NO334092B1 - Tverrbundede glykopeptid-cefalosporin antibiotika, mellomprodukter, fremstilling av forbindelsene, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene - Google Patents
Tverrbundede glykopeptid-cefalosporin antibiotika, mellomprodukter, fremstilling av forbindelsene, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO334092B1 NO334092B1 NO20041912A NO20041912A NO334092B1 NO 334092 B1 NO334092 B1 NO 334092B1 NO 20041912 A NO20041912 A NO 20041912A NO 20041912 A NO20041912 A NO 20041912A NO 334092 B1 NO334092 B1 NO 334092B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- independently selected
- 6alkyl
- hydrogen
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 170
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 41
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 73
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 14
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 65
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 17
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 14
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006585 (C6-C10) arylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 25
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 18
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 18
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 4
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJKGBRPNSJADMB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 HJKGBRPNSJADMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 4-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCBr IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- XJHXLMVKYIVZTE-LOALFDMRSA-N chloroeremomycin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XJHXLMVKYIVZTE-LOALFDMRSA-N 0.000 description 2
- 108700026803 chloroorienticin A Proteins 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UECIPBUIMXSXEI-BNSVOVDNSA-N eremomycin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C=C2)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UECIPBUIMXSXEI-BNSVOVDNSA-N 0.000 description 2
- 108010013356 eremomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JDWUFPDYBXCDAM-GENIYJEYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=CC(C)S[C@H]2N1C(=O)C2 JDWUFPDYBXCDAM-GENIYJEYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphoryloxy-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DFMXQSZQASMVAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OCCCN)C(=O)C2=C1 DFMXQSZQASMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJZLXMYFSRUKT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C=1N=C(NC=O)SC=1Cl VAJZLXMYFSRUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OSSPPRKJEQZZQH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1OC OSSPPRKJEQZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.NCCCBr PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZZWRGBFXRRWOG-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;tert-butyl n-[2-(2-iodoethoxy)ethyl]carbamate;hydrobromide Chemical compound Br.NCCCBr.CC(C)(C)OC(=O)NCCOCCI BZZWRGBFXRRWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1 PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLQVBFDHWAVUJN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylpyridine Chemical compound C1CC1C1=CC=NC=C1 WLQVBFDHWAVUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXRNXIZMOQZHB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CN=CC=C1F RPXRNXIZMOQZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTYVECQWCUJXCS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=NC=C1 TTYVECQWCUJXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBHMODQBDKRJC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1C NCBHMODQBDKRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGBTGGBNZEUJS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazole Chemical compound ClC1=CN=CS1 YBGBTGGBNZEUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 64n95c5mao Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 BURNGCVAUVZERJ-BNSVOVDNSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSGWZSFFDQRFK-HFNNPSDVSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O WKSGWZSFFDQRFK-HFNNPSDVSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEKYIWUAPZIEF-UHFFFAOYSA-N Ismine Chemical group CNC1=CC=CC=C1C(C(=C1)CO)=CC2=C1OCO2 GSEKYIWUAPZIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N Orienticin A Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 BURNGCVAUVZERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical class O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007330 chocolate agar Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- UECIPBUIMXSXEI-UHFFFAOYSA-N eremomycin Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)OC4OC(C)C(O)C(C)(N)C4)=CC2=CC=3OC(C=C2)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 UECIPBUIMXSXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NTACMHVXGGGRQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CSC(NC=O)=N1 NTACMHVXGGGRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002374 hemiaminals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N methiodal Chemical compound OS(=O)(=O)CI RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940080553 normosol-m Drugs 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- VSZFWDPIWSPZON-UHFFFAOYSA-N o-(3-aminopropyl)hydroxylamine Chemical compound NCCCON VSZFWDPIWSPZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 108700023017 orienticin A Proteins 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCQNXCDZNOZER-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-yloxymethylsulfanylformic acid Chemical compound OC(=O)SCOC1=CC=NC=C1 HZCQNXCDZNOZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012807 shake-flask culturing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- LOAMYYKULCCZAM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-iodohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCI LOAMYYKULCCZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVUJZBVHCKZHU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(iodomethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(CI)C=C1 KDVUJZBVHCKZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010610 time kill assay Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye tverrbundede vankomycin-cefalosporin forbindelser som er nyttige som antibiotika. Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser, anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av antibakterielle midler og fremgangsmåter og mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser.
Forskjellige klasser av antibiotiske forbindelser er kjente innen teknikken omfattende, for eksempel, B-laktam antibiotika, så som cefalosporiner, og glykopeptidantibiotika, så som vankomycin. Tverrbundede antibiotiske forbindelser er også kjente innen teknikken. Se for eksempel US patent nr. 5,693,791, meddelt til W.L. Truett og som har tittelen "Antibiotics and Process for Preparation"; og WO 99/64049 Al, publisert 16. desember 1999 med tittelen "Novel Antibacterial Agents".
På tross av slike forbindelser foreligger, eksisterer det fortsatt et behov for nye antibiotika som har forbedrede egenskaper omfattende eksempelvis forøket virkestyrke mot gram-positive bakterier. Spesielt eksisterer det et behov for nye antibiotika som er meget effektive mot antibiotikaresistente stammer av bakterier, så som meticillin-resistente Staphylococci aureus (MRSA) og meticillin-resistente Staphylococci epidermitis (MRSE).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer slike nye tverrbundede glykopeptid-cefalosporin forbindelser som er nyttige som antibiotika. Blant andre egenskaper er forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse funnet å ha overraskende og uventet virkestyrke mot gram-positive bakterier, omfattende meticillin-resistente Staphylococci aureus (MRSA) og meticillin-resistente Staphylococci epidermitis (MRSE).
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ifølge et trekk forbindelser av formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
X<1>og X<2>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og klor;
R1 er-Ya-(W)n-Yb-;
W er valgt fra gruppen bestående av -O-, -N(R<d>)-,-S-, -S(O)-, -S(0)2-, C 3^cykloalkylen, C6-10arylen og C2-9heteroarylen; hvor hver arylen-, cykloalkylen- og heteroarylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fraR<b>;
Y<a>og Y<b>er uavhengig C1.5alkylen, eller når W er cykloalkylen, arylen eller heteroarylen, er Y<a>og Y<b>uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding og Ci-5alkylen; hvor hver alkylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra -ORd, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>og -S(0)2NR<d>R<e>;
R<2>er hydrogen eller Ci.6alkyl;
hver R<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl, C3-6heterosyklisk forbindelse og Ra; eller to nabostilte R<3>grupper er sammenføyet for å danne C3-6alkylen eller -0-(Ci_6alkylen)-0-; hvor hver alkyl-, alkylen-, alkenyl- og alkynylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ra og R<c>; og hver aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<b>;
en av R<4>og R<5>er hydroksy og den andre er hydrogen;
R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen eller metyl;
R<8>er hydrogen eller en gruppe av formel (i):
hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -ORd, halogen, -SR<d>, -S(0)R<d>, - S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)2NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -OC(0)R<d>, -C(0)NRdRe, - NR<d>C(0)R<e>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)OR<e>, -NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -CF3og-OCF3;
hver R<b>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl og Ra;
hver R<c>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C3-6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl og C3-6heterosyklisk gruppe; hvor hver cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-6alkyl og Rf;
hver Rd og Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl og C3.6heterosyklisk
gruppe; eller Rd og Re er sammenføyet, sammen med atomene som de er knyttet til, for å danne en C3.6heterosyklisk ring som har 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt fra
oksygen, nitrogen eller svovel; hvor hver alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<c>og Rf; og hver aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-6alkyl og Rf;
hver Rf er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -OH, -OC1-6alkyl, -SC1-6alkyl, -F, -Cl, -NH2, -NH(Ci.6alkyl), -N(Ci.6alkyl)2, -OC(0)Ci.6alkyl, -C(0)OCi.6alkyl, - NHC(0)Ci-6alkyl, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NHCi-6alkyl, -C(0)N(Ci-6alkyl)2, -CF3og -OCF3;
w er 0, 1,2 eller 3; og
n er 0 eller 1.
Oppfinnelsen er også rettet mot mellomprodukter som er nyttige for fremstilling av forbindelser av formel I og salter derav. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et annet av dens trekk, en forbindelse av formel II:
eller et salt derav; hvori
R1 og R2 er som definert her;
P<1>og P<2>er uavhengig hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe;
P<3>er hydrogen eller en karboksybeskyttende gruppe;
Q er en avspaltbar gruppe eller en gruppe av formelen:
hvor R<3>og m er som definert her; og X" er et eventuelt tilstedeværende anion; hvilke forbindelser er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser av formel I og/eller som antibiotika.
I nok et av trekkene tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse av formel III:
eller salter derav; hvori R<1>, R<2>, P<1>og P<2>er som definert her, og P<4>er hydrogen eller en karboksybeskyttende gruppe; hvilke forbindelser er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser av formler I eller II.
I henhold til et annet av trekkene tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Selv om man ikke ønsker å være begrenset av teori antas forbindelsene av formel I å inhibere bakterie celleveggbiosyntese for derved å inhibere veksten av bakteriene og forårsake lysering av bakteriene. Derfor er forbindelsene av formel I, blant andre egenskaper, egnede som antibiotika.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling av en bakteriell infeksjon i et pattedyr, hvor fremgangsmåten omfatter administrering til et pattedyr av et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ifølge et annet trekk omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et preparat for å inhibere veksten av bakterier.
Ifølge nok et trekk omfatter oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel I for fremstilling av et preparat for å inhibere bakterie celleveggbiosyntese.
Oppfinnelsen er også rettet mot fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel I eller et salt derav. Ifølge et annet av fremgangsmåtetrekkene tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I eller et salt derav, hvor fremgangsmåten omfatter: (a) omsetting av et glykopeptid med formel 1 som definert heri, med en forbindelse
av formel 2 som definert heri; eller
(b) omsetting av en forbindelse av formel 10 som definert heri, med en forbindelse
av formel 11 som definert heri; eller
(c) omsetting av en forbindelse av formel 9 som definert heri, med en forbindelse av formel 13 som definert heri;
for å tilveiebringe en forbindelse av formel I eller et salt derav. I en foretrukket utførelsesform omfatter fremgangsmåten videre trinnet med å danne et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse av formel I. Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot produktet fremstilt ved hvilken som helst av disse prosessene.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i terapi. I tillegg er foreliggende oppfinnelse rettet mot anvendelsen av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon i et pattedyr.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye glykopeptid-cefalosporinforbindelser av formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav. Disse forbindelsene har flere kirale sentre og i dette henseende er forbindelsene ment å ha den viste stereokjemien. Spesielt er glykopeptiddelen av forbindelsen ment å ha stereokjemien av det tilsvarende naturlig forekommende glykopeptidet (det vil si vankomycin, klororienticin A og lignende). Cefalosporindelen av molekylet er ment å ha stereokjemien av kjente cefalosporinforbindelser. Det vil imidlertid være åpenbart for fagmannen at mindre mengder isomerer som har en annen stereokjemi fra den som er vist kan være tilstede i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, forutsatt at anvendeligheten av sammensetningen som en helhet ikke signifikant reduseres ved nærværet av slike isomerer.
I tillegg kan den forbindende delen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (det vil si R<1>) inneholde ett eller flere kirale sentre. Typisk vil denne delen av molekylet fremstilles som en racemisk blanding. Om ønsket kan imidlertid rene stereoisomerer (det vil si individuelle enantiomerer eller diastereomerer) anvendes eller en stereoisomeranriket blanding kan anvendes. Alle slike stereoisomerer og anrikede blandinger er omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
I tillegg inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen flere sure grupper (det vil si karboksylsyregrupper) og flere basiske grupper (det vil si primære og sekundære amingrupper) og derfor kan forbindelsen av formel I eksistere i forskjellige saltformer. Alle slike saltformer er innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Siden forbindelsene av formel I også inneholder en pyridiniumring kan et anionisk motion for pyridiniumgruppen eventuelt være til stede omfattende halogenider, så som klorid; karboksylater, så som acetat; og lignende.
Det vil videre være åpenbart for fagmannen innen teknikken at labile eller kjemisk ustabile forbindelser som mangler anvendelighet på grunn av instabilitet ikke er omfattet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. For eksempel er det foretrukket at forbindelser av formel I inneholder minst to karbonatomer mellom eventuelle oksygen (-0-), nitrogen (-N<) eller svovel (-S-) atomer i -0-R<I->N(R<2>)-enheten, siden når disse atomene er separert ved et enkelt karbonatom kan den resulterende forbindelsen (det vil si som inneholder en acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal eller tioketal gruppe og lignende) være hydrolytisk ustabile under sure betingelser.
I forbindelsene av formel I er følgende substituenter og verdier foretrukket:
I en foretrukket utførelsesform er foreliggende oppfinnelse rettet mot forbindelser av formel Ia:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<1>, R<2>, R3 og m er som definert her, innbefattet foretrukne utførelsesformer.
I en foretrukket utførelsesform er R<1>-Y<a->Y<b->, det vil si når n er 0.1 denne utførelsesformen er Y<a>og Yb uavhengige Ci.5alkylengrupper hvori hver alkylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra -ORd, -NR<d>R<e>, - C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>og -S(0)2NR<d>R<e>som definert her. Fortrinnsvis erYaogY<b>uavhengig valgt fra Ci-3alkylen; og mer foretrukket Ci-2alkylen. Mer foretrukket er Y<a>og Yb sammenføyet (det vil si R<1>) for å danne en -(CH2)2.g-gruppe. Enda mer foretrukket er Y<a>og Y<b>sammenføyet for å danne en -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -
(CH2)5- eller -(CH2)6-gruppe. I en spesielt foretrukket utførelsesform danner Y<a>og Y<b>sammenføyet -(CH2)3-gruppe.
I en annen foretrukket utførelsesform er R<1>-Y<a>-W-Y<b->, det vil si når n er 1.1 denne utførelsesformen er Y<a>og Yb uavhengig av hverandre Ci-5alkylen, eller når W er cykloalkylen, arylen eller heteroarylen, Y<a>og Y<b>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding og C1.5alkylen. Hver alkylengruppe i denne utførelsesformen er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra -ORd, - NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>og -S(0)2NR<d>R<e>som definert her. Når Y<a>eller Y<b>er en alkylengruppe er alkylengruppen fortrinnsvis en Ci.3alkylengruppe; mer foretrukket en C1-2alkylengruppe; enda mer foretrukket en -(CH2)i_2-gruppe. I en spesielt foretrukket utførelsesform er Y<a>og Y<b>begge -CH2- og W er C6-10arylen, eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra R<b>som definert her; mer foretrukket, når W er fenylen. I en annen foretrukket utførelsesform er Y<a>og Y<b>begge -CH2CH2- og W er
Når den er tilstede er W fortrinnsvis C6-10arylen eller -0-. Mer foretrukket er W fenylen eller -O-.
Fortrinnsvis er R<2>hydrogen eller Ci.3alkyl. Mer foretrukket er R<2>hydrogen.
Når den er tilstede er hver R3 fortrinnsvis uavhengig valgt fra C1-6alkyl, C3-6cykloalkyl, -ORd, -SR<d>, -F eller -Cl; eller to nabostilte R<3>grupper er sammenføyet for å danne C3-6alkylen.
I en foretrukket utførelsesform er R<4>hydroksy og R<5>er hydrogen. I en annen foretrukket utførelsesform er R<4>hydrogen og R<5>er hydroksy.
Fortrinnsvis er R<6>hydrogen og R<7>er metyl.
Fortrinnsvis er R8 hydrogen.
Fortrinnsvis er en av X<1>og X<2>klor og den andre er hydrogen; eller begge er klor. Mer foretrukket er X og X begge klor.
