estão limitadas a, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA); Staphylococcus aureus susceptível à meticilina (MSSA);
Staphylococcus aureus susceptível a intermediário de glicopeptídeo (GISA); Staphylococcus epidermitis resistente a meticilina (MRSE); Staphylococcus epidermitis sensível a meticilina (MSSE); Enterococcus faecalis sensível a vancomicina (EFSVS); Enterococcus faecium sensível a vancomicina (EFMVS); Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP); Streptococcus pyogenes; e semelhantes. Compostos dessa invenção são menos efetivos ou não são efetivos para tratamento ou prevenção de infecções causadas por cepas de bactérias que são resistentes tanto a vancomicina quanto as cefalosporinas.
Tipos representativos de infecções ou condições médicas relacionadas a bactérias que podem ser tratadas ou evitadas com os compostos dessa invenção incluem, mas não estão limitados a, infecções da pele e de estruturas da pele, infecções do trato urinário, pneumonia, endocardite, infecções da corrente sangüínea relacionadas a cateter, osteomielite, e semelhantes. Ao tratar estas condições, o paciente pode já estar infectado com o microorganismo a ser tratado ou meramente estar susceptível à infecção, quando então o agente ativo é administrado profilaticamente.
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43/73
Os compostos dessa invenção são tipicamente administrados em quantidade terapeuticamente efetiva por qualquer via de administração aceitável. Preferivelmente, os compostos são administrados por via parenteral. Os compostos podem ser administrados em uma única dose diária ou em doses múltiplas por dia. 0 regime de tratamento pode necessitar administração ao longo de extensos períodos de tempo, por exemplo, por vários dias ou por uma a seis semanas ou mais longo. A quantidade de agente ativo administrada por dose ou a quantidade total administrada será tipicamente determinada pelo médico do paciente e irá depender de fatores tais como a natureza e severidade da infecção, da idade e saúde geral do paciente, da tolerância do paciente ao agente ativo, o microorganismo (s) que causa a infecção, da via de administração e semelhantes.
Em geral, doses adequadas irão variar de cerca de 0,25 a cerca de 10,0 mg/kg/dia de agente ativo, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 2 mg/kg/dia. Para um humano de peso médio de 7 0 kg, isso daria um total de cerca de 15 a cerca de 700 mg por dia de agente ativo, ou preferivelmente cerca de 35 a cerca de 150 mg por dia.
Adicionalmente, os compostos dessa invenção são efetivos para a inibição do crescimento de bactérias. Nessa modalidade, bactérias são colocadas em contato seja in vitro ou in vivo com uma quantidade inibidora de crescimento de um composto de fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável deste. Tipicamente, uma quantidade inibidora de crescimento ia variar de cerca de 0,008 pg/ml a cerca de 50 pg/ml; preferivelmente de cerca de 0,008 pg/ml a cerca de 25 pg/ml; e mais preferivelmente,
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44/73 de cerca de 0,008 pg/ml a cerca de 10 pg/ml. Inibição de crescimento bacteriano é tipicamente evidenciada pela diminuição ou ausência de reprodução pelas bactérias e/ou por destruição das bactérias, ou seja, por uma diminuição em unidades de formação de colônia em um certo volume (ou seja, por ml) ao longo de um certo período de tempo (ou seja, por hora) comparada com as bactérias não-tratadas.
Os compostos dessa invenção também são efetivos para a inibição da biossíntese da parede celular em bactérias.
Nessa modalidade, bactérias são colocadas em contato seja in vitro ou in vivo com uma quantidade inibidora da biossíntese da parede celular de um composto de fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável deste. Tipicamente, uma quantidade inibidora da biossíntese da parede celular irá variar de cerca de 0,04 gg/ml a cerca de 50 gg/ml; preferivelmente de cerca de 0,04 gg/ml a cerca de 25 gg/ml; e mais preferivelmente, de cerca de 0,04 gg/ml a cerca de 10 gg/ml. Inibição de biossíntese da parede celular em bactérias é tipicamente evidenciada por inibição ou ausência de crescimento das bactérias incluindo destruição das bactérias.
Em adição às propriedades antibacterianas surpreendentes e inesperadas, verificou-se que compostos dessa invenção possuem segurança para mamífero aceitável e solubilidade aquosa aceitável. Adicionalmente, verificou-se que os compostos dessa invenção têm cidality surpreendente e inesperadamente rápida contra certas bactérias, incluindo Staphylococci aureus resistente a meticilina (MRSA) e Staphylococci epidermitis resistente a meticilina (MRSE). Essas propriedades, bem como a utilidade
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45/73 antibiótica dos compostos dessa invenção, podem ser demonstradas usando vários ensaios in vitro e in vivo bem conhecidos por aqueles experientes na técnica. Por exemplo, ensaios representativos são descritos em maiores detalhes nos Exemplos seguintes.
Exemplos
Os seguintes exemplos sintéticos e biológicos são oferecidos para ilustrar essa invenção e não devem ser considerados de forma alguma como limitantes do escopo dessa invenção. Nos exemplos abaixo, as seguintes abreviações têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra forma. Abreviações não definidas abaixo têm o seu significado aceito geralmente.
BOC = terc-butoxicarbonil
15 CFU = unidades de formação de colônia
DCM = diclorometano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMF = N, N-dime t i1fo rmami da
DMSO = dimetil sulfóxido
20 EtOAc = acetato de etila
HOAT = 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC = cromatografia líquida de alta performance
MIC = concentração inibidora mínima
MS espectrometria de massa
PMB = p-metoxibenzil
PyBOP = hexaflúorfosfato de benzotriazol-l-il oxitripirrolidino-fosfônio
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografia de camada fina
30 TFA = ácido trifluoracético
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46/73
Todas as temperaturas relatadas nos exemplos seguintes estão em graus Celsius (°C), a menos que indicado de forma diferente. Além disso, a menos que observado de forma diferente, reagentes, materiais de partida e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais (tais como Aldrich, Fluka, Sigma e semelhantes) e foram usados sem purificação adicional. Semi-hidrato de hidrocloreto de vancomicina foi adquirido de Alpharma, Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norway).
HPLC de fase reversa foi conduzida tipicamente usando uma coluna Cie e (A) água 98%, acetonitrila 2%, TFA 0,1%, com um gradiente em excesso (por exemplo, 0 a cerca de 70%) de (B) água 10%, acetonitrila 90%, TFA 0,1%, a menos que estabelecido de forma diferente.
Exemplo A
Síntese de Sal ácido de (7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-5clorotiazol-4-il)-2-(3-aminopropoxiimino)acetamido]-3-[(1piridínio)metil]-3-cefem-4-carboxilatobis-Trifluoracético
A síntese seguinte é ilustrada, em parte, no Esquema A acima.
Etapa 1 - Preparação de A7-(terc-Butoxicarbonil)-3bromopropilamina (ou seja, Composto 4 onde R1 é ~(CH2)3~, R2 é hidrogênio, R11 é BOC, e Z1 é bromo)
Hidrobrometo de 3-Bromopropilamina (100 g, 457 mmol) 25 foi suspenso em 1,6 1 de THF anidro. Essa mistura foi resfriada até 0°C em um banho de gelo/água e agitada vigorosamente enquanto 190 ml de trietilamina foram adicionados. A essa mistura foi adicionado em gotejamento terc-butoxicarbonil anidrido (112,6 g, 516 mmol) em 200 ml de THF. Permitiu-se que o banho de gelo aquecesse até a
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47/73 temperatura ambiente e a mistura foi agitada de um dia para o outro quando então TLC indicou que a reação estava completa. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 óleo residual foi diluído com 1500 5 ml de hexano e estocado a -20°C por 3 dias. A mistura foi então decantada e o sólido residual foi seco sob vácuo para gerar 101 g (94% de rendimento) do intermediário do título como um sólido branco cristalino.
