EA007001B1 - Перекрестно-сшитые антибиотики "гликопептид-цефалоспорин" - Google Patents

Перекрестно-сшитые антибиотики "гликопептид-цефалоспорин" Download PDF

Info

Publication number
EA007001B1
EA007001B1 EA200400530A EA200400530A EA007001B1 EA 007001 B1 EA007001 B1 EA 007001B1 EA 200400530 A EA200400530 A EA 200400530A EA 200400530 A EA200400530 A EA 200400530A EA 007001 B1 EA007001 B1 EA 007001B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
independently selected
compound
formula
Prior art date
Application number
EA200400530A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400530A1 (ru
Inventor
Пол Фазери
Мартин С. Линселл
Дэниэл Д. Лонг
Дэниэл Маркесс
Эдмунд Дж. Моран
Мэттью Б. Нодуэлл
С. Дерек Тернер
Джеймс Эгжен
Original Assignee
Тереванс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тереванс, Инк. filed Critical Тереванс, Инк.
Publication of EA200400530A1 publication Critical patent/EA200400530A1/ru
Publication of EA007001B1 publication Critical patent/EA007001B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к перекрестно-сшитым соединениям гликопептида-цефалоспорина и к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы в качестве антибиотиков. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения; к способам лечения бактериальных инфекций у млекопитающего с использованием указанных соединений; а также к способам и к промежуточным соединениям, используемым для получения указанных соединений.

Description

Предпосылки создания изобретения Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым перекрестно-сшитым соединениям ванкомицинацефалоспорина, которые могут быть использованы в качестве антибиотиков. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения; к способам использования таких соединений в качестве антибактериальных агентов и к способам и промежуточным соединениям для получения указанных соединений.
Уровень техники
Специалистам известны различные классы соединений-антибиотиков, например β-лактамовые антибиотики, такие как цефалоспорины, и гликопептидные антибиотики, такие как ванкомицин. Перекрестно-сшитые антибиотики также известны специалистам. См., например, патент США № 5693791, выданный А.Б. ТгиеН и озаглавленный АпБЬюБсз апб Ргосезз Гог РгерагаБоп, и АО 99/64049 А1, опубликованную 16 декабря 1999 и озаглавленную Ыоуе1 АпБЬас1епа1 АдепН.
Несмотря на существование указанных соединений, необходимость в получении новых антибиотиков, обладающих улучшенными свойствами, например более высокой эффективностью против грамположительных бактерий, остается актуальной. В частности, необходимо получить новые антибиотики, которые обладали бы высокой эффективностью против штаммов бактерий, являющихся резистентными к антибиотикам, таких как резистентные к метициллину бактерии 81арБу1ососс1 аигеиз (МБ8А) и резистентные к метициллину бактерии 81арЬу1ососс1 ер1бегшй18 (МБ8Е).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым перекрестно-сшитым соединениям гликопептидацефалоспорина, которые могут быть использованы в качестве антибиотиков. Было неожиданно обнаружено, что помимо других свойств, соединения по настоящему изобретению обладают не предполагаемой ранее эффективностью против грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину 81арБу1ососс1 аигеиз (МБ8А) и резистентные к метициллину 81арБу1ососс1 ер1бегшй18 (МБ8Е).
В соответствии с этим в одном из своих аспектов по композиции настоящее изобретение относится к соединению формулы I
или к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и хлора;
Б1 представляет собой -Уа-(А)п-УЬ-;
А выбран из группы, состоящей из -О-, или С6-10арилена и где каждая ариленовая, циклоалкиленовая и гетероариленовая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из БЬ;
Уа и УЬ независимо представляют собой С1-6алкилен;
Б8, Б5, Б6, Б2 представляют собой водород или С1-6алкил;
каждый Б3 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6 циклоалкила, С6-10арила, С2-9гетероарила, С3-6гетероциклила и Ба, либо две смежные группы Б3, взятые вместе, образуют С3-6алкилен или -О-(С1-6алкилен)-О-, где каждая алкильная, алкиленовая, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы,
- 1 007001 состоящей из Ка и Кс; и каждая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклическая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Кь;
каждый Ка независимо выбран из группы, состоящей из -ОКа, галогена, -8Ка, -8(О)Ка, -8(О)2Ка, -8(О)2ОКа, -8(О)2ККаКе, -\К'ке-, -СО2Ка, -ОС(О)Ка, -С(О)ЯКаКе, -ЯКаС(О)Ке, -ОС(О)ЯКаКе,
-ЯКаС(О)ОКе, -ΝΚ^ΟΝΚκ6, -СГ3 и -ОСГ3;
каждый Кь независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и Ка;
каждый Кс независимо выбран из группы, состоящей из С3-6циклоалкила, С6-10арила, С2-9гетероарила и С3-6гетероциклила, где каждая из циклоалкильных, арильных, гетероарильных и гетероциклильных групп необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и К;
каждый Ка и Ке независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6 алкинила, С3-6циклоалкила, С6-10арила, С2-9гетероарила и С3-6гетероциклила, либо Ка и Ке, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют С3-6-гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Кс и К, и каждая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и К;
каждый К£ независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС1-6алкила, -8С1-6алкила, -Г, -С1, -ΝΗ2, -NΗ(С1-6алкила), ^(С1-6алкила)2, -ОС(О)С1-6алкила, -С(О)ОС1-6алкила, NΗС(О)С1-6алкила,
-С(О)ОН, -С(О^2, -С(О^С1-балкила, -С(ОЖ(С1-балкилаД, -СЕ3 и -ОСЕ3;
К4 представляет собой гидрокси; К7 представляет собой метил; и где упомянутая гетероарильная или гетероциклильная группы включают в себя от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.
т равно 0, 1, 2 или 3 и η равно 0 или 1.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, используемым для получения соединений формулы I и их солей. В соответствии с этим, в одном из своих аспектов по композиции настоящее изобретение относится к соединению формулы II /О— К1—Ν—ρι
или к его соли, где К1 и К2 определены выше;
Р1 и Р2 независимо представляют собой водород или аминозащитную группу; Р3 представляет собой водород или карбоксизащитную группу;
О представляет собой удаляемую группу или группу формулы
X где К3 и т определены выше, и X- необязательно представляет собой анион;
причем, указанные соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I и/или в качестве антибиотиков.
В еще одном своем аспекте по композиции настоящее изобретение относится к соединению формулы III
или к его солям, где К1, К2, Р1 и Р2 определены в настоящем описании, и Р4 представляет собой водород или карбоксизащитную группу, причем, указанные соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I или II.
В отдельных и различных своих аспектах по композиции настоящее изобретение также относится к соединениям формул 2, 5Ь, 7, 8, 10, 11 и 13, определенным в настоящем описании, или к их солям или к
- 2 007001 их защищенным производным, где указанные соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I и/или в качестве антибиотиков.
В других своих аспектах по композиции настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, можно лишь указать, что соединения формулы I, очевидно, ингибируют биосинтез бактериальной клетки, и, тем самым, ингибируют рост бактерий или вызывают лизис бактерий. Поэтому, помимо других своих свойств, соединения формулы I обладают ценными свойствами, позволяющими использовать их в качестве антибиотиков.
В соответствии с одним из своих аспектов по способу настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, где указанный способ предусматривает введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, в другом своем аспекте по способу настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста бактерий, где указанный способ предусматривает контактирование бактерий с ингибирующим рост количеством соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном своем аспекте по способу настоящее изобретение относится к способу ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактерий, где указанный способ предусматривает контактирование бактерий с определенным количеством соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим биосинтез клеточной стенки.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы I или их соли. В соответствии с этим в другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его соли, где указанный способ предусматривает:
(a) осуществление взаимодействия гликопептида формулы 1, определенного в настоящем описании, с соединением формулы 2, определенным в настоящем описании; или (b) осуществление взаимодействия соединения формулы 10, определенного в настоящем описании, с соединением формулы 11, определенным в настоящем описании; или (c) осуществление взаимодействия соединения формулы 9, определенного в настоящем описании, с соединением формулы 13, определенным в настоящем описании, с получением соединения формулы I или его соли. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения вышеуказанный способ, кроме того, включает стадию получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I. Настоящее изобретение также относится к продукту, полученному любым из этих способов.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, предназначенным для использования в терапии. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в целях приготовления лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям гликопептида-цефалоспорина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения имеют множество хиральных центров, и поэтому эти соединения имеют указанную стереохимию. В частности, гликопептидная часть указанного соединения, очевидно, имеет стереохимию соответствующего природного гликопептида (то есть ванкомицина, хлорориентицина А и т.п.) Цефалоспориновая часть этой молекулы, очевидно, имеет стереохимию известных соединений цефалоспорина. Однако специалистам в данной области понятно, что в композициях по настоящему изобретению могут присутствовать небольшие количества изомеров, имеющих стереохимию, отличающуюся от указанной здесь стереохимии, при условии, что присутствие таких изомеров не будет значительно влиять на ценность данной композиции как единого целого.
Кроме того, линкерная часть соединений по настоящему изобретению (то есть, К.1) может содержать один или несколько хиральных центров. Обычно эта часть молекулы может быть получена в виде рацемической смеси. Однако, если необходимо, то могут быть использованы чистые стереоизомеры (то есть, отдельные энантиомеры или диастереомеры), либо может быть использована смесь, обогащенная каким-либо одним стереоизомером. Все указанные стереоизомеры и обогащенные смеси входят в объем настоящего изобретения.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению содержат несколько кислотных групп (то есть, групп карбоновой кислоты) и несколько основных групп (то есть, первичных аминовых и вторичных аминовых групп), и поэтому соединения формулы I могут существовать в различных солевых формах. Все такие солевые формы входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, поскольку соединения формулы I содержат пиридиниевое кольцо, то может присутствовать, но необязательно, анионный противоион для пиридиниевой группы, включая, но не ограничиваясь ими, галогениды, такие как хлориды; карбоксилаты, такие как ацетат; и т. п.
- 3 007001
Кроме того, специалистам в данной области будет понятно, что в настоящее изобретение не входят лабильные или химически нестабильные соединения, которые не представляют какой-либо ценности изза своей нестабильности. Так, например, предпочтительные соединения формулы I содержат, по крайней мере, два атома углерода между двумя атомами кислорода (-О-), азота (-Ν<) или серы (-8-) в -Θ-Κ1-Ν(Κ2)группе, поскольку в случае, если эти атомы будут разделены одним атомом углерода в полученном соединении (то есть, содержащем ацетальную, полуацетальную, кетальную, полукетальную, аминальную, полуаминальную или тиокетальную группу и т.п.), то оно может оказаться гидролитически нестабильным под действием кислот.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
В соединениях формулы I присутствуют следующие предпочтительные заместители и радикалы.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1а
или к их фармацевтически приемлемым солям, где К1, К2, К3 и т определены в настоящем описании, включая предпочтительные варианты.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения К1 представляет собой -Уа-Уь-, то есть, когда η равно 0. В этом варианте Уа и Уь независимо представляют собой С1-5алкиленовые группы.
Предпочтительно Уа и Уь независимо выбраны из С1-3алкилена и более предпочтительно С1-2алкилена. Более предпочтительно, когда Уа и Уь, взятые вместе (то есть К1) образуют группу -(СН2)2-8. Еще более предпочтительно, когда Уа и Уь, взятые вместе, образуют группы -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, (СН2)5 или -(СН2)6.
В особенно предпочтительном варианте по настоящему изобретению Уа и Уь, взятые вместе, образуют группу -(СН2)3-. В другом предпочтительном варианте изобретения К1 представляет собой -Уа-МУь-, то есть, когда η равно 1. В этом варианте Уа и Уь независимо представляют собой С1-5алкилен.
Если Уа или Уь представляют собой алкиленовую группу, то такой алкиленовой группой предпочтительно является С1-3алкиленовая группа, более предпочтительно С1-2 алкиленовая группа и еще более предпочтительно группа -(СН2)1-2. В особенно предпочтительном варианте изобретения оба Уа и Уь представляют собой -СН2- и представляет собой С6-10арилен и более предпочтительно представляет собой фенилен. В другом предпочтительном варианте изобретения оба Уа и Уь представляют собой -СН2СН2- и представляет собой -О-.
^, если он присутствует, предпочтительно представляет собой С6-10арилен или -О-. Более предпочтительно представляет собой фенилен или -О-.
Предпочтительно К2 представляет собой водород или С1-3алкил. Более предпочтительно К2 представляет собой водород.
Предпочтительно каждый К3, если он присутствует, независимо выбран из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, -ОКа, -8Ка, -Б или -С1, либо две смежные группы К3, взятые вместе, образуют С3-6алкилен.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения К4 представляет собой гидрокси и К5 представляет собой водород. Предпочтительно К6 представляет собой водород и К7 представляет собой метил.
Предпочтительно К8 представляет собой водород.
- 4 007001
Предпочтительно, один из X1 и X2 представляет собой хлор, а другой - водород либо оба они представляют собой хлор. Более предпочтительно, если оба X1 и X2 представляют собой хлор.
В предпочтительном варианте изобретения К4 представляет собой гидрокси; К5 представляет собой водород; К6 представляет собой водород; К7 представляет собой метил; К8 представляет собой водород и оба X1 и X2 представляют собой хлор (то есть гликопептидная часть представляет собой ванкомицин).
В другом предпочтительном варианте изобретения К4 представляет собой водород; К5 представляет собой гидрокси; К6 представляет собой водород; К7 представляет собой метил; К8 представляет собой группу формулы (ΐ) и оба X1 и X2 представляют собой хлор (то есть гликопептидная часть представляет собой хлорориентицин или А82846В).
В предпочтительном варианте изобретения т равно 0. В другом предпочтительном варианте изобретения т равно 1 или 2 и более предпочтительно 1. В еще одном предпочтительном варианте изобретения т равно 2, а две группы К3, взятые вместе, образуют С3-5алкиленовую группу и более предпочтительно С3-4алкиленовую группу.
Предпочтительной группой соединений формулы I являются соединения формулы 1а, где К1 представляет собой -Υα-(Ά)η-ΥΗ-, где η равно 0, а Уа и Уь, взятые вместе, образуют группу -(СН2)2-8, К2 представляет собой водород и т равно 0, или их фармацевтически приемлемые соли. В этом варианте изобретения К1 (то есть, Υа и Υ11, взятые вместе) предпочтительно представляют собой группы -(СН2)2, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5 или -(СН2)6, и более предпочтительно -(СН2)3-.
Другой предпочтительной группой соединений формулы I являются соединения формулы 1а, где К1, К2, К3 и т определены в табл. 1, или их фармацевтически приемлемые соли.