I en foretrukket utførelsesform er R<4>hydroksy; R<5>er hydrogen; R<6>er hydrogen; R<7>er metyl; R8 er hydrogen; og X<1>og X<2>er begge klor (det vil si glykopeptiddelen er vankomycin).
I en annen foretrukket utførelsesform er R<4>hydrogen; R<5>er hydroksy; R<6>er hydrogen; R<7>er metyl; R<8>er en gruppe av formel (i); og X<1>og X<2>er begge klor (det vil si glykopeptiddelen er klororienticin eller A82846B).
I en foretrukket utførelsesform er m 0.1 nok en foretrukket utførelsesform er w 1 eller 2; mer foretrukket 1.1 nok en foretrukket utførelsesform er w 2 og de to R<3>gruppene er sammenføyet for å danne en C3-5alkylengruppe; mer foretrukket en C3-4alkylengruppe.
En foretrukket gruppe av forbindelser av formel I er de av formel Ia hvor R<1>er -Y<a->
(W)n-Y<b>-, hvor n er 0 og Y<a>og Y<b>er sammenføyet for å danne en -(CH2)2-8-gruppe; R<2>er hydrogen og m er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I denne utførelsesformen er R<1>(det vil si Y<a>og Y<b>tatt sammen) fortrinnsvis en -(CH2)2-, -
(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- eller -(CH2)6-gruppe; mer foretrukket -(CH2)3-.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser av formel I er de av formel Ia hvori R<1>, R<2>, R<3>og m er som definert i tabell I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I mellomproduktet av formel II:
er Q fortrinnsvis halogen eller den definerte pyridiniumgruppen.
P<1>er fortrinnsvis hydrogen eller tert-butoksykarbonyl.
P<2>er fortrinnsvis hydrogen eller trifenylmetyl.
P<3>er fortrinnsvis hydrogen eller p-metoksybenzyl.
R1,R2,R<3>og m er fortrinnsvis som definert heri innbefattende hvilke som helst foretrukne utførelsesformer, substituenter eller verdier.
I mellomproduktet av formel III:
er P<1>fortrinnsvis hydrogen eller te/7-butoksykarbonyl.
P<2>er fortrinnsvis hydrogen, formyl eller trifenylmetyl.
P<4>er fortrinnsvis hydrogen, C1-4alkyl eller p-metoksybenzyl.
R<1>og R2 er fortrinnsvis som definert heri, innbefattende eventuelle foretrukne utførelsesformer, substituenter eller verdier.
Når forbindelsene, preparatene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives har de følgende betegnelsene følgende betydninger, med mindre annet er angitt.
Betegnelsen "alkyl" refererer til en enverdig, mettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet. Med mindre annet er definert inneholder slike alkylgrupper typisk fra 1 til 10 karbonatomer. Representative alkylgrupper omfatter eksempelvis metyl, etyl, «-propyl, isopropyl, «-butyl, sec-butyl, isobutyl, terr-butyl, «-pentyl, «-heksyl, «-heptyl, w-oktyl, w-nonyl, w-decyl og lignende.
Betegnelsen "alkylen" refererer til en toverdig, mettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet. Med mindre annet er definert inneholder slike alkylengrupper typisk fra 1 til 10 karbonatomer. Representative alkylengrupper innbefatter eksempelvis metylen, etan-l,2-diyl ("etylen"), propan-1,2-diyl, propan-1,3-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-l,5-diyl og lignende.
Betegnelsen "alkenyl" refererer til en enverdig umettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet og som har minst 1, og typisk 1, 2 eller 3, karbon-karbon dobbeltbindinger. Med mindre annet er definert inneholder slike alkenylgrupper typisk fra 2 til 10 karbonatomer. Representative alkenylgrupper innbefatter eksempelvis etenyl, w-propenyl, isopropenyl, w-but-2-enyl, w-heks-3-enyl og lignende.
Betegnelsen "alkynyl" refererer til en enverdig umettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet og som har minst 1, og typisk 1, 2 eller 3, karbon-karbon trippelbindinger. Med mindre annet er definert inneholder slike alkynylgrupper typisk fra 2 til 10 karbonatomer. Representative alkynylgrupper omfatter eksempelvis etynyl, «-propynyl, «-but-2-ynyl, «-heks-3-ynyl og lignende.
Betegnelsen "aryl" refererer til et enverdig aromatisk hydrokarbon som har en enkelt ring (det vil si fenyl) eller kondenserte ringer (eksempelvis naftalen). Med mindre annet er definert inneholder slike arylgrupper typisk fra 6 til 10 ringkarbonatomer. Representative arylgrupper omfatter eksempelvis fenyl og naftalen-1-yl, naftalen-2-yl, og lignende.
Betegnelsen "arylen" refererer til et toverdig aromatisk hydrokarbon som har en enkelt ring (det vil si fenylen) eller kondenserte ringer (det vil si naftalendiyl). Med mindre definert på annen måte inneholder slike arylengrupper typisk fra 6 til 10 ring karbonatomer. Representative arylengrupper omfatter eksempelvis 1,2-fenylen, 1,3-fenylen, 1,4-fenylen, naftalen-1,5-diyl, naftalen-2,7-diyl, og lignende.
Betegnelsen "cykloalkyl" refererer til en enverdig, mettet karbosyklisk hydrokarbongruppe. Med mindre definert på annen måte inneholder slike cykloalkylgrupper typisk fra 3 til 10 karbonatomer. Representative cykloalkylgrupper innbefatter eksempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.
Betegnelsen "cykloalkylen" refererer til en toverdig, mettet karbosyklisk hydrokarbongruppe. Med mindre annet er definert inneholder slike cykloalkylengrupper typisk fra 3 til 10 karbonatomer. Representative cykloalkylengrupper omfatter eksempelvis cyklopropan-l,2-diyl, cyklobutyl-1,2-diyl, cyklobutyl-1,3-diyl, cyklopentyl-1,2-diyl, cyklopentyl- 1,3-diyl, cykloheksyl-1,2-diyl, cykloheksyl-1,3-diyl, cykloheksyl-1,4-diyl, og lignende.
Betegnelsen "halogen" refererer til fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "heteroaryl" refererer til en enverdig aromatisk gruppe som har en enkelt ring eller to kondenserte ringer og som i ringen inneholder minst ett heteroatom (typisk 1 til 3 heteroatomer) valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Med mindre definert på annen måte inneholder slike heteroarylgrupper typisk fra 5 til 10 ringatomer totalt. Representative heteroarylgrupper omfatter eksempelvis enverdige spesies av pyrrol, imidazol, tiazol, oksazol, furan, tiofen, triazol, pyrazol, isoksazol, isotiazol, pyridin, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, triazin, indol, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benztiazol, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin og lignende, hvor tilknytningspunktet er et hvilket som helst tilgjengelig karbon- eller nitrogenringatom.
Betegnelsen "heteroarylen" refererer til en toverdig aromatisk gruppe som har en enkelt ring eller to kondenserte ringer og som inneholder minst ett heteroatom (typisk 1 til 3 heteroatomer) valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel i ringen. Med mindre definert på annen måte inneholder slike heteroarylengrupper typisk fra 5 til 10 ringatomer totalt. Representative heteroarylengrupper omfatter eksempelvis toverdige spesies av pyrrol, imidazol, tiazol, oksazol, furan, tiofen, triazol, pyrazol, isoksazol, isotiazol, pyridin, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, triazin, indol, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benztiazol, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin og lignende, hvor tilknytningspunktet er et hvilket som helst tilgjengelig karbon- eller nitrogenirngatom.
Betegnelsen "heterocyklyl" eller "heterosyklisk" refererer til en enverdig mettet eller umettet (ikke-aromatisk) gruppe som har en enkelt ring eller flere kondenserte ringer og som i ringen inneholder minst ett heteroatom (typisk 1 til 3 heteroatomer) valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Med mindre annet er definert inneholder slike heterosykliske grupper typisk fra 2 til 9 ringatomer totalt. Representative heterosykliske grupper omfatter eksempelvis enverdige spesies av pyrrolidin, imidazolidin, pyrazolidin, piperidin, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, piperazin, 3-pyrrolin og lignende, hvor tilknytningspunktet er et hvilket som helst tilgjengelig karbon- eller nitrogenringatom.
Betegnelsen "cefalosporin" anvendes her på innen teknikken kjent måte for å refererer til et B-laktamringsystem som har følgende generelle formel og nummereringssystem:
Betegnelsen "glykopeptid antibiotika" eller "glykopeptid" anvendes her som vanlig innen teknikken for å referere til klassen av antibiotika kjent som glykopeptider eller dalbapeptider. Se for eksempel R. Nagarajan, "Glycopeptide Antibiotics", Marcel Dekker, Inc. (1994) og referanser som her er sitert. Representative glykopeptider omfatter vankomycin, A82846A (eremomycin), A82846B (klororienticin A), A82846C, PA-42867-A (orienticin A), PA-42867-C, PA-42867-D og lignende.
Betegnelsen "vankomycin" anvendes som vanlig innen teknikken for å referere til glykopeptid antibiotika som er kjent som vankomycin. I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er tilknytningspunktet for den forbindende enheten ved "C-terminalen" av vankomycin.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til et salt som er akseptabelt for administrering til en pasient, så som et pattedyr (for eksempel salter som har akseptabel pattedyrsikkerhet for et gitt doseregime). Slike salter kan være avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske baser og fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske baser omfatter aluminium, ammonium, kalsium, kobber, jern (III), jern (II), litium, magnesium, mangan, kalium, natrium, sink og lignende. Spesielt foretrukket er ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsalter. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, innbefattende substituerte aminer, sykliske aminer, naturlig forekommende aminer og lignende, så som arginin, betain, koffein, kolin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperadin, polyamin harpikser, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin og lignende. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable syrer omfatter eddiksyre, askorbinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glukuronsyre, glutaminsyre, hippursyre, hydrobromsyre, hydroklorsyre, isetionsyre, melkesyre, laktobionsyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, mucinsyre, naftalensulfonsyre, nikotinsyre, salpetersyre, pamoinsyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Spesielt foretrukket er sitronsyre, hydrobromsyre, hydroklorsyre, maleinsyre, fosforsyre, svovelsyre og vinsyresalter.
Betegnelsen "salt derav" refererer til en forbindelse dannet når hydrogenet av en syre erstattes med et kation, så som et metallkation eller et organisk kation og lignende (for eksempel et NFLi<+>kation og lignende). Fortrinnsvis er saltet et farmasøytisk akseptabelt salt, selv om dette ikke er påkrevd for salter av mellomforbindelser som ikke er ment for administrering til en pasient.
Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" refererer til en mengde som er tilstrekkelig for å bevirke behandling når den administreres til en pasient som har behov for behandling.
Betegnelsen "behandling" eller "behandle" slik den her anvendes refereres til behandling eller å behandle en sykdom eller medisinsk tilstand (så som bakteriell infeksjon) i en pasient, så som et pattedyr (spesielt et menneske eller et kjæledyr) som omfatter: (a) å forhindre at sykdommen eller den medisinske tilstanden finner sted, det vil si profylaktisk behandling av en pasient; (b) å lette sykdommen eller den medisinske tilstanden, det vil si eliminere eller forårsake tilbakegang av sykdommen eller den medisinske tilstanden i en pasient; (c) undertrykke sykdommen eller den medisinske tilstanden, det vil si retardere eller stoppe utviklingen av sykdommen eller den medisinske tilstanden i en pasient;
eller
(d) lette symptomene på sykdommen eller den medisinske tilstanden i en pasient.
Betegnelsen "vekstinhiberende mengde" refererer til en mengde som er tilstrekkelig for å inhibere veksten eller reproduksjonen av mikroorganismen eller tilstrekkelig til å forårsake død eller lysering av mikroorganismen, innbefattende gram-positive bakterier.
Betegnelsen "celleveggsbiosyntese inhiberende mendge" refererer til en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere celleveggsbiosyntese i en mikroorganisme, innbefattende gram-positive bakterier.
Betegnelsen "avspaltbar gruppe" refererer til en funksjonell gruppe eller et atom som kan fortrenges ved en annen funksjonell gruppe eller atom i en substitusjonsreaksjon, så som en nukleofil substitusjonsreaksjon. Som eksempel omfatter representative avspaltbare grupper klor-, brom- og jodgrupper; og sulfonsyreestergrupper, så som mesylat, tosylat, brosylat, nosylat og lignende; aktiverte estergrupper, så som 7-azabenzotriazol-l-oksy og lignende; acyloksygrupper, så som acetoksy, trifluoracetoksy og lignende.
Betegnelsen "beskyttede derivater derav" refererer til et derivat av den spesifiserte forbindelsen hvori en eller flere funksjonelle grupper av forbindelsen er beskyttet mot uønskede reaksjoner med en beskyttende eller blokkerende gruppe. Funksjonelle grupper som kan beskyttes omfatter eksempelvis karboksylsyregrupper, aminogrupper, hydroksylgrupper, tiolgrupper, karbonylgrupper og lignende. Representative beskyttende grupper for karboksylsyrer omfatter estere (så som p-metoksybenzylester), amider og hydrazider; for aminogrupper, karbamater (så som ter/-butoksykarbonyl) og amider; for hydroksylgrupper, etere og estere; for tiolgrupper, tioetere og tioestere; for karbonylgrupper, acetaler og ketaler; og lignende. Slike beskyttende grupper er velkjente for fagmannen og er beskrevet for eksempel i T.W. Greene og G.M. Wuts, " Protecting Groups in Organic Synthesis", tredje utgave, Wiley, New York, 1999, og referanser som der er sitert.
Betegnelsen "aminobeskyttende gruppe" refererer til en beskyttende gruppe egnet for å forebygge uønskede reaksjoner ved en aminogruppe. Representative aminobeskyttende grupper omfatter tert-butoksykarbonyl (BOC), trityl (Tr), benzyloksykarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc), formyl, trimetylsilyl (TMS), tert-butyldimetylsilyl (TBS), og lignende.
Betegnelsen "karboksybeskyttende gruppe" refererer til en beskyttende gruppe egnet for å forhindre uønskede reaksjoner ved en karboksygruppe. Representative karboksybeskyttende grupper omfatter estere, så som metyl, etyl, tert-butyl, benzyl (Bn), />-metoksybenzyl (PMB), 9-fluorenylmetyl (Fm), trimetylsilyl (TMS), tert-butyldimetylsilyl (TBS), difenylmetyl (benzhydryl, DPM) og lignende.
Generelle svntesefremgangsmåter
De tverrbundede glykopeptid-cefalosporinforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved å anvende de følgende generelle fremgangsmåtene og prosedyrene. Det vil være åpenbart at når typiske eller foretrukne prosessbetingelser (det vil si reaksjonstemperaturer, tider, molforhold mellom reaktanter, oppløsningsmidler, trykk eller lignende) er angitt, kan andre prosessbetingelser også anvendes med mindre annet er angitt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de spesielle reaktantene eller oppløsningsmidler som er angitt, men slike forhold kan lett bestemmes av fagmannen i rutinemessige optimaliseringsprosedyrer.
I tillegg kan, som åpenbart for fagmannen, konvensjonelle beskyttende grupper være nødvendige eller ønsket for å forhindre visse funksjonelle grupper fra å undergå uønskede reaksjoner. Valget av en egnet beskyttelsesgruppe for en spesiell funksjonell gruppe, så vel som egnede betingelser for beskyttelse og avbeskyttelse av slike funksjonelle grupper er velkjente innen teknikken. Andre beskyttende grupper enn de som er vist i fremgangsmåtene som her er beskrevet kan anvendes. For eksempel er tallrike beskyttende grupper og deres innføring og fjernelse beskrevet i T.W. Greene og G.M. Wuts, " Protecting Groups in Organic Synthesis", tredje utgave, Wiley, New York, 1999, og referansene som der er sitert.