!H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 1,35-1,39 (s, 9H) , 1,9110 1,95 (m, 2H) , 2,99-3, 04 (t, 2H), 3, 43-3,52 (t, 2H), 6,956, 99 (t, 1H) .
Etapa 2 - Preparação de Etil fZ)-2-(2-trifenilmetil aminotiazol-4-il) -2- (3-A/-B0C-aminopropoxiimino) acetato (ou seja, éster etílico de Composto 5a onde R1 é - (CH2) 3-, R2 é hidrogênio, R9 é trifenilmetil, R11 é BOC, e A é hidrogênio)
Hidrocloreto de etil (Z)-2-(2-trifenilmetilamino) tiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetato (100 g, 202,4 mmol) foi dissolvido em 700 ml de DMF anidra. A essa mistura foi adicionado carbonato de césio (230,8 g, 708,5 mmol) seguido 20 por iodeto de tetrabutilamônio (18,7 g, 50,6 mmol). N-BOC3-bromopropilamina (50,6 g, 212,5 mmol) em DMF (100 ml) foi então adicionada em gotejamento ao longo de 30 minutos. A mistura foi agitada por duas horas quando então HPLC indicou que a reação estava completa. A mistura foi então filtrada e a massa do filtro foi lavada com 200 ml de DMF.
O filtrado foi dissolvido em 2 1 de acetato de etila e lavado com 7 00 ml de HCI IN, seguido por 7 00 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e finalmente com 500 ml de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo. O óleo residual
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48/73 foi dissolvido em 250 ml de etanol fervente e derramado em uma taça. Uma vez que o material tenha resfriado completamente, o sólido residual semelhante a argila foi colocado em um funil de Büchner e lavado com 50 ml de 5 etanol previamente resfriado até -20°C (OBS: o produto é moderadamente solúvel em etanol e o uso de grandes quantidades irá diminuir o rendimento global de produto final). Após secagem ao ar, o sólido residual foi colocado em um pó fino em um pilão e moído e seco sob vácuo para gerar 117 g (94% de rendimento) do intermediário do título como um pó fino esbranquiçado.
7Η NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 1,01-1,1 (t, 3H) , 1,31 (s, 9H) , 1,60-1,70 (t, 2H) , 2,94-2,99 (m, 2H) , 3,95-4,04 (m, 4H), 6,77-6,81 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,16-7,38 15 (m,
15H), 8,80 (s, 1H).
MS m/zz 615,4 [M+H]+.
Etapa 3 — Preparação de fZ)-2-(2-trifenilmetilamino tiazol-4-il) -2- (3-N-BOC-aminopropoxiimino)_acetato_(ou seja, Composto 5a onde R1 é ~(CH2)3~,R2 é hidrogênio, R9 é 20 trifenilmetil, R11 é BOC, e A é hidrogênio)
O éster etílico da Etapa 2 acima (84,2 g, 137 mmol) foi suspenso em 400 ml de etanol anidro e aquecido em um banho de óleo até 80°C com agitação. Após todo material ter sido dissolvido, hidróxido de potássio (23,1 g, 411 mmol) em 150 ml de etanol foi adicionado em gotejamento à solução ao longo de 20 minutos. Um precipitado começou a se formar 10 minutos após adição da base estar completa, e dentro de outros 10 minutos a mistura estava sólida. A mistura foi removida do banho de óleo e resfriada em um banho de gelo.
Acetato de etila e água foram adicionados à mistura
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49/73 resfriada que foi então derramada em um funil separador. A mistura foi lavada com ácido fosfórico IN, que causou a formação de um sólido branco (OBS: a lavagem do produto com um ácido forte, tal como HCl IN causa degradação do produto). Água foi adicionada ao funil separador para dissolver esse sólido, e a camada orgânica foi então lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o intermediário do título (80 g, 99% de rendimento) como um sólido castanho escuro.
Etapa 4 — Preparação de fZ)-2-(2-trifenilmetilamino-5clorotiazol-4-il)-2-(3-jV-BOC-aminopropoxiimino)acetato (ou seja, Composto 5b onde R1 é ~(CH2)3~, R2 é hidrogênio, R9 é trifenilmetil, R11 é BOC, e A é cloro)
O intermediário da Etapa 3 acima (10 g, 17,04 mmol) foi dissolvido em 70 ml de clorofórmio e agitado enquanto sólido W-clorossuccinimida (2,28 g, 17,04 mmol) foi adicionada (OBS: experimentos sugerem que NCS em excesso pode produzir subprodutos indesejados). A mistura foi agitada de um dia para o outro (um mínimo de 15 horas) quando então HPLC indicou que a reação estava completa. A mistura foi então concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de DMF. Essa mistura foi adicionada à água agitada vigorosamente para formar um precipitado que foi então coletado por filtração. O sólido foi seco ao ar para gerar 9,5 g (90% de rendimento) do intermediário do título como um sólido castanho. 1HNMR indicou somente uma quantidade mínima de succinimida restante (OBS: isolamento de produto clorado não é necessário para acoplamento bem sucedido na etapa seguinte,
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50/73 mas experimentos sugerem que succinimida residual pode interferir com deslocamento subseqüente de piridina). Alternativamente, após a reação de cloração estar completa, a mistura da reação foi lavada com água (3x), salmoura, e então seca sobre sulfato de sódio anidro. Essa solução foi então filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o intermediário do título (90%) como um sólido castanho.
!H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 1,37 (s, 9H) , 1,63-1,74 (t, 2H) , 2,94-2,99 (m, 2H) , 3, 97-4,05 (t, 2H) , 6,80-6,85 (t, 1H), 7,18-7,41 (m, 15H), 8,97 (s, 1H).
MS m/z 621,3 [M+H]+.
Etapa 5 — Preparação de Éster de (7R)-7-[ fZ)-2-(2trifenilmetilamino-5-clorotiazol-4-il)-2-(3-N-BOC-amino propoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato-
p-Metoxibenzil (ou seja, Composto 7 onde R1 é -(CH2)3-, R2 é
hidrogênio, R9 é trifenilmetil, R11 é BOC, e R12 é p-
metoxibenzil)
O intermediário da Etapa 4 (0,62 g, 1 mmol) foi dissolvido em 6 ml de THF anidro, e a essa mistura foi adicionado 0,34 g (0,83 mmol) de hidrocloreto de pmetoxibenzil éster de ácido 7-amino-3-clorometil cefalosporânico (ou seja, composto 6 onde R12 é PMB; obtido de Otsuka, Japan) em 4 ml de THF anidro. A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio e resfriada até
-35°C. A essa mistura resfriada foi adicionada diisopropiletilamina (0,52 ml, 3 mmol) seguido por oxicloreto de fósforo (0,11 ml, 1,2 mmol). Essa mistura foi agitada a -20°C por 30 minutos e então extinta com THF úmido e diluída com acetato de etila. Essa mistura foi lavada com água, HCl IN, salmoura, seca sobre sulfato de
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51/73 sódio, filtrada e concentrada para gerar 0,88 g (100% de rendimento) do intermediário do título como um sólido marrom avermelhado. 1HNMR não indicou qualquer isomerização indesejada e nenhuma succinimida residual.