Таблица 1
Ех. Νο. 1 К1 к2 к3 т
Υ* УЬ п
-СН2СН2- — -сн2- 0 -н ... 0
2 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 2-СН3- 1
3 -СН2СН2- ... -сн2- 0 -н з-сн,- 1
4 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 4-СН,- 1
5 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 2-СН3О- 1
6 -СН2СН2- -сн2- 0 -н з-сн3о- 1
7 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 4-СН3О- 1
8 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 2-СН38- 1
9 -СН2СН2- ... -сн2- 0 -н 3-СН38- 1
10 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 4-СН38- 1
И -СН2СН2- ... -сн2- 0 -н 2-Е- 1
12 -СН2СН2- -сн2- 0 -н 3-Е- 1
13 -СН2СН2- -сн2- 0 -н 4-Е- 1
14 -СН2СН2- -сн2- 0 -н 2-С1- 1
15 -СН2СН2- -сн2- 0 -н 3-С1- 1
16 -СН2СН2- ... -сн2- 0 -н 4-С1- 1
17 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 2-РЬ-1 1
18 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 3-РЬ- 1
19 -СН2СН2- ... -сн2- 0 -н 4-РЬ- 1
20 -СН2СН2- -сн2- 0 -н 4- циклопропил- 1
21 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 4-[НООССН28-] 1
22 -СН2СН2- -сн2- 0 -н 4-ЫН2С(О)- 1
23 -СН2СН2- ... -сн2- 0 -н 2,3-<И-СН3- 2
24 -СН2СН2- ... -сн2- 0 -н 3,4-<й-СН3- 2
- 5 007001
Ех. Νο. К' к2 к2 т
У Υ” п
25 -СН2СН2- -- -сн2- 0 -н 3,5-<11-СН,- 2
26 -СН2СН2- -сн2- 0 -н 3,4чЕ-СН,О- 2
27 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 3-СН,-4-СН,О- 2
28 -СН2СН2- — -сн2- 0 -н 3-СН3О-4-Р- 2
29 -СН2СН2- ... -сн2- 0 -н 2,3-[-(СН2)4-) 2
30 -СН2СН2- ... -сн2- 0 -н 2,3-(-СН2СН2СН2~) 2
31 -(СН2Ь- -- -(СИЛ- 0 -н _. 0
32 -СН2СН2- -О- -СН2СН2- 1 -н 0
33 -сн2- 1,44-РЬ-У -сн2- 1 -н ... 0
'РИ = фенил 21,4-(-РБ-)=1,4-фенилен
В промежуточном соединении формулы II
С) предпочтительно представляет собой галоген или определенную пиридиниевую группу.
Р1 предпочтительно представляет собой водород или трет-бутоксикарбонил.
Р2 предпочтительно представляет собой водород или трифенилметил.
Р3 предпочтительно представляет собой водород или п-метоксибензил.
К1, К2, К3 и т предпочтительно являются такими, как они были определены в настоящем описании, включая любые предпочтительные варианты, заместители или группы.
В промежуточном соединении формулы III
Р1 предпочтительно представляет собой водород или трет-бутоксикарбонил.
Р2 предпочтительно представляет собой водород, формил или трифенилметил.
Р4 предпочтительно представляет собой водород, С1-4алкил или п-метоксибензил.
К1 и К2 предпочтительно являются такими, как они были определены в настоящем описании, включая любые предпочтительные варианты изобретения, заместители или группы.
Определения
При описании соединений, композиций, методов и способов по настоящему изобретению используются нижеследующие термины, которые имеют значения, определенные ниже, если это не оговорено особо.
Термин алкил означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной. Если это не оговорено особо, то такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Характерными алкильными группами являются, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, ноктил, н-нонил, н-децил и т.п.
Термин алкилен означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной. Если это не оговорено особо, то такие алкиленовые группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Характерными алкиленовыми группами являются, например, метилен, этан-1,2-диил (этилен), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и т.п.
Термин алкенил означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной и которая имеет по крайней мере одну, а обычно 1, 2 или 3 углеродуглеродных двойных связей. Если это не оговорено особо, то такие алкенильные группы обычно содержат от 2 до 10 атомов углерода. Характерными алкенильными группами являются, например, этенил, нпропенил, изопропенил, н-бут-2-енил, н-гекс-3-енил и т.п.
Термин алкинил означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной и которая имеет по крайней мере одну, а обычно 1, 2 или 3 углеродуглеродных тройных связей. Если это не оговорено особо, то такие алкинильные группы обычно содержат от 2 до 10 атомов углерода. Характерными алкенильными группами являются, например, этинил, нпропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-3-инил и т.п.
Термин арил означает одновалентный ароматический углеводород, имеющий одно кольцо (то есть фенил) или конденсированные кольца (то есть нафталин). Если это не оговорено особо, то такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Характерными арильными группами являются, например, фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и т.п.
Термин арилен означает двухвалентный ароматический углеводород, имеющий одно кольцо (то есть фенилен) или конденсированные кольца (то есть нафталиндиил). Если это не оговорено особо, то такие ариленовые группы обычно содержат от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Характерными ариленовыми группами являются, например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, нафталин-1,5-диил, нафталин-2,7-диил и т.п.
- 6 007001
Термин циклоалкил означает одновалентную насыщенную карбоциклическую углеводородную группу. Если это не оговорено особо, то такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода. Характерными циклоалкильными группами являются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин циклоалкилен означает двухвалентную насыщенную карбоциклическую углеводородную группу. Если это не оговорено особо, то такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода. Характерными циклоалкиленовыми группами являются, например, циклопропан-1,2-диил, циклобутил-1,2-диил, циклобутил-1,3-диил, циклопентил-1,2-диил, циклопентил-1,3-диил, циклогексил1,2-диил, циклогексил-1,3-диил, циклогексил-1,4-диил и т.п.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин гетероарил означает одновалентную ароматическую группу, имеющую одно кольцо или два конденсированных кольца и содержащую в кольце, по крайней мере, один гетероатом (обычно 1-3 гетероатома), выбранный из азота, кислорода или серы. Если это не оговорено особо, то такие гетероарильные группы обычно содержат всего от 5 до 10 атомов углерода в кольце. Характерными гетероарильными группами являются, например, одновалентные группы, такие как пиррол, имидазол, тиазол, оксазол, фуран, тиофен, триазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, триазин, индол, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензотиазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин и т.п., где положение присоединения может быть у любого доступного атома углерода или азота в кольце.
Термин гетероарилен означает двухвалентную ароматическую группу, имеющую одно кольцо или два конденсированных кольца и содержащую в кольце, по крайней мере, один гетероатом (обычно 13 гетероатома), выбранный из азота, кислорода или серы. Если это не оговорено особо, то такие гетероариленовые группы обычно содержат всего от 5 до 10 атомов в кольце. Характерными гетероариленовыми группами являются, например, двухвалентные группы, такие как пиррол, имидазол, тиазол, оксазол, фуран, тиофен, триазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, триазин, индол, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензотиазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин и т.п., где положение присоединения может быть у любого доступного атома углерода или азота в кольце.
Термин гетероциклил или гетероцикл означает одновалентную насыщенную или ненасыщенную (неароматическую) группу, имеющую одно кольцо или множество конденсированных колец и содержащую в кольце по крайней мере один гетероатом (обычно 1-3 гетероатома), выбранный из азота, кислорода или серы. Если это не оговорено особо, то такие гетероциклические группы обычно содержат всего от 2 до 9 атомов в кольце. Характерными гетероциклическими группами являются, например, одновалентные группы, такие как пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, 3-пирролин и т.п., где положение присоединения может быть у любого доступного атома углерода или азота в кольце.
Используемый здесь термин цефалоспорин известен специалистам как β-лактамовая циклическая система, имеющая нижеследующую общую формулу и систему нумерации:
Используемый здесь термин гликопептидный антибиотик или гликопептид известен специалистам как антибиотик класса гликопептидов или далбапептидов. См., например, К. №цага|ап, О1усорер11бе ΑηΐΐΗοΐΐοδ, Магсе1 Иеккег, 1пс. (1994) и цитируемые там работы. Характерными гликопептидами являются ванкомицин, А82846А (эремомицин), А82846В (хлорориентицин А), А82846С, РА-42867-А (ориентицин А), РА-42867-С, ΡΑ-42867-ϋ и т.п.
Используемый здесь термин ванкомицин известен специалистам как гликопептидный антибиотик под названием ванкомицин. В соединениях по настоящему изобретению положение присоединения линкерной группы находится у С-конца ванкомицина.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, являющиеся безопасными для млекопитающего при введении в соответствии с данной схемой приема лекарственного средства). Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Солями, полученными из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, являются соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(3), железа(2), лития, магния, марганца(3), марганца(2), калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Солями, полученными из фармацевтически приемлемых органических оснований, являются соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, хо
- 7 007001 лин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперадин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Солями, полученными из фармацевтически приемлемых кислот, являются соли уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфосульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, глутаминовой, гиппуровой, бромисто-водородной, хлористо-водородной, изетионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Термин его соль относится к соединению, образованному в случае, когда атом водорода кислоты заменен катионом, таким как катион металла или органический катион и т.п. (например, катион ΝΗ4 + и т.п.). Предпочтительно, чтобы данная соль была фармацевтически приемлемой солью, хотя это требование является необязательным для солей промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для эффективного лечения при его введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Используемый здесь термин лечение или терапия означает лечение или терапию заболевания или клинического состояния (такого как бактериальная инфекция) у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человека или животного-компаньона), где указанный термин включает:
(a) предупреждение заболевания или клинического состояния, которое может возникнуть, то есть, профилактическое лечение пациента;
(b) ослабление симптомов данного заболевания или клинического состояния, то есть ликвидацию данного заболевания или клинического состояния или стимуляцию его ремиссии у пациента, (c) подавление развития заболевания или клинического состояния, то есть, замедление или прекращение развития такого заболевания или клинического состояния у пациента, или (ά) ослабление симптомов данного заболевания или клинического состояния у пациента.
Термин ингибирующее рост количество означает количество, достаточное для ингибирования роста или размножения микроорганизмов, или количество, достаточное для инициации гибели или лизиса указанных микроорганизмов, включая грамположительные бактерии.
Термин количество, ингибирующее биосинтез клеточной стенки, означает количество, достаточное для ингибирования биосинтеза клеточной стенки микроорганизмов, включая грамположительные бактерии.
Термин удаляемая группа означает функциональную группу или атом, которые могут быть заменены другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. Так, например, характерными удаляемыми группами являются хлор, бром и йод; и сложноэфирные группы сульфоновой кислоты, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т.п.; группы активированного сложного эфира, такие как 7-азабензотриазол-1-окси и т.п.; ацилоксигруппы, такие как ацетокси, трифторацетокси и т. п.
Термин его защищенные производные означает производные конкретного соединения, в котором одна или несколько функциональных групп указанного соединения защищены от нежелательных реакций защитными или блокирующими группами. Функциональными группами, которые могут быть защищены, являются, например, группы карбоновых кислот, аминогруппы, гидроксильные группы, тиоловые группы, карбонильные группы и т.п. Характерными защитными группами для карбоновых кислот являются сложные эфиры (такие как п-метоксибензиловый эфир), амиды и гидразиды; для аминогрупп - карбаматы (такие как трет-бутоксикарбонил) и амиды; для гидроксильных групп - простые эфиры и сложные эфиры; для тиоловых групп - простые тиоэфиры и сложные тиоэфиры; для карбонильных групп ацетали и кетали и т.п. Такие защитные группы хорошо известны специалистам и описаны, например, в Т.^. Огееие & О.М. ХУиК РгсЛссНус Отоирз ίη Отдашс 8уиШе518, ТЫМ Εάίίίοη., ХУПсу, Νο\ν Уогк, 1999 и в цитируемых там работах.
Термин аминозащитная группа означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций аминогруппы. Характерными аминозащитными группами являются, но не ограничиваются ими, трет-бутоксикарбонил (ВОС), тритил (Тг), бензилоксикарбонил (СЬх), 9-флуоренилметоксикарбонил (Ешос), формил, триметилсилил (ТМ8), трет-бутилдиметилсилил (ТВ8) и т.п.
Термин карбоксизащитная группа означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций у карбоксигруппы. Характерными карбоксизащитными группами являются, но ими не ограничиваются, сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, трет-бутиловый, бензиловый (Ви), η-метоксибензиловый (РМВ), 9-флуоренилметиловый (Ет), триметилсилиловый (ТМ8), третбутилдиметилсилиловый (ТВ8), дифенилметиловый эфир (бензгидриловый эфир, ΌΡΜ) и т.п.
- 8 007001
Общие методы синтеза
Перекрестно-сшитые соединения гликопептида-цефалоспорина по настоящему изобретению могут быть получены из легко доступных исходных материалов в соответствии с общими методами и методами, описанными ниже. При этом следует отметить, что хотя далее приведены типичные или предпочтительные условия реакций (то есть, температура и время реакции, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), однако, могут быть также использованы и другие условия реакции, если это не оговорено особо. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, и такие условия могут быть легко определены любым специалистом с помощью обычных методов по оптимизации.
Кроме того, для каждого специалиста очевидно, что для предохранения некоторых функциональных групп от нежелательных реакций необходимо или желательно использовать стандартные защитные группы. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для защиты таких функциональных групп и снятия защиты с этих функциональных групп может быть осуществлен любым специалистом. Если это необходимо, то могут быть использованы и другие защитные группы, которые не указаны в описанных здесь способах. Так, например, множество защитных групп и способы их введения и удаления описаны в Т.’ЭД'. Огееие & О.М. АиК Рго1ес1т§ Огоирз ΐη Огдатс 8упШе§1§, ТЫгй Εάΐΐΐοη., АОеу, Жеу Уогк, 1999 и в цитируемых там работах.
В предпочтительном методе синтеза соединение формулы I или его соль получают путем взаимодействия гликопептида формулы 1
где К4, К5, К6, К7, К8, X1 и X2 определены в настоящем описании, с соединением формулы 2 или с его солью или защищенным производным
где К1, К2, К3 и т определены в настоящем описании, с получением соединения формулы I или его соли или защищенного производного.
Указанную реакцию обычно осуществляют посредством взаимодействия гликопептида 1 или его соли примерно с 0,5-1,5 эквивалентами и предпочтительно примерно с 0,9-1,1 эквивалентами соединения формулы 2 в инертном разбавителе,таком как ДМФ, с использованием стандартного реагента сочетания карбоновая кислота - амин (пептид). В этой реакции обычно гликопептид 1 или его соль сначала подвергают взаимодействию с реагентом сочетания в присутствии избытка амина, предпочтительно примерно с 1,8-2,2 эквивалентами амина, такого как диизопропилэтиламин, при температуре примерно от -20 до 25°С, предпочтительно при комнатной температуре в течение примерно 0,25-3 ч. Затем добавляют предпочтительно избыток трифторуксусной кислоты (обычно примерно 2 эквивалента) с получением ТЕА-соли любого избытка диизопропилэтиламина. Затем реакционную смесь обычно охлаждают до температуры примерно от -20 до 10°С и предпочтительно примерно до 0°С и добавляют промежуточное соединение 2, после чего добавляют избыточное количество 2,4,6-коллидина. Эту реакционную смесь обычно выдерживают примерно при 0°С в течение примерно 1-6 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена.