I en foretrukket syntesefremgangsmåte fremstilles forbindelsene av formel I ved omsetning av et glykopeptid av formel 1: hvori R<4>, R<5>, R<6>, R7,R8, X<1>og X<2>er som definert her, eller et salt derav, med en forbindelse av formel 2:
hvori R<1>, R<2>, R<3>og m er som definert her, eller et salt eller beskyttet derivat derav; for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, eller et salt eller beskyttet derivat derav.
Typisk gjennomføres denne reaksjonen ved kobling av glykopeptid t, eller et salt derav, med cirka 0,5 til cirka 1,5 ekvivalenter, fortrinnsvis cirka 0,9 til cirka 1,1 ekvivalenter, av en forbindelse av formel 2 i et inert fortynningsmiddel, så som DMF, ved å anvende en konvensjonell karboksylsyre - amin (peptid) koblingsreagens. I denne reaksjonen blir glykopeptid 1, eller et salt derav, typisk først brakt i kontakt med koblingsreagensen i nærvær av et overskudd, fortrinnsvis cirka 1,8 til cirka 2,2 ekvivalenter, av et amin, så som diisopropyletylamin ved en temperatur varierende fra cirka -20°C til cirka 25°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i omlag 0,25 til omlag 3 timer. Fortrinnsvis tilsettes deretter overskudd trifluoreddiksyre (typisk cirka 2 ekvivalenter) for å danne et TFA salt av ethvert overskudd diisopropyletylamin. Reaksjonen avkjøles deretter generelt til en temperatur på omlag -20°C til omlag 10°C, fortrinnsvis til omlag 0°C, og mellomprodukt 2 tilsettes, etterfulgt av overskudd 2,4,6-kollidin. Reaksjonen holdes typisk ved omlag 0°C i cirka 1 til cirka 6 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført.
Et foretrukket koblingsmiddel for anvendelse i denne reaksjonen omfatter cirka 0,5 til cirka 1,5 ekvivalenter, fortrinnsvis cirka 0,9 til cirka 1,1 ekvivalenter, av benzotriazol-1-yloksytripyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat (PyBOP) og cirka 0,5 til cirka 1,5 ekvivalenter, fortrinnsvis cirka 0,9 til cirka 1,1 ekvivalenter, av 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) eller l-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT). Andre egnede koblingsreagenser omfatter 0-(7-azabenzotriazol- l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorfosfat (HATU); bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinsyreklorid (BOP-C1); difenylfosforylazid (DPPA); difenylfosfinsyreklorid; difenylklorfosfat (DPCP) og HOAT; pentafluorfenyl difenylfosfinat og lignende.
Etter at koblingsreaksjonen er fullført kan eventuelle beskyttende grupper som er til stede i produktet deretter fjernes ved anvendelse av konvensjonelle prosedyrer og reagenser. Ved fullførelse av denne reaksjonen blir reaksjonsproduktet, det vil si en forbindelse av formel I, isolert og renset ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, så som kolonnekromatografi, HPLC, rekrystallisasjon og lignende.
Glykopeptider av formel 1 som er egnede for anvendelse i fremgangsmåten ovenfor er enten kommersielt tilgjengelige eller de kan fremstilles ved fermentering av den egnede glykopeptidproduserende organismen, etterfulgt av isolering av glykopeptidet fra den resulterende fermenteringsvæsken ved anvendelse av fremgangsmåter og utstyr kjent innen teknikken.
Cefalosporin mellomproduktet 2 anvendt i fremgangsmåten ovenfor fremstilles enkelt fra kommersielt tilgjengelig utgangsmaterialer og reagenser ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. Som eksempel kan mellomprodukt 2 fremstilles som vist i skjema A:
Som vist i skjema A blir tiazolmellomprodukt 3 (hvori R<9>er en aminobeskyttende gruppe, så som en tritylgruppe, og R<10>er en karboksybeskyttende gruppe, så som en etylgruppe) først omsatt med et rø-funksjonalisert amin av formel 4 (hvor R<1>og R<2>er som definert her, R<n>er en aminobeskyttende gruppe, så som tert-butoksykarbonyl (BOC) gruppe, og Z<1>er en avspaltbar gruppe, så som klor, brom, jod, mesylat, tolysat og lignende) for, etter fjernelse av den karboksybeskyttende gruppen (det vil si R10), å tilveiebringe et mellomprodukt av formel 5a.
Denne reaksjonen gjennomføres typisk ved først å bringe 3 i kontakt med cirka 1,0 til cirka 1,1 ekvivalenter, fortrinnsvis med cirka 1,02 til cirka 1,06 ekvivalenter, av en forbindelse av formel 4 i et inert fortynningsmiddel, så som DMF, ved en temperatur varierende fra cirka 0°C til cirka 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i cirka 0,5 til cirka 6 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført. Denne reaksjonen gjennomføres typisk i nærvær av overskudd, fortrinnsvis cirka 1,1 til cirka 5 ekvivalenter, av en base, så som cesiumkarbonat. I tillegg, når Z<1>er klor eller brom, tilsettes eventuelt en katalytisk mengde, fortrinnsvis cirka 0,2 til cirka 0,5 ekvivalenter, av et trialkylammoniumjodid, så som tetrabutylammoniumjodid, for å lette reaksjonen ved å generere jodderivatet av 4 in situ.
Fjernelse av den karboksybeskyttende gruppen (det vil si R<10>) gir deretter mellomprodukt 5a. Når for eksempel den karboksybeskyttende gruppen er en alkylester, så som en etylgruppe, blir esteren lett hydrolysert til karboksylsyren ved å bringe esteren i kontakt med et overskudd, fortrinnsvis med cirka 1,1 til cirka 2,5 ekvivalenter, av et alkalimetallhydroksid, så som natriurnhydroksid eller kaliumhydroksid. Denne reaksjonen gjennomføres typisk i et inert fortynningsmiddel, så som etanol, ved en temperatur varierende fra cirka 0°C til cirka 100°C i cirka 0,5 til cirka 6 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført, for å gi mellomprodukt 5a.
Tiazolforbindelser av formel 3 er kommersielt tilgjengelige fra for eksempel Aldrich, Milwaukee, WI, eller kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og reagenser ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter.
Tilsvarende fremstilles co-funksjonaliserte aminer av formel 4 lett fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og reagenser ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter. Foretrukne forbindelser av formel 4 omfatter eksempelvis N-BOC-3-brompropylamin; N-BOC-6-jodheksylamin; 7V-BOC-2-(2-jodetoksy)-etylamin; N-BOC-4-(jodmetyl)benzylamin og lignende. Disse forbindelsene fremstilles lett fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer ved anvendelse av velkjente reagenser og reaksjonsbetingelser.
Mellomprodukt 5a kloreres deretter for å tilveiebringe mellomprodukt 5b. Denne reaksjonen gjennomføres typisk ved å bringe 5a i kontakt med cirka 1,0 til cirka 1,2 ekvivalenter av et kloreringsmiddel, så som 7V-klorsuksinimid, i et inert fortynningsmiddel, så som kloroform eller DMF, ved romtemperatur i cirka 6 til cirka 24 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført.
5-klor-l,3-tiazol mellomprodukt 5b kobles deretter med mellomprodukt 6 (hvor R12er hydrogen eller en egnet karboksylbeskyttende gruppe, så som p-metoksybenzylgruppe) for å tilveiebringe mellomprodukt 7. Når R<12>er/>-metoksybenzyl er mellomprodukt 6 kommersielt tilgjengelig fra Otsuka, Japan. Typisk gjennomføres denne reaksjonen ved å bringe 5b i kontakt med cirka 0,8 til cirka 1 ekvivalent av 6 i nærvær av et koblingsmiddel under konvensjonelle betingelser for koblingsreaksjon. Et foretrukket koblingsmiddel for denne reaksjonen er fosforoksyklorid (typisk cirka 1,1 til cirka 2 ekvivalenter) og en overskuddsmengde av et amin, så som 2,4,6-kollidin eller diisopropyletylamin. Koblingsreaksjonen gjennomføres typisk i et inert fortynningsmiddel, så som THF, ved en temperatur varierende fra cirka -50°C til cirka 25°C i cirka 0,5 til cirka 6 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført, for å gi mellomprodukt 7. For å unngå isomerisering utføres denne reaksjonen fortrinnsvis ved -35°C ved å anvende 2,4,6-kollidin som base.
Mellomprodukt 7 omsettes deretter med et pyridin eller substituert pyridin for å gi mellomprodukt 8j hvor R<3>og n er som definert her. Denne reaksjonen gjennomføres typisk ved først å utveksle klorgruppen i 7 med en jodgruppe ved å bringe 7 i kontakt med cirka 1 ekvivalent natriumjodid i aceton (Finkelsteinreaksjon) eller DMF ved romtemperatur i cirka 0,25 til cirka 2 timer. Det resulterende jodmellomproduktet blir typisk ikke isolert, men omsettes in situ med cirka 1,1 til cirka 1,6 ekvivalenter pyridin eller substituert pyridin for å gi 8. Typisk gjennomføres denne reaksjonen ved romtemperatur i cirka 1 til cirka 12 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført. Pyridinet eller de substituerte pyridinene anvendt i denne reaksjonen er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og reagenser ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter. Representative pyridinderivater for anvendelse i denne reaksjonen omfatter pyridin, 2-pikolin, 3-pikolin, 4-pikolin, 2-metoksypyridin, 3-metoksypyridin, 4-metoksypyridin, 2-tiometoksypyridin, 3-tiometoksypyridin, 4-tiometoksypyridin, 4-karboksytiometoksypyridin, 2-fiuorpyridin, 3-fluorpyridin, 4-fluorpyridin, 2-klorpyridin, 3-klorpyridin, 4-klorpyridin, 2-fenylpyridin, 3-fenylpyridin, 4-fenylpyridin, 4-cyklopropylpyridin, nikotinsyre, isonikotinsyre, nikotinamid, isonikotinamid, 2,3-lutidin, 3,4-lutidin, 3,5-lutidin, 3,4-dimetoksypyridin, 4-metoksy-3-metylpyridin, 4-fluor-3-metoksypyridin, 2,3-cyklopentenopyridin, 2,3-cykloheksenopyridin og lignende.
Alternativt kan mellomprodukt 5b kobles med en forbindelse av formel 9:
hvori R , R og w er som definert her, for å gi mellomprodukt 8. Denne reaksjonen gjennomføres typisk ved å bringe 5b i kontakt med cirka 0,9 til cirka 1,1 ekvivalenter av mellomprodukt 9, eller et salt derav, i et inert fortynningsmiddel, så som DMF, i nærvær av et koblingsmiddel, så som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC); PyBOP og HOAT eller HOBT; HATU; BOP-C1; DPPA; DPCP og HOAT og lignende. Generelt gjennomføres koblingsreaksjonen ved en temperatur varierende fra cirka -40°C til cirka 25°C i cirka 1 til cirka 12 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført. Forbindelser av formel 9 fremstilles lett fra mellomprodukt 6 ved omsetning av 6 med pyridin eller et substituert pyridin under reaksjonsbetingelser tilsvarende de beskrevet ovenfor.
Fjernelse av beskyttelsesgruppene fra mellomprodukt 8 ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter og reagenser gir så cefalosporinmellomprodukt 2. Når for eksempel R<9>er trityl, R<n>er ter/-butoksykarbonyl og R<12>er/>ara-metoksybenzyl fjernes beskyttelsesgruppene hensiktsmessig ved å behandle 8 med overskudd trifluoreddiksyre og overskudd anisol eller trietylsilan i et inert fortynningsmiddel, så som diklormetan eller heptan, ved romtemperatur i cirka 1 time til cirka 12 timer, eller inntil reaksjonen er fullført. Det resulterende avbeskyttede cefalosporin 2 isoleres typisk og renses ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, så som utfelling, lyofilisering og reversfase HPLC.
Alternativt kan forbindelser av formel I fremstilles ved å omsette et glykopeptidderivat av formel 10: eller et salt derav, hvoriR<1>,R<2>,R<4>,R<5>,R<6>,R<7>,R8, X<1>og X<2>er som definert her, med et cefalosporinderivat av formel 11:
eller et salt eller beskyttet derivat derav (hvor R3 og m er som definert her) for å gi en forbindelse av formel I, eller et salt derav.
Denne reaksjonen gjennomføres typisk ved å bringe 10 i kontakt med cirka 1 til cirka 1,5 ekvivalenter av 11 i et inert fortynningsmiddel, så som vann, metanol eller blandinger derav, ved en pH varierende fra cirka 4 til cirka 6,5. Denne reaksjonen gjennomføres generelt ved en temperatur varierende fra cirka -20°C til cirka 40°C i cirka 1 til cirka 6 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført.
Vankomycinderivatene av formel 10 anvendt i denne reaksjonen fremstilles lett ved å koble vankomycin, eller et salt derav, med et ftalimidoderivat av formelen:
hvori R<1>er som definert her, under konvensjonelle koblingsbetingelser. For eksempel gjennomføres denne reaksjonen typisk ved å bringe vankomycin i kontakt med cirka 1,1 til cirka 1,2 ekvivalenter av ftalimidoforbindelsen i nærvær av en koblingsreagens, så som PyBOP og HOAT og lignende, og en egnet base, så som diisopropyletylamin. Generelt gjennomføres reaksjonen i et inert fortynningsmiddel, så som DMF, ved en temperatur varierende fra cirka -20°C til cirka 40°C i cirka 0,5 til cirka 6 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført. Ftalimidoforbindelsene anvendt i denne reaksjonen fremstilles lett ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter og reagenser.
Cefalosporinderivater av formel 11 kan for eksempel fremstilles ved å koble en forbindelse av formel 9 ovenfor med en tiazolforbindelse av formel 12:
eller et salt derav, hvori RB er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe (så som en formyl- eller tritylgruppe). Denne koblingsreaksjonen gjennomføres typisk ved å bringe i kontakt 9 med cirka 0,9 til cirka 1,1 ekvivalenter av 12 i et inert fortynningsmiddel, så som DMF, i nærvær av en koblingsreagens, så som EDC og HOAT, og en egnet base, så som 2,4,6-kollidin. Generelt gjennomføres denne reaksjonen ved en temperatur varierende fra cirka -20°C til cirka 20°C i cirka 0,5 til cirka 6 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført.
I tillegg kan forbindelser av formel I fremstilles ved å omsette et glykopeptidderivat av formel 13:
eller et salt derav, hvoriR<1>,R<2>,R<4>,R<5>,R<6>,R<7>,R8, X<1>og X<2>er som definert her, med en forbindelse av formel 9 ovenfor for å gi en forbindelse med formel I, eller salt derav.
Denne koblingsreaksjonen gjennomføres typisk ved å bringe 13 i kontakt med et koblingsmiddel, så som DIPC og HOAT, og cirka 0,5 til cirka 2 ekvivalenter av 9 i et inert fortynningsmiddel, så som DMF, i nærvær av en egnet base, så som 2,4,6-kollidin. Generelt gjennomføres denne reaksjonen ved en temperatur varierende fra cirka -20°C til cirka 40°C, i cirka 1 til cirka 6 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført.
Forbindelsen av formel 13 anvendt i denne reaksjonen fremstilles lett ved kobling av vankomycin med mellomprodukt 5b ovenfor, ved anvendelse av konvensjonelle koblingsfremgangsmåter som her er beskrevet.
Ytterligere detaljer vedrørende spesifikke reaksjonsbetingelser og fremgangsmåter for fremstilling av representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller mellomprodukter for disse er beskrevet i eksemplene angitt nedenfor.