!Η NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 1,37 (s, 9H) , 1,63-1,74 (t
3,
5,
7, , 2H), 2,94-2,99 97-4,05 (t, 2H)
49-5,54 (m, IH)
18-7,41 (m, 17H) MS m/z 972,0
2H), 3, 4-3, 74 (q, 2H), 3,75 (s, 3H)
40-4,59 (q. 2H) , 5,11-5,25 (m, 3H)
75-6,81 (t, IH) , 6,90-6,96 (d, 2H)
r r
r , 8,97 (s, IH), 9,41-9,44 (d, IH). [M+H]+.
(OBS: Experimentos sugerem que DIPEA causa isomerização quando a reação acima é realizada em escalas maiores. Um procedimento modificado que usa 2,4,6-colidina como base e que mantém a temperatura a -35°C por todo o curso da reação
- cerca de 10 minutos - evita essa problema).
Etapa 6 - Preparação de p-Metoxibenzil Éster de (7R)~
7-[(Z)-2-(2-trifenilmetilamino-5-clorotiazol-4-il)-2-(3-NBOC-aminopropoxiimino)acetamido]-3-[(1-piridínio)metil]-3cefem-4-carboxilato (ou seja, Composto 8 onde R1 é ~(CH2)3~,
0 R2 é hidrogênio, R9 é trifenilmetil, R11 é BOC, R12 é pmetoxibenzil e m é 0)
O intermediário da Etapa 5 (500 mg, 0,514 mmol) foi dissolvido em 2 ml de acetona anidra e protegido da luz usando uma folha metálica. A solução foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio e 77 mg (0,514 mmol) de iodeto de sódio foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Piridina (63 μΐ, 0,772 mmol) foi adicionada e, após 90 minutos, a mistura foi adicionada a 25 ml de éster etílico. Essa mistura foi centrifugada e o grânulo resultante foi lavado com éster etílico e centrifugado
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52/73 novamente. 0 éter foi decantado e o grânulo foi seco sob vácuo para gerar um rendimento quantitativo do intermediário do título como um sólido castanho que foi usado sem purificação adicional.
NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 1,37 (s, 9H) , 1,63-1,74 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,3-3,50 (q, 2H), 3,4-3,74 (q,
2H) , 3,75 (s, 3H) , 3, 97-4,05 (t, 2H) , 5,10-5,12 (d, 1H) ,
5,21 (s, 2H) , 5,50-5,55 (m, 1H), 5,6 (s, 2H), 6,75-6,81 (t, 1H) , 6, 90-6, 96 (d, 2H) , 7,18-7,41 (m, 17H), 8,16-8,21 (t,
2H) , 8,61-8,70 (t, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,98-9, 02 (d, 2H) , 9,41-9,44 (d, 1H) .
MS m/z 1014,2 [M+H]+.
Etapa 7 - Preparação de Sal de ácido (7R)-7-[(Z)-2-(2amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(3-aminopropoxiimino)acetamido]
-3- [ (1-piridínio) metil] -3-cefem-4-carboxilato_bisTrifluoracético (ou seja, Composto 2 onde R1 é ~(CH2)3~, R2 é hidrogênio e m é 0)
O intermediário da Etapa 6 (14,4 g) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de ácido trifluoracético e diclorometano 20 (120 ml) . A essa mistura em agitação foram adicionados 6,2 ml de anisol, e a mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada e o resíduo dissolvido em acetato de etila e extraído com água. As camadas de água foram liofilizadas e 25 o pó resultante foi dissolvido em água e purificado usando
HPLC prep de fase reversa. A solução aquosa purificada resultante foi então liofilizada para gerar 3,3 g (30% de rendimento) do intermediário do título.
3Η NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 1,80-1,97 (t, 2H) ,
2,79-2,92 (m, 2H) , 3,29-3,57 (q, 2H) , 4,02-4,15 (t, 2H) ,
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53/73
5,15-5,19 (d, 1H) , 5,41-5,63 (q, 2H) , 5, 83-5, 92 (m, 1H) , 7,39 (s, 2H) , 7,77 (s, 3H) , 8,17-8,22 (t, 2H) , 8,60-8,70 (t, 1H), 9,0-9,08 (d, 2H), 9,59-9,62 (d, 1H).
MS m/z 553,1 [M+H]+.
(OBS: A reação acima também pode ser conduzida usando trietilsilano no lugar do anisol. Adicionalmente, o produto pode ser isolado usando trituração de éster de etila).
Exemplo B
Síntese de Sal de ácido de (7R) -7-[ (Z)-2-(2-Amino-510 clorotiazol-4-il)-2-(3-aminopropoxiimino)acetamido]-3[(2,3-ciclopenteno-l-piridínio)metil]-3-cefem-4-carboxilato bis-Trifluoracético
Usando o procedimento descrito no Exemplo A e substituindo 2,3-ciclopentenopiridina (obtido de Koei,
Japan) por piridina na Etapa 6, o intermediário do título foi obtido.
!Η NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 1,82-1,947 (t, 2H) ,
2,18-2,29 (m, 2H), 2,40-2,58 (m, 2H) , 2,81-2,95 (m, 2H) ,
3,09-3,17 (t, 2H) , 3,21-3,30 (t, 2H), 4,10-4,19 (t, 2H) ,
20 5,15-5,19 (d, 1H) , 5,40-5,61 (q. 2H) , 5,83-5,92 (m, 1H) ,
7,39 (s, 2H) , 7,77 (s, 3H), 7,89 -7,96 (t, 2H) , 8,42 -8,48
(d, 1H), 8,62- 8,69 (d, 1H), 9, 60-9 ,63 (d, 1H).
MS m/z 592,5 [M+H]+.
Exemplo C
Síntese de Sal ácido de (7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-5clorotiazol-4-il)-2-(6-aminohexoxiimino)acetamido]-3-[(1piridínio)metil]-3-cefem-4-carboxilato bis-Trifluoracético
Usando o procedimento descrito no Exemplo A e substituindo N-B0C-6-iodohexilamina por N-BOC-330 bromopropilamina na Etapa 2 (e eliminando o iodeto de
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54/73 tetrabutilamônio), o intermediário do título foi obtido.
i-H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) : δ 1,2 ppm (bs, 4H) , 1,3 ppm
(m, 2H) , 1,5 ppm (m, 2H) , 2,7 ppm (m, 2H) , 3,3 ppm (dd
2H) , . 4,0 ppm (t, 3H) , 5,1 ppm (d, 1H), 5,5 ppm (dd, 2H)
5, 8 ppm (dd, 1H) , 7,25 ppm (bs, 2H) , 7,6 ppm (bs, 3H), 8,^
ppm (dd, 2H) , 8,6 ppm (dd, 1H) , 9 ppm (dd , 2H) , 9,5 ppm (d
1H) .
MS m/z 594,3(M+).