Предпочтительный реагент сочетания, используемый в данной реакции, содержит примерно 0,5-1,5 эквивалентов, предпочтительно, примерно 0,9-1,1 эквивалентов гексафторфосфата бензотриазол-1илокситрипирролидинфосфония (РуВОР) и примерно 0,5-1,5 эквивалентов, предпочтительно, примерно 0,9-1,1 эквивалентов 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) или 1-гидрокси-7-азабензотриазола (НОАТ). Другими подходящими реагентами сочетания являются гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)
- 9 007001
Ν,Ν,Ν',Ν'-триметилурония (НАТИ), хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (ВОР-С1), дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ), хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты, дифенилхлорфосфат (ΌΡΟΡ) и НОАТ, пентафторфенилдифенилфосфинат и т.п.
После завершения реакции сочетания любую защитную группу, присутствующую в этом продукте, удаляют с использованием обычных методов и реагентов. После завершения реакции продукты реакции, то есть соединение формулы I, выделяют и очищают с использованием обычных методов, таких как колоночная хроматография, ВЭЖХ, перекристаллизации и т.п.
Гликопептиды формулы 1, подходящие для использования в вышеописанном методе, либо являются коммерчески доступными, либо они могут быть получены путем ферментации соответствующего гли копептид-продуцирующего микроорганизма с последующим выделением указанного гликопептида из полученной сбраживаемой среды с использованием обычных методов и оборудования.
Промежуточное соединение цефалоспорина 2, используемое в вышеописанном методе, может быть легко получено из коммерчески доступных исходных материалов и реагентов с использованием обычных методов. Так, например, промежуточное соединение 2 может быть получено, как показано на схеме А.
Схема А
Как проиллюстрировано на схеме А, тиазоловое промежуточное соединение 3 (где К9 представляет собой аминозащитную группу, такую как тритильная группа, и К10 представляет собой карбоксизащитную группу, такую как этильная группа) сначала подвергают взаимодействию с ω-функционализированным амином формулы 4 (где К1 и К2 определены в настоящем описании, К11 представляет собой аминозащитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильную (ВОС) группу и Ζ1 представляет собой удаляемую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилат, тозилат и т.п.) с получением после удаления карбоксизащитной группы (то есть К10) промежуточного соединения формулы 5 а.
Указанную реакцию обычно осуществляют сначала путем взаимодействия соединения 3 примерно с 1,0-1,1 эквивалентами, предпочтительно примерно с 1,02-1,06 эквивалентами соединения формулы 4 в инертном разбавителе, таком как ДМФ, при температуре примерно от 0 до 50°С и предпочтительно при комнатной температуре, в течение примерно 0,5-6 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена. Эту реакцию обычно проводят в присутствии избыточного количества предпочтительно примерно 1,1-5 эквивалентов основания, такого как карбонат цезия. Кроме того, если Ζ1 представляет собой хлор или бром, то для ускорения реакции при образовании йодного производного 4 ΐη §йи, добавляют, но необязательно, каталитическое количество предпочтительно примерно 0,2-0,5 эквивалентов йодида триалкиламмония, такого как йодид тетрабутиламмония.
Затем, после удаления карбоксизащитной группы (то есть К10) получают промежуточное соединение 5 а. Так, например, если карбоксизащитной группой является алкиловый сложный эфир, такой как этильная группа, то этот сложный эфир легко гидролизуется до карбоновой кислоты при взаимодействии
- 10 007001 указанного сложного эфира с избыточным количеством предпочтительно примерно с 1,1-2,5 эквивалентами гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия. Эту реакцию обычно проводят в инертном разбавителе, таком как этанол, при температуре примерно от 0 до 100°С в течение примерно 0,5-6 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена, в результате чего получают промежуточное соединение 5а.
Тиазоловые соединения формулы 3 либо являются коммерчески доступными, например продукт фирмы Л1бг1сЬ Мй^аикее, ^1, либо они могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов и реагентов с использованием стандартных методов.
Аналогичным образом, ω-функционализированные амины формулы 4 могут быть легко получены из коммерчески доступных исходных материалов и реагентов с использованием стандартных методов. Предпочтительными соединениями формулы 4 являются, например, Ν-ВОС-З-бромпропиламин, Ν-ВОС6-йодгексиламин, №ВОС-2-(2-йодэтокси)этиламин; №ВОС-4-(2-йодметил)бензиламин и т.п. Указанные соединения могут быть легко получены из коммерчески доступных исходных материалов с использованием хорошо известных реагентов и стандартных реакционных условий.
Затем промежуточное соединение 5а хлорируют и получают промежуточное соединение 5Ь. Эту реакцию обычно осуществляют путем взаимодействия соединения 5а примерно с 1,0-1,2 эквивалентами хлорирующего агента, такого как Ν-хлорсукцинимид, в инертном разбавителе, таком как хлороформ или ДМФ, при комнатной температуре в течение примерно 6-24 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена.
Затем 5-хлор-1,3-тиазоловое промежуточное соединение 5Ь подвергают реакции сочетания с промежуточным соединением 6 (где К12 представляет собой водород или подходящую карбоксизащитную группу, такую как п-метоксибензильная группа) с получением промежуточного соединения 7. Если К12 представляет собой п-метоксибензил, то промежуточное соединение 6 является коммерчески доступным соединением, поставляемым фирмой О18ика, Зарап. Обычно эту реакцию осуществляют путем взаимодействия соединения 5Ь примерно с 0,8-1 эквивалентами соединения 6 в присутствии реагента сочетания в стандартных условиях, обычно используемых для реакции сочетания. Предпочтительным реагентом сочетания для этой реакции является оксихлорид фосфора (обычно примерно 1,1-1,2 эквивалента) и избыточное количество амина, такого как 2,4,6-коллидин или диизопропилэтиламин. Такую реакцию сочетания обычно проводят в инертном разбавителе, таком как ТГФ, при температуре примерно от -50 до 25°С в течение примерно 0,5-6 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена, в результате чего получают промежуточное соединение 7. Во избежание изомеризации эту реакцию предпочтительно проводят при -35°С с использованием 2,4,6-коллидина в качестве основания.
Затем промежуточное соединение 7 подвергают взаимодействию с пиридином или с замещенным пиридином с получением промежуточного соединения 8, где К3 и η определены в настоящем описании. Обычно эту реакцию сначала проводят путем обмена хлора в соединении 7 на йод путем взаимодействия соединения 7 примерно с одним эквивалентом йодида натрия в ацетоне (реакция Финкельштейна) или в ДМФ при комнатной температуре в течение примерно 0,25-2 ч. Полученное йодное промежуточное соединение обычно не выделяют, и оно реагирует ίη 8ΐΙιι примерно с 1,1-1,6 эквивалентами пиридина или замещенного пиридина с образованием соединения 8. Обычно эту реакцию осуществляют при комнатной температуре в течение примерно 1-12 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена. Пиридин или замещенные пиридины, используемые в этой реакции, либо являются коммерчески доступными, либо они могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов и реагентов с использованием обычных методов. Характерными пиридиновыми производными, используемыми в этой реакции, являются пиридин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, 2-метоксипиридин, 3-метоксипиридин, 4метоксипиридин, 2-тиометоксипиридин, 3-тиометоксипиридин, 4-тиометоксипиридин, 4-карбокситиометоксипиридин, 2-фторпиридин, 3-фторпиридин, 4-фторпиридин, 2-хлорпиридин, 3-хлорпиридин, 4хлорпиридин, 2-фенилпиридин, 3-фенилпиридин, 4-фенилпиридин, 4-циклопропилпиридин, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, никотинамид, изоникотинамид, 2,3-лутидин, 3,4-лутидин, 3,5-лутидин, 3,4-диметоксипиридин, 4-метокси-3-метилпиридин, 4-фтор-3-метоксипиридин, 2,3-циклопентенопиридин, 2,3-циклогексенопиридин и т.п.
Альтернативно, промежуточное соединение 5Ь может быть подвергнуто реакции сочетания с соединением формулы 9
где К3, К12 и т определены в настоящем описании, с получением промежуточного соединения 8. Эту реакцию обычно проводят путем взаимодействия соединения 5Ь примерно с 0,9-1,1 эквивалентами промежуточного соединения 9 или с его солью в инертном растворителе, таком как ДМФ, в присутствии реагента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ЕЭС); РуВОР и НОАТ или НОВТ; НАТи; ВОР-С1; ΏΡΡΑ; ЭРСР и НОАТ и т.п. Обычно реакцию сочетания проводят при тем
- 11 007001 пературе примерно от -40 до 25°С в течение примерно 1-12 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена. Соединения формулы 9 могут быть легко получены из промежуточного соединения 6 путем взаимодействия соединения 6 с пиридином или с замещенным пиридином в реакционных усло виях, аналогичных описанным выше.
Затем, после удаления защитных групп из промежуточного соединения 8 с использованием стандартных методов и реагентов, получают цефалоспориновое промежуточное соединение 2. Так, например, когда К9 представляет собой тритил, К11 представляет собой трет-бутоксикарбонил и К12 представляет собой пара-метоксибензил, указанные защитные группы обычно удаляют путем обработки соединения 8 избытком трифторуксусной кислоты и избытком анизола или триэтилсилана в инертном разбавителе, таком как дихлорметан или гептан при комнатной температуре, в течение примерно 1-12 ч или до тех пор, пока реакция не завершится. После удаления защитной группы полученный цефалоспорин 2 обычно выделяют и очищают с использованием стандартных способов, таких как осаждение, лиофилизация и обращенно-фазовая ВЭЖХ.
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены посредством взаимодействия гликопептидного производного формулы 10
или его соли, где К1, К2, К4, К5, К6, К7, К8, X1 и X2 определены в настоящем описании, с производным цефалоспорина формулы 11
или с его солью или защищенным производным (где К3 и т определены в настоящем описании) с получением соединения формулы I или его соли.
Указанную реакцию обычно осуществляют путем взаимодействия соединения 10 примерно с 1-1,5 эквивалентами соединения 11 в инертном разбавителе, таком как вода, метанол или их смеси, при рН примерно от 4 до 6,5. Эту реакцию обычно проводят при температуре примерно от -20 до 40°С в течение примерно 1-6 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена.
Производные ванкомицина формулы 10, используемые в данной реакции, могут быть легко получены посредством реакции сочетания ванкомицина или его соли с фталимидным производным формулы
где К1 определен в настоящем описании, в стандартных условиях реакции сочетания. Так, например, эту реакцию обычно осуществляют путем взаимодействия ванкомицина примерно с 1,1-1,2 эквивалентами указанного фталимидного соединения в присутствии реагента сочетания, такого как РуВОР и НОАТ и т.п. и подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин. Обычно эту реакцию проводят в инертном разбавителе, таком как ДМФ, при температуре примерно от -20 до 40°С в течение примерно 0,5-6 ч
- 12 007001 или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена. Фталимидные соединения, используемые в данной реакции, могут быть легко получены с использованием обычных методов и реагентов.
Производные цефалоспорина формулы 11 могут быть получены, например, посредством реакции сочетания соединения вышеуказанной формулы 9 с тиазоловым соединением формулы 12 .он или с его солью, где К13 представляет собой водород или аминозащитную группу (такую как формильная или тритильная группа). Эту реакцию сочетания обычно осуществляют путем взаимодействия соединения 9 примерно с 0,9-1,1 эквивалентами соединения 12 в инертном разбавителе, таком как ДМФ, в присутствии реагента сочетания, такого как ЕБС и НОАТ, и подходящего основания, такого как 2,4,6коллидин. Обычно эту реакцию проводят при температуре примерно от -20 до 20°С в течение примерно 0,5-6 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена.
Кроме того, соединения формулы I могут быть получены посредством взаимодействия гликопептидного производного формулы 13
/ он
.он у/снз сн3
η2ν
шеуказанной формулы 9 с получением соединения формулы I или его соли.
Указанную реакцию сочетания обычно осуществляют путем взаимодействия соединения 13 с реагентом сочетания, таким как 1ЛРС и НОАТ, и примерно с 0,5-2 эквивалентами соединения 9 в инертном разбавителе, таком как ДМФ, в присутствии подходящего основания, такого как 2,4,6-коллидин. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре примерно от -20 до 40°С в течение примерно 1-6 ч или до тех пор, пока реакция не будет в основном завершена.
Соединение формулы 13, используемое в данной реакции, может быть легко получено посредством реакции сочетания ванкомицина с вышеописанным промежуточным соединением 5Ъ с использованием обычных способов сочетания, описанных в настоящей заявке.
Более подробное описание конкретных реакционных условий и способов получения характерных соединений по настоящему изобретению или их промежуточных соединений представлено в нижеследующих примерах.
Фармацевтические композиции
Перекрестно-сшитые соединения гликопептида-цефалоспорина по настоящему изобретению обычно вводят пациенту в виде фармацевтической композиции. В соответствии с этим, в одном из своих аспектов по композиции, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть использован любой подходящий носитель или наполнитель. Выбор конкретного носителя или наполнителя или комбинаций носителей или наполнителей зависит от способа введения, используемого для лечения конкретного пациента, или для ликвидации бактериальной инфекции конкретного типа. В соответствии с этим, получение
- 13 007001 фармацевтической композиции, подходящей для конкретного способа введения, такого как пероральное введение, местное применение, введение путем ингаляции или парентеральное введение, может быть с успехом осуществлено самим специалистом-фармацевтом. Кроме того, ингредиенты для таких композиций являются коммерчески доступными и поставляются, например, фирмой 81§ша, Р.О. Вох 14508, 81. Ьош8, МО 63178. Кроме того, методы получения стандартных фармацевтических композиций подробно описаны в руководстве Кеш1п§1оп'8 Рйагшасеийса1 8с1епсез, Масе РиЫ18Ып§. Со., РЫ1абе1рЫа, РА 17ΐΗ Εά. (1985) и в руководстве Мобегп Рйагшасеийсз, Магсе1 Беккег, 1пс. 3Ш Εά. (С.8. Вапкег & С.Т. Кйобез, Εάδ.).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Обычно такие фармацевтические композиции содержат примерно от 0,1 до 90 мас.% активного агента и, в основном, примерно от 10 до 30% активного агента.
Предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются подходящими для парентерального введения и, в частности, для внутривенного введения. Такие фармацевтические композиции обычно содержат стерильный физиологически приемлемый водный раствор, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Физиологически приемлемые водные растворы носителя, подходящие для внутривенного введения активных агентов, хорошо известны специалистам. Такими водными растворами являются, например, 5% декстроза, растворы Рингера (лактат-содержащий раствор Рингера для инъекций, лактат-содержащий раствор Рингера + 5% декстроза для инъекций, ацилированный раствор Рингера для инъекций), нормозол-М, изолит Е и т.п.
Такие водные растворы могут содержать, но необязательно, сорастворитель, например полиэтиленгликоль, хелатообразующий агент, например этилендиаминтетрауксусную кислоту; солюбилизирующий агент, например, циклодекстрин; антиоксидант, например метабисульфит натрия и т.п.