Farmasøytiske preparater
De tverrbundede glykopeptid-cefalosporinforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan typisk administreres til en pasient i form av et farmasøytisk preparat. I et av preparattrekkene angår oppfinnelsen følgelig et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller et hjelpestoff og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En hvilken som helst konvensjonell bærer eller eksipiens kan anvendes i de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse. Valget av en spesiell bærer eller eksipiens, eller kombinasjoner av bærere eller eksipienser, vil avhenge av administrasjonsmåten som anvendes for å behandle en spesiell pasient eller type av bakteriell infeksjon. I dette henseende er fremstillingen av et egnet farmasøytisk preparat for en spesiell administrasjonsmåte, så som oral, topisk, inhalasjons eller parenteral administrering, innenfor omfanget av en fagmanns kunnskaper. I tillegg er bestanddelene for slike preparater kommersielt tilgjengelige fra for eksempel Sigma, P.O.Box 14508, St.Louis, MO 63176. Som ytterligere illustrasjon er konvensjonelle formuleringsteknikker beskrevet i " Remington ' s Pharmaceutical Sciences ", Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17"<1>Ed. (1985) og " Moderen Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc.3<rd>Ed.(G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds).
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse vil typisk inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Typisk vil slike farmasøytiske preparater inneholde fra cirka 0,1 til 90 vekt% av det aktive middelet, og mer generelt fra cirka 10 til cirka 30% av det aktive middelet.
Foretrukne farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er de som er egnede for parenteral administrering, spesielt intravenøs administrering. Slike farmasøytiske preparater omfatter typisk en steril, fysiologisk akseptabel vandig oppløsning inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fysiologisk akseptable vandige bærere og oppløsninger egnede for intravenøs administrering av aktive midler er velkjente innen teknikken. Slike vandige oppløsninger omfatter eksempelvis 5% dekstrose, Ringer's oppløsninger (laktert Ringer's injeksjon, laktert Ringer's pluss 5% dekstrose injeksjon, acylert Ringer's injeksjon), Normosol-M, Isolyte E og lignende.
Eventuelt kan slike vandige oppløsninger inneholde et ko-oppløsningsmiddel, for eksempel polyetylenglykol; et chelaterende middel, for eksempel etylendiamintetraeddiksyre; et solubiliserende middel, for eksempel et cyklodekstrin; en antioksidant, for eksempel natriummetabisulfitt; og lignende.
Om ønsket kan de vandige farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen lyofiliseres og deretter rekonstitueres med en egnet bærer før administrering. I en foretrukket utførelsesform er det farmasøytiske preparatet et lyofilisert preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Fortrinnsvis omfatter bæreren i denne sammensetningen sukrose, mannitol, dekstrose, dekstran, laktose eller en kombinasjon derav. Mer foretrukket omfatter bæreren sukrose, mannitol eller en kombinasjon derav.
I de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan det være til stede et cyklodekstrin. Når det anvendes i de farmasøytiske preparatene er cyklodekstrinet fortrinnsvis hydroksypropyl-B-cyklodekstrin eller sulfobutyleter B-cyklodekstrin. I slike preparater vil cyklodekstrinet utgjøre cirka 1 til 25 vekt%; fortrinnsvis cirka 2 til 10 vekt% av formuleringen. I tillegg vil vektforholdet mellom cyklodekstrin og aktivt middel typisk variere fra cirka 1:1 til cirka 10:1.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse forpakkes fortrinnsvis i en enhetsdoseform. Betegnelsen "enhetsdoseform" refererer til en fysikalsk atskilt enhet egnet for dosering til en pasient, for eksempel hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktivt middel beregnet til å frembringe den ønskede terapeutiske effekten, enten alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere enheter. For eksempel kan slike doseringsformer forpakkes i sterile, hermetisk forseglede ampuller og lignende.
De følgende formuleringene illustrerer representative farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen:
Formuleringseksempel A
En frossen oppløsning egnet for fremstilling av en injiserbar oppløsning fremstilles som følger:
Representativ fremgangsmåte: Hjelpestoffene, om til stede, oppløses i cirka 80% vann for injeksjon og den aktive forbindelsen tilsettes og oppløses. pH justeres med 1 M natriurnhydroksid til 3 til 4,5 og volumet justeres deretter til 95% av det endelige volumet med injeksjonsvann. pH sjekkes og justeres om nødvendig, og volumet justeres til det endelige volumet med injeksjonsvann. Formuleringen blir deretter sterilfiltrert gjennom et 0,22 mikrometer filter og plassert i en steril flaske under aseptiske betingelser. Flasken lukkes, merkes og lagres i frossen tilstand.
Formuleringseksempel B
Et lyofilisert pulver egnet for fremstilling av en injiserbar oppløsning fremstilles som følger:
Representativ fremgangsmåte: Eksipienser og/eller buffermidler, om noen, oppløses i cirka 60% av vann for injeksjon. Den aktive forbindelsen tilsettes og oppløses, og pH justeres med 1 M natriurnhydroksid til 3 til 4,5 og volumet justeres til 95% av det endelige volumet med vann for injeksjon. pH sjekkes og justeres om nødvendig, og volumet justeres til det endelige volumet med vann for injeksjon. Formuleringen blir deretter sterilfiltrert gjennom et 0,22 mikrometer filter og plassert i en steril flaske under aseptiske betingelser. Formuleringen frysetørkes deretter ved å anvende en egnet lyofiliseirngssyklus. Flasken lukkes (eventuelt under partielt vakuum eller tørr nitrogen), merkes og lagres under nedkjøling.
Formuleringseksempel C
En injiserbar oppløsning for intravenøs administrering til en pasient fremstilles fra formuleringseksempel B ovenfor som følger: Representativ fremgangsmåte: Det lyofiliserte pulveret av formuleringseksempel B (for eksempel inneholdende 10 til 1000 mg aktiv forbindelse) rekonstitueres med 20 ml sterilt vann, og den resulterende oppløsningen fortynnes ytterligere med 80 ml sterilt saltvann i en 100 ml infusjonspose. Den fortynnede oppløsningen administreres deretter til pasienten intravenøst i løpet av 30 til 120 minutter.
Anvendelighet
De tverrbundede glykopeptid-cefalosporinforbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som antibiotika. For eksempel er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for å behandle eller forebygge bakterielle infeksjoner og andre bakterierelaterte medisinske lidelser i pattedyr, innbefattende mennesker og deres kjæledyr (det vil si hunder, katter osv) som er forårsaket av mikroorganismer som er mottakelige for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes i en fremgangsmåte for behandling av en bakteriell infeksjon i et pattedyr, hvor fremgangsmåten omfatter administrering til et pattedyr som har behov for behandling, av et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som illustrasjon er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt nyttige for behandling eller forebyggelse av infeksjoner forårsaket av gram-positive bakterier og relaterte mikroorganismer. For eksempel er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektive for å behandle eller forebygge infeksjoner forårsaket av visse Enterococcus spp.; Staphylococcus spp., innbefattende koagulasenegative stafylokokker (CNS); Streptococcus spp.; Listeria spp.; Clostridium ssp.; Bacillus spp.; og lignende. Eksempler på bakterielle specier som effektivt behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA); meticillinmottakelige Staphylococcus aureus (MSSA); glykopeptid mellomprodukt-mottakelige Staphylococcus aureus (GISA); meticillinresistente Staphylococcus epidermitis (MRSE); meticillinsensitive Staphylococcus epidermitis ( MSSE) ; vankomycinsensitive Enterococcus faecalis (EFSVS); vankomycinsensitive Enterococcus faecium (EFMVS); penicillinresistente Streptococcus pneumoniae (PRSP); Streptococcuspyogenes; og lignende. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er mindre effektive, eller ikke effektive, for behandling eller forebyggelse av infeksjoner forårsaket av stammer av bakterier som er resistente overfor både vankomycin og cefalosporiner.
Representative typer av infeksjoner eller bakterierelaterte medisinske lidelser som kan behandles eller forebygges med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter infeksjoner i hud og hudstruktur, urinveisinfeksjoner, lungebetennelse, endokarditis, kateterrelaterte blodstrømsinfeksjoner, osteomylitt og lignende. Ved behandling av slike tilstander kan pasienten allerede være infisert med mikroorganismen som skal behandles, eller bare være mottakelig for infeksjon, i hvilket tilfelle middelet administreres profylaktisk.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres typisk i en terapeutisk effektiv mengde ved en hvilken som helst akseptabel administrasjonsmåle. Fortrinnsvis administreres forbindelsene parenteralt. Forbindelsene kan administreres i en enkelt daglig dose eller i flere doser per dag. Behandlingsregimet kan kreve administrering over langvarige tidsrom, for eksempel i flere dager, eller i en til seks uker, eller lengre. Mengden av aktivt middel administrert per dose eller den samlede mengden administrert bestemmes typisk av pasientens lege og vil avhenge av slike faktorer som naturen og graden av infeksjonen, pasientens alder og generelle helsetilstand, pasientens toleranse overfor det aktive middelet, mikroorganismen(e) som forårsaker infeksjon, administreringsmåten og lignende.
Generelt vil egnede doser variere fra cirka 0,25 til cirka 10,0 mg/kg/dag av aktivt middel, fortrinnsvis fra cirka 0,5 til cirka 2 mg/kg/dag. For et menneske med gjennomsnittlig vekt 70 kg ville dette være cirka 15 til 700 mg per dag aktivt middel, eller fortrinnsvis cirka 35 til cirka 150 mg per dag.
I tillegg er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektive for å inhibere veksten av bakterier. I denne utførelsesformen bringes bakterier i kontakt, enten in vitro eller in vivo, med en vekstinhiberende mengde av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Typisk vil en vekstinhiberende mengde variere fra cirka 0,008 ug/ml til cirka 50 ug/ml; fortrinnsvis fra cirka 0,008 ug/ml til cirka 25 ug/ml og mest foretrukket fra cirka 0,008 ug/ml til cirka 10 ug/ml. Inhibering av bakteriell vekst fremgår typisk ved en tilbakegang eller mangel på reproduksjon av bakteriene og/eller ved lysering av bakteriene, det vil si ved en reduksjon i de kolonidannende enhetene i et gitt volum (for eksempel per ml) over et gitt tidsrom (for eksempel per time) sammenlignet med ubehandlede bakterier.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også effektive for å inhibere celleveggbiosyntese i bakterier. For denne anvendelsen bringes bakterier i kontakt, enten in vitro eller in vivo, med en celleveggbiosyntese-inhiberende mengde av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Typisk vil en celleveggbiosyntese-inhiberende mengde variere fra cirka 0,04 ug/ml til cirka 50 ug/ml; fortrinnsvis fra cirka 0,04 ug/ml til cirka 25 ug/ml; og mer foretrukket fra cirka 0,04 ug/ml til cirka 10 ug/ml. Inhibering av celleveggbiosyntese i bakterier fremgår typisk ved inhibering eller mangel på vekst av bakterier, innbefattende lysering av bakteriene.
I tillegg til overraskende og uventede antibakterielle egenskaper er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også funnet å ha akseptabel pattedyrsikkerhet og akseptabel vannoppløselighet. I tillegg har forbindelser ifølge oppfinnelsen blitt funnet å ha overraskende og uventet rask cidalitet mot visse bakterier, innbefattende meticillinresistente Staphylococci aureus (MRSA) og meticillinresistente Staphylococci epidermitis (MRSE). Disse egenskapene, så vel som den antibiotiske anvendeligheten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan demonstreres ved å anvende forskjellige in vitro og in vivo analyser som er velkjente for fagmannen. For eksempel er representative analyser beskrevet i større detalj i de følgende eksemplene.
EKSEMPLER
De følgende syntetiske og biologiske eksemplene er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse. I eksemplene nedenfor har de følgende forkortelsene de følgende betydningene, med mindre annet er angitt. Forkortelser som ikke er definert nedenfor har den generelt aksepterte betydningen.
BOC = terf-butoksykarbonyl
CFU = kolonidannende enheter
DCM = diklormetan
DIPEA = diisopropyletylamin
DMF = N-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksid
EtOAc = etylacetat
HOAT = l-hydroksy-7-azabenzotriazol
HPLC = høyytelsesvæskekromatografi
MIC = minimum inhibitorisk konsentrasjon
MS = massespektrometri
PMB = p-metoksybenzyl
PyBOP = benzotriazol-l-yloksytripyrrolidino-fosfonium
heksafluorfosfat
THF = tetrahydrofuran
TLC = tynnsjiktkromatografi
TFA = trifluoreddiksyre
Alle temperaturer rapportert i de følgende eksemplene er i grader Celsius (°C), med mindre annet er angitt. Med mindre annet er angitt ble også reagenser, utgangsmaterialer og oppløsningsmidler innkjøpt fra kommersielle fabrikanter (så som Aldrich, Fluka, Sigma og lignende) og ble anvendt uten ytterligere rensing. Vankomycinhydroklorid semi-hydrat ble innkjøpt fra Alpharma, Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norge).
Revers-fase HPLC ble typisk gjennomført ved å anvende en Ciskolonne og (A) 98% vann, 2% acetonitril, 0.1% TFA, med en økende gradient (for eksempel 0 til cirka 70%) av (B) 10% vann, 90% acetonitril, 0.1% TFA, med mindre annet er angitt.
Eksempel A
Syntese av
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoksyimino)acetamido]-3-[(l-pyridino)metyl]-3-cefem-4-karboksylat bis-trilfuoreddiksyresalt
Den følgende syntesen er delvis vist i skjema A ovenfor.
Trinn 1 - Fremstilling av - Y-( fer(- butoksvkarbonvl")- 3- brompropvlamin ( det vil si forbindelse 4 hvor R<1>er -( CH2y. R<2>er hydrogen. R11er BOC. og Z<1>er brom)
3-brompropylaminhydrobromid (100 g, 457 mmol) ble suspendert i 1,6 1 vannfritt THF. Blandingen ble avkjølt til 0°C i et is/vannbad og omrørt kraftig mens 190 ml trietylamin ble tilsatt. Til denne blandingen ble det dråpevis tilsatt te^butoksykarbonylanhydrid
(112,6 g, 516 mmol) i 200 ml THF. Isbadet ble tillatt og oppvarmes til romtemperatur og blandingen ble omrørt over natten, ved hvilken tid TLC indikerte at reaksjonen var fullført. Blandingen ble deretter filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Den resterende oljen ble fortynnet med 1500 ml heksan og lagret ved -20°C i 3 dager. Blandingen ble deretter dekantert og det gjenværende faste stoffet ble tørket under vakuum for å gi 101 g (94% utbytte) av mellomproduktet i overskriften som et krystallinsk hvitt faststoff.
<]>H NMR (DMSO-d6,300 MHz): 8 1,35-1,39 (s, 9H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,99-3,04 (t, 2H), 3,43-3,52 (t, 2H), 6,95-6,99 (t, 1H).
Trinn 2 - Fremstilling av etyl ( Z)- 2-( 2- trifenvlmetvlaminotiazol- 4- yl)- 2-( 3- 7v'- BOC-aminopropoksyimino) acetat ( det vil si etylester av forbindelse 5a hvor R<1>er -( CH?W.