Exemplo D
Síntese de Sal ácido de (7R)-7-[ (Z)-2-(2-Amino-5clorotiazol-4-il)-2-(2-(2-aminoetoxi)etoxiimino)acetamido]3-[(1-piridínio)metil]-3-cefem-4-carboxilato bisTrifluoracético
O procedimento do Exemplo A foi usado, exceto que o procedimento seguinte foi substituído para Etapa 2:
Etapa 2 - Preparação_de_Etil_(Z)-2- (2trifenilmetilaminotiazol-4-il)-2-[2-(2-N-BOC-aminoetil) etoxiimino]acetato (ou seja, éster etílico de Composto 5a onde R1 é - (CH2) 2-O- (CH2) 2-, R2 é hidrogênio, R9 é trifenilmetil, R11 é BOC, e A é hidrogênio)
O intermediário da Etapa 1 no Exemplo A (42,5 g, 86 mmol) foi adicionado a uma suspensão em agitação de N-BOC2-(2-iodoetoxi)-etilamina (28,5 g, 90 mmol) (preparada em três etapas a partir de 2-(2-hidroxietoxi)etanol, ou seja, (i) BOC2O, KOH, (ii) MsCl, Et3N e (iii) NaI) e carbonato de césio (84,1 g, 258 mmol) em DMF (300 ml). A suspensão foi agitada por 16 h em temperatura ambiente quando então HPLC indicou que a reação estava completa. A mistura da reação foi então filtrada e a massa do filtro lavada com DMF (100 ml) . O filtrado foi diluído com acetato de etila (1 1) e
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55/73 lavado com água (300 ml) , HCI IN (200 ml) , bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml) e salmoura (200 ml) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (acetato de etila:hexano, 1:1) para gerar 49, 7g (90% de rendimento) do intermediário do título como um sólido esbranquiçado.
!Η NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 2,96 (s, amplo, 2H) ,
3,20 -3,55 (q, 2H) , 3,59 (t, 2H) , 3,70 (t, 2H), 4,19 (t,
2H) , 5,13 (d, IH) , , 5,31-5,64 (q. 2H) , 5,80 (dd, IH), 7,40
(s, 2H), 7,87 (s, amplo, 3H) , 8, 20 (t, 2H), 8,64 (t, IH),
9,23 (d, 2H), 9,55 (d, IH).
MS m/z 50 i3.1 [M-piridina] +
Exemplo E
Síntese de Sal ácido de (7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-5clorotiazol-4-il)-2-(4-aminometilbenziloxiimino)acetamido]3-[(1-piridínio)metil]-3-cefem-4-carboxilato bisTrifluoracético
Usando o procedimento descrito no Exemplo A e Etapa 2 20 do Exemplo D e substituindo N-BOC-4-(iodometil)benzilamina (preparada em quatro etapas a partir de ácido 4(aminometil)benzóico, ou seja, (i) BOC2O, KOH, (ii) LÍAIH4, (iii) MsCl, Et3N e (iv) NaI) para hidrobrometo de N-BOC-2(2-iodoetoxi)-etilamina-3-bromopropilamina na Etapa 2, o intermediário do título foi obtido.
!H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 3,18-3,59 (q, 2H) , 4,00 (s, amplo, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 5,15 (d, 2H) , 5, 40-5, 64 (q, 2H) , 5,85 (dd, IH) , 7,38-7,43 (m, 6H) , 8,19-8,23 (m, 4H) ,
8,64 (t, IH), 9,17 (d, 2H), 9,71 (d, IH).
MS m/z 614.1 [M+H]+, 535.1 [M-piridina] +.
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56/73
Exemplo F (Comparativo)
Síntese de Sal ácido de (7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)2-(3-aminopropoxiimino)acetamido]-3-[(1-piridínio)metil]-3cefem-4-carboxilato bis-Trifluoracético
Pela eliminação da Etapa 4 no Exemplo A acima, o derivado des-cloro do intermediário do Exemplo A foi preparado.
!H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 1,75-1,82 (t, 2H) ,
2,67-2,82 (m, 2H) , 3,25-3,61 (q, 2H) , 3, 98-4,09 (t, 2H) ,
5,13-5,17 (d, 1H) , 5,38-5,58 (q, 2H) , 5, 79-5, 85 (m, 1H) ,
6,62 (s, 1H) 7,15-7,25 (s, amplo, 2H), 7,60-7,75 (s, amplo, 3H) , 8,16-8,19 (t, 2H) , 8,58-8,63 (t, 1H) , 8,95-9,01 (d,
2H), 9,57-9,60 (d, 1H).
MS m/z 518.6 [M+H]+.
Exemplo 6
Síntese de Vancomicina 3-(Aminooxi)propil Amida
Etapa 1 - Preparação de N-(3-Aminopropoxi)ftalimida N- (terc-Butoxicarbonil)-3-bromopropilamina (da Etapa 1 no Exemplo A acima) (9,58 g, 40,23 mmol) e N20 hidroxiftalimida (6,36 g, 39 mmol) foram dissolvidos em 70 ml de DMF anidra. A essa solução foi adicionada diisopropiletilamina (7,01 ml, 40,23 mmol) resultando em uma cor vermelha profunda. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e após esse tempo, a mistura da reação foi derramada em 500 ml de éster de dietila. O precipitado branco resultante foi retirado por filtragem e descartado. A solução orgânica foi lavada com
2x 200 ml de bicarbonato de sódio saturado e com 2 x 200 ml de água. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para gerar um
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57/73 sólido branco. Esse sólido foi então dissolvido em 50 ml de DCM e 50 ml de TFA. Após agitação por 1 hora, essa solução foi derramada em 300 ml de éster de dietila. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éster de dietila e seco sob vácuo para gerar o intermediário do título como seu sal de ácido trifluoracético.
3Η NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 1,90 (2H, qn) , 2,95 (2H, t), 4,18 (2H, t), 7.79 (4H, s), 7,92 (3H, amplo s).
Etapa 2 - Preparação de Vancomicina 3-(ftalimidooxi) propil Amida
Hidrocloreto de vancomicina (10,0 g, 6,74 mmol) e o intermediário da Etapa 1 (2,70 g, 8,09 mmol) foram misturados em 100 ml de DMF anidra. Diisopropiletilamina (4,70 ml, 26,98 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A solução de PyBOP (5,61 g, 10,78 mmol) e HOAt (1,65 g, 10,78 mmol) em DMF (20 ml) foi então adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura da reação foi adicionada à éster dietílico (500 ml) . O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éster dietílico e seco sob vácuo para gerar o intermediário do título como um sólido esbranquiçado.
MS m/z = 1651,8 (M+H)+.
Etapa 3 - Preparação de Vancomicina 3-(Aminooxi)propil
Amida
O intermediário da Etapa 2 (11,2 g, 6,74 mmol) foi misturado em 80 ml de DMF anidra e monoidrato de hidrazina (0,65 ml, 13,48 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas e então 1 ml de ácido trifluoracético foi adicionado à mistura da reação, seguido
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58/73 por 300 ml de éster dietílico. Após agitação vigorosa, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com éster dietílico e seco sob vácuo. O composto do título foi purificado por HPLC de fase reversa usando um gradiente de água/metanol para gerar o intermediário do título como um pó liofilizado.
MS m/z = 1522,9 (M+H)+.
Exemplo H
Síntese de Bis-Triflúoracetato de (7R)-7-[2-(2-Amino-510 clorotiazol-4-il)-2-oxoacetamido]-3-(l-piridínio)metil-3cefem-4-carboxilato
Etapa 1 — Preparação de Etil 2-(2-Formilamino-5clorotiazol-4-il)-2-oxoacetato
Etil 2-(Formilaminotiazol-4-il)-2-oxoacetato (9,1 g, 15 39,87 mmol) (obtido de Aldrich, Milwaukee, WI) foi misturado em 50 ml de DMF anidra. W-clorossuccinimida (5,6 g, 41,86 mmol) foi adicionada como um sólido, e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura da reação foi derramada em 500 ml de água. O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para gerar o intermediário do título como um sólido branco.
7Η NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 1,2 (t, 3H) , 4,3 (q,
2H), 8,55 (s, 1H).
