KR20050035122A - 교차결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 항생제 - Google Patents

교차결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 항생제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항생제로서 유용한 교차결합된 반코마이신-세팔로스포린 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 그러한 화합물을 이용하여 포유류의 세균 감염을 치료하는 방법; 및 그러한 화합물의 제조방법 및 그러한 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제공한다.

Description

교차결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 항생제{Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics}
본 발명은 항생제로서 유용한 새로운 교차결합된 반코마이신-세팔로스포린 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 그러한 화합물을 항생제로서 사용하는 방법; 그리고 그러한 화합물의 제조방법 및 제조 중간체에 관한 것이다.
다양한 부류의 항생제 화합물이 당해 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들면 세팔로스포린과 같은 β-락탐 항생제, 및 반코마이신과 같은 글리코펩티드 항생제가 있다. 교차결합된 항생제 화합물 또한 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 발명의 명칭이 "Antibiotics and Process for Preparation"인 W.L. Truett에게 등록된 미국특허 5,693,791; 및 발명의 명칭이 "Novel Antibacterial Agents"인 1999.12.16에 공개된 WO 99/64049 A1을 참조하면 알 수 있다.
그러한 화합물이 존재함에도 불구하고, 예를 들어 그람-양성균에 대한 효능의 증가를 포함한 향상된 특성을 갖는 항생제에 대한 필요성이 있다. 특히, 메티실린-내성 Staphylococci aureus(MRSA) 및 메티실린-내성 Staphylococci epidermitis(MRSE)와 같은 항생제 내성 세균 균주에 대해 매우 효과가 있는 새로운 항생제에 대한 필요성이 있다.
발명의 요약
본 발명은 항생제로서 유용한 교차결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 화합물을 제공한다. 다른 특징들 중에서, 본 발명의 화합물은 메티실린-내성 Staphylococci aureus(MRSA) 및 메티실린-내성 Staphylococci epidermitis(MRSE)를 포함한 그람 양성균에 대한 놀라운 예상 밖의 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 조성물의 측면중 하나에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 Ⅰ에서,
X1 및 X2는 수소 및 클로로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
R1은 -Ya-(W)n-Yb-이고;
W는 -O-, -N(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C3-6 시클로알킬렌, C 6-10 아릴렌, 및 C2-9 헤테로아릴렌으로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 각각의 아릴렌, 시클로알킬렌, 및 헤테로아릴렌기는 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ya 및 Yb는 독립적으로 C1-5 알킬렌이거나, W가 시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌일 경우에는 Ya 및 Yb는 공유결합 및 C1-5 알킬렌으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 알킬렌기는 -ORd, -NRdRe, -CO 2Rd, -C(O)NRdRe, 및 -S(O)2NRdRe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R3는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C 3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, C3-6 헤테로시클릭, 및 Ra로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R3기는 함께 C3-6 알킬렌 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-O-을 형성하고; 여기에서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 Ra 및 Rc로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되고; 여기에서 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 Rb로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5 중 하나는 히드록시이고 다른 하나는 수소이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R8은 수소 또는 하기 화학식 (i)의 기이고:
각각의 Ra는 -ORd, 할로, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2 Rd, -S(O)2ORd, -S(O)2NRdRe,-NRdRe, -CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRd Re, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe , -NRdC(O)NRdRe, -CF3, 및 -OCF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 R a로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, 및 C3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1-6 알킬 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rd 및 Re는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, 및 C3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; Rd 및 Re는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 C3-6 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 Rc 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭기는 C1-6 알킬 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 -OH, -OC1-6 알킬, -SC1-6알킬, -F, -Cl, -NH2 , -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -OC(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -NHC(O)C 1-6 알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -CF 3, 및 -OCF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
n은 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 및 그 염에 관한 것이다. 따라서, 또 다른 구성의 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체 및/또는 항생제로서 유용한 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그 염을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
상기 화학식 Ⅱ에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
P1 및 P2는 독립적으로 수소 또는 아미노-보호기이고;
P3는 수소 또는 카르복시-보호기이고;
Q는 이탈기 또는 하기 화학식의 기이고:
상기에서, R3 및 m은 상기에서 정의된 바와 같고; X-는 선택적으로 존재하는 음이온이다.
또 다른 구성의 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 하기 화학식 3의 화합물 또는 그 염을 제공한다:
[화학식 Ⅲ]
상기 화학식 Ⅲ에서, R1, R2, P1, 및 P2는 상기 정의된 바와 같고, P4는 수소 또는 카르복시-보호기이다.
별도의 구별되는 구성의 측면에서, 본 발명은 또한 여기에서 정의된 바와 같은 화학식 2, 5b, 7, 8, 10, 11, 및 13의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 보호된 유도체를 제공하며, 그 화합물들은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체 및/또는 항생제로서 유용하다.
또 다른 구성의 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이론에 의해 제한하고자 하는 의도는 아니지만, 화학식 I의 화합물은 세균의 세포벽 생합성을 억제함으로써 세균의 증식을 억제하거나 세포용해를 유발한다고 여겨진다. 그러므로, 다른 특성들 중에서도 화학식 I의 화합물은 항생제로서 유용하다.
따라서, 방법의 측면중 하나에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 세균감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 또다른 방법의 측면에 있어서, 본 발명은 세균의 증식을 억제하는 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 세균과 접촉시키는 단계를 포함하는 세균의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 방법의 측면에 있어서, 본 발명은 세균의 세포벽 생합성을 억제하는 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 세균과 접촉시키는 단계를 포함하는 세균의 세포벽 생합성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 또 다른 방법의 측면에서, 본 발명은
(a) 여기에서 정의된 화학식 1의 글리코펩티드를 여기에서 정의된 화학식 2의 화합물과 반응시키거나;
(b) 여기에서 정의된 화학식 10의 화합물을 여기에서 정의된 화학식 11의 화합물과 반응시키거나;
(c) 여기에서 정의된 화학식 9의 화합물을 여기에서 정의된 화학식 13의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 생성시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성시키는 단계를 더 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 방법들중 어느 하나에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류의 세균 감염 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 새로운 화학식 I의 글리코펩티드-세팔로스포린 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다. 이러한 화합물들은 여러 부재탄소를 가지며, 이와 관련하여 그 화합물들은 입체화학적 특성을 갖는다. 특히, 그 화합물의 글리코펩티드 부분은 해당 천연 발생의 글리코펩티드(즉, 반코마이신, 클로로오리엔티신 A(chloroorienticin A) 등)의 입체화학적 특성을 갖는다. 그 분자의 세팔로스포린 부분은 공지의 세팔로스포린 화합물의 입체화학적 특성을 갖는다. 그러나, 본 발명의 조성물에 존재할 수 있는 서로 다른 입체화학적 특성을 갖는 소량의 이성질체는 전체적인 그 조성물의 용도가 그러한 이성질체의 존재에 의해 현저히 감소되지 않는다는 것을 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 알 것이다.
또한, 본 발명의 그러한 화합물의 연결 부위(즉, R1)는 하나 이상의 부재탄소를 함유할 수 있다. 전형적으로, 분자의 이러한 부위는 라세믹 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나, 원한다면 순수한 입체이성질체(즉, 개별적인 에난티오머 또는 다이아스테레오머)가 이용되거나 입체이성질체가 풍부한 혼합물이 이용될 수 있다. 모든 그러한 입체이성질체 및 풍부한 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 여러 산성 그룹(즉, 카르복실산기) 및 여러 염기성 그룹(즉, 일차 및 이차 아민기)을 함유하여, 화학식 I의 화합물이 다양한 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 그러한 염 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 피리디늄 고리를 함유하기 때문에 피리디늄기의 음이온성 짝이온이 선택적으로 존재할 수 있으며, 그러한 예로는 클로라이드와 같은 할라이드; 아세테이트와 같은 카르복실레이트 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 그 불안정성으로 인해 유용성이 결여된 불안하거나 화학적으로 불안정한 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되지 않는다는 것을 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 알 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 -O-R1-N(R2)- 모이어티에서 산소(-O-), 질소(-N<), 또는 황(-S-) 원자 사이에 적어도 두 개의 탄소원자를 함유하는 것이 바람직한데, 이는 이러한 원자들이 단일 탄소원자에 의해 분리될 경우 그 결과 화합물(즉, 아세탈, 헤미아세탈, 케탈, 헤미케탈, 아미날, 헤미아미날, 또는 티오케탈기 등)은 산성 조건 하에서 가수분해적으로 불안정할 수 있기 때문이다.
바람직한 구현예
화학식 I의 화합물에서, 하기 치환기 및 값이 바람직하다:
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
상기에서, R1, R2, R3, 및 m은 여기에서 정의된 바와 같으며, 바람직한 구현예를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 즉 n이 0일 때, R1은 -Ya-Yb-이다. 이 구현예에서, Ya 및 Yb는 각각의 알킬렌기가 여기에 정의된 바와 같은 -ORd, -NRdR e, -CO2Rd, -C(O)NRdRe, 및 -S(O)2NRdRe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬렌기이다. 바람직하게는, C1-3 알킬렌으로부터, 보다 바람직하게는 C1-2 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, Ya 및 Y b는 함께 결합하여(즉, R1) -(CH2)2-8- 그룹를 형성한다. 더더욱 바람직하게는, Ya 및 Yb는 함께 결합하여 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2 )4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6- 그룹을 형성한다. 특히 바람직한 구현예에서, Ya 및 Yb는 함께 결합하여 -(CH2) 3- 그룹을 형성한다.
또 다른 바람직한 구현에에서, 즉 n이 1일 때, R1은 -Ya-W-Yb-이다. 이러한 구현예에서, Ya 및 Yb 는 독립적으로 C1-5 알킬렌이거나, W가 시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌일 경우, Ya 및 Yb 는 공유결합 및 C1-5 알킬렌으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 이러한 구현예에서 각각의 알킬렌기는 여기에 정의된 바와 같은 -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRd Re, 및 -S(O)2NRdRe로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다. Ya 또는 Yb가 일킬렌기일 경우, 알킬렌기는 바람직하게는 C1-3 알킬렌기이고; 보다 바람직하게는 C1-2 알킬렌기이고; 더욱 바람직하게는 -(CH2)1-2- 기이다. 특히 바람직한 구현예에서, Ya 및 Yb 는 모두 -CH2-이고 W는 여기에서 정의된 바와 같은 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌이고; 보다 바람직하게는 W는 페닐렌이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Ya 및 Yb는 모두 -CH2CH2-이고 W는 -O-이다.
존재할 경우, W는 바람직하게는 C6-10 아릴렌이거나 -O-이다. 보다 바람직하게는, W는 페닐렌이거나 -O-이다.
바람직하게는, R2는 수소 또는 C1-3 알킬이다. 보다 바람직하게는, R2 는 수소이다.
존재할 경우, 각각의 R3는 바람직하게는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -OR d, -SRd-, -F, 또는 -Cl로부터 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R3기는 함께 C 3-6 알킬렌을 형성한다.
바람직한 구현예에서, R4는 히드록시이고 R5는 수소이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R4는 수소이고 R5는 히드록시이다.
바람직하게는, R6는 수소이고 R7은 메틸이다.
바람직하게는, R8은 수소이다.
바람직하게는, X1 및 X2 중 하나는 클로로이고 다른 하나는 수소이거나; 모두 클로로이다. 보다 바람직하게는, X1 및 X2는 모두 클로로이다.
바람직한 구현예에서, R4는 히드록시이고; R5는 수소이고; R6는 수소이고; R7은 메틸이고; R8은 수소이며; X1 및 X2는 모두 클로로이다(즉, 글리코펩티드 부분이 반코마이신이다).
또 다른 바람직한 구현예에서, R4는 수소이고; R5는 히드록시이고; R6는 수소이고; R7은 메틸이고; R8은 화학식 (i)의 기이며; X1 및 X2 는 모두 클로로이다(즉, 글리코펩티드 부분이 클로로오리엔티신 또는 A82846B이다).
바람직한 구현예에서, m은 0이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, m은 1 또는 2이고; 보다 바람직하게는 1이다. 더욱 바람직한 또 다른 구현예에서, m은 2이고 두 개의 R3 기는 함께 C3-5 알킬렌기를 형성하고; 보다 바람직하게는 C3-4 알킬렌기를 형성한다.