R<2>er hydrogen. R<9>er trifenylmetyl.R<11>er BOC, og A er hydrogen)
Etyl (Z)-2-(2-trifenylmetylamino)tiazol-4-yl)-2-(hydroksyimino)acetathydroklorid (100 g, 202,4 mmol) ble oppløst i 700 ml vannfri DMF. Til denne omrørte blandingen ble det tilsatt cesiumkarbonat (230,8 g, 708,5 mmol) fulgt av tetrabutylammoniumjodid (18,7 g, 50,6 mmol). N-BOC-3-brompropylamin (50,6 g, 212,5 mmol) i DMF (100 ml) ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i to timer, ved hvilket tidspunkt HPLC indikerte at reaksjonen var fullført. Blandingen ble deretter filtrert og filterkaken ble vasket med 200 ml DMF. Filtratet ble oppløst i 2 1 etylacetat og vasket med 700 ml IN HC1, etterfulgt av 700 ml mettet vandig natriumbikarbonat, og endelig med 500 ml saltvannsoppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Restoljen ble oppløst i 250 ml kokende etanol og helt i et begerglass. Når materialet var fullstendig avkjølt ble det gjenværende leire-lignende faststoffet plassert i en Buchnertrakt og vasket med 50 ml etanol som på forhånd var avkjølt til -20°C (bemerk: produktet er moderat oppløselig i etanol og anvendelse av store mengder vil øke det samlede utbyttet av sluttproduktet). Etter lufttørking ble det gjenværende faste stoffet malt til en fint pulver i en morter og pistill og tørket under vakuum for å gi 117 g (94% utbytte) av forbindelsen i overskriften som et fint beige-hvitt pulver.
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,01-1,1 (t, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,60-1,70 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 4H), 6,77-6,81 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,16-7,38 (m, 15H), 8,80 (s, 1H).
MS w/z: 615,4 [M+H]<+>.
Trinn 3 - Fremstilling av ( Z)- 2-( 2- trifenylmetylaminotiazol- 4- yl)- 2-( 3- N- BOC-aminopropoksvimino) acetat ( det vil si forbindelse 5a hvor R<1>er -( CHg)^-, R<2>er hydrogen. R<9>er trifenylmetyl. R<11>er BOC, og A er hydrogen)
Etylesteren fra trinn 2 ovenfor (84,2 g, 137 mmol) ble suspendert i 400 ml vannfri etanol og oppvarmet i et oljebad til 80°C under omrøring. Etter at alt materialet var oppløst ble kaliumhydroksid (23,1 g, 411 mmol) i 150 ml etanol dråpevis tilsatt til oppløsningen i løpet av 20 minutter. En utfelling begynte å dannes 10 minutter etter at tilsetting av basen var fullført, og i løpet av ytterligere 10 minutter var blandingen fast. Blandingen ble fjernet fra oljebadet og avkjølt i et isbad. Etylacetat og vann ble tilsatt til den avkjølte blandingen som deretter ble helt i en skilletrakt. Blandingen ble vasket med IN fosforsyre, som forårsaket dannelse av et hvitt faststoff (bemerk: vasking av produktet med en sterkere syre, så som IN HC1, forårsaker nedbrytning av produktet). Vann ble også tilsatt til skilletrakten for å oppløse dette faste stoffet, og det organiske laget ble deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og med saltvannsoppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften (80 g, 99% utbytte) som et mørkbrunt faststoff.
Trinn 4 - Fremstilling av ( Z)- 2-( 2- trifenvlmetvlamino- 5- klortiazol- 4- yl)- 2-( 3-- Y- BOC-aminopropoksyimino) acetat ( det vil si forbindelse 5b hvor R<1>er -( CHg)^-, R<2>er hydrogen. R<9>er trifenylmetyl. R<11>er BOC, og A er klor)
Mellomproduktet fra trinn 3 ovenfor (10 g, 17,04 mmol) ble oppløst i 70 ml kloroform og omrørt mens fast N-klorsuksinimid (2,28 g, 17,04 mmol) ble tilsatt (bemerk: forsøk tyder på at overskudd NCS kan produsere uønskede biprodukter). Blandingen ble omrørt over natten (minimum 15 timer) ved hvilket tidspunkt HPLC indikerte at reaksjonen var fullført. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum og resten ble oppløst i en minimal mengde DMF. Denne blandingen ble tilsatt til kraftig omrørt vann for å danne en utfelling som deretter ble samlet ved filtrering. Det faste stoffet ble lufttørket for å gi 9,5 g (90% utbytte) av forbindelsen i overskriften som et lysbrunt faststoff.<]>H NMR indikerte at bare en minimal mengde suksinimid var igjen (bemerk: isolering av klorert produkt er ikke nødvendig for vellykket kobling i neste trinn, men forsøk tyder på at gjenværende suksinimid kan interferere med etterfølgende pyridinfortrenging). Alternativt ble reaksjonsblandingen, etter at kloreringsreaksjonen var fullført, vasket med vann (3x), saltvannsoppløsning, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Denne oppløsningen ble deretter filtrert og konsentrert under vakuum for å gi mellomproduktet i overskriften (90%) som et lysbrunt faststoff.
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,37 (s, 9H), 1,63-1,74 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,97-4,05 (t, 2H), 6,80-6,85 (t, 1H), 7,18-7,41 (m, 15H), 8,97 (s, 1H).
MS m/ z: 621,3 [M+H]<+>.
Trinn 5 - Fremstilling av ( 7R)- 7- r( Z)- 2-( 2- trifenvlmetvlamino- 5- klortiazol- 4- yl)- 2-( 3-- Y- BOC- aminopropoksvimino) acetamidol- 3- klormetvl- 3- cefem- 4- karboksylatp-metoksybenzylester ( det vil si forbindelse 7 hvor R<1>er -( CHg)^-, R<2>er hydrogen, R<9>er trifenylmetyl.R<11>er BOC, og R<12>er p- metoksybenzyl)
Mellomproduktet fra trinn 4 (0,62 g, 1 mmol) ble oppløst i 6 ml vannfri THF, og til denne blandingen ble det tilsatt 0,34 g (0,83 mmol) 7-amino-3-klormetylcefalosporansyre p-metoksybenzylesterhydroklorid (det vil si forbindelse 6 hvor R<12>er PMB; oppnådd fra Otsuka, Japan) i 4 ml vannfritt THF. Den resulterende blandingen ble omrørt under nitrogen og avkjølt til -35°C. Til denne avkjølte blandingen ble det tilsatt diisopropyletylamin (0,52 ml, 3 mmol) etterfulgt av fosforoksyklorid (0,11 ml, 1,2 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter og deretter stoppet med våt THF og fortynnet med etylacetat. Denne blandingen ble vasket med vann, IN HC1, saltvannsoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 0,88 g (100% utbytte) av forbindelsen i overskriften som et brunrødt faststoff.<]>H NMR indikerte ingen uønsket isomerisering og intet gjenværende suksinimid.
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz): 8 1,37 (s, 9H), 1,63-1,74 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,4-3,74 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,97-4,05 (t, 2H), 4,40-4,59 (q, 2H), 5,11-5,25 (m, 3H), 5,49-5,54 (m, 1H), 6,75-6,81 (t, 1H), 6,90-6,96 (d, 2H), 7,18-7,41 (m, 17H), 8,97 (s, 1H), 9,41-9,44 (d, 1H).
MS m/ z: 972,0 [M+H]<+>.
(Bemerk: Forsøk antyder at DIPEA forårsaker isomerisering når reaksjonen ovenfor utføres på større skalaer. En modifisert fremgangsmåte som anvender 2,4,6-kollidin som base og som holder temperaturen ved -35°C i hele reaksjonsforløpet - cirka 10 minutter
- unngår dette problemet).
Trinn 6 - Fremstilling av ( 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- trifenvlmetvlamino- 5- klortiazol- 4- yl)- 2-( 3-- Y- BOC- aminopropoksyimino) acetamidol- 3- r( l- pyridino) metyll- 3- cefem- 4- karboksylat p- metoksybenzylester ( det vil si forbindelse 8 hvor R<1>er -( CH?)^-, R<2>er hydrogen. R<9>er trifenylmetyl, R<11>er BOC, R<12>er p- metoksybenzyl og m er 0)
Mellomproduktet fra trinn 5 (500 mg, 0,514 mmol) ble oppløst i 2 ml vannfri aceton og beskyttet mot lys ved anvendelse av folie. Oppløsningen ble omrørt under nitrogenatmosfære og 77 mg (0,514 mmol) natriumjodid ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time. Pyridin (63 (il, 0,772 mmol) ble tilsatt og, etter 90 minutter, ble blandingen tilsatt til 25 ml etyleter. Denne blandingen ble sentrifugert og den resulterende pelleten ble vasket med etyleter og sentrifugert igjen. Eteren ble dekantert og pelleten ble tørket under vakuum for å gi et kvantitativt utbytte av forbindelsen i overskriften som et svakt brunt faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,37 (s, 9H), 1,63-1,74 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,3-3,50 (q, 2H), 3,4-3,74 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,97-4,05 (t, 2H), 5,10-5,12 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,50-5,55 (m, 1H), 5,6 (s, 2H), 6,75-6,81 (t, 1H), 6,90-6,96 (d, 2H), 7,18-7,41 (m, 17H), 8,16-8,21 (t, 2H), 8,61-8,70 (t, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,98-9,02 (d, 2H), 9,41-9,44 (d, 1H).
MS m/ z: 1014,2 [M+H]<+>.
Trinn 7 - Fremstilling av ( 7R)- 7- r( Z)- 2-( 2- amino- 5- klortiazol- 4- vl)- 2-( 3-aminopropoksyimino) acetamidol- 3- r( 1 - pyridino) metyll- 3- cefem- 4- karboksvlat bis-trifluoreddiksyresalt ( det vil si forbindelse 2 hvor R<1>er -( CH^-, R<2>er hydrogen og m erO)
Mellomproduktet fra trinn 6 (14,4 g) ble oppløst i en 1:1 blanding av trifluoreddiksyre og diklormetan (120 ml). Til denne omrørte blandingen ble det tilsatt 6,2 ml anisol og den resulterende blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter konsentrert og resten oppløst i etylacetat og ekstrahert med vann. Vannlagene ble lyofilisert og det resulterende pulveret ble oppløst i vann og renset ved anvendelse av revers-fase preparativ HPLC. Den resulterende rensede vandige oppløsningen ble deretter lyofilisert for å gi 3,3 g (30% utbytte) av mellomproduktet i tittelen.
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,80-1,97 (t, 2H), 2,79-2,92 (m, 2H), 3,29-3,57 (q, 2H), 4,02-4,15 (t, 2H), 5,15-5,19 (d, 1H), 5,41-5,63 (q, 2H), 5,83-5,92 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,77 (s, 3H), 8,17-8,22 (t, 2H), 8,60-8,70 (t, 1H), 9,0-9,08 (d, 2H), 9,59-9,62 (d, 1H).
MS m/ z: 553,1 [M+H]<+>.
(Bemerk: Reaksjonen ovenfor kan også gjennomføres ved anvendelse av trietylsilan i stedet for anisol. I tillegg kan produktet isoleres ved anvendelse av etyletertriturering).
Eksempel B
Syntese av
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoksyimino)acetamido]-3-[(2,3-cyklopenteno-l-pyridino)metyl]-3-cefem-4-karboksylat bis-trifluoreddiksyresalt
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel A og anvende 2,3-cyklopentenopyridin (oppnådd fra Koei, Japan) i stedet for pyridin i trinn 6 ble mellomproduktet i overskriften oppnådd.
<]>H NMR (DMSO-d6,300 MHz): 8 1,82-1,947 (t, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,40-2,58 (m, 2H), 2,81-2,95 (m, 2H), 3,09-3,17 (t, 2H), 3,21-3,30 (t, 2H), 4,10-4,19 (t, 2H), 5,15-5,19 (d, 1H), 5,40-5,61 (q, 2H), 5,83-5,92 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,77 (s, 3H), 7,89-7,96 (t, 2H), 8,42-8,48 (d, 1H), 8,62-8,69 (d, 1H), 9,60-9,63 (d, 1H).
MS m/ z: 592,5 [M+H]<+>.
Eksempel C
Syntese av
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(6-aminoheksoksyimino)acetamido]-3-[(l-pyridino)metyl]-3-cefem-4-karboksylat bis-trifluoreddiksyresalt
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel A og anvende 7V-BOC-6-jodheksylamin istedenfor N-BOC-3-brompropylamin i trinn 2 (og eliminere tetrabutylammoniumjodidet) ble mellomproduktet i overskriften fremstilt.
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz): 8 1,2 ppm (bs, 4H), 1,3 ppm (m, 2H), 1,5 ppm (m, 2H), 2,7 ppm (m, 2H), 3,3 ppm (dd, 2H), 4,0 ppm (t, 3H), 5,1 ppm (d, 1H), 5,5 ppm (dd, 2H), 5,8 ppm (dd, 1H), 7,25 ppm (bs, 2H), 7,6 ppm (bs, 3H), 8,2 ppm (dd, 2H), 8,6 ppm (dd, 1H), 9 ppm (dd, 2H), 9,5 ppm (d, 1H).
MS m/ z: 594,3 [M+H]<+>.
Eksempel D
Syntese av
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(2-(2-aminoetoksy)etoksyimino)acetamido] -3- [(l-pyridino)metyl] -3-cefem-4-karboksylat
bis-trifluoreddiksyresalt
Fremgangsmåten fra eksempel A ble anvendt, bortsett fra at følgende fremgangsmåte ble anvendt i stedet for trinn 2: Trinn 2 - Fremstilling av etyl ( ZV2-( 2- trifenvlmetylaminotiazol- 4- vlV2- r2-( 2-^- BOC-aminoetvDetoksviminolacetat ( det vil si etylester av forbindelse 5a hvor R<1>er -( CH?) ?-( HCH?)?-. R2 er hydrogen. R<9>er trifenylmetyl.R<11>er BOC.og A er hydrogen) Mellomproduktet fra trinn 1 i eksempel A (42,5 g, 86 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 7V-BOC-2-(2-jodetoksy)-etylamin (28,5 g, 90 mmol) (fremstilt i tre trinn fra 2-(2-hydroksyetoksy)etanol, det vil si (i) BOC20, KOH, (ii) MsCl, Et3N og (iii) Nal) og cesiumkarbonat (84,1 g, 258 mmol) i DMF (300 ml). Suspensjonen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, ved hvilket tidspunkt HPLC indikerte at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og filterkaken ble vasket med DMF (100 ml). Filtratet ble fortynnet med etylacetat (1 1) og vasket med vann (300 ml), IN HC1 (200 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (200 ml) og saltvannsoppløsning (200 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flash-kolonnekromatografi (etylacetatheksan, 1:1) for å gi 49,7 g (90% utbytte) av mellomproduktet i overskriften som et beigehvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 2,96 (s, bred, 2H), 3,20-3,55 (q, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,31-5,64 (q, 2H), 5,80 (dd, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,87 (s, bred, 3H), 8,20 (t, 2H), 8,64 (t, 1H), 9,23 (d, 2H), 9,55 (d, 1H).
MS m/ z: 503,1 [M-pyridin]<+>.
Eksempel E
Syntese av
(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(4-aminometylbenzyloksyimino)acetamido]-3-[(l-pyridino)metyl]-3-cefem-4-karboksylat bis-trifluoreddiksyresalt
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel A og trinn 2 av eksempel D og ved å anvende 7V-BOC-4-(jodmetyl)benzylamin (fremstilt i fire trinn fra 4-(aminometyl)benzosyre, det vil si (i) BOC2O, KOH, (ii) LiAlH.4, (iii) MsCl, Et3N og (iv) Nal) i stedet for N-BOC-2-(2-jodetoksy)-etylamin 3-brompropylaminhydrobromid i trinn 2 ble mellomproduktet i overskriften oppnådd.
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 3,18-3,59 (q, 2H), 4,00 (s, bred, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,15 (d, 2H), 5,40-5,64 (q, 2H), 5,85 (dd, 1H), 7,38-7,43 (m, 6H), 8,19-8,23 (m, 4H), 8,64 (t, 1H), 9,17 (d, 2H), 9,71 (d, 1H).
MS m/ z: 614,1 [M+H]<+>, 535,1 [M-pyridin]<+>.