Если это необходимо, то водные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть лиофилизованы, а затем, перед их введением, они могут быть разбавлены подходящим носителем. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лиофилизованную композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Носитель в данной композиции, предпочтительно, содержит сахарозу, маннит, декстрозу, декстран, лактозу или их комбинацию. Более предпочтительно, указанный носитель содержит сахарозу, маннит или их комбинацию.
В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат циклодекстрин. Предпочтительным циклодекстрином, используемым в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. В указанных композициях циклодекстрин составляет примерно 1-25 мас.% и предпочтительно примерно 2-10 мас.% данной композиции. Кроме того, массовое отношение циклодекстрина к активному агенту обычно составляет примерно от 1:1 до 10:1.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно изготавливают в виде стандартной лекарственной формы. Термин стандартная лекарственная форма означает физически дискретную форму, подходящую для введения определенной дозы пациенту, то есть каждая такая форма содержит предварительно определенное количество активного агента, рассчитанное для продуцирования нужного терапевтического эффекта указанной лекарственной формой, взятой отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными формами. Так, например, указанные стандартные лекарственные формы могут быть упакованы в стерильные герметично запаянные ампулы и т.п.
Ниже проиллюстрировано приготовление характерных фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Пример приготовления композиции А.
Замороженный раствор, подходящий для получения раствора для инъекций, получали следующим способом.
Ингредиенты Количество
Активное соединение 10-1000 мг
Наполнители (например, 0-50 г декстроза)
Вода для инъецируемого раствора 10-100 мл
Общая методика. Наполнители, если они используются, растворяют примерно в 80% воды для инъекций, добавляют активное соединение и растворяют. рН доводят до 3-4,5 добавлением 1М гидроксида натрия, а затем объем доводят до 95% от конечного объема путем добавления воды для инъекций. рН контролируют и корректируют, если это необходимо, и объем доводят до конечного объема добавлением воды для инъекций. Затем полученную композицию фильтруют в стерильных условиях через фильтр
- 14 007001
0,22 мк и помещают в стерильный сосуд в условиях асептики. Сосуд закрывают крышкой, помечают и хранят в замороженном виде.
Пример приготовления композиции В.
Лиофилизованный порошок, подходящий для получения раствора для инъекций, получали следующим способом.
Ингредиенты Количество
Активное соединение 10-1000 мг
Наполнители (например, маннит и/или 0-50 г
сахароза)
Буферируюющий агент (например, цитрат) 0-500 мг
Вода для инъецируемого раствора 10-100 мл
Общая методика. Наполнители и/или буферирующие агенты, если они используются, растворяют примерно в 60% воды для инъекций. Затем добавляют активное соединение и растворяют, после чего рН доводят до 3-4,5 добавлением 1М гидроксида натрия и объем доводят до 95% от конечного объема путем добавления воды для инъекций. Если это необходимо, то рН контролируют и корректируют, и объем доводят до конечного объема добавлением воды для инъекций. Затем полученную композицию фильтруют в стерильных условиях через 0,22-микронный фильтр и помещают в стерильный сосуд в условиях асептики. Затем композицию лиофилизуют с использованием соответствующего цикла лиофилизации. Сосуд закрывают крышкой (необязательно, в неполном вакууме или в сухом азоте), помечают и хранят в рефрижераторе.
Пример приготовления композиции С.
Раствор для инъекций, подходящий для внутривенного введения пациенту, получали из вышеописанной композиции примера В следующим способом.
Общая методика. Лиофилизованный порошок композиции примера В (например, содержащий 101000 мг активного соединения) растворяли в 20 мл стерильной воды, после чего полученный раствор разбавляли 80 мл стерильного физиологического раствора в 100-мл контейнере для вливаний. Затем разбавленный раствор внутривенно вводили пациенту в течение 30-120 мин.
Применение
Перекрестно-сшитые соединения гликопептида-цефалоспорина по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве антибиотиков. Так, например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или предупреждения бактериальных инфекций и других ассоциированных с бактериями клинических состояний у млекопитающих, включая человека и животныхкомпаньонов (то есть собак, кошек и т.п.), где указанные инфекции и клинические состояния вызываются микроорганизмами, восприимчивыми к соединениям по настоящему изобретению.
В соответствии с этим, в одном из своих аспектов, настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, где указанный способ предусматривает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Так, например, соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения или предупреждения инфекций, вызываемых грам-положительными бактериями и родственными микроорганизмами. Например, соединения по настоящему изобретению являются эффективными для лечения или предупреждения инфекций, вызываемых некоторыми бактериями, такими как Еп1егососсиз зрр.; 81арЕу1ососсиз зрр., включая коагулазо-отрицательные стафилококки (ΟΝ8); 81гер1ососсиз 8рр.; Εΐδ1епа зрр; С1оз1гШшт зрр; ВасШиз зрр. и т.п. Примерами видов бактерий, которые могут быть эффективно обработаны соединениями согласно настоящему изобретению, являются, но не ограничиваются ими, резистентные к метициллину бактерии 81арЕу1ососсиз аигеиз (МК8А), восприимчивые к метициллину бактерии 81арАу1ососсиз аигеиз (М88А), восприимчивые к гликопептидному промежуточному соединению бактерии 81арЕу1ососсиз аигеиз (ΘΣ8Α), резистентные к метициллину бактерии 81арЕу1ососсиз ер1ЕегтШз (МК8Е); восприимчивые к метициллину бактерии 81арЕу1ососсиз ер10егтШз (М88Е); восприимчивые к ванкомицину бактерии Еп1егососсиз ГаесаЕз (ЕЕ8У8); восприимчивые к ванкомицину бактерии Еп1егососсиз Гаесшт (ЕЕМУ8); резистентные к пенициллину бактерии 81гер1ососсиз рпеитошае (РК8Р); 81гер1ососсиз руодепез и т.п. Соединения по настоящему изобретению являются менее эффективными, либо вообще неэффективными для лечения или предупреждения инфекций, вызываемых штаммами бактерий, резистентных как к ванкомицину, так и цефалоспорину.
Характерными типами инфекций или ассоциированными с бактериальной инфекцией клиническими состояниями, которые могут быть подвергнуты лечению или предупреждению с использованием соединений по настоящему изобретению, являются, но не ограничиваются ими, кожные инфекции или инфекции кожных структур, инфекции мочевых путей, пневмония, эндокардит, трансфузионная инфекция, ассоциированная с введением катетера, остеомиелит и т.п. При лечении таких состояний пациент может
- 15 007001 быть уже инфицирован микроорганизмом, против которого направлено лечение, либо он просто может быть восприимчивым к инфекции, и в этом случае активный агент вводят в профилактических целях.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводят в терапевтически эффективном количестве любым подходящим способом введения. Предпочтительно, данные соединения вводят парентерально. Указанные соединения могут быть введены один раз или несколько раз в день. При применении некоторых схем лечения может потребоваться увеличение периодов времени введения, например, такое введение может быть проведено в течение нескольких дней, либо от одной до шести недель или более. Количество активного агента, вводимого за одну дозу, или общее вводимое количество обычно определяет лечащий врач, и это количество зависит от таких факторов, как природа и тяжесть инфекции, возраст и общее здоровье пациента, переносимость пациентом данного активного агента, микроорганизм(ы), вызывающий данную инфекцию, способ введения и т.п.
Обычно подходящие дозы составляют в пределах примерно от 0,25 до 10,0 мг/кг/день и предпочтительно примерно от 0,5 до 2 мг/кг/день активного агента. В среднем, для человека весом 70 кг количество активного агента будет составлять примерно от 15 до 700 мг в день или предпочтительно примерно от 35 до 150 мг в день.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются эффективными для ингибирования роста бактерий. В этом варианте осуществления изобретения бактерии подвергают контакту либо ίη νΐ1го, либо ίη νίνο с ингибирующим рост количеством соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Обычно ингибирующее рост количество будет составлять в пределах примерно от 0,008 до 50 мкг/мл, предпочтительно примерно от 0,008 до 25 мкг/мл и более предпочтительно примерно от 0,008 до 10 мкг/мл. На ингибирование роста бактерий по сравнению с необработанными бактериями обычно указывает снижение или отсутствие размножения бактерий и/или лизис бактерий, то есть снижение колониеобразующих единиц в данном объеме (то есть на мл) в течение данного периода времени (то есть за час) по сравнению с необработанными бактериями.
Соединения по настоящему изобретению также являются эффективными для ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактерий. В этом варианте осуществления изобретения бактерии подвергают контакту либо ίη νίΐτο, либо ίη νίνο с определенным количеством соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, достаточным для ингибирования биосинтеза клеточной стенки. Обычно количество, ингибирующее биосинтез клеточной стенки, будет составлять в пределах примерно от 0,04 до 50 мкг/мл, предпочтительно примерно от 0,04 до 25 мкг/мл и более предпочтительно примерно от 0,04 до 10 мкг/мл. На ингибирование биосинтеза клеточной стенки бактерий обычно указывает подавление или отсутствие роста бактерий, включая лизис бактерий.
Было неожиданно обнаружено, что помимо антибактериальных свойств соединения по настоящему изобретению обладают свойствами, о которых ранее не предполагалось, а именно приемлемой безопасностью для млекопитающих и достаточной растворимостью в воде. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что помимо других свойств соединения по настоящему изобретению обладают не предполагаемой ранее быстрой цитолитической активностью против некоторых бактерий, включая резистентные к метициллину бактерии Б!арйу1ососс1 аигеик (МКБЛ) и резистентные к метициллину бактерии Б!арйу1ососс1 ер|бетШ15 (МКБЕ). Указанные свойства, а также ценность соединений по настоящему изобретению как антибиотиков могут быть продемонстрированы с использованием различных ίη уйго и ίη νί\Ό анализов, хорошо известных специалистам. Так, например, характерные анализы более подробно описаны в нижеследующих примерах.
ПРИМЕРЫ
Нижеследующие примеры синтеза и биологических анализов приводятся лишь в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение по настоящему изобретению. В приведенных примерах используются сокращения, которые имеют значения, указанные ниже, если это не оговорено особо. Сокращения, которые не определяются ниже, имеют обычные общепринятые значения.
- 16 007001
ВОС = трет-бутоксикарбонил (СГи) = колониеобразующие единицы
ДХМ (ОСМ) = дихлорметан ϋΙΡΕΑ = диизопропилэтиламин
ДМФ (ОМЕ) = Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО (ОМЗО) = диметилсульфоксид
ЕСОАс этилацетет
НОАТ = 1-гидрокси-7-азабензотриазол
ВЭЖХ (НРЬС) = высокоэффективная жидкостная хроматография
МТС = минимальная ингибирующая концентрация
МС (М3) = масс-спектрометрия
РМВ п-метоксибензил
РуВОР = гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрипирро-лидинофосфония
ТГФ (ТНЕ) = тетрагидрофуран
ТСХ (ТЬС)
ТЕА = тонкослойная хроматография = трифторуксусная кислота
В нижеследующих примерах все температуры выражены в градусах Цельсия (°С), если это не оговорено особо. Кроме того, если это не оговорено особо, то все реагенты, исходные материалы и растворители были закуплены у коммерческих поставщиков (таких как АМпсй, Е1ика, 81§ша и т.п.) и были использованы без дополнительной очистки. Полугидрат гидрохлорида ванкомицина был закуплен у А1рйагша, 1пс., Еог! Бее, N1 07024 (А1рйагша А8, Оз1о, \ог\уау).
Обращенно-фазовую ВЭЖХ обычно проводили на колонке с С18 и с использованием (А) 98% воды, 2% ацетонитрила, 0,1% ТЕА с избыточным градиентом (например, примерно от 0 до 70%) (В) 10% воды, 90% ацетонитрила, 0,1% ТЕА, если это не оговорено особо.
Пример А. Синтез бис-трифторацетатной соли (7К)-7-[(2)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(3аминопропоксиимино)ацетамидо]-3-[(1-пиридинио)метил]-3-цефем-4-карбоксилата.
Нижеследующий синтез проиллюстрирован частично в схеме А, представленной выше.
Стадия 1. Получение \-(трет-бутоксикарбонил)-3-бромпропиламина (то есть соединения 4, где К1 представляет собой -(СН2)3-, К2 представляет собой водород, К11 представляет собой ВОС и Ζ1 представляет собой бром).
Гидробромид 3-бромпропиламина (100 г, 457 ммоль) суспендировали в 1,6 л безводного ТГФ. Эту смесь охлаждали до 0°С на бане с ледяной водой и добавляли при интенсивном перемешивании 190 мл триэтиламина. К этой смеси по каплям добавляли трет-бутоксикарбонилангидрид (112,6 г, 516 ммоль) в 200 мл ТГФ. Ледяную баню оставляли для нагревания до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение ночи, после чего реакция завершалась, на что указывала ТСХ. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Оставшееся масло разбавляли 1500 мл гексана и хранили при -20°С в течение 3 дней. После этого смесь декантировали и оставшееся твердое вещество сушили в вакууме с получением 101 г (выход 94%) указанного в заголовке промежуточного соединения в виде кристаллического белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц); δ 1,35-1,39 (с, 9Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 2,99-3,04 (т, 2Н), 3,43-3,52 (т, 2Н), 6,95-6,99 (т, 1Н).
Стадия 2. Получение этил-^)-2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил-2-(3-\-ВОС-аминопропоксиимино)ацетата (то есть этилового сложного эфира соединения 5 а, где К1 представляет собой -(СН2)3-, К2 представляет собой водород, К9 представляет собой трифенилметил, К11 представляет собой ВОС и А представляет собой водород).
Гидрохлорид этил-^)-2-(2-трифенилметиламино)тиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетата (100 г, 202,4 ммоль) растворяли в 700 мл безводного ДМФ. К этой перемешиваемой смеси добавляли карбонат цезия (230,8 г, 708,5 ммоль), а затем йодид тетрабутиламмония (18,7 г, 50,6 ммоль). После этого в течение 30 мин по каплям добавляли \-ВОС-3-бромпропиламин (50,6 г, 212,5 ммоль) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего реакция была завершена, на что указывала ВЭЖХ. После этого смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали 200 мл ДМФ. Фильтрат растворяли в 2 л этилацетата и промывали 700 мл 1н НС1, а затем 700 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и, наконец, 500 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло растворяли в 250 мл кипящего этанола и выливали в химический стакан. После завершения охлаждения продукта остаточное глинообразное твердое вещество помещали в воронку Бюхнера и промывали 50 мл этанола, предварительно охлажденного до -20°С (Внимание: указанный продукт обладает умеренной растворимостью в этаноле, и его использование в больших количествах будет снижать общий выход конечного продукта). После сушки воздухом остаточное твердое вещество измельчали в ступке с пестиком до получения тонко дисперсного порошка и сушили в вакууме с получением 117 г (выход 94%) указанного в заголовке промежуточного соединения в виде тонкодисперсного не совсем белого порошка.
- 17 007001 1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц): δ 1,01-1,1 (т, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 1,60-1,70 (т, 2Н), 2,94-2,99 (м, 2Н), 3,95-4,04 (м, 4Н), 6,77-6,81 (т, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,16-7,38 (м, 15Н), 8,80 (с, 1Н).