Etapa 2— Preparação de Ácido 2-(2-Formilamino-5clorotiazol-4-il)-2-oxoacético
Ao intermediário da Etapa 1 (3,6 g, 13,7 mmol) foi adicionado NaOH 1M (30 ml, 30 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas (quando então a solução estava clara) e HCI 1M (30 ml, 30 mmol) foi
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59/73 então adicionado, seguido por 100 ml de água. Após agitação vigorosa, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com uma quantidade mínima de água gelada, e seco ao ar para gerar o intermediário do título como um sólido esbranquiçado.
!Η NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 8,5 (s, 1H) .
Etapa 3 — Preparação de p-Metoxibenzil Éster de (7R)~
7-[2-(2-Formilamino-5-clorotiazol-4-il)-2-oxoacetamido]-3clorometil-3-cefem-4-carboxilato
O intermediário da Etapa 2 (1,03 g, 4,37 mmol) , hidrocloreto de p-metoxibenzil éster de ácido 7-amino-3clorometilcefalosporânico (1,95 g, 4,81 mmol) e HOAt (0,74 g, 4,81 mmol) foram misturados em 15 ml de DMF anidra. O vasilhame da reação foi purificado com nitrogênio e então resfriado até 0°C com um banho externo de gelo.
Hidrocloreto de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,92 g, 4,81 mmol) foi adicionado à mistura da reação gelada, seguido por 2,4,6-colidina (0,64 ml, 4,81 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 2 horas e então derramada em
200 ml de HCl 0,5M. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para gerar o intermediário do título como um sólido vermelho. O composto foi usado sem purificação adicional.
MS m/z = 607 (M+Na)+.
Etapa 4 - Preparação de p-Metoxibenzil Éster de (7R) 7-[2-(2-Formilamino-5-clorotiazol-4-il)-2-oxoacetamido]-3(1-piridínio)metil-3-cefem-4-carboxilato
O intermediário da Etapa 3 (2,5 g, 4,27 mmol) e iodeto de sódio (0,64 g, 4,27 mmol) foram dissolvidos em acetona e protegidos da luz com uma folha metálica. A reação foi
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60/73 agitada por 10 minutos e então piridina (0,42 ml, 5,12 mmol) foi adicionada. A reação foi então agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então 300 ml de água foram adicionados. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para fornecer um sólido vermelho. Esse sólido foi purificado em HPLC de fase reversa e a solução aquosa resultante foi liofilizada para gerar o intermediário do título como um pó liofilizado.
MS m/z =628,1 (M)+.
Etapa 5 - Preparação de Bis-Triflúoracetato de (7R)-7[2-(2-Amino-5-clorotiazol-4-il)-2-oxoacetamido]-3-(1piridínio)metil-3-cefem-4-carboxilato
O intermediário da Etapa 4 (0,11 g, 0,18 mmol) foi dissolvido em 5 ml de metanol e ácido hidroclórico aquoso concentrado (0,5 ml) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. O metanol foi removido sob vácuo e acetonitrila (10 ml) foi adicionada. A solução foi então concentrada em vácuo e ao resíduo como adicionados DCM (2 ml) e TFA (2 ml) , e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora, éster dietílico (50 ml) foi então adicionado e o intermediário do título foi isolado por centrifugação. Esse intermediário foi usado sem purificação adicional.
MS m/z = 4 7 9, 9 (M) + .
5 Exemplo I
Síntese de Composto 13 onde R1 é -(CH2)3-, R2 *, R5, R6, R8 são hidrogênio, R4 é hidroxi, R7 é metil, X1 e X2 são cloro, e m é 0
Etapa 1 - Preparação de (Z)-2-(2-Amino-5-clorotiazol30 4-il)-2-(3-aminopropoxiimino)acetato
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61/73 intermediário da Etapa 4 no Exemplo A (0,75g, 1,21 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DCM e 5 ml de ácido trifluoracético. Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente, 100 ml de éster dietílico foram adicionados. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éster dietílico e seco sob vácuo para gerar o intermediário do título como um sólido marrom.
Etapa 2 - Preparação de Composto 13 onde R1 é ~(CH2)3~, R2, R5, R6, R8 são hidrogênio, R4 é hidroxi, R7 é metil, X1 e
X2 são cloro, e m é 0
Hidrocloreto de vancomicina (1,3 g, 0,88 mmol) e HOAt (0,14 g, 0,88 mmol) foram misturados em 3,5 ml de DMSO anidra. Uma solução de PyBOP (0,46 g, 0,88 mmol) em 3,5 ml de DMF anidra foi adicionada, seguida por DIPEA (154 μΐ,
0,88 mmol) . Após agitação por 20 minutos, a solução do intermediário da Etapa 1 (0,22 g, 0,44 mmol) em 1 ml de DMF foi adicionada, seguido rapidamente por adição de DIEA (0,54 ml, 3,08 mmol) . A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então foi adicionado 0,5 ml de ácido trifluoracético, seguido rapidamente pela adição de 100 ml de Et2O. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com Et2Ü e seco em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e a solução aquosa resultante foi liofilizada para gerar o intermediário do título como um pó liofilizado.
MS m/z = 1711,0 (M+H)+.
Exemplo 1
Síntese de um Composto de Fórmula I onde R1 é -(0112)3-, R2, R5, R6, R8 são hidrogênio, R4 é hidroxi, R7 é metil, X1 e X2 são cloro, e m é 0 (Composto 1 na Tabela I)
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Hidrocloreto de vancomicina (4,2 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em 40 ml de DMSO. A essa solução foi adicionada uma solução de PyBOP (1,3 g, 2,6 mmol) e HOAT (0,35 g, 2,6 mmol) em 40 ml de DMF, seguido por 0,98 ml (5,68 mmol) de diisopropiletilamina. Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e então extinta com 0,44 ml (5,7 mmol) de ácido trifluoracético. A mistura foi então resfriada até 0°C e uma solução do intermediário do Exemplo A acima (1,3 g, 2,6 mmol) em 20 ml de DMF a 0°C foi adicionada, seguido por 1,5 ml (11,4 mmol) de 2,4,6colidina. A mistura foi mantida a 0°C por quatro horas e então extinta com 1,1 ml de ácido trif luoracético. Essa mistura foi então adicionada ao éster etílico para formar um precipitado, centrifugada, lavada com éter, decantada e seca sob vácuo. O pó resultante foi dissolvido em água e purificado usando prep HPLC. As frações contendo o produto desejado foram liofilizadas para gerar o sal de ácido tritrifluoracético do composto do título. O ânion do sal foi então trocado usando resina Amberlyte para gerar o sal tri20 hidrocloreto do composto do título (1,4 g, 27% de rendimento) como um pó branco.