Eksempel F (sammenligning)
Syntese av
(7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoksyimino)acetamido]-3-[(l-pyridino)metyl]-3-cefem-4-karboksylat bis-trifluoreddiksyresalt
Ved å eliminere trinn 4 i eksempel A ovenfor ble des-klorderivatet av mellomproduktet fra eksempel A fremstilt.
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,75-1,82 (t, 2H), 2,67-2,82 (m, 2H), 3,25-3,61 (q, 2H), 3,98-4,09 (t, 2H), 5,13-5,17 (d, 1H), 5,38-5,58 (q, 2H), 5,79-5,85 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,15-7,25 (s, bred, 2H), 7,60-7,75 (s, bred, 3H), 8,16-8,19 (t, 2H), 8,58-8,63 (t, 1H), 8,95-9,01 (d, 2H), 9,57-9,60 (d, 1H).
MS m/ z: 518,6 [M+H]<+>.
Eksempel G
Syntese av
Vankomycin 3-(aminooksy)propylamid
Trinn 1 - Fremstilling av N-( 3- aminopropoksy) ftalimid
7V-(ter/-butoksykarbonyl)-3-brompropylamin (fra trinn 1 av eksempel A ovenfor)(9,58 g, 40,23 mmol) og N-hydroksyftalimid (6,36 g, 39 mmol) ble oppløst i 70 ml vannfri DMF. Til denne oppløsningen ble det tilsatt diisopropyletylamin (7,01 ml, 40,23 mmol)
som resulterte i en dyprød farge. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer hvoretter reaksjonen ble helt i 500 ml dietyleter. Den resulterende hvite utfellingen ble filtrert fra og avhendet. Den organiske oppløsningen ble vasket med 2 x 200 ml mettet natriumbikarbonat og med 2 x 200 ml vann. Den organiske oppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi et hvitt faststoff. Dette faste stoffet ble deretter oppløst i 50 ml DCM og 50 ml TFA. Etter omrøring i 1 time ble denne oppløsningen helt i 300 ml dietyleter. Den resulterende utfellingen ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften som dens trifluoreddiksyresalt.
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,90 (2H, qn), 2,95 (2H, t), 4,18 (2H, t), 7,79 (4H, s), 7,92 (3H, bred, s).
Trinn 2 - Fremstilling av vankomycin 3-( ftalimidooksv) propylamid
Vankomycinhydroklorid (10,0 g, 6,74 mmol) og mellomproduktet fra trinn 1 (2,70 g, 8,09 mmol) ble oppslemmet i 100 ml vannfri DMF. Diisopropyletylamin (4,70 ml, 26,98 mmol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. En oppløsning av PyBOP (5,61 g, 10,78 mmol) og HOAt (1,65 g, 10,78 mmol) i DMF (20 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen tilsatt til dietyleter (500 ml). Den resulterende utfellingen ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum for å gi mellomproduktet i overskriften som et beigehvitt faststoff.
MS m/ z: 1651,8 (M+H)<+>.
Trinn 3 - Fremstilling av vankomycin 3-( aminooksv) propylamid
Mellomproduktet fra trinn 2 (11,2 g, 6,74 mmol) ble oppslemmet i 80 ml vannfri DMF og hydrazinmonohydrat (0,65 ml, 13,48 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer og deretter ble 1 ml trifluoreddiksyre tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av 300 ml dietyleter. Etter kraftig omrøring ble den resulterende utfellingen filtrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Forbindelsen i overskriften ble renset ved reversfase HPLC ved å anvende en vann/metanolgradient for å gi mellomproduktet i overskriften som et lyofilisert pulver.
MS m/ z: 1522,9 (M+H)<+>.
Eksempel H
Syntese av
(7R)-7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-oksoacetamido]-3-(l-pyridino)metyl-3-cefem-4-karboksylat bis-trifluoracetat
Trinn 1 - Fremstilling av etyl 2-( 2- formvlamino- 5- klortiazol- 4- vl")- 2- oksoacetat
Etyl 2-(formylaminotiazol-4-yl)-2-oksoacetat (9,1 g, 39,87 mmol) (oppnådd fra Aldrich, Milwaukee, WI) ble oppslemmet i 50 ml vannfri DMF. N-klorsuksinimid (5,6 g, 41,86 mmol) ble tilsatt som et faststoff og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen helt i 500 ml vann. Den resulterende hvite utfellingen ble filtrert, vasket med vann og lufttørket for å gi mellomproduktet i overskriften som et hvitt faststoff.
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,2 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 8,55 (s, 1H).
Trinn 2 - Fremstilling av 2-( 2- formvlamino- 5- klortiazol- 4- vl)- 2- oksoeddiksvre
Til mellomproduktet fra trinn 1 (3,6 g, 13,7 mmol) ble det tilsatt IM NaOH (30 ml, 30 mmol). Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer (ved hvilken tid oppløsningen var klar) og IM HC1 (30 ml, 30 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av 100 ml vann. Etter kraftig omrøring ble den resulterende utfellingen filtrert, vasket med en minimumsmengde kaldt vann og lufttørket for å gi mellomproduktet i overskriften som et beigehvitt faststoff.
<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 8,5 (s, 1H).
Trinn 3 - Fremstilling av ( 7R)- 7- r2-( 2- formvlamino- 5- klortiazol- 4- vl)- 2-oksoacetamidol- 3- klormetyl- 3- cefem- 4- karboksvlat p- metoksvbenzylester
Mellomproduktet fra trinn 2 (1,03 g, 4,37 mmol), 7-amino-3-klormetylcefalosporansyre p-metoksybenzylesterhydroklorid (1,95 g, 4,81 mmol) og HOAt (0,74 g, 4,81 mmol) ble oppslemmet i 15 ml vannfri DMF. Reaksjonsbeholderen ble spylt med nitrogen og deretter avkjølt til 0°C med et ytre isbad. l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,92 g, 4,81 mmol) ble tilsatt til den kalde reaksjonsblandingen, etterfulgt av 2,4,6-kollidin (0,64 ml, 4,81 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter helt i 200 ml 0,5M HC1. Den resulterende utfellingen ble filtrert, vasket med vann og lufttørket for å gi mellomproduktet i overskriften som et rødt faststoff. Forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing.
MS m/ z = 607 (M+Na)<+>.
Trinn 4 - Fremstilling av ( 7R)- 7- r2-( 2- formvlamino- 5- klortiazol- 4- yl)- 2-oksoacetamidol- 3-( l- pvridino) metvl- 3- cefem- 4- karboksvlatp- metoksvbenzylester
Mellomproduktet fra trinn 3 (2,5 g, 4,27 mmol) og natriumjodid (0,64 g, 4,27 mmol) ble oppløst i aceton og skjermet mot lys ved hjelp av folie. Reaksjonen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble pyridin (0,42 ml, 5,12 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble 300 ml vann tilsatt. Den resulterende utfellingen ble filtrert, vasket med vann og lufttørket for å tilveiebringe et rødt faststoff. Dette faste stoffet ble renset på reversfase HPLC og den resulterende vandige oppløsningen ble lyofilisert for å gi mellomproduktet i overskriften som et lyofilisert pulver.
MS m/ z = 628,1 (M)<+>.
Trinn 5 - Fremstilling av ( 7R)- 7- r2-( 2- amino- 5- klortiazol- 4- vl)- 2- oksoacetamidol- 3-( l-pyridino) metvl- 3- cefem- 4- karboksylat bis- trifluoracetat
Mellomproduktet fra trinn 4 (0,11 g, 0,18 mmol) ble oppløst i 5 ml metanol og konsentrert vandig saltsyre (0,5 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Metanolen ble fjernet under vakuum og acetonitril (10 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble deretter konsentrert i vakuum og til resten ble det tilsatt DCM (2 ml) og TFA (2 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Dietyleter (50 ml) ble deretter tilsatt og mellomproduktet i overskriften ble isolert ved sentrifugering. Dette mellomproduktet ble anvendt uten ytterligere rensing.
MS m/ z = 479,9 (M)<+>.
Eksempel I
Syntese av
forbindelse 13 hvor R<1>er -(CH2)3-, R<2>, R<5>, R<6>, R<8>er hydrogen, R<4>er hydroksy,R<7>
er metyl, X<1>og X<2>er klor, og m er 0
Trinn 1 - Fremstilling av ( Z")- 2-( 2- amino- 5- klortiazol- 4- vl")- 2-( 3-aminopropoksvimino) acetat
Mellomproduktet fra trinn 4 i eksempel A (0,75 g, 1,21 mmol) ble oppløst i 5 ml DCM og 5 ml trifluoreddiksyre. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur ble 100 ml dietyleter tilsatt. Den resulterende utfellingen ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum for å gi mellomproduktet i overskriften som et brunt faststoff.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelse 13 hvor R<1>er -( CH^-,R2,R<5>,R6, R<8>er hydrogen, R<4>er hydroksy.R7 er metyl.X<1>og X<2>er klor, og m er 0
Vankomycinhydroklorid (1,3 g, 0,88 mmol) og HOAt (0,14 g, 0,88 mmol) ble oppslemmet i 3,5 ml vannfri DMSO. En oppløsning av PyBOP (0,46 g, 0,88 mmol) i 3,5 ml vannfri DMF ble tilsatt, etterfulgt av DIPEA (154 ul, 0,88 mmol). Etter omrøring i 20 minutter ble en oppløsning av mellomproduktet fra trinn 1 (0,22 g, 0,44 mmol) i lml DMF tilsatt, etterfulgt av rask tilsetting av DIEA (0,54 ml, 3,08 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter ble 0,5 ml trifluoreddiksyre tilsatt, etterfulgt raskt av tilsetting av 100 ml Et20. Den resulterende utfellingen ble filtrert, vasket med Et20 og tørket i vakuum. Råproduktet ble renset ved reversfase HPLC og den resulterende vandige oppløsningen ble lyofilisert for å gi mellomproduktet i overskriften som et lyofilisert pulver.
MS w/z = 1711,0 (M+H)+.
Eksempel 1
Syntese av en
forbindelse av formel I hvor R<1>er -(CH2)3-, R<2>,R<5>, R<6>, R<8>er hydrogen, R<4>er hydroksy, R<7>er metyl, X<1>og X<2>er klor, og m er 0
(forbindelse 1 i tabell I)
Vankomycinhydroklorid (4,2 g, 2,8 mmol) ble oppløst i 40 ml DMSO. Til denne oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av PyBOP (1,3 g, 2,6 mmol) og HOAT (0,35 g, 2,6 mmol) i 40 ml DMF, etterfulgt av 0,98 ml (5,68 mmol) diisopropyletylamin. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og deretter stoppet med 0,44 ml (5,7 mmol) trifluoreddiksyre. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og en oppløsning av mellomproduktet fra eksempel A ovenfor (1,3 g, 2,6 mmol) i 20 ml DMF ved 0°C ble tilsatt, etterfulgt av 1,5 ml (11,4 mmol) 2,4,6-kollidin. Blandingen ble holdt ved 0°C i fire timer og deretter stoppet med 1,1 ml trifluoreddiksyre. Denne blandingen ble deretter tilsatt til etyleter for å danne en utfelling, sentrifugert, vasket med eter, dekantert og tørket under vakuum. Det resulterende pulveret ble oppløst i vann og renset ved anvendelse av preparativ HPLC. Fraksjonene inneholdende det ønskede produktet ble lyofilisert for å gi trifluoreddiksyresaltet av forbindelsen i overskriften. Anionet av saltet ble deretter utbyttet ved anvendelse av Amberlyteharpiks for å gi trihydrokloridsaltet av forbindelsen i overskriften (1,4 g, 27% utbytte) som et hvitt pulver.
MS m/z 953,3 [[M+H]<+->pyridin]/2; 992,0 [M+H]<+>/2.
I tillegg fremstilles forbindelser 2-30 i tabell 1 ved å anvende fremgangsmåtene fra eksempel A og eksempel 1 ved i stedet for å anvende pyridin i trinn 6 av eksempel A og anvende følgende substituerte pyridiner:
Eksempel 2 - 2-pikolin
Eksempel 3 - 3-pikolin
Eksempel 4 - 4-pikolin
Eksempel 5 - 2-metoksypyridin
Eksempel 6 - 3-metoksypyridin
Eksempel 7 - 4-metoksypyridin
Eksempel 8 - 2-tiometoksypyridin
Eksempel 9 - 3-tiometoksypyridin
Eksempel 10 - 4-tiometoksypyridin
Eksempel 11 - 2-fluorpyridin
Eksempel 12 - 3-fluorpyridin
Eksempel 13 - 4-fluorpyridin
Eksempel 14 - 2-klorpyridin
Eksempel 15 - 3-klorpyridin
Eksempel 16 - 4-klorpyridin
Eksempel 17 - 2-fenylpyridin
Eksempel 18 - 3-fenylpyridin
Eksempel 19 - 4-fenylpyridin
Eksempel 20 - 4-cyklopropylpyridin
Eksempel 21 - 4-(karboksytiometoksy)pyridin
Eksempel 22 - isonikotinamid
Eksempel 23 -2,3-lutidin
Eksempel 24 - 3,4-lutidin
Eksempel 25 - 3,5-lutidin
Eksempel 26 - 3,4-dimetoksypyridin
Eksempel 27 - 4-metoksy-3-metylpyridin
Eksempel 28 - 4-fluor-3-metoksypyridin
Eksempel 29 - 2,3-cykloheksenopyridin
Eksempel 30 - 2,3-cyklopentenopyridin
De ovenfor angitte substituerte pyridinene er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter fra litteraturen.
Eksempel 31
Syntese av en
forbindelse av formel I hvor R<1>er -(CH2)6-, R<2>, R<5>, R<6>, R<8>er hydrogen, R<4>er hydroksy, R<7>er metyl, X<1>og X<2>er klor, og m er 0
(forbindelse 31 i tabell I)
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og anvende mellomproduktet fra eksempel C i stedet for mellomproduktet fra eksempel A ble forbindelsen i overskriften fremstilt.
MS m/z 2026,5 (M+).
Eksempel 32
Syntese av en
forbindelse av formel I hvor R<1>er -(CH2)2-0-(CH2)2-, R<2>, R<5>, R<6>, R<8>er hydrogen,
R<4>er hydroksy, R<7>er metyl, X<1>og X<2>er klor, og m er 0
(forbindelse 32 i tabell I)
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og bytte ut mellomproduktet fra eksempel D med mellomproduktet fra eksempel A ble forbindelsen i overskriften fremstilt.
MS m/z 967,9 [(M-pyridin)/2]<+>.
Eksempel 33
Syntese av en
forbindelse av formel I hvorR<1>er -CH2-1,4-Ph-CH2-, R<2>,R<5>,R<6>,R<8>er hydrogen,
R<4>er hydroksy, R<7>er metyl, X<1>og X<2>er klor, og m er 0
(forbindelse 33 i tabell I)
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og bytte ut mellomproduktet fra eksempel E med mellomproduktet fra eksempel A ble forbindelsen i overskriften fremstilt.
MS m/z 1967,0 [M+H]<+>, 984,2 [(M-pyridin)/2]<+>.
Eksempel 34 (sammenligning)
Syntese av en
des-klorforbindelse av formel I hvor R<1>er -(CH2)3-, R<2>,R<5>, R<6>, R<8>er hydrogen, R<4>
er hydroksy, R<7>er metyl,X<1>ogX<2>er klor, og m er 0
(forbindelse 34)
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og bytte ut des-klor cefalosporin mellomproduktet fra eksempel F med mellomproduktet fra eksempel A ble forbindelsen i overskriften fremstilt.
MS m/z 935,3 [[M+H]<+->pyridin]/2; 974,9 [M+H]<+>/2.