М8 т/ζ: 615,4 [М+Н]+.
Стадия 3. Получение ^)-2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-(3-Ы-ВОС-аминопропоксиимино)ацетата (то есть соединения 5а, где К1 представляет собой (СН2)3, К2 представляет собой водород, К9 представляет собой трифенилметил, К11 представляет собой ВОС и А представляет собой водород).
Этиловый сложный эфир, полученный в вышеописанной стадии 2 (84,2 г, 137 ммоль), суспендировали в 400 мл безводного этанола и нагревали, перемешивая, в масляной бане до 80°С. После растворения всего материала к раствору в течение 20 мин по каплям добавляли гидроксид калия (23,1 г, 411 ммоль) в 150 мл этанола. Через 10 мин после завершения добавления основания начинал образовываться осадок, а еще через 10 мин смесь становилась твердой. Эту смесь удаляли из масляной бани и охлаждали в ледяной бане. К охлажденной смеси добавляли этилацетат и воду, а затем ее выливали в делительную воронку. Смесь промывали 1н фосфорной кислотой, что приводило к образованию белого твердого вещества. (Внимание: промывка этого продукта более сильной кислотой, такой как 1н НС1, будет приводить к разложению продукта). В делительную воронку добавляли воду для растворения этого твердого вещества, а затем органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (80 г, выход 99%) в виде темно-коричневого твердого вещества.
Стадия 4. Получение ^)-2-(2-трифенилметиламино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(3-Ы-ВОС-аминопропоксиимино)ацетата (то есть, соединения 5Ь, где К1 представляет собой -(СН2)3-, К2 представляет собой водород, К9 представляет собой трифенилметил, К11 представляет собой ВОС и А представляет собой хлор).
Промежуточное соединение, полученное на вышеописанной стадии 3 (10 г, 17,04 ммоль), растворяли в 70 мл хлороформа и добавляли при перемешивании твердый Ν-хлорсукцинимид (2,28 г, 17,04 ммоль). (Внимание: в этих экспериментах предполагается, что избыток N08 может приводить к образованию нежелательных побочных продуктов). Смесь перемешивали в течение ночи (минимум 15 ч), после чего реакция была завершена, на что указывала ВЭЖХ. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в минимальном количестве ДМФ. Эту смесь добавляли в интенсивно перемешиваемую воду, в результате чего образовывался осадок, который затем собирали фильтрацией. Твердое вещество сушили воздухом с получением 9,5 г (выход 90%) указанного в заголовке промежуточного соединения в виде коричневого твердого вещества. 'Н-ЯМР указывал на присутствие лишь минимального количества остаточного сукцинимида. (Внимание: для успешного проведения реакции сочетания в следующей стадии выделять хлорированный продукт необязательно и в этих экспериментах предполагается, что остаточный сукцинимид может препятствовать последующему замещению пиридина). Альтернативно, после завершения реакции хлорирования реакционную смесь промывали водой (3х), насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После этого раствор фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (90%) в виде коричневого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-б... 300 МГц): δ 1,37 (с, 9Н), 1,63-1,74 (т, 2Н), 2,94-2,99 (м, 2Н), 3,97-4,05 (т, 2Н), 6,80-6,85 (т, 1Н), 7,18-7,41 (м, 15Н), 8,97 (с, 1Н).
М8 т/ζ 621,3 [М+Н]+.
Стадия 5. Получение п-метоксибензилового эфира (7К)-7-[^)-2-(2-трифенилметиламино-5хлортиазол-4-ил)-2-(3-Ы-ВОС-аминопропоксиимино)ацетамидо]-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилата (то есть соединения 7, где К1 представляет собой -(СН2)3-, К2 представляет собой водород, К9 представляет собой трифенилметил, К11 представляет собой ВОС и К12 представляет собой п-метоксибензил).
Промежуточное соединение, полученное в стадии 4 (0,62 г, 1 ммоль) растворяли в 6 мл безводного ТГФ и к этой смеси добавляли 0,34 г (0,83 ммоль) гидрохлорида п-метоксибензилового эфира 7-амино-3хлорметилцефалоспорановой кислоты (то есть соединения 6, где К12 представляет собой РМВ; поставляется О18ика, 1арап) в 4 мл безводного ТГФ. Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до -35°С. К этой охлажденной смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,52 мл, 3 ммоль), а затем оксихлорид фосфора (0,11 мл, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин, а затем реакцию гасили сырым ТГФ и разбавляли этилацетатом. После этого смесь промывали водой, 1н НС1, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,88 г (выход 100%) указанного в заголовке промежуточного соединения в виде коричневокрасного твердого вещества. !Н-ЯМР не указывал на какую-либо нежелательную изомеризацию и на присутствие остаточного сукцинимида.
1ЯМΡ (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 1,37 (с, 9Н), 1,63-1,74 (т, 2Н), 2,94-2,99 (м, 2Н), 3,4-3,74 (кв., 2Н) , 3,75 (с, 3Н), 3,97-4,05 (т, 2Н), 4,40-4,59 (кв., 2Н), 5,11-5,25 (м, 3Н), 5,49-5,54 (м, 1Н), 6,75-6,81 (т, 1Н), 6,906,96 (д, 2Н), 7,18-7,41 (м, 17Н), 8,97 (с, 1Н), 9,41-9,44 (д, 1Н).
М8 т/ζ 972,0 [М+Н]+.
- 18 007001 (Внимание: в этих экспериментах предполагается, что при осуществлении вышеуказанной реакции в более крупных масштабах ΌΙΡΕΑ вызывает изомеризацию. Эта проблема была решена путем применения модифицированного способа, где в качестве основания использовали 2,4,6-коллидин и где в течение всей реакции, примерно 10 мин, поддерживалась температура -35°С).
Стадия 6. Получение п-метоксибензилового эфира (7К)-7-[(2)-2-(2-трифенилметиламино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(3-Ы-ВОС-аминопропоксиимино)ацетамидо]-3-[(1-пиридинио)метил]-3 -цефем-4-карбоксилата (то есть соединения 8, где К1 представляет собой -(СН2)3; К2 представляет собой водород, К9 представляет собой трифенилметил, К11 представляет собой ВОС, К12 представляет собой п-метоксибензил и т равно 0).
Промежуточное соединение, полученное в стадии 5 (500 мг, 0,514 ммоль), растворяли в 2 мл безводного ацетона и покрывали фольгой для защиты от света. Раствор перемешивали в атмосфере азота, добавляли 77 мг (0,514 ммоль) йодида натрия и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли пиридин (63 мкл, 0,772 ммоль) и через 90 мин эту смесь добавляли к 25 мл этилового эфира. Смесь центрифугировали и полученный осадок промывали этиловым эфиром и снова центрифугировали. Эфир декантировали и осадок сушили в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения с количественным выходом в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 1,37 (с, 9Н), 1,63-1,74 (т, 2Н), 2,94-2,99 (м, 2Н), 3,3-3,50 (кв., 2Н), 3,4-3,74 (кв., 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,97-4,05 (т, 2Н), 5,10-5,12 (д, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,50-5,55 (м, 1Н), 5,6 (с, 2Н), 6,75-6,81 (т, 1Н), 6,90-6,96 (д, 2Н), 7,18-7,41 (м, 17Н), 8,16-8,21 (т, 2Н), 8,61-8,70 (т, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,98-9,02 (д, 2Н), 9,41-9,44 (д, 1Н).
М8 т/2 1014,2 [М+Н]+.
Стадия 7. Получение бис-трифторацетатной соли (7К)-7-[(2)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(3аминопропоксиимино)ацетамидо]-3-[(1-пиридинио)метил]-3-цефем-4-карбоксилата (то есть соединения 2, где К1 представляет собой -(СН2)3-, К2 представляет собой водород и т равно 0).
Промежуточное соединение, полученное в стадии 6 (14,4 г), растворяли в смеси 1:1 трифторуксусной кислоты и дихлорметана (120 мл). К этой перемешанной смеси добавляли 6,2 мл анизола и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали водой. Водные слои лиофилизовали и полученный порошок растворяли в воде и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Полученный очищенный водный раствор лиофилизовали с получением 3,3 г (выход 30%) указанного в заголовке промежуточного соединения.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 1,80-1,97 (т, 2Н), 2,79-2,92 (м, 2Н), 3,29-3,57 (кв., 2Н), 4,02-4,15 (т, 2Н), 5,15-5,19 (д, 1Н), 5,41-5,63 (кв., 2Н), 5,83-5,92 (м, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 7,77 (с, 3Н), 8,17-8,22 (т, 2Н), 8,60-8,70 (т, 1Н), 9,0-9,08 (д, 2Н), 9,59-9,62 (д, 1Н).
М8 т/ζ 553,1 [М+Н]+.
(Внимание: Вышеописанная реакция может быть также проведена с использованием триэтилсилана вместо анизола. Кроме того, указанный продукт может быть выделен путем растирания с этиловым эфиром).
Пример В. Синтез бис-трифторацетатной соли (7К)-7-[(2)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(3аминопропоксиимино)ацетамидо]-3-[(2,3-циклопентено-1 -пиридинио)метил]-3-цефем-4-карбоксилата.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получали в соответствии с методом, описанным в примере А, где в стадии 6 вместо пиридина использовали 2,3-циклопентенопиридин (полученный от Кое1, 1араи).
'Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 1,82-1,947 (т, 2Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,40-2,58 (м, 2Н), 2,81-2,95 (м, 2Н), 3,09-3,17 (т, 2Н), 3,21-3,30 (т, 2Н), 4,10-4,19 (т, 2Н), 5,15-5,19 (д, 1Н), 5,40-5,61 (кв., 2Н), 5,83-5,92 (м, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 7,77 (с, 3Н), 7,89-7,96 (т, 2Н), 8,42-8,48 (д, 1Н), 8,62-8,69 (д, 1Н), 9,60-9,63 (д, 1Н).
М8 т/ζ 592,5 [М+Н]+.
Пример С. Синтез бис-трифторацетатной соли (7К)-7-[(2)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(6-аминогексоксиимино)ацетамидо]-3-[(1 -пиридинио)метил]-3 -цефем-4-карбоксилата.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получали в соответствии с методом, описанным в примере А, где в стадии 2 вместо Ы-ВОС-3-бромпропиламина использовали Ы-ВОС-6-йодгексиламин (с удалением йодида тетрабутиламмония).
'Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 1,2 м.д. (шир. с, 4Н), 1,3 м.д. (м, 2Н), 1,5 м.д. (м, 2Н), 2,7 м.д. (м, 2Н), 3,3 м.д. (дд, 2Н), 4,0 м.д. (т, 3Н), 5,1 м.д. (д, 1Н), 5,5 м.д. (дд, 2Н), 5,8 м.д. (дд, 1Н), 7,25 м.д. (шир. с, 2Н), 7,6 м.д. (шир. с, 3Н), 8,2 м.д. (дд, 2Н), 8,6 м.д. (дд, 1Н), 9 м.д. (дд, 2Н), 9,5 м.д. (д, 1Н).
М8 т/ζ 594,3 (М+).
Пример Ό. Синтез бис-трифторацетатной соли (7К)-7-[(2)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(2-(2аминоэтокси)этоксиимино)ацетамидо]-3-[(1 -пиридинио)метил]-3-цефем-4-карбоксилата.
Использовали метод, описанный в примере А, за исключением того, что стадию 2 осуществляли в соответствии с нижеследующей процедурой.
- 19 007001
Стадия 2. Получение этил-(2)-2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-[2-(2-№ВОС-аминоэтил) этоксиимино]ацетата (то есть этилового сложного эфира соединения 5а, где Б1 представляет собой -(СН2)2-О-(СН2)2-, Б2 представляет собой водород, Б9 представляет собой трифенилметил, Б11 представляет собой ВОС и А представляет собой водород).
Промежуточное соединение, полученное в стадии 1 примера А (42,5 г, 86 ммоль), добавляли к перемешиваемой суспензии Ы-ВОС-2-(2-йодэтокси)этиламина (28,5 г, 90 ммоль) (полученной в три стадии из 2-(2-гидроксиэтокси)этанола, то есть (ί) ВОС2О, КОН, (ίί) М§С1, Εΐ3Ν и (ίίί) №11) и карбоната цезия (84,1 г, 258 ммоль) в ДМФ (300 мл). Эту суспензию перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего реакция завершалась, на что указывала ВЭЖХ. Затем реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали ДМФ (100 мл). Фильтрат разбавляли этилацетатом (1 л) и промывали водой (300 мл), 1н НС1 (200 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (этилацетат:гексан, 1:1) с получением 49,7 г (выход 90%) указанного в заголовке промежуточного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 2,96 (с, шир., 2Н), 3,20-3,55 (кв., 2Н), 3,59 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 5,13 (д, 1Н), 5,31-5,64 (кв., 2Н), 5,80 (дд, 1Н), 7,40 (с, 2Н), 7,87 (с, шир., 3Н), 8,20 (т, 2Н), 8,64 (т, 1Н), 9,23 (д, 2Н), 9,55 (д, 1Н).
М8 т/ζ 503,1 [М-пиридин]+.
Пример Е. Синтез бис-трифторацетатной соли (7Б)-7-[(2)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(4аминометилбензилоксиимино)ацетамидо] -3-[(1-пиридинио)метил]-3 -цефем-4-карбоксилата.
Указанное в заголовке промежуточное соединение получали в соответствии с методом, описанным в примере А и в стадии 2 примера Ό, где в стадии 2 вместо гидробромида №ВОС.'-2-(2йодэтокси)этиламин-3-бромпропиламина использовали №ВОС-4-(йодметил)бензиламин (полученный в четыре стадии из 4-(аминометил)бензойной кислоты, то есть, (ί) ВОС2О, КОН, (ίί) Ь1А1Н4, (ίίί) М§С1, Εΐ3Ν и (ίν) ΝιΙ).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 3,18-3,59 (кв., 2Н), 4,00 (с, шир., 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,15 (д, 2Н), 5,405,64 (кв., 2Н), 5,85 (дд, 1Н), 7,38-7,43 (м, 6Н), 8,19-8,23 (м, 4Н), 8,64 (т, 1Н), 9,17 (д, 2Н), 9,71 (д, 1Н).
М8 т/ζ 614,1 [М+Н]+, 535,1 [М-пиридин]+.
Пример Г (сравнительный).
Синтез бис-трифторацетатной соли 7(Б)-7-[(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(3-аминопропоксиимино) ацетамидо]-3-[(1 -пиридинио)метил]-3-цефем-4-карбоксилата.
Дес-хлоропроизводное промежуточного соединения примера А получали, как описано выше в примере А, но без проведения стадии 4.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 1,75-1,82 (т, 2Н), 2,67-2,82 (м, 2Н), 3,25-3,61 (кв., 2Н), 3,98-4,09 (т, 2Н), 5,13-5,17 (д, 1Н), 5,38-5,58 (кв., 2Н), 5,79-5,85 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н) 7,15-7,25 (с, шир., 2Н), 7,60-7,75 (с, шир., 3Н), 8,16-8,19 (т, 2Н), 8,58-8,63 (т, 1Н), 8,95-9,01 (д, 2Н), 9,57-9,60 (д, 1Н).