MS m/z 953,3 [[M+H]+-piridina]/2; 992,0 [M+H]+/2. Adicionalmente, Compostos 2-30 mostrados na Tabela 1 são ou foram preparados usando os procedimentos do Exemplo
A e Exemplo 1, usando no lugar da piridina na Etapa 6 do Exemplo A, as seguintes piridinas substituídas:
Exemplo 2 — 2-Picolina
Exemplo 3 — 3-Picolina Exemplo 4 — 4-Picolina
Exemplo 5 — 2-Metoxipiridina
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Exemplo 6 - 3-Metoxipiridina
Exemplo 7 - 4-Metoxipiridina
Exemplo 8 - 2-Tiometoxipiridina
Exemplo 9 - 3-Tiometoxipiridina
Exemplo 10 - 4-Tiometoxipiridina
Exemplo 11 - 2-Flúorpiridina
Exemplo 12 - 3-Flúorpiridina
Exemplo 13 - 4-Flúorpiridina
Exemplo 14 - 2-Cloropiridina
Exemplo 15 - 3-Cloropiridina
Exemplo 16 - 4-Cloropiridina
Exemplo 17 - 2-Fenilpiridina
Exemplo 18 - 3-Fenilpiridina
Exemplo 19 - 4-Fenilpiridina
Exemplo 20 - 4-Ciclopropilpiridina
Exemplo 21 - 4-(Carboxitiometoxi)piridina
Exemplo 22 - Isonicotinamida
Exemplo 23 - 2,3-Lutidina
Exemplo 24 - 3,4-Lutidina
Exemplo 25 - 3,5-Lutidina
Exemplo 26 - 3,4-Dimetoxipiridina
Exemplo 27 - 4-Metoxi-3-metilpiridina
Exemplo 28 - 4-Fluor-3-metoxipiridina
Exemplo 29 - 2,3-Ciclohexenopiridina
Exemplo 30 - 2,3-Ciclopentenopiridina
As piridinas substituídas acima ou
comercialmente, ou podem ser preparadas por procedimentos da literatura.
Exemplo 31
Síntese de um Composto de Fórmula I onde R1 é -(CH2)e-, R2,
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R5, R6, R8 são hidrogênio, R4 é hidróxi, R7 é metil, X1 e X2 são cloro, e m é 0 (Composto 31 na Tabela I)
Usando o procedimento do Exemplo 1 e substituindo o intermediário do Exemplo C pelo intermediário do Exemplo A, o composto do título foi preparado.
MS m/z 2026,5 (M+).
Exemplo 32
Síntese de um Composto de Fórmula I onde R1 é -(CH2)2-O(CH2)2-, R2, R5, R6, R8 são hidrogênio, R4 é hidróxi, R7 é metil, X1 e X2 são cloro, e m é 0 (Composto 32 na Tabela I)
Usando o procedimento do Exemplo 1 e substituindo o intermediário do Exemplo D pelo intermediário do Exemplo A, o composto do título foi preparado.
MS m/z 967,9 [(M-piridina)/2] +.
Exemplo 33
Síntese de um Composto de Fórmula I onde R1 é - CH2-1,4-PhCH2-, R2, R5, R6, R8 são hidrogênio, R4 é hidróxi, R7 é metil, X1 e X2 são cloro, e m é 0 (Composto 33 na Tabela I)
Usando o procedimento do Exemplo 1 e substituindo o 20 intermediário do Exemplo E pelo intermediário do Exemplo A, o composto do título foi preparado.
MS m/z 1967,0 [M+H]+, 984,2 [(M-piridina)/2] +.
Exemplo 34 (Comparativo)
Síntese de um Composto des-Cloro de Fórmula I onde R1 é 25 (CH2) 3-, R2, R5, R6, R8 são hidrogênio, R4 é hidróxi, R7 é metil, X1 e X2 são cloro, e m é 0 (Composto 34)
Usando o procedimento do Exemplo 1 e substituindo o intermediário de cefalosporina des-cloro do Exemplo F pelo intermediário do Exemplo A, o composto do título foi preparado.
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MS m/z 935,3 [[M+H]+-piridina]/2; 974,9 [M+H]+/2.
Exemplo 35
Determinação de Concentrações Inibidoras Mínimas (MICs)
Ensaios de concentração inibidora mínima (MICs) foram 5 realizados usando o método de microdiluição de caldo estabelecido nas diretrizes de NCCLS (veja, NCCLS. 2000.
Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Padrão Aprovado - Quinta Ed., Vol. 20, No. 2) . Foram obtidas cepas bacterianas da
American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory em Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), dos Centers for Disease Control (CDC), do San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) ou da University of Califórnia San Francisco Hospital (UCSF). Enterococos resistentes a vancomicina foram fenotipados como Van A ou Van B com base em sua sensibilidade a teicoplanina. Alguns enterococos resistentes a vancomicina que foram genotipados como Van A,
0 Van B, Van Cl ou Van C2 também foram obtidos da Mayo Clinic.
Nesse ensaio, culturas bacterianas criopreservadas de referência e cepas clínicas foram listradas para isolamento em meio de agar apropriado (ou seja, Agar de Tripticase de
Soja com eritrócitos desfibrinados de carneiro, Agar de Infusão de Cérebro Coração, Agar Chocolate). Após incubação para permitir a formação de colônias, essas placas foram seladas com parafilme e estocadas refrigeradas por até duas semanas. Para preparação de inóculos do ensaio e para assegurar variabilidade baixa, várias colônias de um
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66/73 isolado bacteriano cultivado em pacas de agar foram picados com uma alça de inoculação e transferidos assepticamente para Caldo de Mueller-Hinton (suplementado com cátions bivalentes até níveis necessários com base na certificação do fabricante). A cultura do caldo cresceu de um dia para o outro a 35°C, diluída em caldo fresco pré-aquecido e cresceu até fase log; isso é equivalente a um 0,5 do padrão de MacFarland ou 1x10® unidades de formação de colônia por mililitro (CFU/ml). Nem todas as suspensões de célula, devido à variabilidade das espécies, continham lxlO8 CFU/ml quando a turvação é equivalente ao padrão de MacFarland, portanto, ajustes aceitáveis (com bases nas diretrizes de NCCLS) foram feitos em diluições de cepas bacterianas diferentes. O inóculo foi diluído de forma que 100 μΐ dessa cultura em Caldo de Mueller-Hinton, Caldo de Mueller-Hinton suplementado, ou meio de teste de Haemophilus, quando sobreposto sobre uma série diluída serialmente 2 vezes de concentrações de antibiótico também em 100 μΐ de meio correspondente, em uma placa de microtítulo de 96 cavidades resultavam em uma concentração bacteriana de partida de 5xl05 CFU/ml. As placas foram então incubadas 18-24 horas a 35°C. A MIC foi lida visualmente como a cavidade de concentração mais baixa sem qualquer crescimento bacteriano. Crescimento bacteriano é definido como mais do que três colônias do tamanho da cabeça de um alfinete, um botão de células precipitadas maior do que 2 mm em diâmetro, ou turvação óbvia.
Cepas testadas rotineiramente no rastreamento inicial incluíram Staphylococcus aureus sensível a meticilina (MS
SA) , Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA),
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Staphylococcus aureus produtor de penicilinase, Staphylococcus epidermidis sensível a meticilina (MSSE), Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (MRSE), Enterococcus faecium (sensível a vancomicina EFMVS),
Enterococcus faecalis sensível a vancomicina (EFSVS),
Enterococcus faecium resistente a vancomicina também resistente a teicoplanina (EFMVR Van A), Enterococcus faecium resistente a vancomicina sensível a teicoplanina (EFMVR Van B) , Enterococcus faecalis resistente a vancomicina também resistente a teicoplanina (EFSVR Van A),
Enterococcus faecalis resistente a vancomicina sensível a teicoplanina (EFSVR Van B) , Streptococcus pneumoniae sensível a penicilina (PS SP) e Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PSRP). Por causa da inabilidade de
PSSP e PSRP em crescerem bem em caldo de Mueller-Hinton, MICs com aquelas cepas foram determinadas usando os caldos de TS suplementado com sangue desfibrinado ou meio de teste de Haemophilus.