Eksempel 35
Bestemmelse av minimale inhibitoriske konsentrasjoner (MICer)
Analyser av minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC) ble utført ved å anvende dyrkningsmedium (broth) mikrofortynningsmetoden angitt i NCCLS retningslinjene (se NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - femte utgave, bind 20, nr. 2). Bakteriestammer ble oppnådd fra American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory i Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), Centers for Disease Control (CDC), San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) eller University of California San Francisco Hospital (UCSF). Vankomycinresistente enterokokker ble fenotypet som Van A eller Van B basert på deres sensitivitet ovenfor teikoplanin. Noen vankomycinresistente enterokokker som var genotypet som Van A, Van B, Van Cl eller Van C2 ble også oppnådd fra Mayo Clinic.
I denne analysen ble kryopreserverte bakteriekulturer av referanse- og kliniske stammer utstreket for isolering på egnet agarmedium (det vil si Trypticase Soya Agar, Trypticase Soya agar med defibrinerte saueerytrocytter, hjerne hjerte infusjonsagar, sjokoladeagar). Etter inkubering for å tillate dannelse av kolonier ble disse platene forseglet med parafilm og lagret nedkjølt i opptil to uker. For fremstilling av analyseinokula og for å sikre lav variabilitet ble flere kolonier fra en bakterielt isolert kultur på agarplatene prikket med en inokuleringskrets og aseptisk overført til Mueller-Hinton Broth (supplert med toverdige kationer til påkrevde nivåer, basert på fabrikantens sertifisering). Dyrkningskulturen (broth culture) ble dyrket over natten ved 35°C, fortynnet med friskt, forvarmet medium og dyrket til logg fase; dette er ekvivalent med en 0,5 MacFarland standard eller 1 x 10<8>kolonidannende enheter per milliliter (CFU/ml). Ikke alle cellesuspensjoner, på grunn av speciesvairabilitet, inneholdt 1 x 10<8>CFU/ml hvor turbiditet er lik MacFarland standard, derfor ble akseptable justeringer (basert på NCCLS retningslinjer) utført i fortynninger av forskjellige bakterielle stammer. Inokulum ble fortynnet slik at 100 (il av denne kulturen i Mueller-Hinton Broth, supplert med Mueller-Hinton Broth, eller heamofilus testmedium, når lagt på en 2-ganger serievis fortynnet serie antibiotiske konsentrasjoner også i 100 (il av tilsvarende medium, i en 96-brønns mikrotiterplate, resulterte i en utgangsbakteriekonsentrasjon på 5 x IO<5>CFU/ml. Platene ble deretter inkubert 10-24 timer ved 35°C. MIC ble avlest visuelt som den laveste konsentrasjonsbrønnen uten bakteriell vekst. Bakteriell vekst defineres som mer enn tre "pinpoint" kolonier, en knapp av utfelte celler større enn 2 mm i diameter, eller åpenbar turbiditet.
Stammer som rutinemessig ble testet i den innledende testen omfattet meticillinsensitive Staphylococcus aureus (MSSA), meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus aureus produserernde penicillinase, meticillinsensitive Staphylococcus epidermidis (MSSE), meticillinresistente Staphylococcus epidermidis (MRSE), vankomycinsensitive Enterococcus faecium (EFMVS), vankomycinsensitive Enterococcus faecalis (EFSVS), vankomycinresistent Enterococcus faecium også resistent mot teikoplanin (EFMVR Van A), vankomycinresistent Enterococcus faecium sensitiv til teikoplanin (EFMVR Van B), vankomycinresistent Enterococcus faecalis også resistent overfor teikoplanin (EFSVR Van A), vankomycinresistent Enterococcus faecalis sensitiv mot teikoplanin (EFSVR Van B), penicillinsensitiv Streptococcus pneumoniae (PSSP) og penicillinresistente Streptococcus pneumoniae (PSRP). På grunn av den manglede evnen av PSSP og PSRP til å gro godt i Mueller-Hinton væske ble MIC'er med disse stammene bestemt ved å anvende enten TS væske supplert med defibrinert blod eller haemofilus testmedium.
Testforbindelser som har signifikant aktivitet mot stammene nevnt ovenfor ble deretter testet for MIC verdier i et stort panel av kliniske isolater omfattende species angitt ovenfor så vel som ikke-specie inndelte koagulasenegative Staphylococcus som både er sensitive og resistente ovenfor meticillin (MS-CNS og MR-CNS). I tillegg ble disse testforbindelsene også analysert for MICer mot gram-negative mikroorganismer, så som Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii, Haemophilius influenzae og Moraxella catarrhalis.
Tabell II viser MIC90data for en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse mot meticillinresistent S. aureus (MRSA) og meticillinresistent S. epidermitis (MRSE) sammenlignet med det kjente antibiotikumet vankomycin.
Som vist i tabell III hadde i tillegg forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også overraskende og uventede MICer mot forskjellige meticillinresistente S. aureus stammer sammenlignet med et beslektet des-klorderivat (det vil si forbindelse 34).
Eksempel 36
Tid-avlivelsesanalyse
Denne tid-avlivelsesanalysen er en fremgangsmåte for å måle raten av baktericidisk aktivitet av en testforbindelse. Disse fremgangsmåtene er tilsvarende de som er beskrevet i V.Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", fjerde utgave, Williams og Wilkins (1996), side 104-105. En rask tid-avlivelse er ønskelig for raskt å forhindre bakteriell kolonisering og redusere vevsskade hos vert.
Bakterielle inokulater ble fremstilt som beskrevet i eksempel 35 for bestemmelse av MIC. Bakterier ble fortynnet i forvarmede medier i risteflasker og inkubert under risting (200 opm, 35°C). Ved 0,1, 4 og 24 timer ble prøver tatt fra flaskene og bakteriene ble telt ved platetelling. Etter den innledende prøvetakingen ble en forbindelse som skulle analyseres tilsatt til risteflaskekulturen. Platetellinger ved disse intervallene forutfor og etter tilsetning av forbindelsen ble uttrykt grafisk i en tid-avlivelseskurve. Baktericidisk aktivitet er definert som en > 3 logg reduksjon (reduksjon større enn eller lik 99,9%) i bakteriecelleantall i løpet av 24 timer.
I denne analysen var en forbindelse av formel I, det vil si forbindelse 1, baktericidisk mot MSSA 13709 og MRSA 33591 ved en konsentrasjon på < 1 ug/ml på 4 timer. Som sammenligning var vankomycin baktericidisk mot MSSA 13709 og MRSA 33591 ved en konsentrasjon på 4 ug/ml på 24 timer.
Eksempel 37
In vivo virkningsfullhetsstudier i neutropeniske mus
Dyr (CD-1 hannmus, 20-30 g) ble oppnådd fra Charles Rivers Laboratories (Gilroy, CA) og gitt tilgang til mat og vann ad libitum. Neutropeni ble indusert ved hjelp av 200 mg/kg intraperitoneal (IP) injeksjon av cyklofosfamid gitt fire og to dager før inokuleringen av bakterier.
Organismen anvendt var enten en mottakelig eller resistent stamme av klinisk relevante gram-positive patogener, så som meticillinmottakelige Staphylococcus aureus (MSSA 13709) og meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA 33591). Den bakterielle inokulumkonsentrasjonen var tilnærmet IO<6>CFU/ml. Dyr ble bedøvet lett med isofluran og 50 ml av det bakterielle inokulum ble injisert i forlåret. En time etter inokuleringen ble dyrene dosert intravenøst med bærer eller den egnede dosen av testforbindelsen. Ved 0 timer og 24 timer etter behandling ble dyrene avlivet (CO2innånding) og bakre og fremre lår ble samlet aseptisk. Låret ble plassert i 10 ml sterilt saltvann og homogenisert. Fortynninger av homogenatet ble utplatet på triptiske soyaagarplater som ble inkubert over natten. Antallet bakteriekolonier på en gitt plate ble multiplisert med fortynningsfaktoren, dividert med lårvekten (i gram) og uttrykt som logg CFU/g. ED50(dosen påkrevd for å produsere 50% av den maksimale reduksjonen i lårtiter) ble estimert for hver testforbindelse.
I denne analysen ved anvendelse av MRSA 33591 hadde en forbindelse av formel I, det vil si forbindelse 1, en ED50på < 0,20 mg/kg iv, sammenlignet med en ED50på 9 mg/kg iv for vankomycin.
Eksempel 38
Bestemmelse av vandig oppløselighet
Den vandige oppløseligheten av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved anvendelse av følgende fremgangsmåte. En 5 vekt% dekstrose bufferoppløsning ved pH 2,2 ble fremstilt ved å tilsette 1 ml IN saltsyre (Aldrich) til 99 ml av en 5 vekt% vandig dekstroseoppløsning (Baxter).
En 1 mg/ml forrådsoppløsning for kalibreringsstandarder ble deretter fremstilt ved å oppløse 1 mg av forsøksforbindelsen i 1 ml DMSO. Denne oppløsningen ble virvlet i 30 sekunder og deretter ultralydsbehandlet i 10 minutter. Forrådsoppløsningen ble deretter fortynnet med vann for å fremstille kalibreringsstandarder med følgende konsentrasjoner: 50, 125, 250, 375 og 500 ug/ml.
Hver testforbindelse (30 mg) ble veid inn i en Millipore ikke-steril Ultrafree-MC 0.1 Hm filterenhet (Millipore UFC30VVOO) og en magnetisk rørestav ble tilsatt til hver enhet. 5% dekstrose bufferoppløsningen (750 ul) ble deretter tilsatt til hver enhet og disse blandingene ble virvlet i 5 minutter. Filterenhetene ble deretter plassert i et Eppendorf-rørstativ og rørstativet ble plassert på toppen av en magnetisk rører. Hver enhet ble deretter titrert til pH 4 ved anvendelse av IN NaOH (VWR) og de resulterende oppløsningene ble sentrifugert ved 7000 opm i 5 minutter. Hver enhet ble deretter fortynnet 200 ganger med 5% dekstrosebufferoppløsning og de fortynnede prøvene ble overført til autoprøveflasker for analyse.
Kalibreringsstandardene og testprøvene ble analysert ved reversfase HPLC ved å anvende følgende betingelser:
Kolonne: Luna 150 x 4,6 mm; Cl8; 5 u
Mobil fase: A = 5/95, B = 95%5, begge = MeCN/H20; 0.1 % TFA Metode: lOm Lido 100 (0-100% B i 6 min)
Injeksjonsvolum: 20 uL
Bølgelengde: 214 nm
Oppløseligheten av hver prøve ble beregnet ved å sammenligne topparealet av testprøven med kalibreringskurven og multiplisere med fortynningsfaktoren. Ved å anvende prosedyren ovenfor med duplikate prøvepreparater ble forbindelse 1 funnet å ha en oppløselighet på > 47,9 mg/ml.
Claims (27)
1.
Forbindelse,karakterisert vedformell:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
X<1>og X<2>uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og klor; R<1>er -Y<a->(W)n-Y<b->;
W er valgt fra gruppen bestående av -O-, -N(R<d>)-,-S-, -S(O)-, -S(0)2-, C3-6cykloalkylen, C6-10arylen og C2-9heteroarylen; hvor hver arylen-, cykloalkylen- og heteroarylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fraR<b>;
Y<a>og Y<b>er uavhengig av hverandre Ci.5alkylen, eller når W er cykloalkylen, arylen eller heteroarylen er Y<a>og Y<b>uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding og C1.5alkylen; hvor hver alkylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra -ORd, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>og -S(0)2NR<d>R<e>;
R<2>er hydrogen eller Ci.6alkyl;
hver R<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl, C3-6heterosyklisk gruppe og Ra; eller to nabostilte R<3>grupper er sammenføyet for å danne C3-6alkylen eller -0-(Ci-6alkylen)-0-; hvor hver alkyl-, alkylen-, alkenyl- og alkynylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ra og R<c>; og hver aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<b>;
en av R<4>og R<5>er hydroksy og den andre er hydrogen;
R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen eller metyl;
R<8>er hydrogen eller en gruppe av formel (i):
hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -ORd, halogen, -SR<d>, -S(0)R<d>, - S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)2NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -OC(0)R<d>, -C(0)NRdRe, - NR<d>C(0)R<e>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)OR<e>, -NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -CF3og -OCF3;
hver R<b>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av Q.6 alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl og Ra;
hver R<c>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C3-6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl og C3-6heterosyklisk gruppe; hvor hver cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl og Rf;
hver Rd og Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl og C3.6heterosyklisk gruppe; eller Rd og Re er sammenføyet, sammen med atomene som de er knyttet til, for å danne en C3-6heterosyklisk ring som har 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel; hvor hver alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<c>og Rf; og hver aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl og Rf;
hver Rf er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -OH, -OC1-6alkyl, -SQ-6 alkyl, -F, -Cl, -NH2, -NH(Ci^ alkyl), -N(Ci.6alkyl)2, -OC(0)Ci.6alkyl, -C(0)OCi.6alkyl, - NHC(0)Ci-6alkyl, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NHCi.6alkyl, -C(0)N(Ci.6alkyl)2, -CF3og -OCF3;
m er 0, 1,2 eller 3; og
n er 0 eller 1.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat w er 0 og Y<a>og Y<b>er uavhengig Ci-5-alkylengrupper hvor hver alkylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra -ORd, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, - C(0)NR<d>R<e>og -S(0)2NR<d>R<e>.
3.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat w er 0 og Y<a>og Y<b>er sammenføyet for å danne en -(CH-2)2-8-gruppe.
4.
Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat n er 0 og Y<a>og Y<b>er sammenføyet for å danne en -(CH-2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH^V eller - (CH2)6-gruppe.
5.
Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat n er 0 og Y<a>og Y<b>er sammenføyet for å danne en -(CH2)3-gruppe.
6.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat w er 1 og Y<a>og Y<b>er like eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding og Ci.5alkylen eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra -ORd, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>og -S(0)2NR<d>R<e>.
7.
Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat W er C6-10arylen eller -0-.
8.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatwerl og Y<a>og Y<b>er begge -CH2- og W er C6-10arylen eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra R<b>.
9.
Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat W er fenylen.
10.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat w er 1 og Y<a>og Y<b>er begge -CH2CH2- og W er -0-.
11.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 10,karakterisert vedat R<2>er hydrogen.
12.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 11,karakterisert vedat w er 0.
13.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 11,karakterisert vedat w er 1 eller 2 og hver R<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, C3.6cykloalkyl, -ORd, -SR<d>, -F eller -Cl; eller to nabostilte R<3>grupper er sammenføyet for å danne C3-6alkylen.
14.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 13,karakterisert vedat R4 er hydroksy; R<5>er hydrogen; R<6>er hydrogen; R7 er metyl; R er hydrogen; og X og X er begge klor.
15.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er-Y<a->(W)n-Y<b->,hvor n er 0 og Y<a>og Y<b>er sammenføyet for å danne en -(CH2)3-gruppe;R<2>er hydrogen; R<4>er hydroksy; R<5>er hydrogen; R<6>er hydrogen; R7 er metyl; R8 er hydrogen; X<1>og X<2>er begge klor; og m er 0.
16.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<4>er hydroksy; R<5>er hydrogen; R6 er hydrogen; R<7>er metyl; R8 er hydrogen; X<1>og X<2>er begge klor; ogR1, R<2>, R<3>og m er som definert i tabell I.
17.