М8 т/ζ 518, 6 [М+Н]+.
Пример С. Синтез 3-(аминоокси)пропиламида ванкомицина.
Стадия 1. Получение №(3-аминопропокси)фталимида.
№(трет-бутоксикарбонил)-3-бромпропиламин (полученный как описано выше в стадии 1 примера А) (9,58 г, 40,23 ммоль) и Ν-гидроксифталимид (6,36 г, 39 ммоль) растворяли в 70 мл безводного ДМФ. К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (7,01 мл, 40,23 ммоль), в результате чего наблюдалось развитие темно-красной окраски. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего эту реакционную смесь выливали в 500 мл диэтилового эфира. Полученный белый осадок фильтровали и отбрасывали. Органический раствор промывали 2х200 мл насыщенного бикарбоната натрия и 2х200 мл воды. Органический раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Затем это твердое вещество растворяли в 50 мл ДХМ и 50 мл ТГА. После перемешивания в течение 1 ч раствор выливали в 300 мл диэтилового эфира. Полученный осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
' Н ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц): δ 1,90 (2Н, кв.), 2,95 (2Н, т), 4,18 (2Н, т), 7,79 (4Н, с), 7,92 (3Н, шир. с).
Стадия 2. Получение 3-(фталимидоокси)пропиламида ванкомицина.
Гидрохлорид ванкомицина (10,0 г, 6,74 ммоль) и промежуточное соединение, полученное в стадии 1 (2,70 г, 8,09 ммоль), суспендировали в 100 мл безводного ДМФ. Затем добавляли диизопропилэтиламин (4,70 мл, 26,98 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли раствор РуВОР (5,61 г, 10,78 ммоль) и НОА1 (1,65 г, 10,78 ммоль) в ДМФ (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь добавляли в диэтиловый эфир (500 мл). Полученный осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
- 20 007001
МС, т/ζ: 1651,8 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение 3-(аминоокси)пропиламида ванкомицина.
Промежуточное соединение, полученное в стадии 2 (11,2 г, 6,74 ммоль), суспендировали в 80 мл безводного ДМФ и добавляли моногидрат гидразина (0,65 мл, 13,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч, после чего к реакционной смеси добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты, а затем добавляли 300 мл диэтилового эфира. После интенсивного перемешивания полученный осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Указанное в заголовке соединение очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента вода/метанол, в результате чего получали указанное в заголовке промежуточное соединение в виде лиофилизованного порошка.
МС, т/ζ: 1522,9 (М+Н).
Пример Н.
Синтез бис-трифторацетата (7К)-7-[2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-оксоацетамидо]-3 -(1 -пиридинио)метил-3-цефем-4-карбоксилата.
Стадия 1. Получение этил-2-(2-формиламино-5-хлортиазол-4-ил)-2-оксоацетата.
Этил-2-(формиламинотиазол-4-ил)-2-оксоацетат (9,1 г, 39,87 ммоль) (полученный от А14пс1т М11аикее, XVI) суспендировали в 50 мл безводного ДМФ. Затем добавляли Ν-хлорсукцинимид (5,6 г, 41,86 ммоль) в виде твердого вещества и суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь выливали в 500 мл воды. Полученный белый осадок фильтровали, промывали водой и сушили воздухом с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц): δ 1,2 (т, 3Н), 4,3 (кв., 2Н), 8,55 (с, 1Н).
Стадия 2. Получение 2-(2-формиламино-5-хлортиазол-4-ил)-2-оксоуксусной кислоты.
К промежуточному соединению, полученному в стадии 1 (3,6 г, 13,7 ммоль), добавляли 1М №ОН (30 мл, 30 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (после чего раствор становился прозрачным) и добавляли 1М НС1 (30 мл, 30 ммоль), а затем 100 мл воды. После интенсивного перемешивания полученный осадок фильтровали, промывали минимальным количеством холодной воды и сушили воздухом с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц): δ 8,5 (с, 1Н).
Стадия 3. Получение п-метоксибензилового эфира (7К)-7-[2-(2-формиламино-5-хлортиазол-4-ил)-2оксоацетамидо]-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилата.
Промежуточное соединение, полученное в стадии 2 (1,03 г, 4,37 ммоль), гидрохлорид пметоксибензилового эфира 7-амино-3-хлорметилцефалоспорановой кислоты (1,95 г, 4,81 ммоль) и НОЛ1 (0,74 г, 4,81 ммоль) суспендировали в 15 мл безводного ДМФ. Реакционный сосуд продували азотом, а затем охлаждали до 0°С с использованием внешней ледяной бани. К охлажденной реакционной смеси добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,92 г, 4,81 ммоль), а затем добавляли 2,4,6-коллидин (0,64 мл, 4,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем выливали в 200 мл 0,5М НС1. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили воздухом с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде красного твердого вещества. Это соединение использовали без дополнительной очистки.
МС, т/ζ: 607 (М+№)+.
Стадия 4. Получение п-метоксибензилового эфира (7К)-7-[2-(2-формиламино-5-хлортиазол-4-ил)-2оксоацетамидо]-3-(1-пиридинио)метил-3-цефем-4-карбоксилата.
Промежуточное соединение, полученное в стадии 3 (2,5 г, 4,27 ммоль), и йодид натрия (0,64 г, 4,27 ммоль) растворяли в ацетоне и покрывали фольгой для защиты от света. Реакционную смесь перемешивали 10 мин и затем добавляли пиридин (0,42 мл, 5,12 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли 300 мл воды. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили воздухом с получением красного твердого вещества. Это твердое вещество очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, и полученный водный раствор лиофилизовали с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде лиофилизованного порошка.
МС, т/ζ: 628,1 (М)+.
Стадия 5. Получение бис-трифторацетата (7К)-7-[2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-оксоацетамидо]3-(1 -пиридинио)метил-3 -цефем-4-карбоксилата.
Промежуточное соединение, полученное в стадии 4 (0,11 г, 0,18 ммоль), растворяли в 5 мл метанола и добавляли концентрированную водную соляную кислоту (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Метанол удаляли в вакууме и добавляли ацетонитрил (10 мл). Затем раствор концентрировали в вакууме, к остатку добавляли ДХМ (2 мл) и ТБА (2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После этого добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и указанное в заголовке промежуточное соединение выделяли центрифугированием. Это промежуточное соединение использовали без дополнительной очистки.
- 21 007001
МС, т/ζ: 479,9 (М)+.
Пример 1. Синтез соединения 13, где К1 представляет собой -(СН2)3-, К2, К5, К6, К8 представляют собой водород, К4 представляет собой гидрокси, К7 представляет собой метил, Х1 и Х2 представляют собой хлор и т равно 0.
Стадия 1. Получение (2)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(3-аминопропоксиимино)ацетата.
Промежуточное соединение, полученное в стадии 4 примера А (0,75 г, 1,21 ммоль), растворяли в 5 мл ДХМ и 5 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 100 мл диэтилового эфира. Полученный осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2. Получение соединения 13, где К1 представляет собой -(СН2)3-, К2, К5, К6, К8 представляют собой водород, К4 представляет собой гидрокси, К7 представляет собой метил, Х1 и X2 представляют собой хлор и т равно 0.
Гидрохлорид ванкомицина (1,3 г, 0,88 ммоль) и ΗΘΑ1 (0,14 г, 0,88 ммоль) суспендировали в 3,5 мл безводного ДМСО. Затем добавляли раствор РуВОР (0,46 г, 0,88 ммоль) в 3,5 мл безводного ДМФ, после чего добавляли ΌΙΡΕΑ (154 мкл, 0,88 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавляли раствор промежуточного соединения, полученного в стадии 1 (0,22 г, 0,44 ммоль), в 1 мл ДМФ, а затем быстро добавляли ΌΙΕΑ (0,54 мл, 3,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты, а затем быстро добавляли 100 мл Εΐ2Θ. Полученный осадок фильтровали, промывали Εΐ2Θ и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ и полученный водный раствор лиофилизовали с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде лиофилизованного порошка.
МС, т/ζ: 1711,0 (М+Н)+.
Пример 1. Синтез соединения формулы Ι, где К1 представляет собой -(СН2)3-, К2, К5, К6, К8 представляют собой водород, К4 представляет собой гидрокси, К7 представляет собой метил, X1 и X2 представляют собой хлор и т равно 0 (соединение 1 в табл. 1)
Гидрохлорид ванкомицина (4,2 г, 2,8 ммоль) растворяли в 40 мл ДМСО. К полученному раствору добавляли раствор РуВОР (1,3 г, 2,6 ммоль) и ΗΟΑΤ (0,35 г, 2,6 ммоль) в 40 мл ДМФ, а затем добавляли 0,98 мл (5,68 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем реакцию гасили 0,44 мл (5,7 ммоль) трифторуксусной кислоты. После этого смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор промежуточного соединения, полученного, как описано выше в примере А (1,3 г, 2,6 ммоль), в 20 мл ДМФ при 0°С, а затем добавляли 1,5 мл (11,4 ммоль) 2,4,6-коллидина. Смесь выдерживали при 0°С в течение 4 ч, а затем реакцию гасили 1,1 мл трифторуксусной кислоты. Эту смесь добавляли к этиловому эфиру, в результате чего образовывался осадок, который затем центрифугировали, промывали эфиром, декантировали и сушили в вакууме. Полученный порошок растворяли в воде и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие нужный продукт, лиофилизовали, в результате чего получали соль три-трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения. Анион указанной соли затем подвергали ионному обмену с использованием смолы Амберлит и получали тригидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход 27%) в виде белого порошка.
МС, т/ζ: 953,3 [[М+Н]+-пиридин]/2; 992,0 [М+Н]+/2.
Кроме того, соединения 2-30, представленные в табл. 1, были получены в соответствии с методами примера А и примера 1, где вместо пиридина в стадии 6 примера А использовали следующие замещенные пиридины:
Пример 2 - 2-пиколин.
Пример 3 - 3-пиколин.
Пример 4 - 4-пиколин.
Пример 5 - 2-метоксипиридин.
Пример 6 - 3-метоксипиридин.
Пример 7 - 4-метоксипиридин.
Пример 8 - 2-тиометоксипиридин. Пример 9 - 3-тиометоксипиридин.
Пример 10 - 4-тиометоксипиридин.
Пример 11 - 2-фторпиридин.
Пример 12 - 3-фторпиридин.
Пример 13 - 4-фторпиридин. Пример 14 - 2-хлорпиридин. Пример 15 - 3-хлорпиридин. Пример 16 - 4-хлорпиридин.
Пример 17 - 2-фенилпиридин. Пример 18 - 3-фенилпиридин. Пример 19 - 4-фенилпиридин.
Пример 20 - 4-циклопропилпиридин.
- 22 007001
Пример 21 - 4-(карбокситиометокси)пиридин.
Пример 22 - изоникотинамид.
Пример 23 - 2,3-лутидин.
Пример 24 - 3,4-лутидин.
Пример 25 - 3,5-лутидин.
Пример 26 - 3,4-диметоксипиридин.
Пример 27 - 4-метокси-3-метилпиридин.
Пример 28 - 4-фтор-3-метоксипиридин.
Пример 29 - 2,3-циклогексенопиридин.
Пример 30 - 2,3-циклопентенопиридин.
Вышеуказанные замещенные пиридины либо являются коммерчески доступными, либо они могут быть получены в соответствии с методами, описанными в литературе.
Пример 31. Синтез соединения формулы I, где К1 представляет собой -(СН2)6-, К2, К5, К6, К8 представляют собой водород, К4 представляет собой гидрокси, К7 представляет собой метил, X1 и X2 представляют собой хлор и т равно 0 (соединение 31 в табл. 1).
В соответствии с методом примера 1 и с использованием промежуточного соединения примера С вместо промежуточного соединения примера А получали указанное в заголовке соединение.
МС, т/ζ: 2026,5 (М+)+.
Пример 32. Синтез соединения формулы I, где К1 представляет собой -(СН2)2-О-(СН2)2-, К2, К5, К6, К8 представляют собой водород, К4 представляет собой гидрокси, К7 представляет собой метил, X1 и X2 представляют собой хлор и т равно 0 (соединение 32 в табл. 1).
В соответствии с методом примера 1 и с использованием промежуточного соединения примера Ό вместо промежуточного соединения примера А получали указанное в заголовке соединение.
МС, т/ζ: 967,9 [(М-пиридин)/2)]+.
Пример 33. Синтез соединения формулы I, где К1 представляет собой -СН2-1,4-Р1-СН2; К2, К5, К6, К8 представляют собой водород, К4 представляет собой гидрокси, К7 представляет собой метил, X1 и X2 представляют собой хлор и т равно 0 (соединение 33 в табл. 1).
В соответствии с методом примера 1 и с использованием промежуточного соединения примера Е вместо промежуточного соединения примера А получали указанное в заголовке соединение.
МС, т/ζ: 1967,0 [М+Н]+, 984,2 [(М-пиридин)/2]+.
Пример 34 (сравнительный). Синтез дес-хлоросоединения формулы I, где К1 представляет собой -(СН2)3-, К2, К5, К6, К8 представляют собой водород, К4 представляет собой гидрокси, К7 представляет собой метил, Х1 и X2 представляют собой хлор и т равно 0 (соединение 34).
В соответствии с методом примера 1 и с использованием промежуточного соединения дес-хлороцефалоспорина примера Е вместо промежуточного соединения примера А получали указанное в заголовке соединение.
МС, т/ζ: 935,3 [[М+Н]+-пиридин]/2; 974,9 [М+Н]+/2.
Пример 35. Определение минимальных ингибирующих концентраций (МЮ).
Анализы на определение минимальных ингибирующих концентраций (МЮ) осуществляли методом микроразведений в бульоне, как описано в руководствах ЖССБ8 (см. ЫССЬ8. 2000. Ме11юЙ5 Гог Όίΐυΐίοη АпйткгоЫЛ 8и5серйЫ1йу ТеЧ5 Гог Вае1епа ТНа1 Огоу АегоЫсайу; Арргоуеб 81апйагй - ΕίΓιΗ Εά., νοί. 20, Νο.2). Бактериальные штаммы были получены из Американской коллекции типовых тканевых культур (АТСС), из клиники при Стэнфордском университете (8И), из Кайзеровской постоянной региональной лаборатории в Беркли (КРВ), из Массачусетской больницы общего профиля (МОН), из Центра по контролю за заболеваниями (СЭС), из Сан-Францисского административного госпиталя для ветеранов (8ЕVА) или из Сан-Францисской клиники при Калифорнийском университете (ИС8Е). Резистентные к ванкомицину энтерококки были фенотипированы как Vаη А или Vаη В на основе их чувствительности к тейкопланину. Некоторые резистентные к ванкомицину энтерококки, которые были генотипированы как Vаη А, Vаη В, Vаη С1 или Vаη С2, были также получены из клиники Майо.