바람직한 그룹의 화학식 I의 화합물은 R1이 -Ya-(W)n-Yb이고, 여기서 n은 0이고, Ya 및 Yb는 함께 -(CH2)2-8- 기를 형성하고; R2 는 수소이고 m은 0인 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염이다. 이러한 구현예에서, R1(즉, Ya 및 Yb 포함)은 바람직하게는 -(CH2)2-, -(CH2)3 -, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2) 6- 기이며, 보다 바람직하게는 -(CH2)3-이다.
또 다른 바람직한 그룹의 화학식 I의 화합물은 R1, R2, R3, 및 m이 하기 표 I에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
[표 I]
1Ph = 페닐
21,4-(-Ph-) = 1,4-페닐렌
화학식 Ⅱ의 중간체에서:
Q는 바람직하게는 할로이거나 정의된 피리디늄기이다.
P1은 바람직하게는 수소 또는 t-부톡시카르보닐이다.
P2는 바람직하게는 수소 또는 트리페닐메틸이다.
P3는 바람직하게는 수소 또는 p-메톡시벤질이다.
R1, R2, R3, 및 m은 바람직하게는 여기에서 정의된 바와 같고, 임의의 바람직한 구현예, 치환기, 또는 값을 포함한다.
화학식 Ⅲ의 중간체에서:
P1은 바람직하게는 수소 또는 t-부톡시카르보닐이다.
P2는 바람직하게는 수소, 포르밀, 또는 트리페닐메틸이다.
P4는 바람직하게는 수소, C1-4 알킬, 또는 p-메톡시벤질이다.
R1 및 R2는 바람직하게는 여기에서 정의된 바와 같으며, 임의의 바람직한 구현예, 치환기, 또는 값을 포함한다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법, 및 공정을 기재할 때, 다음 용어는 달리 표시하지 않는 한 하기와 같은 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형의 1 가의 포화 탄화수소 그룹을 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 알킬기는 전형적으로는 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알킬기로는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 있다.
용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형의 2 가의 포화 탄화수소 그룹을 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 알킬렌기는 전형적으로 1 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알킬렌기로는 예를 들어, 메틸렌, 에탄-1,2-디일("에틸렌"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등이 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의, 전형적으로 1, 2, 또는 3 개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형의 1 가의 불포화 탄화수소 그룹을 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 알케닐기는 전형적으로 2 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알케닐기로는 예를 들어, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 등이 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의, 전형적으로 1, 2, 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 선형 또는 분지형의 1 가의 불포화 탄화수소 그룹을 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 알키닐기는 전형적으로 2 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알키닐기로는 예를 들어, 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등이 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리(즉, 페닐) 또는 융합된 고리(즉, 나프탈렌)을 갖는 1 가의 방향족 탄화수소를 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 아릴기는 전형적으로 6 내지 10 개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 대표적인 아릴기로는 예를 들어, 페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등이 있다.
용어 "아릴렌"은 단일 고리(즉, 페닐렌) 또는 융합된 고리(즉, 나프탈렌디일)을 갖는 2 가의 방향족 탄화수소를 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 아릴기는 전형적으로 6 내지 10 개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 대표적인 아릴렌기로는 예를 들어, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 나프탈렌-1,5-디일, 나프탈렌-2,7-디일 등이 있다.
용어 "시클로알킬"은 1 가의 포화된 카보시클릭 탄화수소기를 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 시클로알킬기는 전형적으로 3 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 시클로알킬기는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다.
용어 "시클로알킬렌"은 2 가의 포화된 카보시클릭 탄화수소기를 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 시클로알킬렌기는 전형적으로 3 내지 10 개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 시클로알킬렌기는 예를 들어, 시클로프로판-1,2-디일, 시클로부틸-1,2-디일, 시클로부틸-1,3-디일, 시클로펜틸-1,2-디일, 시클로펜틸-1,3-디일, 시클로헥실-1,2-디일, 시클로헥실-1,3-디일, 시클로헥실-1,4-디일 등이 있다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 말한다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 두 개의 융합된 고리를 가지며 그 고리에 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(전형적으로 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 함유하는 1 가의 방향족 그룹을 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 10 개의 총 고리 원자를 함유한다. 대표적인 헤테로아릴기로는 예를 들어 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 퓨란, 티오펜, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등이 있으며, 부착 지점은 임의의 가용성의 탄소 또는 질소 고리원자이다.
용어 "헤테로아릴렌"은 고리 중에 질소, 산소, 또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자(전형적을 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 함유하는 단일 고리 또는 두개의 융합된 고리를 갖는 2 가의 방향족 그룹을 말한다. 달리 정의하지 않는다면, 그러한 헤테로아릴렌기는 전형적으로 5 내지 10 개의 총 고리 원자를 함유한다. 대표적인 헤테로아릴렌기로는 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 퓨란, 티오펜, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등의 2 가 화합물이 있으며, 부착 지점은 임의의 가용성의 탄소 또는 질소 고리원자이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 단일 고리 또는 여러 축합된 고리를 가지며 그 고리 중에 질소, 산소, 또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자(전형적을 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 함유하는, 1 가의 포화 또는 불포화(비방향성) 그룹을 말한다. 달리 정의되지 않는다면, 그러한 헤테로시클릭 그룹은 2 내지 9 개의 총 고리원자를 함유한다. 대표적인 헤테로시클릭 그룹으로는 예를 들어, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 1,4-디옥산, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 3-피롤린 등이 있으며, 부착 지점은 임의의 가용성의 탄소 또는 질소 고리원자이다.
용어 "세팔로스포린"은 당해 기술분야에서 인식되어 있는 방식으로 여기에서 사용되었으며, 하기 화학식과 번호매김 시스템을 갖는 β-락탐 고리 시스템을 말한다:
용어 "글리코펩티드 항생제" 또는 "글리코펩티드"는 당해 기술분야에서 인식되어 있는 방식으로 여기에서 사용되었으며, 글리코펩티드 또는 달바헵티드로 알려져 있는 항생제 부류를 말한다. 예를 들어, R. Nagarajan, "Glycopeptide Antibiotics", Marcel Dekker, Inc. (1994) 및 그 참조문헌을 참조하라. 대표적인 글리코펩티드로는 반코마이신, A82846A(에레모마이신), A82846B(클로로오리엔티신 A), A82846C, PA-42867-A(오리엔티신 A), PA-867-C, PA-42867-D 등이 있다.
용어 "반코마이신"은 당해 기술분야에서 인식되어 있는 방식으로 여기에서 사용되었으며, 반코마이신으로 알려져 있는 글리코펩티드 항생제를 말한다. 본 발명의 화합물에서, 결합 모이어티의 부착 지점은 반코마이신의 "C-말단"이다.
용어 " 약제학적으로 허용 가능한 염"이란 포유류와 같은 환자에게 투여하기에 허용 가능한 염(예: 주어진 투여량에 있어 허용 가능한 포유류의 안전성을 갖는 염)을 말한다. 그러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기로부터 그리고 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 무기 염기로부터 유래된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제 2 철, 제 1 철, 리튬, 마그네슘, 제 2 망간(manganic), 제 1 망간(manganous), 칼륨, 소듐, 아연 등이 있다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 소듐염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 염기로부터 유래된 염의 예로는 치환된 아민을 포함한 일차, 이차, 및 삼차 아민, 시클릭 아민, 아르기닌과 같은 자연 발생 아민, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 레진, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 유래 염으로는 아세틱, 아스코르빅, 벤젠술포닉, 벤조익, 캠포술포닉, 시트릭, 에탄술포닉, 퓨마릭, 글루코닉, 글루쿠로닉, 글루타믹, 히퓨릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세티오닉, 락틱, 락토비오닉, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄술포닉, 뮤식, 나프탈렌술포닉, 니코티닉, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 숙시닉, 설퍼릭, 타르타릭, p-톨루엔술포닉 등이 있다. 시트릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 말레익, 포스포릭, 설퍼릭, 및 타르타릭 산이 특히 바람직하다.
용어 "그 염"은 산의 수소가 금속 양이온 또는 유기 양이온 등(예: NH4 + 양이온 등)과 같은 양이온으로 치환될 때 형성되는 화합물을 말한다. 환자에게 투여하고자 하지 않는 중간체 화합물의 염에 대해서는 요구하지 않는다고 하더라도, 바람직하게는 그 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
용어 "치료학적으로 유효한 양"이란 치료가 필요한 환자에게 투여할 때 치료 효과를 나타내는 충분한 양을 말한다.
여기에 사용된 용어 " 치료하는 것" 또는 "치료"는 포유류와 같은 환자의 질병 또는 의학적 상태(예: 세균 감염)를 치료하는 것 또는 치료를 말하며,
(a) 질병 또는 의학적 상태가 일어나는 것을 억제하는 것, 즉 환자의 예방치료;
(b) 질병 또는 의학적 상태의 완화 즉, 환자의 질병 또는 의학적 상태를 제거하거나 경감시키는 것;
(c) 질병 또는 의학적 상태를 억제하는 것 즉, 환자의 질병 또는 의학적 상태의 진행을 늦추거나 저지시키는 것;
(d) 환자의 질병 또는 의학적 상태의 징후를 완화시키는 것을 포함한다.
용어 "증식을 억제하는 양"이란 그람 양성균을 포함한 미생물의 증식 또는 생식을 억제하거나 미생물의 사멸 또는 용해를 일으키기에 충분한 양을 말한다.
용어 "세포벽의 생합성을 억제하는 양"이란 그람 양성균을 포함한 미생물의 세포벽 합성을 억제하기에 충분한 양을 말한다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 말한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로는 클로로, 브로모, 및 요오도기; 그리고, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등과 같은 술폰산 에스테르기; 7-아자벤조트리아졸-1-옥시 등과 같은 활성화된 에스테르기; 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시기가 있다.
용어 "그 보호된 유도체"란 그 화합물의 하나 이상의 작용기가 보호기 또는 차단기에 의해 바람직하지 않은 반응이 차단된 특정 화합물의 유도체를 말한다. 보호될 수 있는 작용기로는 예를 들어, 카르복실산기, 아미노기, 히드록실기, 티올기, 카르보닐기 등이 있다. 카르복실산의 대표적인 보호기로는 에스테르(예: p-메톡시벤질 에스테르), 아미드, 및 하이드라자이드; 아미노기의 대표적인 보호기로는 카바메이트(예: t-부톡시카르보닐) 및 아미드; 히드록실기의 대표적인 보호기로는 에테르 및 에스테르; 티올기의 대표적인 보호기로는 티오에테르 및 테오에스테르; 카르보닐기의 대표적인 예로는 아세탈 및 케탈 등이 있다. 그러한 보호기는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제 3 판, Wiley, New York, 1999 및 그 참고문헌에 기재되어 있다.
용어 "아미노-보호기"는 아미노기에서의 바람직하지 않은 반응을 억제하기에 적절한 보호기를 말한다. 대표적인 아미노-보호기로는 t-부톡시카르보닐(BOC), 트리틸(Tr), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBS) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "카르복시-보호기"는 카르복시기에서의 바람직하지 않은 반응을 억제하기에 적절한 보호기를 말한다. 대표적인 카르복시-보호기로는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플우로레닐메틸(Fm), 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBS), 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일반적인 합성 공정
본 발명의 교차결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 공정을 이용하여 용이하게 입수 가능한 출발물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 방법 조건(즉, 반응온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어질 경우, 달리 기술하지 않는 한 다른 방법 조건이 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적인 최적화 공정에서 용이하게 결정할 수 있다.
또한, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 바와 같이, 종래의 보호기는 소정의 작용기가 원치 않는 반응을 하는 것을 억제하기 위해 필수적이거나 바람직할 수 있다. 그러한 작용기의 보호 및 탈보호에 적절한 조건뿐만 아니라 특정 작용기에 적절한 작용기의 선택은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 원한다면, 여기에 기재한 방법에 나타낸 것 이외의 보호기를 사용할 수도 있다. 예를 들어, 많은 보호기 및 그들의 도입과 제거는 T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제 3 판, Wiley, New York, 1999 및 그 참고문헌에 기재되어 있다.
바람직한 합성 방법에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1의 글리코펩티드 또는 그 염을 하기 화학식 2의 화합물 또는 그 염 또는 그 보호된 유도체와 접촉시켜 화학식 I의 화합물, 또는 그 염, 또는 그의 보호된 유도체를 생성시킴으로써 제조한다:
[화학식 1]
여기에서, R4, R5, R6, R8, X1, 및 X2 는 여기에서 정의된 바와 같다:
[화학식 2]
여기에서, R1, R2, R3, 및 m은 여기에서 정의된 바와 같다.