Compostos de teste que têm atividade significativa contra as cepas acima mencionadas foram testados quanto aos valores de MIC em um painel maior de isolados clínicos incluindo as espécies listadas acima, bem como Staphylococcus não classificado por espécie, coagulase negativo, tanto sensíveis quanto resistentes a meticilina (MS-CNS e MR-CNS). Adicionalmente, esses compostos de teste também foram testados para MICs contra microorganismos gram-negativos, tais como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii, Haemophilius influenzae e
Moraxella catarrhalis.
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Tabela II mostra dados de MIC90 para um composto dessa invenção contra S. aureus resistente a meticilina (MRSA) e S. epidermitis resistente a meticilina (MRSE) , como comparados ao antibiótico conhecido, vancomicina.
Tabela II - Concentrações Inibidoras Mínimas (MICs)
Microorganismo Composto de Teste MICgo2 (pg/ml)
S. aureus resistente a meticilina (MRSA) (n = 53)1 Composto 1 < 0,1
Vancomicina 3
S. epidermitis resistente a meticilina (MRSE) e outros estafilococos coagulase-negativos (n = 34) Composto 1 < 0,1
Vancomicina 4
1 Número de cepas testadas.
2 Concentração inibidora mínima para 90% de cepas testadas.
Adicionalmente, com mostrado na Tabela III, compostos 10 dessa invenção também tiveram MICs surpreendentes e inesperados contra várias cepas de S. aureus resistentes a meticilina, quando comparados a um derivado des-cloro relacionado (ou seja, Composto 34).
Tabela III - Concentrações Inibidoras Mínimas
Microorganismo MIC (pg/ml)
Comp. 1 Comp. 34
MRSA 33591 < 0,1 0,17
MRSA MED-103 < 0,1 0,20
MRSA MED-104 0,10 0,58
MRSA MED-107 < 0,1 0,34
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MRSA MED-110 0,20 0,49
MRSA MED-572 < 0,1 <0,1
MRSA MED-84 < 0,1 0,29
MRSA MED-85 < 0,1 0,32
MRSA MED-86 < 0,1 0,29
MRSA MED-87 < 0,1 0,49
MRSA MED-88 < 0,1 0,34
MRSA MED-89 < 0,1 0,18
Exemplo 36
Ensaio de tempo-morte
Esse ensaio de tempo-morte é um método para a medida da taxa de atividade bactericida de um composto de teste.
Esses procedimentos são similares àqueles descritos em V. Lorian, Antibiotics in Laboratory Medicine, Quarta Edição, Williams e Wilkins (1996), páginas 104-105. Um tempo-morte rápido é desejável para evitar rapidamente a colonização bacteriana e reduzir o dano ao tecido do hospedeiro.
Inóculos bacterianos foram preparados como descrito no Exemplo 35 para determinação de MIC. Bactérias foram diluídas em meios preaquecidos em frascos de agitação e incubadas com agitação (200 rpm, 35°C) . A 0, 1, 4, e 24 horas as amostras foram retiradas dos frascos e bactérias foram enumeradas por contagem de placa. Subseqüente à amostragem inicial, um composto a ser testado foi adicionado à cultura do frasco de agitação. Contagens de placa nesses intervalos prévios e após a adição dos composto foram expressas graficamente em uma curva de tempo-morte. A atividade bactericida é definida como uma diminuição > 3 log (redução maior do que ou igual a 99,9%)
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70/73 em números de células bacterianas por 24 horas.
Nesse ensaio, um composto de fórmula I, ou seja,
Composto 1, foi bactericida contra MSSA 13709 e MRSA 33591 em uma concentração de 1 pg/ml em 4 horas. Por comparação, vancomicina foi bactericida contra MSSA 13709 e MRSA 33591 em uma concentração de 4 pg/ml em 24 horas.
Exemplo 37
Estudos de Eficácia In vivo em Camundongos Neutropênicos
Animais (camundongos macho CD-I, 20-30 g) foram adquiridos de Charles Rivers Laboratories (Gilroy, CA) e se permitiu acesso à comida e água ad libitum. Neutropenia foi induzida por meio de injeção intraperitoneal (IP) de 200 mg/kg de ciclofosfamida dados quatro e dois dias antes da inoculação de bactérias.
O organismo usado era cepa ou susceptível ou resistente de patógenos gram-positivos clinicamente relevantes, tais como Staphylococcus aureus susceptíveis a meticilina (MSSA 13709) e Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA 33591). A concentração do inóculo de bactéria era -106 CFU/ml. Os animais foram ligeiramente anestesiadas com isoflurano e 50 ml do inóculo de bactéria foram injetados na coxa anterior. Uma hora após a inoculação, animais foram dosados de forma intravenosa com um veículo ou com a dose apropriada do composto de teste.
Às 0 horas e 24 horas pós-tratamento, os animais foram submetidos a eutanásia (asfixia com CO2) e a coxa anterior e posterior coletada assepticamente. A coxa foi colocada em 10 ml de solução salina estéril e homogeneizada. Diluições do homogeneizado foram plaqueadas sobre placas de agar tríptico de soja que foram incubadas de um dia para o
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71/73 outro. 0 número de colônias bacterianas em uma certa placa foi multiplicado pelo fator de diluição, dividido pelo peso da coxa (em gramas) e expresso como log CFU/g. ED50 (dose necessária para produzir 50% da redução máxima em titulação de coxa) foi estimada para cada composto de teste.
Nesse ensaio usando MRSA 33591, um composto de fórmula
I, ou seja, Composto 1, teve uma ED50 de < 0,20 mg/kg, iv, comparada com uma ED50 de 9 mg/kg, iv, para vancomicina.
Exemplo 38
Determinação de Solubilidade Aquosa
A solubilidade aquosa de um composto dessa invenção foi determinada usando o seguinte procedimento. A solução tampão de dextrose 5% em peso em pH 2,2 foi preparada pela adição de 1 ml de ácido de hidroclórico 1 N (Aldrich) para
99 ml de uma solução aquosa de dextrose 5% em peso (Baxter).
Foi então preparada uma solução de 1 mg/ml para padrões de calibração dissolvendo-se 1 mg do composto de teste em 1 ml de DMSO. Essa solução foi turbilhonada por 30 segundos e então sonificada por 10 minutos. A solução de estoque foi então diluída com água para preparar padrões de calibração tendo as seguintes concentrações: 50, 125, 250, 375 e 500 gg/ml.
Cada composto de teste (30 mg) foi pesado em uma unidade de filtro Millipore não-estéril, Ultrafree-MC 0,1 (Millipore UFC30WOO) , e uma barra de agitação magnética foi adicionada a cada unidade. A solução tampão de dextrose 5% em peso (750 μΐ) foi então adicionada a cada unidade e essas misturas foram turbilhonadas por 5 minutos. As unidades de filtro foram então colocadas em uma prateleira
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72/73 de tubos Eppendorf e a prateleira de tubos foi colocada no topo de um agitador magnético. Cada unidade foi então titulada para pH 3 usando NaOH IN (V WR) e as soluções resultantes centrifugadas a 7000 rpms por 5 minutos. Cada unidade foi então diluída 200 vezes com solução tampão de dextrose 5% e as amostras diluídas foram transferidas em auto frascos de amostras para análise.
Os padrões de calibração e as amostras de teste foram analisados por HPLC de fase reversa usando as seguintes condições:
Coluna:
Fase móvel
Método
Luna 150 x 4,6 mm; C18; 5u A = 5/95, B = 95/5, caldo = MeCN/H2O; TFA 0,1%
Lido lOm 100 (0-100% B em 6 Min)
Volume de injeção: 20 μΐ
Comprimento de onda: 214 nm
A solubilidade de cada amostra de teste foi calculada pela comparação da área de pico da amostra de teste para a curva de calibração e multiplicando-se pelo fator de diluição. Usando o procedimento acima com preparações de amostra em duplicata, verificou-se que Composto 1 tinha uma solubilidade de > 47,9 mg/ml.
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência a modalidades específicas desta, deve-se entender por aqueles experientes na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Em adição, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação, material, composição de
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73/73 matéria, processo, etapa ou etapas do processo em particular, para o objetivo , espírito e escopo da presente invenção. Todas essas modificações visam estar incluídas dentro do escopo das reivindicações em apêndice.
Adicionalmente, todas as publicações, patentes, e documentos de patente aqui citados, são incorporados por referência aqui em sua totalidade na mesma extensão como se eles tivesses sido individualmente incorporados por referência.
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1/2

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado por ter a fórmula I:
    ou ser um sal farmaceuticamente aceitável deste que:
    R1 é -(CH2)3-;
    R2 é hidrogênio;
    R4 é hidroxi;
    R5 é hidrogênio;
    R6 é hidrogênio;
    R7 é metil;
    R8 é hidrogênio;
    X1 e X2 são ambos cloro; e m é 0.
  2. 2. Composição farmacêutica caracterizada pelo de compreender um veículo farmaceuticamente aceitável fato uma
    Petição 870170061185, de 22/08/2017, pág. 80/83
    2/2 quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido na reivindicação 1.
  3. 3. Uso de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade
  4. 5 terapeuticamente efetiva de um composto como definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em um mamífero.
    Petição 870170061185, de 22/08/2017, pág. 81/83
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
EP1507796B1 (en) * 2002-05-24 2012-05-02 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
ATE450540T1 (de) * 2003-05-23 2009-12-15 Theravance Inc Quervernetzte glycopeptid-cephalosporin- antibiotika
ES2302034T3 (es) * 2003-07-11 2008-07-01 Theravance, Inc. Antibioticos de cefalosporina-glicopeptido reticulados.
KR100808414B1 (ko) * 2004-06-08 2008-02-29 엘지전자 주식회사 이동단말의 클라이언트 세션 복구방법
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
EA028342B1 (ru) 2011-09-09 2017-11-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Способы лечения пневмонии
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN105120883B (zh) * 2013-03-13 2017-11-17 施万生物制药抗生素Ip有限责任公司 抗生素化合物的盐酸盐
EA027911B1 (ru) 2013-03-13 2017-09-29 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА АНТИБАЙОТИКС АйПи, ЭлЭлСи Кристаллическая форма триэтиламиновой соли замещенной тиазолилуксусной кислоты
US20140274996A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274994A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Stabilizing ceftolozane
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US10943049B2 (en) * 2018-09-28 2021-03-09 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Rule check violation prediction systems and methods
NL2023883B1 (en) * 2019-09-24 2021-04-26 Univ Leiden Antibiotic compounds
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US457926A (en) * 1891-08-18 Steam-engine
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
FR2347706A1 (fr) * 1976-04-08 1977-11-04 Issec Labo Physicochimie Appli Nouveau procede photographique d'impression en couleurs sur divers substrats
JPS5994B2 (ja) * 1976-09-14 1984-01-05 富士写真フイルム株式会社 感光性組成物
US4155909A (en) * 1977-06-13 1979-05-22 Philip Morris Incorporated 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
DE2758001A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4341775A (en) 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GB2033377B (en) 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4220761A (en) 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4427877A (en) * 1981-09-28 1984-01-24 Raychem Corporation Printing on low surface energy polymers
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
JPS6041682A (ja) 1983-08-16 1985-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法
DE3418482A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Magnetische aufzeichnungstraeger
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4921851A (en) 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4974797A (en) * 1988-03-17 1990-12-04 Consolidated Rail Corporation Hot bearing simulator
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5693791A (en) * 1995-04-11 1997-12-02 Truett; William L. Antibiotics and process for preparation
AUPN955596A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP3906938B2 (ja) * 1997-02-18 2007-04-18 富士フイルム株式会社 画像再生方法及び画像データ管理方法
FR2778184A1 (fr) * 1998-02-20 1999-11-05 Advanced Medicine Inc Composes a liaisons multiples antibacteriens nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6437119B1 (en) 1998-05-07 2002-08-20 William Lawrence Truett Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation
AU4543899A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
WO2000039156A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Advanced Medicine, Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2000064049A1 (en) 1999-04-19 2000-10-26 Attila Lenkehegyi Dually adjustable electromechanical means for handling and system of these, and dually adjustable digital potentiometer
US20070196859A1 (en) * 1999-05-24 2007-08-23 Christensen Burton G Novel antibacterial agents
ES2218403T3 (es) 2000-04-06 2004-11-16 Unomedical A/S Una disposicion de acoplamiento.
JP4107792B2 (ja) * 2000-08-28 2008-06-25 独立行政法人科学技術振興機構 可視光応答性を有する金属オキシナイトライドからなる光触媒
US6885138B1 (en) * 2000-09-20 2005-04-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Ferroelectric emitter
US7087482B2 (en) * 2001-01-19 2006-08-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of forming material using atomic layer deposition and method of forming capacitor of semiconductor device using the same
US20030009681A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-09 Shunji Harada Digital work protection system, recording medium apparatus, transmission apparatus, and playback apparatus
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
EP1507796B1 (en) 2002-05-24 2012-05-02 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
ATE450540T1 (de) 2003-05-23 2009-12-15 Theravance Inc Quervernetzte glycopeptid-cephalosporin- antibiotika
ES2302034T3 (es) * 2003-07-11 2008-07-01 Theravance, Inc. Antibioticos de cefalosporina-glicopeptido reticulados.
CN100352223C (zh) * 2004-12-31 2007-11-28 华为技术有限公司 一种在城域传输网络中保护数据业务的方法
ES2402748T3 (es) 2007-12-11 2013-05-08 Theravance, Inc. Compuestos de aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu

Also Published As

Publication number Publication date
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HRP20040243B1 (en) 2008-07-31
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EP1434779B1 (en) 2005-12-28
US7713931B2 (en) 2010-05-11
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US20080045721A1 (en) 2008-02-21
PL368451A1 (en) 2005-03-21
CA2463544C (en) 2011-03-29
JP4445028B2 (ja) 2010-04-07
TWI335332B (en) 2011-01-01
CO5580782A2 (es) 2005-11-30
HU230158B1 (hu) 2015-09-28
ZA200402732B (en) 2005-05-25
US7728127B2 (en) 2010-06-01
NZ531576A (en) 2006-10-27
KR100888660B1 (ko) 2009-03-13
WO2003031449A2 (en) 2003-04-17
SI1434779T1 (sl) 2006-06-30
US20080039611A1 (en) 2008-02-14
MXPA04003273A (es) 2004-07-08
KR20050035122A (ko) 2005-04-15
EA007001B1 (ru) 2006-06-30
AU2002332111B2 (en) 2008-04-17
US7655621B2 (en) 2010-02-02
YU29504A (sh) 2006-08-17
US8557978B2 (en) 2013-10-15
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US20080108558A1 (en) 2008-05-08
DK1434779T3 (da) 2006-01-30
US7553962B2 (en) 2009-06-30
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DE60208404T2 (de) 2006-07-27
CN100358901C (zh) 2008-01-02

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