В этом анализе криоконсервированные бактериальные культуры эталонных и клинических штаммов высевали штрихом на соответствующую агаровую среду для выделения (то есть на триптиказосоевый агар, на триптиказо-соевый агар с дефибринированными бараньими эритроцитами, на агар с сердечно-мозговым экстрактом, на шоколадный агар). После инкубирования для образования колоний эти планшеты герметично закрывали парафильмом и хранили в холодильнике в течение до двух недель. В целях приготовления инокулята для анализа и в целях обеспечения низкой вариабельности несколько колоний от бактериального изолята, культивируемого на планшетах с агаром, забирали инокулирующей петлей и асептически переносили на бульон Меллера-Хинтона (в который добавляли двухвалентные катионы до требуемых уровней в соответствии с инструкцией производителя). Бульонную культуру выращивали в течение ночи при 35°С, разводили в свежем предварительно нагретом бульоне и культивировали до лог-фазы, которая была эквивалентна 0,5 стандарту МасЕаг1апб или 1х108 колониеобразующим единицам на один миллилитр (к.о.е./мл). Из-за вариабельности видов не все клеточные суспензии содержали 1х108 к.о.е./мл, даже если мутность клеток была эквивалентна стандарту МасЕаг1апб, и поэтому в
- 23 007001 разведениях различных бактериальных штаммов была сделана приемлемая коррекция (в соответствии с руководством Νί.ΈΕ8). Инокулят разводили так, чтобы 100 мкл этой культуры в бульоне МеллераХинтона, дополненном бульоне Меллера-Хинтона или в тест-среде на Наеторййиз, при нанесении на 2кратные серийные разведения концентраций антибиотика, приготовленные также в 100 мкл соответствующей среды в 96-луночном микротитрационном планшете, давали исходную концентрацию бактерий 5х105 к.о.е./мл. Затем эти планшеты инкубировали в течение 18-24 ч при 35°С. М1С означает определяемую визуально самую низкую концентрацию, которая полностью подавляет рост бактерий. На рост бактерий указывает наличие более чем трех небольших колоний, наличие скопления осажденных клеток более чем 2 мм в диаметре, или визуально наблюдаемая мутность клеточной культуры.
Штаммами, тестируемыми в начальном скрининге рутинным способом, были чувствительные к метициллину бактерии 81арйу1ососси8 аигеиз (М88А); резистентные к метициллину бактерии 81арйу1ососсиз аигеиз (МК8А); бактерии 81арйу1ососси8 аигеиз, продуцирующие пенициллиназу; чувствительные к метициллину бактерии 81арйу1ососси8 ерМегтМ18 (М88Е); резистентные к метициллину бактерии 8!арйу1ососси8 ерМегтШз (МК8Е); чувствительные к ванкомицину бактерии Еп1егососси8 Гаесшт (ЕЕМУ8); чувствительные к ванкомицину бактерии Еп1егососси8 £аеса118 (ЕЕ8У8); резистентные к ванкомицину бактерии Еп1егососси8 Гаесшт, которые также являются резистентными к тейкопланину (ЕЕМУК Уап А); резистентные к ванкомицину бактерии Еп1егососси8 Гаесшт, которые являются чувствительными к тейкопланину (ЕЕ8МК Уап В); резистентные к ванкомицину бактерии Еп!егососси8 Гаеса118, которые также являются резистентными к тейкопланину (ЕГ8УК Уап А); резистентные к ванкомицину бактерии Еп!егососси8 Гаеса118, которые являются чувствительными к тейкопланину (ЕГ8УК Уап В); чувствительные к пенициллину бактерии 81гер1ососси8 рпеитошае (Р88Р) и резистентные к пенициллину бактерии 81гер1ососси8 рпеитошае (Р8КР). Поскольку Р88Р и Р8КР не способны к хорошему росту на бульоне Меллера-Хинтона, то М1С для этих штаммов определяли с использованием либо бульона Т8, в который добавляли дефибринированную кровь, либо тест-среды для Наеторййиз.
Затем тестируемые соединения, обладающие значительной активностью против вышеупомянутых штаммов, анализировали в целях определения значений М1С для более широкой панели клинических изолятов, включая виды, перечисленные выше, а также невидовые коагулазо-отрицательные 81арйу1ососсиз, как резистентные, так и чувствительные к метициллину (М8-С№ и МК-С№). Кроме того, эти тестируемые соединения были также проанализированы на М1С против грам-отрицательных микроорганизмов, таких как ЕзсйепсЫа со11, Рзеиботопаз аегидтоза, К1еЬ81е11а рпеитошае, Еп!егоЬас!ег с1оасае, Ас1пе!оЬас!ег Ьаитаппи, НаеторЫ1и8 тйиеп/ае и Могахе11а са1аггйа118.
В табл. 2 представлены данные М1С90 для соединения по настоящему изобретению, обладающего активностью против резистентных к метициллину бактерий 8. аигеиз (МК8А) и резистентных к метициллину бактерий 8. ерМегтШз (МК8Е), по сравнению с известным антибиотиком ванкомицином.
Таблица 2. Минимальные ингибирующие концентрации (М1С)
Микроорганизм Тестируемое соединения М1С90 2 (мкг/мл)
Резистентные к метициллину бактерии З.аигеиз (МЕЗА) (п=53)1 Соединение 1 <0,1
Ванкомицин 3
Резистентные к метициллину бактерии 5. βρίάθπηίΐΪΒ (МКЗЕ) и другие коагулазоотрицательные стафилококки (п=34) Соединение 1 <0,1
Ванкомицин 4
1 Число протестированных штаммов 2 Минимальная ингибирующая концентрация для 90% протестированных штаммов
Кроме того, как показано в табл. 3, соединения по настоящему изобретению по сравнению с родственным дес-хлоропроизводным (то есть соединением 34) также неожиданно обнаруживали ранее не предполагаемые М1С против различных резистентных к метициллину штаммов 8.аигеи8.
- 24 007001
Таблица 3. Минимальные ингибирующие концентрации
Микроорганизм М1С (мкг/мл)
Соединение 1 Соединение
МК8А 33591 £0.1 0.17
МК8А МЕИ-103 ί 0.1 0.20
МК8А МЕИ-104 0.10 0.58
МК8АМЕИ-107 £ 0.1 0.34
МК.8А МЕИ-НО 0.20 0.49
МК8А МЕИ-572 $ 0.1 <0.1
МК5А МЕИ-84 ί 0.1 0.29
МК.8А МЕИ-85 $0.1 0.32
МК.8А МЕИ-86 5 0.1 0.29
МК8А МЕИ-87 <. 0.1 0.49
МК8А МЕИ-88 <;0.1 0.34
МК.8А МЕИ-89 £0.1 0.18
Пример 36. Анализ зависимости уничтожения бактерий от времени.
Анализ зависимости уничтожения бактерий от времени представляет собой метод определения скорости бактерицидного действия тестируемого соединения. Эти методы аналогичны методам, описанным V. Копан, ЛийЬюйсз ΐη 1,аЬога1огу МеШсте, ЕоигФ Εάίίίοη, ШШат§ & Ш1кт§ (1996), ра§е§ 104-105. Для скорейшего предупреждения бактериальной колонизации и снижения степени заражения ткани хозяина желательно быстрое уничтожение бактерий.
Бактериальные инокуляты получали, как описано в примере 35, для определения М1С. Бактерии разводили в предварительно нагретых средах в шейкерных колбах и инкубировали при встряхивании (200 об/мин, 35°С). Через 0, 1, 4 и 24 ч из колб брали пробы и бактерии подсчитывали на планшетесчетчике. После первоначального забора проб к культурам в шейкерных колбах добавляли тестируемое соединение. Число бактерий в планшетах до и после добавления соединения выражали графически в виде кривой зависимости уничтожения бактерий от времени. Считалось, что соединение имеет бактерицидную активность, если 1од снижения числа бактериальных клеток за 24 ч составляет >3 (снижение, равное 99,9% или более).
В этом анализе соединение формулы I, то есть соединение 1, имело бактерицидное действие против МББЛ 13709 и МКБЛ 33591 при концентрации <1 мкг/мл за 4 ч. В отличие от этого, ванкомицин оказывал бактерицидное действие против МББЛ 13709 и МКБЛ 33591 при концентрации 4 мкг/мл за 24 ч.
Пример 37. Исследования ίη У1уо-эффективности у мышей с нейтропенией.
Животных (самцов мышей СЭ-1, 20-30 г) приобретали в лаборатории Чарльза Ривера (ОПгоу, СА) и давали корм и воду ад НЬйит. Нейтропению индуцировали путем внутрибрюшинной (ί.ρ.) инъекции 200 мг/кг циклофосфамида за четыре и за два дня до инокуляции бактериями.
Используемыми микроорганизмами были либо чувствительные, либо резистентные штаммы клинически релевантных грам-положительных патогенов, такие как чувствительные к метициллину бактерии ^арйу1ососси8 аигеиз (МББА 13709) и резистентные к метициллину бактерии 81арЬу1ососсп8 аигеиз (МКБА 33591). Концентрация бактериального инокулята составляла ~106 к.о.е./мл. Животных подвергали легкой анестезии изофлураном и в переднюю область бедра инъецировали 50 мл указанного бактериального инокулята. Через один час после инокуляции животным внутривенно вводили дозу носителя или соответствующую дозу тестируемого соединения. На час 0 и через 24 ч после обработки животных подвергали эвтаназии (путем СО2-асфиксии) и вынимали переднюю и заднюю части бедра в условиях асептики. Это бедро помещали в 10 мл стерильного физиологического раствора и гомогенизировали. Разведения гомогената высевали на планшеты с триптиказо-соевым агаром, которые инкубировали в течение ночи. Число бактериальных колоний в данном планшете умножали на число разведений, делили на массу бедра (в граммах) и результат выражали как 1од к.о.е./г. Для каждого тестируемого соединения вычисляли ΕΌ50 (дозу, необходимую для продуцирования 50% от максимального снижения титра в бедре).
В этом анализе с использованием МКБА 33591 соединение формулы I, т.е. соединение I имело ΕΌ50<0,20 мг/кг, ί.ν., тогда как для ванкомицина ΕΌ50 составляла 9 мг/кг, ί.ν.
Пример 38. Определение растворимости в воде.
Растворимость в воде соединения по настоящему изобретению определяли в соответствии с нижеследующим методом. 5 мас.% декстрозного буферного раствора при рН 2,2 получали путем добавления 1 мл 1н соляной кислоты (АШпсБ) к 99 мл 5 мас.% водного раствора декстрозы (Ваxίе^).
Затем для получения калибровочных стандартов приготавливали 1 мг/мл маточного раствора путем растворения 1 мг тестируемого соединения в 1 мл ДМСО. Этот раствор интенсивно перемешивали в течение 30 с, а затем обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. После этого маточный раствор разводили водой для получения калибровочных стандартов, имеющих следующие концентрации: 50, 125, 250, 375 и 500 мкг/мл.
- 25 007001
Каждое тестируемое соединение (30 мг) загружали в миллипоровый нестерильный 0,1 мкм фильтр ЕЛгаГгее-МС (МШ1роге ИЕС30УУОО) и каждый фильтр снабжали магнитной мешалкой. Затем в каждый фильтр добавляли 5 мас.% декстрозного буферного раствора (750 мкл) и полученные смеси интенсивно перемешивали в течение 5 мин. После этого фильтры помещали в пробирки Эппендорфа на подставке и эту подставку с пробирками помещали в верхнюю часть магнитной мешалки. Затем каждый фильтр титровали до рН 3 с использованием 1н ΝαϋΙ I (УШК) и полученные растворы центрифугировали при 7000 об/мин в течение 5 мин. После этого каждый фильтр 200-кратно разводили 5% декстрозным буферным раствором и разведенные образцы переносили в автоматический аппликатор образцов для анализа.
Калибровочные стандарты и тестируемые образцы анализировали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ при следующих условиях:
Колонка Бипа 150х4,6 мм; С18; 5и
Подвижная фаза А=5/95, В=95/5, оба=МеСМ/Н2О; 0,1% ТГА
Метод 10т Мао 100 (0-100% В за 6 мин)
Объем впрыска 20 мкл
Длина волны 214 нм
Растворимость каждого тестируемого образца вычисляли путем сравнения площадей под пиком данного тестируемого образца для построения калибровочной кривой и умножали на число разведении. С использованием вышеописанного метода для препаратов образцов в дубликатах было обнаружено, что соединение 1 имеет растворимость >47,9 мг/мл.
Хотя настоящее изобретение описано выше со ссылками на конкретные варианты его осуществления, однако для каждого специалиста очевидно, что в него могут быть внесены различные эквивалентные изменения, не выходящие за рамки существа и объема настоящего изобретения. Кроме того, может быть внесено множество модификаций для адаптации конкретной ситуации, конкретных материалов, композиций, конкретного способа, стадии или стадий конкретного способа, применительно к целям, объему и существу настоящего изобретения. Все указанные модификации должны быть в пределах объема, определенного в прилагаемой формуле изобретения. Кроме того, все публикации, патенты и патентные документы, цитируемые в настоящей заявке, во всей своей полноте вводятся в настоящее описание посредством ссылки так, как если бы они по отдельности были введены посредством ссылки.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и хлора;
    К1 представляет собой -Уа-(Ш)п-УЬ-;
    Ш представляет собой -О- или С6-10арилен;
    Уа и Уь независимо представляют собой С1-6алкилен;
    К2, К5, К6 и К8 представляют собой водород;
    каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6 циклоалкила, С6-10арила, С2-9гетероарила, С3-6гетероциклила и Ка, либо две смежные группы К3, взятые вместе, образуют С3-6алкилен или -О-(С1-6алкилен)-О-, где каждая алкильная, алкиленовая, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы,
    - 26 007001 состоящей из Ка и Кс; и каждая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклическая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Кь;
    где каждый Ка независимо выбран из группы, состоящей из -ОКа, галогена, -8Ка, -8(О)Ка, -8(О)2Ка, -8(О)2<ЭКа, -8(О)2таКе, -\КаК, -со2Ка, -ОС(О)Ка, -с(ожаКе, -тас(О)Ке, -ос(ожаКе,
    -тас(О)ОКе, -тас(О)таКе, -СЕ3 и -ОСЕз;
    каждый Кь независимо выбран из группы, состоящей из с1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и Ка;
    каждый Кс независимо выбран из группы, состоящей из С3-6циклоалкила, С6-10арила, С2-9гетероарила и С3-6гетероциклила, где каждая циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из с1-6алкила и Кг;
    каждый Ка и Ке независимо выбран из группы, состоящей из водорода, с1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6 алкинила, С3-6циклоалкила, С6-10арила, С12-9гетероарила и С3-6гетероциклила, либо Ка и Ке, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют С3-6гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Кс и К, и каждая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из с1-6алкила и Кг;
    каждый Кг независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -Ос1-6алкила, -8с1-6алкила, -Е, -с1, -ΝΗ2, -КН(С1-6алкила), -Х(с1-6алкила)2, -ОС(О)с1-6алкила, -С(О)ОС1-6алкила, -КНс(О)с1-6алкила, -С(О)ОН, -Ο(Θ)ΝΗ2, -С(О^НсЬ6алкила, -С(ОМсЬ6алкила)2, -СЕ3 и -ОСЕ3;
    где указанные гетероарильная и гетероциклильная группы содержат от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
    К4 представляет собой гидрокси;
    К7 представляет собой метил;
    т равно 0, 1 или 2 и η равно 0 или 1.
  2. 2. Соединение по п.1, где η равно 0.
  3. 3. Соединение по п.1, где η равно 0 и Уа и Уь, взятые вместе, образуют группу -(СН2)2-8-.
  4. 4. Соединение по п.3, где η равно 0 и Уа и Уь, взятые вместе, образуют группы -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5- или -(СН2)б-.
  5. 5. Соединение по п.4, где η равно 0 и Уа и Уь, взятые вместе, образуют группу -(СН2)3-.
  6. 6. Соединение по п.1, где η равно 1.
  7. 7. Соединение по п.1, где η равно 1 и Уа и Уь оба представляют собой -СН2-.
  8. 8. Соединение по п.7, где представляет собой фенилен.
  9. 9. Соединение по п.1, где η равно 1, Уа и Уь оба представляют собой -СН2СН2- и представляет собой -О-.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где т равно 0.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где т равно 1 или 2 и каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из с1-6алкила, С3-6циклоалкила, -ОКа, -8Ка, -Е или -С1; либо две смежные группы К3, взятые вместе, образуют С3-6алкилен.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где оба X1 и X2 представляют собой хлор.
  13. 13. Соединение по п.1, где К1 представляет собой -У:1-(А)П-Уь-, где η равно 0 и Уа и Уь, взятые вместе, образуют группу -(СН2)3-, оба X1 и X2 представляют собой хлор и т равно 0.
  14. 14. Соединение по п.1, где оба X1 и X2 представляют собой хлор и К1, К2, К3 и т такие, как определено в табл. 1.
  15. 15. Соединение формулы II или его соль, где Р1 и Р2 независимо представляют собой водород или аминозащитную группу; Р3 представляет собой водород или карбоксизащитную группу;
    Р представляет собой удаляемую группу или группу формулы где К1 представляет собой -У:1-(А)П-Уь-;
    - 27 007001 представляет собой -О- или С6-10арилен;
    Уа и Уь независимо представляют собой С1-6алкилен;
    К2 представляет собой водород;
    каждый К3 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6 циклоалкила, С6-10арила, С2-9гетероарила, С3-6гетероциклила и Ка, либо две смежные группы К3, взятые вместе, образуют С3-6алкилен или -О-(С1-6алкилен)-О-, где каждая алкильная, алкиленовая, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ка и Кс; и каждая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклическая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Кь;
    каждый Ка независимо выбран из группы, состоящей из -ΟΚά, галогена, -8Κά, -8(Ο)Κά, -8(Ο)2Κά, -8(Ο)2θΚά, -8(0)2^^, -ΝΚάΚβ, -СО2К4, -ОС(О)Ка, -ύΟΝΜΓ, -НКаС(О)Ке, -ОС(О)\1УК,
    -НКаС(О)ОКе, -ΝΚ^ΝΚ^, СР3 и -ОСР3;
    каждый Кь независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и Ка;
    каждый Кс независимо выбран из группы, состоящей из С3-6циклоалкила, С6-10арила, С2-9гетероарила и С3-6гетероциклила, где каждая циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила и Кг;
    каждый Κά и Ке независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6 алкинила, С3-6циклоалкила, С6-10арила, С2-9гетероарила и С3-6гетероциклила, либо Κά и Ке, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют С3-6гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Кс и К, и каждая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и Кг;
    каждый Кг независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС16алкила, -8С1-6алкила, -Р, -С1, -ΝΗ2, -NΗ(С1-6алкила), -^С1-6алкила)2, -ОС(О)С1-6алкила, -С(О)ОС1-6алкила, -ЫЩОД^кила, -С(О)ОН, -Ο(Ο)ΝΗ2, -С(О)КНС1-6алкила, -ССОМС^алкилаЬ, -СР3 и -ОСР3;
    Х- представляет собой необязательно присутствующий анион.
    т равно 0, 1 или 2 и п равно 0 или 1.
  16. 16. Соединение формулы III или его соли, где Р1 и Р2 независимо представляют собой водород или аминозащитную группу;
    Р4 представляет собой водород или карбоксизащитную группу;
    К1 представляет собой -У‘‘-(Ш)„-Уь-;
    представляет собой -О- или С6-10арилен;
    Уа и Уь независимо представляют собой С1-6алкилен;
    К2 представляет собой водород и п равно 0 или 1.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14.
  18. 18. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, где указанный способ предусматривает введение указанному млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.114.
  19. 19. Способ ингибирования роста бактерий, где указанный способ предусматривает контактирование бактерий с ингибирующим рост количеством соединения по любому из пп.1-14.
  20. 20. Способ ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактерий, где указанный способ предусматривает контактирование бактерий с определенным количеством соединения по любому из пп.1-14, ингибирующим биосинтез клеточной стенки.
  21. 21. Способ получения соединения по любому из пп.1-14, где указанный способ предусматривает взаимодействие гликопептида формулы 1
    - 28 007001 или его соли с соединением формулы 2 или его солью с получением соединения формулы I или его соли.
  22. 22. Способ получения соединения по любому из пп.1-14, где указанный способ предусматривает взаимодействие соединения формулы 10 или его соли с соединением формулы 11 или его солью с получением соединения формулы I или его соли.
  23. 23. Способ получения соединения по любому из пп.1-14, где указанный способ предусматривает взаимодействие соединения формулы 9 или его соли с соединением формулы 13
    - 29 007001 или его солью с получением соединения формулы I или его соли.
  24. 24. Продукт, полученный способом по любому из пп.21-23.
  25. 25. Применение соединения по любому из пп.1-14, при приготовлении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего.
EA200400530A 2001-10-12 2002-10-11 Перекрестно-сшитые антибиотики "гликопептид-цефалоспорин" EA007001B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32888901P 2001-10-12 2001-10-12
PCT/US2002/032534 WO2003031449A2 (en) 2001-10-12 2002-10-11 Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400530A1 EA200400530A1 (ru) 2004-08-26
EA007001B1 true EA007001B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=23282891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400530A EA007001B1 (ru) 2001-10-12 2002-10-11 Перекрестно-сшитые антибиотики "гликопептид-цефалоспорин"

Country Status (30)

Country Link
US (11) US6974797B2 (ru)
EP (1) EP1434779B1 (ru)
JP (3) JP4249023B2 (ru)
KR (1) KR100888660B1 (ru)
CN (2) CN100358901C (ru)
AT (1) ATE314376T1 (ru)
AU (1) AU2002332111B2 (ru)
BR (2) BR0213154A (ru)
CA (1) CA2463544C (ru)
CO (1) CO5580782A2 (ru)
DE (1) DE60208404T2 (ru)
DK (1) DK1434779T3 (ru)
EA (1) EA007001B1 (ru)
ES (1) ES2254738T3 (ru)
HK (1) HK1066007A1 (ru)
HR (1) HRP20040243B1 (ru)
HU (1) HU230158B1 (ru)
IL (2) IL160846A0 (ru)
IS (1) IS2422B (ru)
MX (1) MXPA04003273A (ru)
NO (1) NO334092B1 (ru)
NZ (1) NZ531576A (ru)
PL (1) PL209757B1 (ru)
RS (1) RS50888B (ru)
SI (1) SI1434779T1 (ru)
SK (1) SK2052004A3 (ru)
TW (1) TWI335332B (ru)
UA (1) UA80098C2 (ru)
WO (1) WO2003031449A2 (ru)
ZA (1) ZA200402732B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
US6878686B2 (en) 2002-05-24 2005-04-12 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US7067481B2 (en) * 2003-05-23 2006-06-27 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
EP1644382B1 (en) * 2003-07-11 2008-03-05 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
KR100808414B1 (ko) * 2004-06-08 2008-02-29 엘지전자 주식회사 이동단말의 클라이언트 세션 복구방법
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
EA028342B1 (ru) 2011-09-09 2017-11-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Способы лечения пневмонии
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
AU2014241481B9 (en) * 2013-03-13 2018-02-15 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Hydrochloride salts of an antibiotic compound
MD4719C1 (ru) 2013-03-13 2021-05-31 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Кристаллическая форма триэтиламиновой соли замещенной тиазолилуксусной кислоты
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
NZ700372A (en) 2013-03-15 2016-01-29 Merck Sharp & Dohme Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US10943049B2 (en) * 2018-09-28 2021-03-09 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Rule check violation prediction systems and methods
NL2023883B1 (en) * 2019-09-24 2021-04-26 Univ Leiden Antibiotic compounds
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US457926A (en) * 1891-08-18 Steam-engine
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
FR2347706A1 (fr) * 1976-04-08 1977-11-04 Issec Labo Physicochimie Appli Nouveau procede photographique d'impression en couleurs sur divers substrats
JPS5994B2 (ja) * 1976-09-14 1984-01-05 富士写真フイルム株式会社 感光性組成物
US4155909A (en) * 1977-06-13 1979-05-22 Philip Morris Incorporated 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
DE2758001A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4284631A (en) 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
GB2033377B (en) 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4220761A (en) 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4427877A (en) * 1981-09-28 1984-01-24 Raychem Corporation Printing on low surface energy polymers
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
JPS6041682A (ja) 1983-08-16 1985-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法
DE3418482A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Magnetische aufzeichnungstraeger
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4921851A (en) 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4974797A (en) * 1988-03-17 1990-12-04 Consolidated Rail Corporation Hot bearing simulator
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5693791A (en) 1995-04-11 1997-12-02 Truett; William L. Antibiotics and process for preparation
AUPN955596A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP3906938B2 (ja) * 1997-02-18 2007-04-18 富士フイルム株式会社 画像再生方法及び画像データ管理方法
CA2318394A1 (en) * 1998-02-20 1999-08-26 Advanced Medicine, Inc. Novel antibacterial agents
US6437119B1 (en) 1998-05-07 2002-08-20 William Lawrence Truett Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation
CA2319495A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
SI1140993T1 (en) * 1998-12-23 2003-12-31 Theravance, Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2000064049A1 (en) 1999-04-19 2000-10-26 Attila Lenkehegyi Dually adjustable electromechanical means for handling and system of these, and dually adjustable digital potentiometer
US20070196859A1 (en) 1999-05-24 2007-08-23 Christensen Burton G Novel antibacterial agents
ES2218403T3 (es) 2000-04-06 2004-11-16 Unomedical A/S Una disposicion de acoplamiento.
JP4107792B2 (ja) * 2000-08-28 2008-06-25 独立行政法人科学技術振興機構 可視光応答性を有する金属オキシナイトライドからなる光触媒
US6885138B1 (en) * 2000-09-20 2005-04-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Ferroelectric emitter
US7087482B2 (en) * 2001-01-19 2006-08-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of forming material using atomic layer deposition and method of forming capacitor of semiconductor device using the same
US20030009681A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-09 Shunji Harada Digital work protection system, recording medium apparatus, transmission apparatus, and playback apparatus
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
US6878686B2 (en) * 2002-05-24 2005-04-12 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US7067481B2 (en) 2003-05-23 2006-06-27 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
EP1644382B1 (en) 2003-07-11 2008-03-05 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
CN100352223C (zh) * 2004-12-31 2007-11-28 华为技术有限公司 一种在城域传输网络中保护数据业务的方法
ES2402748T3 (es) 2007-12-11 2013-05-08 Theravance, Inc. Compuestos de aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu

Also Published As

Publication number Publication date
US20080194465A1 (en) 2008-08-14
KR100888660B1 (ko) 2009-03-13
NO334092B1 (no) 2013-12-09
IS7172A (is) 2004-03-04
US7713931B2 (en) 2010-05-11
CO5580782A2 (es) 2005-11-30
US8044195B2 (en) 2011-10-25
CN100358901C (zh) 2008-01-02
US7655621B2 (en) 2010-02-02
CN1329397C (zh) 2007-08-01
HRP20040243A2 (en) 2004-08-31
US7649080B2 (en) 2010-01-19
EA200400530A1 (ru) 2004-08-26
ES2254738T3 (es) 2006-06-16
JP2009040795A (ja) 2009-02-26
PL368451A1 (en) 2005-03-21
US20120214967A1 (en) 2012-08-23
NZ531576A (en) 2006-10-27
WO2003031449A3 (en) 2003-08-28
US20080045721A1 (en) 2008-02-21
JP2009143962A (ja) 2009-07-02
IL160846A (en) 2010-05-17
US8557978B2 (en) 2013-10-15
CA2463544C (en) 2011-03-29
UA80098C2 (en) 2007-08-27
NO20041912L (no) 2004-05-10
EP1434779A2 (en) 2004-07-07
US20050239691A1 (en) 2005-10-27
SK2052004A3 (en) 2004-10-05
SI1434779T1 (sl) 2006-06-30
IS2422B (is) 2008-10-15
PL209757B1 (pl) 2011-10-31
JP4445028B2 (ja) 2010-04-07
AU2002332111B2 (en) 2008-04-17
US20080051577A1 (en) 2008-02-28
CN1568325A (zh) 2005-01-19
US20080039611A1 (en) 2008-02-14
US20100197569A1 (en) 2010-08-05
DK1434779T3 (da) 2006-01-30
DE60208404T2 (de) 2006-07-27
US20080039374A1 (en) 2008-02-14
BRPI0213154B1 (pt) 2018-01-16
HK1066007A1 (en) 2005-03-11
HRP20040243B1 (en) 2008-07-31
BR0213154A (pt) 2004-08-10
ATE314376T1 (de) 2006-01-15
ZA200402732B (en) 2005-05-25
DE60208404D1 (de) 2006-02-02
RS50888B (sr) 2010-08-31
WO2003031449A2 (en) 2003-04-17
YU29504A (sh) 2006-08-17
JP4249023B2 (ja) 2009-04-02
EP1434779B1 (en) 2005-12-28
US7601690B2 (en) 2009-10-13
HU230158B1 (hu) 2015-09-28
US7728127B2 (en) 2010-06-01
MXPA04003273A (es) 2004-07-08
HUP0401596A2 (hu) 2004-12-28
US6974797B2 (en) 2005-12-13
KR20050035122A (ko) 2005-04-15
US7553962B2 (en) 2009-06-30
IL160846A0 (en) 2004-08-31
US7612037B2 (en) 2009-11-03
US20030130173A1 (en) 2003-07-10
US7341993B2 (en) 2008-03-11
CN1781916A (zh) 2006-06-07
HUP0401596A3 (en) 2013-06-28
CA2463544A1 (en) 2003-04-17
JP2005507907A (ja) 2005-03-24
US20080108558A1 (en) 2008-05-08
US20080194464A1 (en) 2008-08-14
TWI335332B (en) 2011-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7649080B2 (en) Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US8084417B2 (en) Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
AU2002332111A1 (en) Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
TK4A Corrections in published eurasian patents