전형적으로 이러한 반응은 DMF와 같은 불활성 희석제에서 종래의 카르복실산-아민(펩티드) 결합시약을 이용하여 글리코펩티드 1 또는 그 염을 약 0.5 내지 약 1.5 eq 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1 eq의 화학식 2의 화합물과 결합시킴으로써 수행한다. 이러한 반응에서, -20℃ 내지 약 25℃의 온도 범위에서 바람직하게는 주위 온도에서 약 0.25 내지 약 3 시간동안 글리코펩티드 1 또는 그의 염을 전형적으로 우선 과량, 바람직하게는 1.8 내지 2.2 eq의 디이소프로필에틸아민과 같은 아민의 존재 하에서 결합시약과 접촉시킨다. 바람직하게는, 그런 다음 과량의 트리플루오로아세트산(전형적으로 약 2 eq)을 부가하여 임의의 과량의 디이소프로필에틸아민의 TFA 염을 형성시킨다. 그런 다음, 상기 반응을 약 -20℃ 내지 약 10℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃의 온도로 냉각시키고, 중간체 2를 부가한 다음, 과량의 2,4,6-콜리딘을 부가한다. 이 반응을 전형적으로 약 0℃에서 약 1 내지 6 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 유지한다.
본 반응에 사용하기에 바람직한 결합시약은 약 0.5 내지 약 1.5 eq, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1 eq의 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 약 0.5 내지 약 1.5 eq, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1 eq의 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)을 포함한다. 다른 적절한 결합시약으로는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl); 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA); 디페닐포스피닉 클로라이드; 디페닐 클로로포스페이트(DPCP) 및 HOAT; 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트 등이 있다.
결합반응이 완료된 후에는, 그 생성물에 존재하는 임의의 보호기를 종래의 방법 및 시약을 이용하여 제거한다. 이런 반응이 완료되면, 반응 생성물, 즉 화학식 I의 화합물을 컬럼 크로마토그래피, HPLC, 재결정 등과 같은 종래의 방법을 이용하여 분리하고 정제한다.
상기 방법에 사용하기 적절한 화학식 1의 글리코펩티드는 상업적으로 입수 가능하거나, 적절한 글리코펩티드-생성 유기체를 발효한 다음 당해 기술분야의 방법 및 설비를 이용하여 결과물인 발효 브로쓰(broth)로부터 글리코펩티드를 분리함으로써 제조할 수 있다.
상기 방법에서 사용된 세팔로스포린 중간체 2는 종래의 방법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 출발물질 및 시약으로부터 용이하게 제조된다. 예를 들면, 중간체 2는 하기 도해 A에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
도해 A
상기 도해 A에 나타낸 바와 같이, 티아졸 중간체 3(여기에서, R9는 트리틸기와 같은 아미노-보호기이고, R10은 에틸기와 같은 카르복실 보호기이다)을 우선 화학식 4의 ω-관능성화 아민(여기에서, R1 및 R2는 여기에서 정의된 바와 같고, R11은 t-부톡시카르보닐(BOC)기와 같은 아미노-보호기이며, Z1은 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 이탈기이다)과 반응시킨 다음, 카르복시-보호기(즉, R10)을 제거하여 화학식 5a의 중간체를 생성시킨다.
이러한 반응은 전형적으로 우선 3을 약 1.0 eq 내지 약 1.1 eq, 바람직하게는 약 1.02 eq 내지 약 1.06 eq의 화학식 4의 화합물과, DMF와 같은 불활성 희석제 중에서 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 약 0.5 내지 6 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 전형적으로 과량의, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 5 eq의 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 수행한다. 부가적으로, Z1이 클로로 또는 브로모일 경우, 4의 요오도 유도체를 in situ에서 생성시킴으로써 반응을 촉진시키기 위해 촉매량의, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.5 eq의 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 트리알킬암모늄 요오다이드를 선택적으로 부가한다.
카르복시-보호기(즉, R10)를 제거하여 중간체 5a를 제공한다. 예를 들어, 카르복시 보호기가 에틸기와 같은 알킬 에스테르일 경우, 과량의, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2.5 eq의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 하이드록사이드와 상기 에스테르를 접촉시킴으로써 에스테르를 용이하게 카르복실산으로 가수분해한다. 이러한 반응은 전형적으로 약 0.5 내지 약 6 시간동안 또는 그 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 에탄올과 같은 불활성 희석제에서 수행하여, 중간체 5a를 생성시킨다.
화학식 3의 티아졸 화합물은 예를 들어, Aldrich, Milwaukee, WI로부터 상업적으로 입수 가능하거나, 종래의 방법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 화합물 및 시약으로부터 제조할 수 있다.
유사하게, 화학식 4의 ω-관능화된 아민은 종래의 방법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 출발물질 및 시약으로부터 용이하게 제조된다. 화학식 4의 바람직한 화합물로는 예를 들어, N-BOC-3-브로모프로필아민; N-BOC-6-요오도헥실아민; N-BOC-2-(2-요오도에톡시)-에틸아민; N-BOC-4-(요오도메틸)벤질아민 등이 있다. 이러한 화합물들은 잘 알려진 시약 및 반응 조건을 이용하여 상업적으로 용이하게 입수 가능한 출발물질로부터 용이하게 제조한다.
그런 다음, 중간체 5a를 염소화하여 중간체 5b를 제공한다. 이러한 반응은 전형적으로 약 6 내지 약 24 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 주위온도에서 클로로포름 또는 DMF와 같은 불활성 희석제 중에서 5a를 약 1.0 내지 약 1.2 eq의 N-클로로숙신이미드와 같은 염소화 시약과 접촉시킴으로써 수행한다.
그런 다음, 5-클로로-1,3-티아졸 중간체 5b를 중간체 6과 접촉시켜(여기에서, R12는 수소 또는 p-메톡시벤질기와 같은 적절한 카르복실 보호기이다), 중간체 7을 제공한다. R12가 p-메톡시벤질일 경우, 중간체 6은 일본 오츠카로부터 상업적으로 입수 가능하다. 전형적으로, 이 반응은 종래의 결합반응 조건 하에서 결합시약의 존재 하에서 5b를 약 0.8 내지 약 1 eq의 6과 접촉시킴으로써 수행한다. 이러한 반응의 바람직한 결합시약은 포스포러스 옥시클로라이드(전형적으로는 약 1.1 내지 약 1.2 eq) 및 과량의 2,4,6-콜리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민이다. 상기 결합반응은 전형적으로 약 0.5 내지 6 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 -50℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 불활성 희석제 중에서 수행하여, 중간체 7을 생성시킨다. 이성질체화를 피하기 위해, 이 반응은 바람직하게는 염기로서 2,4,6-콜리딘을 사용하여 -35℃에서 수행한다.
그런 다음, 중간체 7을 피리딘 또는 치환된 피리딘과 반응시켜 R3 및 n이 여기에 정의된 바와 같은 중간체 8을 생성시킨다. 이 반응은 전형적으로 약 0.25 내지 약 2 시간동안 주위 온도에서 아세톤(Finkelstein 반응) 또는 DMF 중에서 7을 약 1 eq의 요오드화나트륨과 접촉시킴으로써 7의 클로로기를 요오도기로 치환함으로써 수행한다. 그 결과물인 요오도 중간체를 전형적으로 분리하지 않으며, in situ에서 약 1.1 eq 내지 약 1.6 eq의 피리딘 또는 치환된 피리딘과 접촉시켜 8을 생성시킨다. 전형적으로, 이 반응은 약 1 내지 약 12 시간동안 또는 그 반응이 실질적으로 완료될 때까지 실온에서 수행한다. 이 반응에서 사용된 피리딘 또는 치환된 피리딘은 상업적으로 입수 가능하거나, 종래의 방법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 출발물질 및 시약으로부터 제조할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 대표적인 피리딘 유도체로는 피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 2-메톡시피리딘, 3-메톡시피리딘, 4-메톡시피리딘, 2-티오메톡시피리딘, 3-티오메톡시피리딘, 4-티오메톡시피리딘, 4-카르복시티오메톡시피리딘, 2-플루오로피리딘, 3-플루오로피리딘, 4-플루오로피리딘, 2-클로로피리딘, 3-클로로피리딘, 4-클로로피리딘, 2-페닐피리딘, 3-페닐피리딘, 4-페닐피리딘, 4-시클로프로필피리딘, 니코틴산, 이소니코틴산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 2,3-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 3,4-디메톡시피리딘, 4-메톡시-3-메틸피리딘, 4-플루오로-3-메톡시피리딘, 2,3-시클로펜테노피리딘, 2,3-시클로헥세노피리딘 등이 있다.
택일적으로는, 중간체 5b를 화학식 9의 화합물과 결합시켜 중간체 8을 생성시킬 수 있다:
[화학식 9]
상기에서, R3, R12, 및 m은 여기에서 정의된 바와 같다. 본 반응은 전형적으로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC); PyBOP 및 HOAT 또는 HOBT; HATU; BOP-Cl; DPPA; DPCP 및 HOAT 등과 같은 결합시약의 존재 하에서 DMF와 같은 불활성 희석제 중에서 5b를 약 0.9 내지 1.1 eq의 중간체 9와 접촉시킴으로써 수행한다. 일반적으로, 상기 결합반응은 약 1 내지 약 12 시간동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 -40℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행한다. 화학식 9의 화합물은 상기 반응조건과 유사한 반응조건 하에서 6을 피리딘 또는 치환된 피리딘과 반응시킴으로써 중간체 6으로부터 용이하게 제조된다.
종래의 방법 및 시약을 이용하여 중간체 8로부터 보호기를 제거하면 세팔로스포린 중간체 2가 생성된다. 예를 들어, R9가 트리틸이고, R11이 t-부톡시카르보닐이며, R12가 p-메톡시벤질일 경우, 1 내지 12 시간동안 또는 반응이 완료될 때까지 주위온도에서 디클로로메탄 또는 헵탄과 같은 불활성 희석제 중에서 과량의 트리플루오로아세트산 및 과량의 아니솔이나 트리에틸실란으로 8을 처리함으로써 보호기를 간편하게 제거한다. 그 결과 탈보호된 세팔로스포린 2를 침전, 동결건조, 및 역상 HPLC와 같은 종래의 방법을 이용하여 전형적으로 분리하고 정제한다.
택일적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 10의 글리코펩티드 유도체를 화학식 11의 세팔로스포린 유도체 또는 그 염 또는 그 보호된 유도체(여기에서 R3 및 m은 여기에서 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그 염을 생성시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 10]
[화학식 11]
상기에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1, 및 X2는 여기에서 정의된 바와 같다.
이 반응은 물, 메탄올, 또는 그 혼합물과 같은 불활성 희석제 중에서 약 4 내지 6.5의 pH 범위에서 10을 약 1 내지 1.5 eq의 11과 접촉시킴으로써 전형적으로 수행한다. 이 반응은 일반적으로 약 1 내지 약 6 시간동안 또는 그 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 -20℃ 내지 약 40℃의 범위의 온도에서 수행한다.
이 반응에서 이용된 화학식 10의 반코마이신 유도체는 종래의 결합 조건 하에서 반코마이신 또는 그 염을 하기 화학식의 프탈리미도 유도체와 결합시킴으로써 용이하게 제조한다:
상기 화학식에서, R1은 여기에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 이 반응은 전형적으로 PyBOP 및 HOAT 등과 같은 결합시약 및 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에서, 반코마이신을 약 1.1 내지 약 1.2 eq의 프탈리미도 화합물과 접촉시킴으로써 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 약 0.5 내지 약 6 시간동안 또는 상기 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서, DMF와 같은 불활석 희석제에서 수행한다. 이 반응에 이용되는 프탈리미도 화합물은 종래의 방법 및 시약을 이용하여 용이하게 제조한다.
화학식 11의 세팔로스포린 화합물은 예를 들어 상기 화학식 9의 화합물을 화학식 12의 티아졸 화합물 또는 그 염과 결합시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 12]
상기에서, R13은 수소 또는 아미노-보호기(예: 포르밀 또는 트리틸기)이다.
이 결합반응은 전형적으로 EDC 및 HOAT와 같은 결합시약 및 2,4,6-콜리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에서, DMF와 같은 불활성 희석제 중에서 9를 약 0.9 내지 약 1.1 eq의 12와 접촉시킴으로써 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 약 0.5 내지 약 6 시간동안 또는 상기 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 13의 글리코펩티드 유도체 또는 그 염을 상기 화학식 9의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물 또는 그 염을 생성시킴으로써 제조한다:
[화학식 13]
상기에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1 및 X2는 여기에서 정의된 바와 같다.
이 결합반응은 전형적으로 2,4,6-콜리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에서, DMF와 같은 불활성 희석제 중에서 13을 DIPC 및 HOAT와 같은 결합시약와 함께 약 0.5 내지 약 2 eq의 9와 접촉시킴으로써 수행한다. 일반적으로, 이 반응은 약 1 내지 약 6 시간동안 또는 상기 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 -20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행한다.
이 반응에서 사용된 화학식 13의 화합물은 여기에 기재된 종래의 결합 방법을 이용하여 반코마이신을 중간체 5b와 결합시킴으로써 용이하게 제조한다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 그것을 제조하기 위한 중간체를 제조하기 위한 특정 반응조건 및 방법에 관한 보다 세부적인 사항은 하기 나타낸 실시예에 기재하였다.
약제학적 제제화
본 발명의 교차결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 투여한다. 따라서, 조성물의 한 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
임의의 종래의 담체 또는 부형제를 본 발명의 약제학적 조성물에 사용할 수 있다. 특정 담체 또는 부형제의 선택이나 담체 또는 부형제의 조합은 특정 환자를 치료하기 위해 사용되는 투여방법이나 세균 감염의 종류에 따라 달라질 것이다. 이와 관련하여, 경구, 국소, 흡입, 또는 비경구 투여와 같은 특정 투여방법을 위한 적절한 약제학적 조성물의 제조는 당해 약제학적 기술분야의 통상의 범위에 해당할 것이다. 또한, 그러한 조성물의 구성성분은 예를 들어, Sigma. P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178로부터 상업적으로 입수 가능하다. 또 다른 예를 들면, 종래의 제제화 기술이 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) 및 "Modern Pharmaceutics," Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.(G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds)에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유할 것이다. 전형적으로, 그러한 약제학적 조성물은 활성성분을 약 0.1 내지 약 90 중량%, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 30 중량% 함유할 것이다.
본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은 비경구 투여에 적절한 것, 특히 정맥투여에 적절하다. 그러한 약제학적 조성물은 전형적으로 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 멸균의 생리학적으로 허용 가능한 수성 용액을 포함한다.
활성성분의 정맥 투여에 적절한 생리학적으로 허용 가능한 수성 담체 용액은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 그러한 수성 용액은 예를 들어, 5% 덱스트로오스, 링거 용액(젖산화 링거 주사, 젖산화 링거 및 5% 덱스트로오스 주사, 아실화 링거 주사), Normosol-M, Isolyte E 등이 있다.
선택적으로, 그러한 수성 용액은 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공용매; 예를 들어 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 예를 들어 사이클로덱스트린과 같은 가용화제; 예를 들어 소듐 메타바이설파이트와 같은 항산화제 등을 함유할 수 있다.
원한다면, 본 발명의 수성 약제학적 조성물은 동결건조한 다음 투여 전 적절한 담체로 재구성할 수도 있다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 포함하는 동결건조된 조성물이다. 바람직하게는, 이 조성물의 담체는 수크로오스, 만니톨, 덱스트로오스, 덱스트란, 락토오스, 또는 그들의 조합을 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 담체는 수크로오스, 만니톨, 또는 그들의 조합을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 사이클로덱스트린을 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 경우, 사이클로덱스트린은 바람직하게는 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린이다. 그러한 제제화에서, 사이클로덱스트린은 제제 중에서 약 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 10 중량% 만큼 포함될 것이다. 부가적으로, 사이클로덱스트린:활성성분의 중량비는 전형적으로 약 1:1 내지 약 10:1의 범위일 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 단위제형으로 포장한다. 용어 "단위제형"은 환자에게 투여하기에 적절한 물리적으로 구별되는 단위를 말한다, 즉 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 단위와 조합하여 원하는 치료효과를 나타내도록 계산된 미리 결정된 양의 활성성분을 함유하는 각각의 단위를 말한다. 예를 들어, 그러한 단위 제형은 멸균의 밀봉 앰퓰 등에 포장될 수 있다.
하기 제제화는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 설명한다:
제제화 예 A
주사용액을 제조하기에 적절한 동결건조 파우더는 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 화합물 10 내지 1000 mg
부형제(예: 덱스트로오스) 0 내지 50 g
주사용수 10 내지 100mL
대표적인 방법: 존재한다면 부형제를 약 80%의 주사용수에 용해하고 활성성분을 부가하여 용해시킨다. pH를 1M 수산화나트륨 용액을 이용하여 3 내지 4.5로 조정한 다음, 부피를 주사용수로 최종 부피의 95%로 조정한다. pH를 검사하고 필요하다면 조정한 다음, 부피를 주사용수로 최종 부피로 맞춘다. 그런 다음, 그 제제를 0.22 미크론 필터를 이용하여 멸균여과하고 무균 조건 하에서 멸균 바이얼에 넣는다. 그 바이얼의 뚜껑을 닫고, 라벨을 붙여 냉동보관한다.
제제화 예 B
주사용액을 제조하기에 적절한 동결건조된 파우더를 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 화합물 10 내지 1000 mg
부형제(예: 만니톨 및/또는 수크로오스) 0 내지 50 g
완충화제(예: 시트레이트) 0 내지 500 mg
주사용수 10 내지 100mL
대표적인 방법: 존재한다면 부형제 및/또는 완충화제를 약 60%의 주사용수에 용해시킨다. 활성성분을 부가하여 용해시키고, pH를 1 M 수산화나트륨 용액을 이용하여 3 내지 4.5로 조정한 다음, 부피를 주사용수로 최종 부피의 95%로 조정한다. pH를 검사하고 필요하다면 조정한 다음, 부피를 주사용수로 최종 부피로 맞춘다. 그런 다음, 그 제제를 0.22 미크론 필터를 이용하여 멸균여과하고 무균 조건 하에서 멸균 바이얼에 넣는다. 그런 다음, 그 제제를 적절한 동결건조 사이클을 이용하여 동결건조한다. 그 바이얼의 뚜껑을 닫고, 라벨을 붙여 냉장보관한다.
제제화 예 C
환자에게 정맥 투여하기 위한 주사 용액을 다음과 같이 제조화 예 B로부터 제조한다.
대표적인 방법: 제제화 예 B의 동결건조된 파우더(예: 10 내지 1000 mg의 활성 화합물을 함유)를 멸균수 20 mL로 재구성하고 그 결과 용액을 100 mL의 주입백(infusion bag)에서 멸균 식염수 80 mL로 더 희석한다. 그런 다음, 그 희석된 용액을 30 내지 120 분에 걸쳐 환자에게 정맥으로 투여한다.
용도
본 발명의 교차-결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 화합물은 항생제로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 인간 및 애완동물(즉, 개, 고양이 등)을 포함한 포유류의 세균 감염 및 그 이외의 세균-관련 의학적 상태를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
따라서, 방법의 측면 중 하나에 있어서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 세균감염을 치료하는 방법을 제공한다.
실례로서, 본 발명의 화합물은 그람-양성 세균 및 관련 미생물에 의해 유발된 감염을 치료하거나 예방하는데 특히 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 소정의 Enterococcus 속; 코아귤라제 음성 Staphylococcus(CNS)를 포함한 Staphylococcus 속; Streptococcus 속; Listeria 속; Clostridium 속; Bacillus 속 등에 의한 감염을 치료하거나 예방하는데 효과적이다. 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료되는 세균 종의 예로는, 메티실린-내성 Staphylococcus aureus(MRSA); 메티실린-반응성(susceptible) Staphylococcus aureus(MSSA); 글리코펩티드 중간체-반응성 Staphylococcus aureus(GISA); 메티실린-내성 Staphylococcus epidermitis(MRSE); 메티실린-감수성(sensitive) Staphylococcus epidermitis(MSSE); 반코마이신-감수성 Enterococcus faecalis(EFSVS); 반코마이신-감수성 Enterococcus faecium(EFMVS); 페니실린-내성 Streptoccus pneumoniae(PRSP); Streptococcus pyogenes 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 반코마이신 및 세팔로스포린 모두에 내성이 있는 세균 균주에 의해 유발되는 감염을 치료하거나 예방하는데 효과가 덜하거나 효과가 없다.
본 발명의 화합물로 치료되거나 예방될 수 있는 대표적인 종류의 감염 또는 세균-관련 의학적 상태로는 피부 및 피부구조의 감염, 요로 감염, 폐렴, 심내막염, 카테터-관련 혈류 감염, 골수염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 상태를 치료 시, 환자는 이미 치료되어야 할 미생물에 감염되어 있거나 단지 감염의 위험이 있는 경우도 있는데, 이럴 경우 활성성분을 예방적으로 투여한다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 치료학적으로 유효한 양만큼 임의의 허용 가능한 투여경로를 통해 투여한다. 바람직하게는, 그 화합물을 비경구적으로 투여한다. 그 화합물은 하루 한번 투여 또는 여러 번 투여할 수 있다. 치료 요법은 장시간, 예를 들어 여러 날 또는 일 주 내지 육 주 또는 더 긴 시간에 걸친 투여를 필요로 할 수도 있다. 투여량 당 투여되는 활성성분의 양 또는 투여되는 총 양은 전형적으로 환자의 담당 의사에 의해 결정될 것이며, 감염의 특성 및 심각도, 환자의 나이 및 일반적인 건강상태, 환자의 활성성분에 대한 내성, 질병을 유발한 미생물(들), 투여 경로 등과 같은 인자에 의존할 것이다.
일반적으로, 적절한 투여량은 활성성분이 약 0.25 내지 약 10.0 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 2 mg/kg/일의 범위이다. 이것은 평균 70 kg 인간에 있어서 약 15 내지 약 700 mg/일, 바람직하게는 약 35 내지 약 150 mg/일의 함량이 될 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 세균의 증식을 억제하는데 유효하다. 이 구현예에서, 세균을 in vivo 또는 in vitro에서 세균 증식을 억제하는 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 접촉시킨다. 전형적으로, 증식을 억제하는 양은 약 0.008 ㎍/mL 내지 약 50 ㎍/mL; 바람직하게는 약 0.008 ㎍/mL 내지 약 25 ㎍/mL; 보다 바람직하게는 0.008 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL의 범위일 것이다. 세균 증식의 억제는 전형적으로 세균의 생식의 감소 또는 결여 및/또는 세균의 용해, 즉 주어진 시간동안(즉, 시간 당) 주어진 부피(즉, mL 당)에서의 콜로니-형성 유닛의 감소에 의해 입증된다.
본 발명의 화합물은 또한 세균의 세포벽 생합성을 억제하는데 유효하다. 이 구현예에서, 세균을 in vivo 또는 in vitro에서 세균의 세포벽 생합성을 억제하는 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 접촉시킨다. 전형적으로, 세포벽 생합성을 억제하는 양은 약 0.04 ㎍/mL 내지 약 50 ㎍/mL; 바람직하게는 약 0.04 ㎍/mL 내지 약 25 ㎍/mL; 보다 바람직하게는 0.04 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL의 범위일 것이다. 세균의 세포벽 생합성의 억제는 전형적으로 세균의 용해를 포함한 세균의 증식 억제 또는 결여에 의해 입증된다.
놀라우면서도 예상 밖의 항균 특성이외에도, 본 발명의 화합물은 허용 가능한 정도의 안전성 및 허용 가능한 수용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 메티실린-내성 Staphylococci aureus(MRSA) 및 메티실린-내성 Staphylococci epidermitis(MRSE)를 포함한 소정의 세균에 대해 놀아우면서도 예상 밖으로 신속한 자살경향성(cidality)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물의 항균 유용성뿐만 아니라 이러한 특성들은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 in vitro 및 in vivo 분석법을 이용하여 입증할 수 있다. 예를 들어, 대표적인 분석법을 하기 실시예에 보다 상세하게 기재하였다.
다음 합성 및 생물학적 실시예를 본 발명을 설명하기 위해 제공하며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 하기 실시예에서, 다음 약어는 달리 표시하지 않았다면 다음과 같은 뜻을 갖는다. 정의되지 않은 약어는 일반적으로 수용되고 있는 의미를 갖는다.
BOC = t-부톡시카르보닐
CFU = 콜로니-형성 유닛
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EtOAc = 에틸 아세테이트
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
MIC = 최소 억제 농도
MS = 질량분광분석법
PMB = p-메톡시벤질
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박층 크로마토그래피
TFA = 트리플루오로아세트산
하기 실시예에 기재된 모든 온도는 달리 특정하지 않는다면, 섭씨(℃) 온도이다. 또한, 달리 표시하지 않는다면, 시약, 출발물질, 및 용매는 상업적 공급자(예: Aldrich, Fluka, Sigma 등)로부터 구입하여 더 이상의 정제과정 없이 사용하였다. 반코마이신 염산 반수화물은 Alpharma, Inc., Fort Lee, NJ 07024(Alpharma AS, 오슬로, 노르웨이)에서 구입하였다.
역상 HPLC는 달리 기재하지 않았다면 전형적으로 (B) 10% 물, 90% 아세토니트릴, 0.1% TFA의 과량의 전개용액(예: 0 내지 약 70%)과 함께, C18 컬럼 및 (A) 98% 물, 2% 아세토니트릴, 0.1% TFA를 이용하여 수행하였다.
실시예 A
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(3-아미노프로폭시이미노)아세트아미도]-3-[(1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 비스-트리플루오로아세트산 염의 합성
다음 합성은 상기 도해 A에 부분적으로 나타나 있다.
단계 1 - N-(t-부톡시카르보닐)-3-브로모프로필아민(즉, R 1 이 -(CH 2 ) 3 -이고, R 2 가 수소이고, R 11 이 BOC이며, Z 1 이 브로모인 화합물 4)의 제조
3-브로모프로필아민 브롬산(100 g, 457 mmol)을 1.6 L의 무수 THF에 현탁시켰다. 이 혼합물을 얼음/물 배쓰에서 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 190 mL를 부가하면서 격렬하게 교반하였다. 이 혼합물에 THF 200 mL 중의 t-부톡시카르보닐 무수물(112.6 g, 516 mmol) 용액을 방울씩 부가하였다. 얼음 배쓰를 주위 온도로 따뜻하게 하고 상기 혼합물을 밤새 교반한 결과, TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그런 다음 그 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사 오일을 헥산 1500 mL로 희석하고 3 일동안 -20℃에서 저장하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 가만히 따라 내고 잔사 고체를 진공 하에서 건조하여 표제 중간체 화합물을 고체상의 백색 결정으로서 101 g(수율: 94%) 획득하였다.
단계 2 - 에틸 (Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(3-N-BOC-아미노프로폭시이미노)아세테이트(즉,-R 1 이-(CH 2 ) 3 -이고, R 2 가 수소이고, R 9 가 트리페닐메틸이고, R 11 가 BOC이며, A가 수소인 화합물 5a의 에틸 에스테르)의 제조
에틸 (Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노)티아졸-4-일)-2-(히드록시이미노)아세테이트 염산(100 g, 202.4 mmol)을 무수 DMF 700 mL에 용해시켰다. 이 교반된 혼합물에 탄산세슘(230.8 g, 708.5 mmol)을 부가한 다음, 테트라부틸암모늄 요오다이드(18.7 g, 50.6 mmol)을 부가하였다. 그런 다음, DMF(100 mML) 중의 N-BOC-3-브로모프로필아민(50.6 g, 212.5 mmol)을 30분동안 방울씩 부가하였다. 그 혼합물을 두 시간동안 교반한 다음, HPLC 분석 결과 반응이 완료되었다고 나타났다. 그런 다음, 그 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 200 mL의 DMF로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트 2 L에 용해하고 1N HCl 700 mL, 중탄산나트륨 포화 수용액 700 mL, 그리고 최종적으로 함수 500 mL로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 그 잔사 오일을 비등 에탄올 250 mL에 용해하고 비이커에 부었다. 그 물질이 일단 완전히 냉각되면, 잔사 클레이-유사 고체를 Buchner 깔대기에 놓고, 미리 -20℃로 냉각시킨 에탄올 50 mL로 세척하였다(주의: 생성물은 에탄올에 중간 정도로 가용성이므로 많이 사용하면 최종 생성물의 총 수율이 감소될 것이다). 공기-건조 후에, 잔사 고체를 막자사발에서 연마하여 미세한 파우더로 하고 진공 하에서 건조하여 표제 중간체 화합물을 미세한 회백색 파우더로 117 g 획득하였다(수율: 94%).
단계 3 - (Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(3-N-BOC-아미노프로폭시이미노)아세테이트(즉, R 1 이 -(CH 2 ) 3 -이고, R 2 가 수소이고, R 9 가 트리페닐메틸이고, R 11 가 BOC이며, A가 수소인 화합물 5a)의 제조
상기 단계 2에서 획득한 에틸 에스테르(84.2 g, 137 mmol)을 무수 에탄올에 400 mL에 현탁시키고 오일 배쓰에서 교반하면서 80℃로 가열하였다. 모든 물질이 용해된 후에, 에탄올 150 mL 중의 수산화칼륨(23.1 g, 411 mmol)용액을 그 용액에 20 분에 걸쳐 방울씩 부가하였다. 염기의 부가가 완료된지 10분 후에 침전이 생성되기 시작하였으며, 또 다른 10분 이내에 상기 혼합물은 고체상이 되었다. 그 혼합물을 오일 배쓰에서 꺼내어 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 그 냉각된 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 부가한 다음, 그것을 분별 깔대기에 부었다. 그 혼합물을 1N 인산으로 세척한 결과, 백색의 고체가 형성되었다(주의: 1N HCl과 같이 더 강한 산으로 세척하면 생성물의 분해가 일어난다). 물을 분별 깔대기에 부가하여 그 고체를 용해시킨 다음, 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 함수로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 다음, 진공 하에서 농축하여 어두운 황갈색의 고체로서 표제 중간체 화합물을 획득하였다(80 g, 수율: 99%).
단계 4 - (Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(3-N-BOC-아미노프로폭시이미노)아세테이트(즉, R 1 이 -(CH 2 ) 3 -이고, R 2 가 수소이고, R 9 가 트리페닐메틸이고, R 11 이 BOC이며, A는 클로로인 화합물 5b)의 제조
상기 단계 3에서 획득한 중간체(10 g, 17.04 mmol)을 클로로포름 70 mL에 용해시키고, 고체 N-클로로숙신이미드(2.28 g, 17.04 mmol)을 부가하면서 교반하였다(주의: 과량의 NCS는 바람직하지 않은 부산물을 생성시킬 수 있는 것으로 실험결과 제시되었다). 그 혼합물을 밤새(최소 15 시간동안) 교반한 다음, HPLC 분석결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 그런 다음, 그 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 그 잔사를 최소량의 DMF에 용해시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반 중인 물에 부가하여 침전물을 형성시킨 다음, 여과에 의해 수거하였다. 그 고체를 공기-건조하여 황갈색의 고체로서 표제 중간체 화합물 9.5 g(수율: 90%)를 획득하였다. 1H NMR 분석결과, 최소량의 숙신이미드가 남아있는 것으로 나타났다(주의: 염소화된 생성물의 분리는 다음 단계의 성공적인 결합반응에 필수적이지 않지만, 잔여 숙신이미드가 이후의 피리딘 치환을 방해할 수 있다고 실험 결과 제시되었다). 또 다른 방법으로서, 염소화 반응이 완료된 후에, 그 반응 혼합물을 물(3x), 함수로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 그런 다음, 이 용액을 여과하고 진공 하에서 농축하여 황갈색의 고체로서 표제 중간체 화합물을 획득하였다(수율: 90%).
단계 5 - (7R)-7-[(Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(3-N-BOC-아미노프로폭시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 p-메톡시벤질 에스테르(즉, R 1 이 -(CH 2 ) 3 -이고, R 2 가 수소이고, R 9 가 트리페닐메틸이고, R 11 이 BOC이며, R 12 가 p-메톡시벤질인 화합물 7)의 제조
상기 단계 4에서 획득한 중간체(0.62 g, 1 mmol)을 무수 THF 6 mL에 용해시키고, 이 혼합물에 무수 THF 4 mL 중의 7-아미노-3-클로로메틸세팔로스포란산 p-메톡시벤질 에스테르 염산(즉, R12가 PMB인 화합물 6, 일본 오츠카에서 입수) 0.34 g(0.83 mmol)을 부가하였다. 그 결과 혼합물을 질소 하에서 교반하고 -35℃로 냉각하였다. 이 냉각된 혼합물에 디이소프로필에틸아민(0.52 mL, 3 mmol)을 부가한 다음, 포스포러스 옥시클로라이드(0.11 mL, 1.2 mmol)을 부가하였다. 이 혼합물을 30 분동안 -20℃에서 교반한 다음, 습식(wet) THF로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 물(3x), 1N HCl, 함수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 적갈색의 고체로서 표제 중간체 화합물 0.88 g을 획득하였다(수율: 100%). 1H NMR 결과 바람직하지 않은 이성화 및 잔여 숙신이미드가 나타나지 않았다.
(주의: 상기 반응을 더 큰 규모로 수행할 경우 DIPEA가 이성질체화를 일으킨다는 것이 실험결과 제시되었다. 염기로서 2,4,6-콜리딘을 사용하고 전 반응에 걸쳐서 온도를 -35℃에서 약 10 분간 유지하는 변경된 방법은 이러한 문제에서 벗어난다).
단계 6 - (7R)-7-[(Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(3-N-BOC-아미노프로폭시이미노)아세트아미도]-3-[(1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 p-메톡시벤질 에스테르(즉, R 1 이 -(CH 2 ) 3 -이고, R 2 가 수소이고, R 9 가 트리페닐메틸이고, R 11 이 BOC이고, R 12 가 p-메톡시벤질이며, m이 0인 화합물 8)의 제조
상기 단계 5에서 획득한 중간체(500 mg, 0.514 mmol)을 무수 아세톤 2 mL 중에 용해하고 호일을 이용하여 빛으로부터 차단시켰다. 그 용액을 질소 대기 하에서 교반하고, 요오드화나트륨 77 mg(0.514 mmol)을 부가한 다음, 그 결과 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 피리딘(63 ㎕, 0.772 mmol)을 부가하고, 90 분 후에 그 혼합물을 에틸 에테르 25 mL에 부가하였다. 이 혼합물을 원심분리하고, 그 결과물인 펠렛을 에틸 에테르로 세척하고, 다시 원심분리하였다. 에테르를 가만히 따라내고 펠렛을 진공 하에서 건조하여 황갈색 고체로서 표제 중간체 화합물을 정량적으로 획득하였으며, 추가의 정제과정 없이 사용하였다.
단계 7 - (7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(3-아미노프로폭시이미노)아세트아미도]-3-[(1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 비스트리플루오로아세트산 염(즉, R 1 이 -(CH 2 ) 3 -이고, R 2 가 수소이며, m이 0인 화합물 2)의 제조
상기 단계 6에서 획득한 중간체(14.4 g)을 트리플루오로아세트산:디클로로메탄 1:1의 혼합물(120 mL)에 용해하였다. 이 교반 혼합물에 아니솔 6.2 mL를 부가하고, 그 결과 혼합물을 3 시간동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 그 결과 혼합물을 농축시키고, 그 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 추출하였다. 수층을 동결건조하고 그 결과 파우더를 물에 용해시키고, 역상 분취형 HPLC를 이용하여 정제하였다. 그런 다음, 그 결과 정제된 수용액을 동결건조하여 표제 중간체 화합물을 3.3 g 획득하였다(수율: 30 %).
(주의: 상기 반응은 또한 아니솔 대신 트리에틸실란을 이용하여 수행할 수 있다. 또한, 그 생성물을 에틸 에테르 연화를 이용하여 분리할 수 있다.)
실시예 B
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(3-아미노프로폭시이미노)아세트아미도]-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 비스-트리플루오로아세트산 염의 합성
실시예 A에서 기재한 방법을 이용하되, 단계 6에서 피리딘 대신 시클로펜테노피리딘을 치환시켜, 표제 중간체 화합물을 획득하였다.
실시예 C
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(6-아미노프로폭시이미노)아세트아미도]-3-[(1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 비스-트리플루오로아세트산 염의 합성
실시예 A에서 기재한 방법을 이용하되, 단계 2에서 N-BOC-3-브로모프로필아민 대신 N-BOC-6-요오도헥실아민을 치환시켜(그리고 테트라부틸암모늄 요오다이드를 제거), 표제 중간체 화합물을 획득하였다.
실시예 D
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 비스-트리플루오로아세트산 염의 합성
실시예 A에서 기재한 방법을 이용하되, 단계 2 대신 하기 방법을 대신 이용하였다:
단계 2 - 에틸 (Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-[2-(2-N-BOC-아미노에틸)에톡시이미노]아세테이트(즉, R 1 이 -(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -이고, R 2 가 수소이고, R 9 가 트리페닐메틸이고, R 11 가 BOC이며, A가 수소인 화합물 5a의 에틸 에스테르)의 제조
실시예 A의 단계 1에서 획득한 중간체 화합물(42.5 g, 86 mmol)을 DMF(300 mL) 중의 N-BOC-2-(2-요오도에톡시)-에틸아민(28.5 g, 90 mmol)( 2-(2-히드록시에톡시)에탄올로부터의 삼단계, (i) BOC2O, KOH, (ⅱ) MsCl, Et3N, 및 (ⅲ) NaI로 제조)의 교반된 현탁액에 부가하였다. 그 현탁액을 16 시간동안 실온에서 교반한 다음, HPLC 분석 결과 반응이 완료되었다고 나타났다. 그런 다음, 그 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 DMF(100 mL)로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트(1 L)로 희석하고 물(300 mL), 1N HCl(200 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(200 mL), 및 함수(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 그 잔사를 속성 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산, 1:1)로 정제하여 표제 중간체 화합물을 회백색 고체로서 49.7 g 생성시켰다(수율: 90%).
실시예 E
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(4-아미노메틸벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 비스-트리플루오로아세트산 염의 합성
실시예 A 및 실시예 D의 단계 2에 기재한 방법을 이용하되, 단계 2에서 N-BOC-2-(2-요오도에톡시)-2-에틸아민 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 대신 N-BOC-4-(요오도메틸)벤질아민(4-(아미노메틸)벤조산으로부터 4 단계, 즉, (ⅰ) BOC2O, KOH, (ⅱ) LiAlH4, (ⅲ) MsCl, Et3N, 및 (ⅳ) NaI로 제조)을 사용하여, 표제 중간체 화합물을 획득하였다.
실시예 F(비교예)
(7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-아미노프로폭시이미노)아세트아미도]-3-[(1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 비스-트리플루오로아세트산 염의 합성
상기 실시예 A의 단계 4를 제거함으로써, 실시예 A의 중간체의 탈클로로 유도체를 제조하였다.
실시예 G
반코마이신 3-(아미노옥시)프로필 아미드의 합성
단계 1 - N-(3-아미노프로폭시)프탈리미드의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)-3-브로모프로필아민(상기 실시예 A의 단계 1로부터 제조)(9.58 g, 40.23 mmol) 및 N-히드록시프탈리미드(6.36 g, 39 mmol)을 무수 DMF 70 mL에 용해시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸아민(7.01 mL, 40.23 mmol)을 부가한 결과 짙은 적색이 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 다음, 그 반응 혼합물을 디에틸에테르 500 mL에 부었다. 그 결과 생성된 백색 침전물을 여과하여 폐기하였다. 유기 용액을 중탄산나트륨 및 2 x 200 mL 물의 포화 수용액 2 x 200 mL로 세척하였다. 그 유기 용액을 무수 황산 마그네슘을 건조하고, 여과한 다음, 농축하여 백색의 고체를 획득하였다. 그런 다음, 이 고체를 DCM 50 mL 및 TFA 50 mL에 용해시켰다. 1 시간동안 교반한 다음, 이 용액을 디에틸 에테르 300 mL에 부었다. 그 결과 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 하에서 건조하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 중간체 화합물을 생성시켰다.
단계 2 - 반코마이신 3-(프탈리미도옥시)프로필 아미드의 제조
반코마이신 염산(10.0 g, 6.74 mmol) 및 단계 1에서 획득한 중간체(2.70 g, 8.09 mmol)을 무수 DMF 100 mL 중에 혼합하였다. 디이소프로필에틸아민(4.70 mL, 26.98 mmol)을 부가하고 그 결과 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 그런 다음, DMF(20 mL) 중의 PyBOP(5.61 g, 10.78 mmol) 및 HOAt(1.65 g, 10.78 mmol) 용액을 부가하고, 그 반응물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 디에틸에테르(500 mL)에 부가하였다. 그 결과 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척한 다음, 진공 하에서 건조하여 회백색 고체로서 표제 중간체 화합물을 생성하였다.
MS m/z = 1651.8(M+H)+
단계 3 - 반코마이신 3-(아미노옥시)프로필 아미드의 제조
단계 2에서 획득한 중간체(11.2 g, 6.74 mmol)을 무수 DMF 80 mL 중에 혼합하고, 히드라진 일수화물(0.65 mL, 13.48 mmol)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 4.5 시간동안 교반한 이후, 트리플루오로아세트산 1 mL를 반응 혼합물에 부가한 다음, 디에틸에테르 300 mL를 부가하였다. 격렬하게 교반한 후, 그 결과 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척한 다음, 진공 하에서 건조하였다. 표제 화합물을 물/메탄올 전개용매를 이용하여 역상 HPLC로 정제하여, 표제 중간체 화합물을 동결건조된 파우더로 생성시켰다.
MS m/z = 1522.9(M+H)+
실시예 H
(7R)-7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 비스-트리플루오로아세테이트의 합성
단계 1 - 에틸 2-(2-포르밀아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세테이트의 제조
에틸 2-(포르밀아미노티아졸-4-일)-2-옥소아세테이트(9.1 g, 39.87 mmol)(Aldrich, Milwaukee, WI로부터 입수)를 무수 DMF 50 mL에 혼합하였다. N-클로로숙신이미드(5.6 g, 41.86 mmol)을 고체로서 부가하고, 그 현탁액을 실오에서 교반하였다. 18 시간 후에, 그 반응 혼합물을 물 500 mL에 부었다. 그 결과 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 공기 건조하여 백색 고체로서 표제 중간체 화합물을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ= 1.2(t, 3H), 4.3(q, 2H), 8.55(s, 1H)
단계 2 - 2-(2-포르밀아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트산의 제조
단계 1에서 얻은 중간체(3.6 g, 13.7 mmol)에 1M NaOH(30 mL, 30 mmol)을 부가하였다. 그 결과 현탁액을 실온에서 2 시간동안 교반하고(그리하여 용액이 투명해 졌음), 1M HCl(30 mL 30 mmol)을 부가한 다음, 물 100 mL를 부가하였다. 격렬하게 교반한 후, 그 결과 침전물을 여과하고, 최소량의 차가운 물로 세척한 다음, 회백색의 고체로서 표제 중간체 화합물을 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ= 8.5(s, 1H)
단계 3 - (7R)-7-[2-(2-포르밀아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 p-메톡시벤질 에스테르의 제조
단계 2에서 얻은 중간체(1.03 g, 4.37 mmol), 7-아미노-3-클로로메틸세팔로스포란산 p-메톡시벤질 에스테르 염산(1.95 g, 4.81 mmol), 및 HOAt(0.74 g, 4.81 mmol)을 무수 DMF 15 mL에 혼합하였다. 반응 용기를 질소로 깨끗이 한 다음, 외부 얼음 배쓰로 0℃로 냉각하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸디카르보디이미드 염산(0.92 g, 4.81 mmol)을 차가운 반응 혼합물에 부가한 다음, 2,4,6-콜리딘(0.64 mL, 4.81 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반한 다음, 0.5 M HCl 200 mL에 부었다. 그 결과 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 공기 건조하여 표제 중간체 화합물을 적색 고체로서 생성하였다. 그 화합물을 더 이상의 정제과정 없이 사용하였다.
MS m/z = 607(M+Na)+.
단계 4 - (7R)-7-[2-(2-포르밀아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 p-메톡시벤질 에스테르의 제조
단계 3에서 얻은 중간체(2.5 g, 4.27 mmol) 및 요오드화나트륨(0.64 g, 4.27 mmol)을 아세톤에 용해시키고 호일로 빛을 차단하였다. 그 반응물을 10 분동안 교반한 다음, 피리딘(0.42 mL, 5.12 mmol)을 부가하였다. 그리고 나서, 그 반응물을 실온에서 1 시간동안 교반한 다음, 물 300 mL를 부가하였다. 그 결과 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 공기 건조하여 적색 고체를 생성시켰다. 이 고체를 역상 HPLC로 정제하고, 그 결과 수용액을 동결건조하여 동결건조된 파우더로서 표제 중간체 화합물을 생성하였다.
MS m/z = 628.1(M)+.
단계 5 - (7R)-7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도]-3-(1-피리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 비스-트리플루오로아세테이트의 제조
단계 4에서 얻은 중간체(0.11 g, 0.18 mmol)을 메탄올 5 mL에 용해시키고 진한 염산 수용액(0.5 mL)을 부가하였다. 그 결과 용액을 1.5 시간동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에서 메탄올을 제거하고 아세토니트릴(10 mL)를 부가하였다. 그런 다음, 그 용액을 진공 하에서 농축하고, 그 잔사에 DCM(2 mL) 및 TFA(2 mL)를 부가한 다음, 그 결과 혼합물을 1.5 시간동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 디에틸에테르(50 mL)를 부가하고 표제 중간체를 원심분리로 분리하였다. 이 중간체를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
MS m/z = 479.9(M)+.
실시예 I
R 1 이 -(CH 2 ) 3 -이고, R 2 , R 5 , R 6 , R 8 이 수소이고, R 4 가 히드록시이고, R 7 이 메틸이고, X 1 및 X 2 가 클로로이며, m은 0인 화합물 13의 합성
단계 1 - (Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(3-아미노프로폭시이미노)아세테이트의 제조
실시예 A의 단계 4에서 얻은 중간체(0.75 g, 1.21 mmol)를 DCM 5 mL 및 트리플루오로아세트산 5 mL에 용해시켰다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후에, 디에틸에테르 100 mL를 부가하였다. 그 결과 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 하에서 건조하여 표제 중간체를 갈색 고체로서 생성하였다.
단계 2 - R 1 이 -(CH 2 ) 3 -이고, R 2 , R 5 , R 6 , R 8 이 수소이고, R 4 가 히드록시이고, R 7 이 메틸이고, X 1 및 X 2 가 클로로이며, m은 0인 화합물 13의 제조
반코마이신 염산(1.3 g, 0.88 mmol) 및 HOAt(0.14 g, 0.88 mmol)을 무수 DMSO 3.5 mL에 혼합하였다. 무수 DMF 3.5 mL 중의 PyBOP(0.46 g, 0.88 mmol) 용액을 부가한 다음, DIPEA(154 ㎕, 0.88 mmol)을 부가하였다. 20 분동안 교반한 다음, DMF 1 mL 중의 단계 1의 중간체 용액(0.54 mL, 3.08 mmol)을 신속하게 부가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 나서, 트리플루오로아세트산 0.5 mL를 부가한 다음, 신속하게 Et2O 100 mL를 부가하였다. 그 결과 침전물을 여과하고, Et2O로 세척한 다음, 진공에서 건조하였다. 조생성물을 역상-HPLC로 정제하고 그 결과 수용액을 동결건조하여 표제 중간체 화합물을 동결건조 파우더로서 생성하였다.
MS m/z = 1711.0(M+H)+.
실시예 1
R 1 이 -(CH 2 ) 3 -이고, R 2 , R 5 , R 6 , R 8 이 수소이고, R 4 가 히드록시이고, R 7 이 메틸이고, X 1 및 X 2 가 클로로이며, m은 0인 화합물 I의 합성(표 I의 화합물 1)
반코마이신 염산(4.2 g, 2.8 mmol)을 DMSO 40 mL에 용해시켰다. 이 용액에 DMF 40 mL 중의 PyBOP(1.3 g, 2.6 mmol) 및 HOAT(0.35 g, 2.6 mmol)의 용액을 부가한 다음, 디이소프로필에틸아민 0.98 mL(5.68 mmol)을 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 다음, 트리플루오로아세트산 0.44 mL(5.7 mmol)로 급냉하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃의 DMF 20 mL중의 상기 실시예 A의 중간체(1.3 g, 2.6 mmol) 용액을 부가한 다음, 2,4,6-콜리딘 1.5 mL(11.4 mmol)을 부가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 4 시간동안 유지한 다음, 트리플루오로아세트산 1.1 mL로 급냉하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 에틸에테르에 부가하여 침전물을 형성시키고, 원심분리하고, 에테르로 세척하고, 가만히 따라낸 다음, 진공 하에서 건조하였다. 그 결과 파우더를 물에 용해시키고 분취형 HPLC를 이용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 생성시켰다. 그런 다음, 상기 염의 음이온을 Amberlyte 레진을 이용하여 교환시켜, 백색 파우더로서 표제 화합물의 트리염산 염을 생성시켰다(1.4 g, 수율: 27%).
MS m/z 953.3 [[M+H]+-피리딘]/2;992.0 [M+H]+/2.
또한, 표 I에 나타낸 화합물 2-30을 실시예 A 및 실시예 1의 방법을 이용하되 실시예 A의 단계 6에서 피리딘 대신 하기와 같은 치환된 피리딘을 사용함으로써 제조하였다:
실시예 2 - 2-피콜린
실시예 3 - 3-피콜린
실시예 4 - 4-피콜린
실시예 5 - 2-메톡시피리딘
실시예 6 - 3-메톡시피리딘
실시예 7 - 4-메톡시피리딘
실시예 8 - 2-티오메톡시피리딘
실시예 9 - 3-티오메톡시피리딘
실시예 10 - 4-티오메톡시피리딘
실시예 11 - 2-플루오로피리딘
실시예 12 - 3-플루오로피리딘
실시예 13 - 4-플루오로피리딘
실시예 14 - 2-클로로피리딘
실시예 15 - 3-클로로피리딘
실시예 16 - 4-클로로피리딘
실시예 17 - 2-페닐피리딘
실시예 18 - 3-페닐피리딘
실시예 19 - 4-페닐피리딘
실시예 20 - 4-시클로프로필피리딘
실시예 21 - 4-(4-카르복시티오메톡시)피리딘
실시예 22 - 이소니코틴아미드
실시예 23 - 2,3-루티딘
실시예 24 - 3,4-루티딘
실시예 25 - 3,5-루티딘
실시예 26 - 3,4-디메톡시피리딘
실시예 27 - 4-메톡시-3-메톡시피리딘
실시예 28 - 4-플루오로-3-메톡시피리딘
실시예 29 - 2,3-시클로헥세노피리딘
실시예 30 - 2,3-시클로펜테노피리딘
상기 치환된 피리딘은 상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 31
R 1 이 -(CH 2 ) 6 -이고, R 2 , R 5 , R 6 , R 8 이 수소이고, R 4 가 히드록시이고, R 7 이 메틸이고, X 1 및 X 2 가 클로로이며, m은 0인 화학식 I의 화합물의 합성 (표 I의 화합물 31)
실시예 1의 방법을 이용하되 실시예 A의 중간체 화합물 대신 실시예 C의 중간체 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z = 2026.5(M)+.
실시예 32
R 1 이 -(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -이고, R 2 , R 5 , R 6 , R 8 이 수소이고, R 4 가 히드록시이고, R 7 이 메틸이고, X 1 및 X 2 가 클로로이며, m은 0인 화학식 I의 화합물의 합성 (표 I의 화합물 32)
실시예 1의 방법을 이용하되 실시예 A의 중간체 대신 실시예 D의 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z = 967.9[(M-피리딘)/2]+.
실시예 33
R 1 이 -CH 2 -1,4-Ph-CH 2 -이고, R 2 , R 5 , R 6 , R 8 이 수소이고, R 4 가 히드록시이고, R 7 이 메틸이고, X 1 및 X 2 가 클로로이며, m은 0인 화학식 I의 화합물의 합성 (표 I의 화합물 33)
실시예 1의 방법을 이용하되 실시예 A의 중간체 대신 실시예 E의 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z = 1967.0[M+H]+, 984.2[(M-피리딘)/2]+.
실시예 34(비교예)
R 1 이 -(CH 2 ) 3 - 이고, R 2 , R 5 , R 6 , R 8 이 수소이고, R 4 가 히드록시이고, R 7 이 메틸이고, X 1 및 X 2 가 클로로이며, m은 0인 화학식 I의 탈클로로 화합물의 합성 (화합물 34)
실시예 1의 방법을 이용하되 실시예 A의 중간체 대신 실시예 F의 탈클로로 세팔로스포린 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z = 935.3[[M+H]+-피리딘]/2; 974.9[M+H]+/2
실시예 35
최소 억제 농도(MICs)의 결정
최소 억제 농도(MICs) 분석시험을 NCCLS 지침에 나타나 있는 브로쓰 미세희석 방법을 이용하여 수행하였다(NCCLS. 2000. Methods for Dillution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Fifth Ed., Vol. 20, No. 2). 세균 균주를 American Type Tissue Culture Collection(ATCC), Stanford University Hospital(SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley(KPB), Massachusetts General Hospital(MGH), Centers for Disease Control(CDC), San Francisco Veterans' Administration Hospital(SFVA), 또는 University of Calfornia San Francisco Hospital(UCSF)로부터 얻었다. 반코마이신-내성 enterococci는 타이코플라닌(teicoplanin)에 대한 감수성에 따라 Van A 또는 Van B의 표현형을 갖는다. Van A, Van B, Van C1, 또는 Van C2의 유정형을 갖는 일부 반코마이신-내성 enterococci를 Mayo Clinic으로부터 얻었다.
이 검사에서, 냉동보관된 참조 세균 배양물 및 임상 균주를 적절한 한천 배지(즉, 트립티케이스 소이 아가(Trypticase Soy Agar), 피브린 제거 양 적혈구를 갖는 트립티베이스 소이 아가, 뇌심침출한천(brain heart infusion agar), 쵸콜렛 한천)상에 분리를 위해 한천화선법(agar streak method)을 실시하였다. 콜로니가 생성되도록 배양한 후에, 이 플레이트들을 파라필름으로 봉하고 2 주동안 냉장보관 하였다. 검사 접종물의 제조를 위해 그리고 낮은 생존성을 확실하게 하기 위해, 한천 플레이트 상에 배양된 세균 분리물 유래의 여러 콜로니를 접종 루프로 집어내서 Muller-Hilton Broth(제조자의 인가에 기초하여 요구되는 수준으로 2가의 양이온으로 보충)에 무균 상태 하에서 옮겼다. 브로쓰 배양을 35℃에서 밤새 수행하고, 신선한 미리 데워진 브로쓰로 희석하여, 로그 상으로 증식되었고; 이것은 0.5 MacFarland 표준 또는 1 x 108 밀리리터당 콜로니 형성 유닛(CFU/mL)과 동등하다. 모든 세포 현탁액이 종의 다양성으로 인해, 탁도가 MacFarland 표준과 동등할 때 1 x 108 CFU/mL를 함유하는 것은 아니므로, 다른 세균 균주의 희석 시에는 적절한 조정(NCCLS 지침에 기초한 조정)을 하였다. Mueller-Hinton Broth, 보강 Mueller-Hinton Broth, 또는 Haemophilus 시험 배지 중의 배양물 100 ㎕를 96-웰 미세적정 플레이트에 넣고, 해당 배지 100 ㎕ 중에서 항생제 농도가 2 배로 연속적으로 희석되도록 하여, 출발 항생제 농도가 5 x 105 CFU/mL가 되도록 접종물을 희석하였다. 그런 다음 플레이트를 35℃에서 18-24 시간동안 배양하였다. MIC는 용이하게 세균 증식이 일어나지 않는 가장 낮은 농도로서 쉽게 읽어냈다. 세균 증식은 3 개 이상의 아주 작은 콜로니, 직경 2 mm 보다 더 큰 침전된 세포의 버튼, 또는 명확한 탁도로서 정의된다.
첫 스크린에서 통상적으로 시험한 균주로는 메티실린-감수성 Staphylococcus aureus(MSSA), 메티실린-내성 Staphylococcus aureus(MRSA), 페니실리나제 생성 Staphylococcus aureus, 메티실린-감수성 Staphylococcus epidermitis(MSSE), 메티실린-내성 Staphylococcus epidermitis(MRSE), 반코마이신-감수성 Enterococcus faecium(EFMVS), 반코마이신-감수성 Enterococcus faecalis(EFSVS), 타이코플라닌에도 내성이 있는 반코마이신-내성 Enterococcus faecium(EFMVR Van A), 타이코플라닌에는 감수성이 있는 반코마이신-내성 Enterococcus faecium(EFMVR Van B), 타이코플라닌에도 내성이 있는 반코마이신-내성 Enterococcus faecalis(EFSVR Van A), 타이코플라닌에는 감수성이 있는 반코마이신-내성 Enterococcus faecalis(EFSVR Van B), 페니실린-감수성 Streptococcus pneumoniae(PSSP), 및 페니실린-내성 Streptococcus pneumoniae(PSRP)가 있다. Muller-Hinton 브로쓰에서 PSSP 및 PSRP가 잘 증식할 수 없기 때문에, 그 균주들의 MICs는 피브린이 제거된 혈액이 보충된 TS 브로쓰 또는 Haemophilus 시험 배지를 이용하여 결정하였다.
상기 언급한 균주에 대한 현저한 활성을 갖는 시험 화합물을, 상기 열거한 세균 종류뿐만 아니라 불특정종의 코아귤라제 음성 Staphylococcus(메티실린에 감수성이 있는 것과 내성이 있는 것 모두(MS-CNS 및 MR-CNS))를 포함한 더 많은 임상적 분리물의 패널에 대한 MIC를 검사하였다. 또한, 이러한 시험 화합물들을 또한 그람 음성 세균(예: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii, Haemophilius influenzae, 및 Morazella catarrhalis)의 MICs에 대하여 시험하였다.
하기 표 Ⅱ에 메티실린-내성 S. aureus(MRSA) 및 메티실린-내성 S. epidermitis(MRSE)에 대한 본 발명의 화합물의 MIC90 데이터를 공지의 항생제인 반코마이신과 비교하여 나타내었다.
[표 Ⅱ]
최소 억제 농도(MICs)
미생물 시험 화합물 MIC90 2(㎍/mL)
메티실린-내성 S. aureus(MRSA)(n=53)1 화합물 1 < 0.1
반코마이신 3
메티실린-내성 S. epidermitis(MRSE) 및 그 이외의 코아귤라제-음성 staphylococci(n=34) 화합물 1 < 0.1
반코마이신 4
1 시험된 균주의 수
2 시험된 균주 90%에 대한 최소 억제 농도
또한, 표 Ⅲ에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 관련 탈-클로로 유도체(즉, 화합물 34)에 비해 다양한 메티실린-내성 S. aureus 균주에 대하여 놀랍고도 예상 외의 MICs를 가졌다.
[표 Ⅲ]
최소 억제 농도
실시예 36
시간-사멸 분석시험
이 시간 사멸 분석시험은 시험 화합물의 살균 작용 속도를 측정하는 방법이다. 이 방법은 V. Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", 제 4 판, Williams and Wilkins(1996), 104-105 쪽에 기재되어 있는 방법과 유사하다. 신속한 시간-살균이 세균의 콜로니화를 신속하게 예방하고 숙주 조직의 손상을 줄이기 위해 바람직하다.
MIC를 결정하기 위해, 세균 접종물을 실시예 35에 기재한 바와 같이 제조하였다. 세균을 진탕 플라스크에서 미리 데운 배지에 희석하고 진탕배양 하였다(200 rpm, 35℃). 0, 1, 4, 및 24 시간에, 샘플을 플라스크로부터 꺼내어 세균을 플레이트 카운팅으로 세었다. 첫 샘플링 후, 분석시험할 화합물을 진탕 플라스크 배양물에 부가하였다. 화합물을 첨가하기 전과 후의 간격에서의 플레이트 계수(plate counts)를 시간-살균 곡선 상에 그래프로 나타내었다. 살균 작용은 24 시간 이후의 세균 세포수의 ≥3 log 감소(99.9% 이상의 감소)로서 정의된다.
이 분석시험에서, 화학식 I의 화합물, 즉 화합물 1은 MSSA 13709 및 MRSA 33591에 대해 ≤ 1 ㎍/mL의 농도에서 4 시간 후에 살균작용을 나타내었다. 이에 비해, 반코마이신은 MSSA 13709 및 MRSA 33591에 대해 4 ㎍/mL의 농도에서 24 시간 후에 살균작용을 나타내었다.
실시예 37
호중구 감소 마우스에서의 in vivo 효능 연구
동물(수컷 CD-1 마우스, 20-30 g)을 Charls Rivers Laboratories(Gilroy, CA)에서 획득하고, 마음 내키는 대로 먹이와 물로의 접근을 허여하였다. 세균을 접종하기 4 일 및 2 일 전에 사이클로포스포마이드 200 mg/kg의 복강주사(IP)에 의해 호중구 감소증을 유도하였다.
사용한 미생물은 메티실린-감수성 Staphylococcus aureus(MSSA 13709), 메티실린-내성 Staphylococcus aureus(MRSA 33591)와 같은 임상적으로 관련이 있는 그람 양성 병원균에 대해 감수성 또는 내성이 있는 균주였다. 세균 접종 농도는 ~106 CFU/mL였다. 동물을 이소플루오레인으로 약하게 마취하고, 세균 접종물 50 mL를 앞 대퇴부에 주사하였다. 접종 1 시간 후에, 동물에게 담체 또는 적절한 투여량의 시험 화합물을 정맥주사로 투여하였다. 처리한지 0 시간 내지 24 시간 후에, 동물을 안락사시키고(CO2 질식), 앞쪽 넓적 다리와 뒤쪽 넓적 다리를 무균적으로 수집하였다. 넓적 다리를 멸균 식염수 10 mL에 넣고 균질화 하였다. 그 균질화물을 희석하여 트립틱 소이 한천 플레이트(tryptic soy agar plate)에 도말하고, 밤새 배양하였다. 주어진 플레이트 상의 세균 콜로니의 수를 희석 인자로 곱하고, 넓적 다리의 무게(g)로 나누어 log CFU/g으로서 나타내었다. ED50(넓적 다리 농도의 최대 감소가 50% 나타나도록 하는데 필요한 투여량)을 각각의 시험 화합물에 대해서 평가하였다.
MRSA 33591을 이용한 이 분석시험에서, 반코마이신의 경우 ED50이 9 mg/kg,iv 인데 비해, 화학식 I의 화합물, 즉 화합물 1은 ED50 <0.20 mg/kg,iv 이다.
실시예 38
수용해도의 결정
본 발명의 화합물의 수용해도를 다음 방법을 이용하여 결정하였다. 1 N 염산(Aldrich) 1 mL를 5 중량% 덱스트로오스 수용액(Baxter) 99 mL에 부가함으로써, pH 2.2의 5 중량% 덱스트로오스 완충용액을 제조하였다.
그런 다음, DMSO 1 mL에 시험 화합물 1 mg을 용해시킴으로써 캘리브레이션 표준용액을 위한 1 mg/mL 스탁용액을 제조하였다. 이 용액을 30 초간 보르텍스한 다음, 10 분간 소니케이션 하였다. 그런 다음, 그 스탁용액을 물로 희석하여 다음 농도: 50, 125, 250, 375, 및 500 ㎍/mL를 갖는 캘리브레이션 표준용액을 제조하였다.
각각의 시험 화합물(30 mg)을 Millipore non-sterile, Ultrafree-MC 0.1 ㎛ 필터 유닛(Millipore UFC30VVOO)에 칭량하여 넣고, 마그네틱 교반 바를 각각의 유닛에 가하였다. 그런 다음, 5 중량% 덱스트로오스 완충용액(750 ㎕)을 각각의 유닛에 가하고 이러한 혼합물들을 5 분동안 보르텍스 하였다. 그런 다음, 그 필터 유닛을 Eppendorf 튜브 랙에 놓고 그 튜브 랙을 마그네틱 교반기의 위에 놓았다. 그런 다음, 각각의 유닛을 1 N NaOH(VWR)를 이용하여 pH 3으로 적정하고, 그 결과 용액을 7000 rpm에서 5 분동안 원심분리 하였다. 그런 다음, 각각의 유닛을 5% 덱스트로오스 완충용액으로 200 배 희석하고, 그 희석된 샘플을 분석을 위해 자동 샘플러 바이얼에 옮겼다.
캘리브레이션 표준용액 및 시험 샘플을 역상 HPLC에 의해 다음 조건을 이용하여 분석하였다:
컬럼: Luna 150 x 4.6 mm; C18; 5u
이동상: A = 5/95, B = 95/5, 모두 = MeCN/H2O; 0.1% TFA
방법: 10 m Lido 100 (6 분 후에 0-100% B)
주입 부피: 20 ㎕
파장: 214 nm
각각의 시험 샘플의 피크 면적을 캘리브레이션 곡선과 비교하고 희석 인자를 곱함으로써 각 시험 샘플의 용해도를 계산하였다. 이중(duplicate) 샘플 제조를 한 상기 방법을 이용하여, 화합물 1이 >47.9 mg/mL의 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명을 구체적인 구현예를 참조하여 기술하였지만, 발명의 요지 및 범위를 벗어남이 없이, 다양한 변화를 가할 수 있으며 동등체로 치환될 수 있다는 것을 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 알아야 한다. 또한, 구체적인 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법 단계 또는 단계들을 적합하게 하기 위해 많은 변경을 가할 수 있다. 모든 그러한 변경은 여기에 첨부되어 있는 청구항의 범위 내에서 이루어진다. 또한, 여기에 인용된 모든 출판물, 특허, 및 특허문헌은 개별적으로 참고로 인용된 것과 동일한 정도로 전체가 참고로 여기에 인용되어 있다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    [화학식 Ⅰ]
    상기 화학식 Ⅰ에서,
    X1 및 X2는 수소 및 클로로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    R1은 -Ya-(W)n-Yb-이고;
    W는 -O-, -N(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C3-6 시클로알킬렌, C 6-10 아릴렌, 및 C2-9 헤테로아릴렌으로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 각각의 아릴렌, 시클로알킬렌, 및 헤테로아릴렌기는 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Ya 및 Yb는 독립적으로 C1-5 알킬렌이거나, W가 시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌일 경우에는 Ya 및 Yb는 공유결합 및 C1-5 알킬렌으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 알킬렌기는 -ORd, -NRdRe, -CO 2Rd, -C(O)NRdRe, 및 -S(O)2NRdRe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R3는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C 3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, C3-6 헤테로시클릭, 및 Ra로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R3기는 함께 C3-6 알킬렌 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-O-을 형성하고; 여기에서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 Ra 및 Rc로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되고; 여기에서 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 Rb로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5 중 하나는 히드록시이고 다른 하나는 수소이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R8은 수소 또는 하기 화학식 (i)의 기이고:
    [화학식 (i)]
    각각의 Ra는 -ORd, 할로, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2 Rd, -S(O)2ORd, -S(O)2NRdRe,-NRdRe, -CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRd Re, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe , -NRdC(O)NRdRe, -CF3, 및 -OCF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 R a로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, 및 C3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1-6 알킬 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rd 및 Re는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, 및 C3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; Rd 및 Re는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 C3-6 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 Rc 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭기는 C1-6 알킬 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rf는 -OH, -OC1-6 알킬, -SC1-6알킬, -F, -Cl, -NH2 , -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -OC(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -NHC(O)C 1-6 알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -CF 3, 및 -OCF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 n은 0이고, Ya 및 Yb는 독립적으로, 각각의 알킬렌기가 -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRd Re, 및 -S(O)2NRdRe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 n은 0이고, Ya 및 Yb는 함께 결합하여 -(CH2) 2-8-기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 n은 0이고, Ya 및 Yb는 함께 결합하여 -(CH2) 2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6- 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 n은 0이고 Ya 및 Yb는 함께 결합하여 -(CH2) 3-기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 n은 1이고, Ya 및 Yb는 동일하거나 서로 다르며 각각은 -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRd Re, 및 -S(O)2NRdRe로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬렌 및 공유결합으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 W는 C6-10 아릴렌 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 n은 1이고, Ya 및 Yb는 모두 -CH2-이며, W는 R b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 W는 페닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 n은 1이고, Ya 및 Yb는 모두 -CH2CH2 -이며 W는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 m은 1 또는 2이고, 각각의 R3는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -ORd, -SRd , -F, 또는 -Cl로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R3기가 함께 결합하여 C3-6 알킬렌을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 히드록시이고; R5는 수소이고; R6는 수소이고; R7은 메틸이고; R8은 수소이며; X1 및 X2는 모두 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 -Ya-(W)n-Yb-이고, n이 0일 경우 Ya 및 Yb는 함께 결합하여 -(CH2)3-기를 형성하고; R2는 수소이고; R4는 히드록시이고; R5는 수소이고; R6는 수소이고; R7은 메틸이고; R8은 수소이고; X1 및 X2는 모두 클로로이며; m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 R4는 히드록시이고; R5는 수소이고; R6는 수소이고; R7은 메틸이고; R8은 수소이고; X1 및 X2는 모두 클로로이며; R1, R2, R3, 및 m은 표 1에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 Ⅱ]
    상기 화학식 Ⅱ에서,
    P1 및 P2는 독립적으로 수소 또는 아미노-보호기이고;
    P3는 수소 또는 카르복시-보호기이고;
    Q는 이탈기 또는 하기 화학식의 기이고:
    상기에서,
    R1은 -Ya-(W)n-Yb-이고;
    W는 -O-, -N(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C3-6 시클로알킬렌, C 6-10 아릴렌, 및 C2-9 헤테로아릴렌으로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 각각의 아릴렌, 시클로알킬렌, 및 헤테로아릴렌기는 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Ya 및 Yb는 독립적으로 C1-5 알킬렌이거나, W가 시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌일 경우에는 Ya 및 Yb는 공유결합 및 C1-5 알킬렌으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 알킬렌기는 -ORd, -NRdRe, -CO 2Rd, -C(O)NRdRe, 및 -S(O)2NRdRe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R3는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C 3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, C3-6 헤테로시클릭, 및 Ra로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; 두 개의 인접한 R3기는 함께 C3-6 알킬렌 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-O-을 형성하고; 여기에서 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐기는 Ra 및 Rc로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되고; 여기에서 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 Rb로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra는 -ORd, 할로, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2 Rd, -S(O)2ORd, -S(O)2NRdRe, -NRdRe, -CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRd Re, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NR dC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CF3, 및 -OCF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 R a로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, 및 C3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1-6 알킬 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rd 및 Re는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, 및 C3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; Rd 및 Re는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 C3-6 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 Rc 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭기는 C1-6 알킬 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rf는 -OH, -OC1-6 알킬, -SC1-6알킬, -F, -Cl, -NH2 , -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -OC(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -NHC(O)C 1-6 알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -CF 3, 및 -OCF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    X-는 선택적으로 존재한 하는 음이온이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    n은 0 또는 1이다.
  18. 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 Ⅲ]
    상기 화학식 Ⅲ에서,
    P1 및 P2는 독립적으로 수소 또는 아미노-보호기이고;
    P4는 수소 또는 카르복시-보호기이고;
    R1은 -Ya-(W)n-Yb-이고;
    W는 -O-, -N(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C3-6 시클로알킬렌, C 6-10 아릴렌, 및 C2-9 헤테로아릴렌으로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 각각의 아릴렌, 시클로알킬렌, 및 헤테로아릴렌기는 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Ya 및 Yb는 독립적으로 C1-5 알킬렌이거나, W가 시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌일 경우에는 Ya 및 Yb는 공유결합 및 C1-5 알킬렌으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 알킬렌기는 -ORd, -NRdRe, -CO 2Rd, -C(O)NRdRe, 및 -S(O)2NRdRe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 Ra는 -ORd, 할로, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2 Rd, -S(O)2ORd, -S(O)2NRdRe, -NRdRe, -CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRd Re, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NR dC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CF3, 및 -OCF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 R a로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, 및 C3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기는 C1-6 알킬 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rd 및 Re는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C 2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, 및 C3-6 헤테로시클릭으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나; Rd 및 Re는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 C3-6 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기에서, 각각의 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 Rc 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭기는 C1-6 알킬 및 Rf로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rf는 -OH, -OC1-6 알킬, -SC1-6알킬, -F, -Cl, -NH2 , -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -OC(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -NHC(O)C 1-6 알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -CF 3, 및 -OCF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
    n은 0 또는 1이다.
  19. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 세균 감염을 치료하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 증식 억제량만큼 세균과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세균의 증식을 억제하는 방법.
  22. 세균을 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 세포벽 생합성 억제량만큼 세균과 접촉시키는 단계를 포함하는 세균의 세포벽 생합성을 억제하는 방법.
  23. 화학식 1의 글리코펩티드 화합물 또는 그 염을 화학식 2의 화합물 또는 그 염과 접촉시켜 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그 염을 생성시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
  24. 화학식 10의 화합물 또는 그 염을 화학식 11의 화합물 또는 그 염과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그 염을 생성시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 10]
    [화학식 11]
  25. 화학식 9의 화합물 또는 그 염을 화학식 13의 화합물 또는 그 염과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그 염을 생성시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 9]
    [화학식 13]
  26. 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 생성물.
  27. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 치료용 화합물.
  28. 포유류에서의 세균 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
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