Forbindelse,karakterisert vedformel II:
eller et salt derav; hvori
P og P uavhengig av hverandre er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe; P<3>er hydrogen eller en karboksybeskyttende gruppe;
Q er en avspaltbar gruppe eller en gruppe av formelen:
hvori
R<1>er -Y<a->(W)n-Y<b->;
W er valgt fra gruppen bestående av -O-, -N(R<d>)-,-S-, -S(O)-, -S(0)2-, C3-6cykloalkylen, C6-10arylen og C2-9heteroarylen; hvori hver arylen-, cykloalkylen- og heteroarylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fraR<b>;
Y<a>og Y<b>er uavhengig C1.5alkylen eller, når W er cykloalkylen, arylen eller heteroarylen er Y<a>og Y<b>uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding og Ci-5alkylen; hvor hver alkylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra -ORd, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>og -S(0)2NR<d>R<e>;
R<2>er hydrogen eller Ci.6alkyl;
hver R<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av Q.6 alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl, C3-6heterosyklisk gruppe og Ra; eller to nabostilte R<3>grupper er sammenføyet for å danne C3-6alkylen eller -0-(Ci-6alkylen)-0-; hvor hver alkyl-, alkylen-, alkenyl- og alkynylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ra og R<c>; og hver aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<b>;
hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -ORd, halogen, -SR<d>, -S(0)R<d>, - S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)2NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -OC(0)R<d>, -C(0)NRdRe, - NR<d>C(0)R<e>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)OR<e>, -NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -CF3og -OCF3;
hver R<b>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl og Ra;
hver R<c>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C3-6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl og C3-6heterosyklisk gruppe; hvor hver cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl og Rf;
hver Rd og Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl og C3.6heterosyklisk gruppe; eller Rd og Re er sammenføyet, sammen med atomene de er knyttet til, for å danne en C3.6heterosyklisk ring som har 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel; hvor hver alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<c>og Rf; og hver aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl og Rf;
hver Rf er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -OH, -OC1-6alkyl, -SC1-6alkyl, -F, -Cl, -NH.2, -NH(Ci.6alkyl), -N(Ci.6alkyl)2, -OC(0)Ci.6alkyl, -C(0)OCi.6alkyl, - NHC(0)Ci-6alkyl, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NHCi.6alkyl, -C(0)N(Ci.6alkyl)2, -CF3og -OCF3;
X" er et eventuelt tilstedeværende anion;
m er 0, 1,2 eller 3; og
n er 0 eller 1.
18.
Forbindelse,karakterisert vedformel III:
eller salter derav; hvori
P<1>og P<2>uavhengig er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe;
P<4>er hydrogen eller en karboksybeskyttende gruppe;
R<1>er -Y<a->(W)n-Y<b->;
W er valgt fra gruppen bestående av -O-, -N(R<d>)-,-S-, -S(O)-, -S(0)2-, C3-6cykloalkylen, Cé-io arylen og C2-9heteroarylen; hvori hver arylen-, cykloalkylen- og heteroarylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fraR<b>;
Y<a>og Y<b>er uavhengig C1-5alkylen eller, når W er cykloalkylen, arylen eller heteroarylen er Y<a>og Y<b>uavhengig valgt fra gruppen bestående av en kovalent binding og Ci-5alkylen; hvor hver alkylengruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra -ORd, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>og -S(0)2NR<d>R<e>;
R<2>er hydrogen eller Ci.6alkyl;
hver Ra er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -ORd, halogen, -SR<d>, -S(0)R<d>, - S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)2NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -OC(0)R<d>, -C(0)NRdRe, - NR<d>C(0)R<e>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)OR<e>, -NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -CF3og -OCF3;
hver R<b>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl og Ra;
hver R<c>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av C3-6cykloalkyl, C6-10aryl, C2-9heteroaryl og C3_6heterosyklisk gruppe; hvor hver cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl og Rf;
hver Rd og Re er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2.6alkynyl, C3-6cykloalkyl, C6-10aryl, C2.9heteroaryl og C3.6heterosyklisk gruppe; eller Rd og Re er sammenføyet, sammen med atomene som de er festet til, for å danne en C3.6heterosyklisk ring som har 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel; hvor hver alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av R<c>og Rf; og hver aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl og R;
hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -OH, -OCi-6alkyl, -SCi-6alkyl, -F, -Cl, -NH2, -NH(Ci^ alkyl), -N(CW alkyl)2, -OC(0)Ci.6alkyl, -C(0)OCi.6alkyl, - NHC(0)Ci-6alkyl, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NHCi.6alkyl, -C(0)N(Ci.6alkyl)2, -CF3og -OCF3; og
n er 0 eller 1.
19.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 16.
20.
Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 16, for fremstilling av et preparat for å inhibere veksten av bakterier.
21.
Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 16, for fremstilling av et preparat for å inhibere bakterie celleveggbiosyntese.
22.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 16,karakterisert vedat den omfatter omsetning av et glykopeptid av formel 1:
eller et salt derav, med en forbindelse av formel 2:
eller et salt derav, for å tilveiebringe en forbindelse av formel I, eller et salt derav.
23.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 16,karakterisert vedat den omfatter omsetning av en forbindelse av formel 10:
eller et salt derav, med en forbindelse av formel 11:
eller et salt derav for å tilveiebringe en forbindelse av formel I eller et salt derav.
24.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 16,karakterisert vedat den omfatter omsetning av en forbindelse av formel 9:
eller et salt derav, med en forbindelse av formel 13j,
eller et salt derav, for å tilveiebringe en forbindelse av formel I eller et salt derav.
25.
Produkt,karakterisert vedat det er fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 22 til 24.
26.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 16 for anvendelse i terapi.
27.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 16 for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon i et pattedyr.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32888901P | 2001-10-12 | 2001-10-12 | |
PCT/US2002/032534 WO2003031449A2 (en) | 2001-10-12 | 2002-10-11 | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20041912L NO20041912L (no) | 2004-05-10 |
NO334092B1 true NO334092B1 (no) | 2013-12-09 |
Family
ID=23282891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20041912A NO334092B1 (no) | 2001-10-12 | 2004-05-10 | Tverrbundede glykopeptid-cefalosporin antibiotika, mellomprodukter, fremstilling av forbindelsene, farmasøytisk preparat samt anvendelse av forbindelsene |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US6974797B2 (no) |
EP (1) | EP1434779B1 (no) |
JP (3) | JP4249023B2 (no) |
KR (1) | KR100888660B1 (no) |
CN (2) | CN100358901C (no) |
AT (1) | ATE314376T1 (no) |
AU (1) | AU2002332111B2 (no) |
BR (2) | BRPI0213154B1 (no) |
CA (1) | CA2463544C (no) |
CO (1) | CO5580782A2 (no) |
DE (1) | DE60208404T2 (no) |
DK (1) | DK1434779T3 (no) |
EA (1) | EA007001B1 (no) |
ES (1) | ES2254738T3 (no) |
HK (1) | HK1066007A1 (no) |
HR (1) | HRP20040243B1 (no) |
HU (1) | HU230158B1 (no) |
IL (2) | IL160846A0 (no) |
IS (1) | IS2422B (no) |
MX (1) | MXPA04003273A (no) |
NO (1) | NO334092B1 (no) |
NZ (1) | NZ531576A (no) |
PL (1) | PL209757B1 (no) |
RS (1) | RS50888B (no) |
SI (1) | SI1434779T1 (no) |
SK (1) | SK2052004A3 (no) |
TW (1) | TWI335332B (no) |
UA (1) | UA80098C2 (no) |
WO (1) | WO2003031449A2 (no) |
ZA (1) | ZA200402732B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI335332B (en) * | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
JP4347799B2 (ja) | 2002-05-24 | 2009-10-21 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
ES2335013T3 (es) * | 2003-05-23 | 2010-03-18 | Theravance, Inc. | Antibioticos de glucopeptido-cefalosporina reticulados. |
ES2302034T3 (es) * | 2003-07-11 | 2008-07-01 | Theravance, Inc. | Antibioticos de cefalosporina-glicopeptido reticulados. |
KR100808414B1 (ko) * | 2004-06-08 | 2008-02-29 | 엘지전자 주식회사 | 이동단말의 클라이언트 세션 복구방법 |
US20060105941A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Allergan, Inc. | Mixed antibiotic codrugs |
WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
US9161990B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-10-20 | Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc | Hydrochloride salts of a glycopeptide-cephalosporin antbiotic compond |
ES2634019T3 (es) * | 2013-03-13 | 2017-09-26 | Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc | Forma cristalina de una sal de trietilamina del ácido tiazolilacético sustituido |
MX2020004205A (es) | 2013-03-15 | 2021-11-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Composiciones antibioticas de ceftolozano. |
US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
US10943049B2 (en) * | 2018-09-28 | 2021-03-09 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Rule check violation prediction systems and methods |
NL2023883B1 (en) * | 2019-09-24 | 2021-04-26 | Univ Leiden | Antibiotic compounds |
TW202404581A (zh) | 2022-05-25 | 2024-02-01 | 美商醫肯納腫瘤學公司 | Mek抑制劑及其用途 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US457926A (en) * | 1891-08-18 | Steam-engine | ||
US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
FR2347706A1 (fr) * | 1976-04-08 | 1977-11-04 | Issec Labo Physicochimie Appli | Nouveau procede photographique d'impression en couleurs sur divers substrats |
JPS5994B2 (ja) * | 1976-09-14 | 1984-01-05 | 富士写真フイルム株式会社 | 感光性組成物 |
US4155909A (en) * | 1977-06-13 | 1979-05-22 | Philip Morris Incorporated | 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production |
DE2758001A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4284631A (en) | 1978-07-31 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them |
US4341775A (en) | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
GB2033377B (en) | 1978-09-11 | 1983-05-05 | Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
US4220761A (en) | 1978-09-12 | 1980-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives |
DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4427677A (en) * | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS5859991A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
US4427877A (en) * | 1981-09-28 | 1984-01-24 | Raychem Corporation | Printing on low surface energy polymers |
DE3207840A1 (de) * | 1982-03-04 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung" |
DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
JPS6041682A (ja) | 1983-08-16 | 1985-03-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法 |
DE3418482A1 (de) * | 1984-05-18 | 1985-11-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Magnetische aufzeichnungstraeger |
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
US4921851A (en) | 1986-06-09 | 1990-05-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
AU1630988A (en) | 1987-05-30 | 1988-12-01 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof |
US4974797A (en) * | 1988-03-17 | 1990-12-04 | Consolidated Rail Corporation | Hot bearing simulator |
US4943587A (en) * | 1988-05-19 | 1990-07-24 | Warner-Lambert Company | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition |
US5693791A (en) * | 1995-04-11 | 1997-12-02 | Truett; William L. | Antibiotics and process for preparation |
AUPN955596A0 (en) * | 1996-04-30 | 1996-05-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
JP3906938B2 (ja) * | 1997-02-18 | 2007-04-18 | 富士フイルム株式会社 | 画像再生方法及び画像データ管理方法 |
AU3307399A (en) * | 1998-02-20 | 1999-09-06 | Advanced Medicine, Inc. | Novel antibacterial agents |
US6437119B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-08-20 | William Lawrence Truett | Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation |
EP1085846A2 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-28 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
PT1140993E (pt) * | 1998-12-23 | 2003-10-31 | Theravance Inc | Derivados de glicopeptidos e composicoes farmaceuticas contendo os mesmos |
WO2000064049A1 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Attila Lenkehegyi | Dually adjustable electromechanical means for handling and system of these, and dually adjustable digital potentiometer |
US20070196859A1 (en) * | 1999-05-24 | 2007-08-23 | Christensen Burton G | Novel antibacterial agents |
WO2001076672A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Maersk Medical A/S | A coupling arrangement |
JP4107792B2 (ja) * | 2000-08-28 | 2008-06-25 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 可視光応答性を有する金属オキシナイトライドからなる光触媒 |
US6885138B1 (en) * | 2000-09-20 | 2005-04-26 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Ferroelectric emitter |
US7087482B2 (en) * | 2001-01-19 | 2006-08-08 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method of forming material using atomic layer deposition and method of forming capacitor of semiconductor device using the same |
US20030009681A1 (en) * | 2001-07-09 | 2003-01-09 | Shunji Harada | Digital work protection system, recording medium apparatus, transmission apparatus, and playback apparatus |
TWI335332B (en) * | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
JP4347799B2 (ja) | 2002-05-24 | 2009-10-21 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
ES2335013T3 (es) | 2003-05-23 | 2010-03-18 | Theravance, Inc. | Antibioticos de glucopeptido-cefalosporina reticulados. |
ES2302034T3 (es) * | 2003-07-11 | 2008-07-01 | Theravance, Inc. | Antibioticos de cefalosporina-glicopeptido reticulados. |
CN100352223C (zh) * | 2004-12-31 | 2007-11-28 | 华为技术有限公司 | 一种在城域传输网络中保护数据业务的方法 |
US8101791B2 (en) | 2007-12-11 | 2012-01-24 | Theravance, Inc. | Aminotetralin compounds as mu opioid receptor antagonists |
-
2002
- 2002-10-07 TW TW091123091A patent/TWI335332B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-11 EP EP02769054A patent/EP1434779B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-11 BR BRPI0213154-4A patent/BRPI0213154B1/pt unknown
- 2002-10-11 WO PCT/US2002/032534 patent/WO2003031449A2/en active IP Right Grant
- 2002-10-11 HU HU0401596A patent/HU230158B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-10-11 DE DE60208404T patent/DE60208404T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-11 BR BR0213154-4A patent/BR0213154A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-11 IL IL16084602A patent/IL160846A0/xx unknown
- 2002-10-11 KR KR1020047004708A patent/KR100888660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-10-11 JP JP2003534432A patent/JP4249023B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-11 MX MXPA04003273A patent/MXPA04003273A/es active IP Right Grant
- 2002-10-11 ES ES02769054T patent/ES2254738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-11 AU AU2002332111A patent/AU2002332111B2/en not_active Ceased
- 2002-10-11 EA EA200400530A patent/EA007001B1/ru unknown
- 2002-10-11 SK SK2052004A patent/SK2052004A3/sk unknown
- 2002-10-11 NZ NZ531576A patent/NZ531576A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-11 PL PL368451A patent/PL209757B1/pl unknown
- 2002-10-11 AT AT02769054T patent/ATE314376T1/de active
- 2002-10-11 CA CA2463544A patent/CA2463544C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-11 CN CNB2005101296193A patent/CN100358901C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-11 DK DK02769054T patent/DK1434779T3/da active
- 2002-10-11 SI SI200230282T patent/SI1434779T1/sl unknown
- 2002-10-11 US US10/269,471 patent/US6974797B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-11 RS YUP-295/04A patent/RS50888B/sr unknown
- 2002-10-11 CN CNB028202376A patent/CN1329397C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-10 UA UA20040503518A patent/UA80098C2/uk unknown
-
2004
- 2004-03-04 IS IS7172A patent/IS2422B/is unknown
- 2004-03-11 IL IL160846A patent/IL160846A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 HR HR20040243A patent/HRP20040243B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-04-05 CO CO04032190A patent/CO5580782A2/es active IP Right Grant
- 2004-04-07 ZA ZA2004/02732A patent/ZA200402732B/en unknown
- 2004-05-10 NO NO20041912A patent/NO334092B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-12 HK HK04108964A patent/HK1066007A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-30 US US11/172,303 patent/US7341993B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-24 US US11/895,534 patent/US7728127B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-24 US US11/895,553 patent/US7649080B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-24 US US11/895,555 patent/US7655621B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-24 US US11/895,531 patent/US7601690B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-24 US US11/895,369 patent/US7553962B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-24 US US11/895,533 patent/US7713931B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-10-25 US US11/977,604 patent/US7612037B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-16 JP JP2008267993A patent/JP4445028B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-03-23 JP JP2009071011A patent/JP2009143962A/ja active Pending
-
2010
- 2010-04-13 US US12/759,073 patent/US8044195B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-21 US US13/238,391 patent/US8557978B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7341993B2 (en) | Cross-linked glycopeptide—cephalosporin antibiotics | |
US8084417B2 (en) | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics | |
AU2002332111A1 (en) | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA R&D IP, US |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA ANTIBIOTICS IP, US |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |