JP4347799B2 - 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 - Google Patents
架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4347799B2 JP4347799B2 JP2004508112A JP2004508112A JP4347799B2 JP 4347799 B2 JP4347799 B2 JP 4347799B2 JP 2004508112 A JP2004508112 A JP 2004508112A JP 2004508112 A JP2004508112 A JP 2004508112A JP 4347799 B2 JP4347799 B2 JP 4347799B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- acid
- formula
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(発明の分野)
本発明は、抗生物質として有用である新規の架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物;このような化合物を抗菌剤として使用する方法;ならびに、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
種々のクラスの抗生物質化合物が、当該分野で公知であり、これらの化合物としては、例えば、β−ラクタム抗生物質(例えば、セファロスポリン)、およびグリコペプチド抗生物質(例えば、バンコマイシン)が挙げられる。架橋抗生物質化合物もまた、当該分野で公知である。例えば、W.L.Truettに対して発行された、米国特許第5,693,791号(表題「Antibiotics and Process for Preparation」)およびWO 99/64049 A1(1999年12月16日公開)(表題「Novel Antibacterial Agents」)を参照のこと。
本発明は、抗生物質として有用な新規の架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物を提供する。数ある特性の中で、本発明の化合物は、グラム陽性細菌(メチシリン耐性Staphylococci aureus(MRSA)およびメチシリン感受性Staphylococci aureus(MSSA)を含む)に対して、驚くべきかつ予測不可能な効力を有することが見出されている。
R2は、水素またはC1−6アルキルであり;
各R3は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、C2−9ヘテロアリール、C3−6複素環式およびRaからなる群より独立して選択されるか;または、2個の隣接するR3基が結合して、C3−6アルキレンもしくは−O−(C1−6アルキレン)−O−を形成し;、各アルキル基、アルキレン基、アルケニル基およびアルキニル基は、RaおよびRcからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;そして、各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、Rbからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
R4は、水素またはC1−6アルキルであり;
R5は、水素またはC1−6アルキルであり;
R6は、−Ya−(W)n−Yb−であり;
R7は、水素またはC1−6アルキルであり;
R8は、共有結合または−Yc−(W)n−Yd−であり;
R9およびR10のうちの一方は、ヒドロキシであり、そして他方は、水素であり;
R11およびR12は、独立して、水素またはメチルであり;
R13は、水素または以下の式(i)
各Wは、−O−、−N(Rd)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、C3−6シクロアルキレン、C6−10アリーレンおよびC2−9ヘテロアリーレンからなる群より独立して選択され;、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびへテロアリーレン基は、Rbから独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
X1およびX2は、独立して、水素またはクロロであり;
各YaおよびYbは、独立して、C1−5アルキレンであるか、またはWがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、YaおよびYbは、共有結合およびC1−5アルキレンからなる群より独立して選択され;、各アルキレン基は、−ORd、−NRdRe、−CO2Rd、−C(O)NRdReおよび−S(O)2NRdReから独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
各YcおよびYdは、独立して、C1−5アルキレン、C3−6シクロアルキレン、C6−10アリーレンおよびC2−9ヘテロアリーレンであるか、またはWがシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンである場合、各YcおよびYdは、共有結合およびC1−5アルキレンからなる群より独立して選択され;、各アルキレン基は、−ORd、−NRdRe、−CO2Rd、−C(O)NRdReおよび−S(O)2NRdReから独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており、各アリーレン基、シクロアルキレン基およびヘテロアリーレン基は、Rbから独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
各Raは、−ORd、ハロ、−SRd、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)2NRdRe、−NRdRe、−CO2Rd、−OC(O)Rd、−C(O)NRdRe、−NRdC(O)Re、−OC(O)NRdRe、−NRdC(O)ORe、−NRdC(O)NRdRe、−CF3および−OCF3からなる群より選択され;
各Rbは、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびRaからなる群より独立して選択され;
各Rcは、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜9ヘテロアリールおよびC3〜4複素環式からなる群より独立して選択され;、各シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、C1〜6アルキルおよびRfからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
各RdおよびReは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜9ヘテロアリールおよびC3〜6複素環式からなる群より独立して選択されるか;あるいは、RdおよびReは、それらが結合する原子と一緒になって結合して、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜6複素環式環を形成し;、各アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、RcおよびRfからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;そして、各アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基および複素環式基は、C1〜6アルキルおよびRfからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されており;
各Rfは、−OH、−OC1〜6アルキル、−SC1〜6アルキル、−F、−Cl、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−OC(O)C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキル、−NHC(O)C1〜6アルキル、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−CF3および−OCF3からなる群より独立して選択され;
mは、0、1、2または3であり;そして、
各nは、独立して、0または1である。
R1およびR2は、本明細書中で定義されるとおりであり;
P1およびP2は、独立して、水素またはアミノ保護基であり;
P3は、水素またはカルボキシ保護基であり;
Qは、脱離基または以下の式の基:
ここで、R3およびmは、本明細書中で定義されるとおりであり;そしてX−は、必要に応じて存在するアニオンであり;この化合物は、式Iの化合物を調製するための中間体および/または抗生物質として有用である。
(a)本明細書中で定義される式3のジカルボン酸を、カップリング試薬と反応させて、活性化ジカルボン酸中間体を形成させる工程;
(b)この活性化ジカルボン酸中間体を、本明細書中で定義される式1の化合物および本明細書中で定義される式2の化合物と反応させて;式Iの化合物またはその塩もしくはその保護された誘導体を提供する工程。
本発明は、式Iの新規のグリコペプチド−セファロスポリン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。これらの化合物は、複数のキラル中心を有し、この点に関して、これらの化合物は、示される立体化学を有することが意図される。特に、この化合物のグリコペプチド部分は、対応する天然に存在するグリコペプチド(すなわち、バンコマイシン、クロロオリエントマイシンA(chloroorienticin A)など)の立体化学を有することが意図される。この分子のセファロスポリン部分は、既知のセファロスポリン化合物の立体化学を有することが意図される。しかし、示された立体化学とは異なる立体化学を有する微小量の異性体が、本発明の組成物中に存在し得、但し、全体として、この組成物の有用性は、このような異性体の存在によって有意に減退しないことが、当業者によって理解される。
式Iの化合物において、以下の置換基および値(value)が好ましい。
Qは、好ましくは、ハロまたは規定されたピリジニウム基である。
P1は、好ましくは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する。
(a)疾患または医学的状態が生じることを妨げること(すなわち、患者の予防的処置);
(b)疾患または医学的状態を改善すること(すなわち、患者における疾患または医学的状態を除去するかまたはこれらの後退を引き起こすこと);
(c)疾患または医学的状態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または医学的状態の進展を遅延または阻害すること);あるいは
(d)患者における疾患または医学的状態の症状を改善すること。
本発明の架橋糖グリコペプチド−セファロスポリン化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた、使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒にともなって変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者によって容易に決定され得る。
本発明の架橋されたグリコペプチドセファロスポリン化合物は、代表的には、薬学的組成物の形態にて患者に投与される。従って、その組成物の局面の1つにおいて、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
(処方物例A)
注射用溶液を調製するのに適した凍結溶液は、以下のように調製される:
注射用溶液を調製するのに適した凍結乾燥粉末を、以下のように調製する:
患者に静脈内投与するための注射用溶液を、以下のように、上記の処方物Bから調製する:
代表的手順:処方物例Bの凍結乾燥粉末(例えば、10〜1000mgの活性化合物を含有する)を、20mLの無菌水で再構成し、生じる溶液を、100mLの注入バッグ中で、80mLの無菌生理食塩水でさらに希釈する。希釈した溶液を、次いで、30〜120分にわたって、患者に静脈内投与する。
本発明の架橋されたグリコペプチドセファロスポリン化合物は、抗生物質として有用である。例えば、本発明の化合物は、ヒトおよびヒトのコンパニオン(companion)動物(すなわち、イヌ、ネコなど)を含む哺乳動物において、本発明の化合物に感受性の微生物により引き起こされる細菌感染および他の細菌関連の医学的状態を処置または予防するために有用である。
BOC=tert−ブトキシカルボニル
CFU=コロニー形成単位
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
EtOAc=酢酸エチル
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
MIC=最小阻害濃度
MS=質量分析法
PMB=p−メトキシベンジル
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TFA=トリフルオロ酢酸。
((7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(3−アミノプロポキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
以下の合成を、上記のスキームAにおいて一部例示する。
3−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド(100g、457mmol)を、1.6Lの無水THF中に懸濁した。この混合物を、氷/水浴中で0℃に冷却し、190mLのトリエチルアミンを添加しながら激しく攪拌した。この混合物に、200mLTHF中のtert−ブトキシカルボニル無水物(112.6g、516mmol)を滴下した。この氷浴 を、周囲温度まで温め、その混合物を、一晩攪拌し、その時点で、TLCにより反応が完全に完了したことが示された。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣の油を、1500mLヘキサンで希釈し、−20℃にて3日間保存した。次いで、この混合物をデカントし、残渣の固体を、減圧下で乾燥させて、101g(94%収率)の標題中間体を結晶性白色固体として得た。
エチル(Z)−2−(2−トリフェニルメチルアミノ)チアゾール−4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートヒドロクロリド(100g、202.4mmol)を、700mLの無水DMF中に溶解した。この攪拌混合物に、炭酸セシウム(230.8g,708.5mmol)、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム(18.7g、50.6mmol)を添加した。次いで、DMF(100mL)中のN−BOC−3−ブロモプロピルアミン(50.6g、212.5mmol)を、30分にわたって滴下した。この混合物を2時間攪拌し、その時点で、HPLCにより、反応が完了したことが示された。次いで、この混合物を濾過し、その濾過ケーキを、200mLのDMFで洗浄した。その濾液を、2Lの酢酸エチルに溶解し、700mLの1N HCl、続いて700mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に500mLのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のオイルを、250mLの沸騰エタノールに溶解し、ビーカーに注いだ。一旦物質が完全に冷却された後に、残渣の粘土状固体を、ブフナー漏斗に入れ、予め−20℃に冷却しておいた50mLのエタノールで洗浄した(注:この生成物は、エタノール中に中程度に可溶性であり、より多量の使用は、最終生成物の収量全体を減少させる)。風乾した後、残渣の固体を、乳鉢および乳棒で微細な粉末にすりつぶし、減圧下で乾燥して、117g(94%収率)の表題中間体を微細な乳白色の粉末として得た。
上記の工程2からのエチルエステル(84.2g、137mmol)を、400mLの無水エタノール中に懸濁し、攪拌しながら、油浴中で80℃に加熱した。全ての物質が溶解した後に、150mLのエタノール中の水酸化カリウム(23.1g,411mmol)を、20分にわたりその溶液に滴下した。沈殿物が、塩基の添加が完了した10分後に形成し始め、さらに10分以内に混合物は、固体であった。混合物を油浴から取り出し、氷浴中で冷却した。酢酸エチルおよび水を、冷却した混合物に添加し、次いで、これを、分液漏斗に注いだ。混合物を1Nリン酸で洗浄し、これにより、白色固体の形成が生じた(注:生成物を、1N HClのような強酸で洗浄すると、生成物の分解が生じる)。分液漏斗に水を添加して、この固体を溶解し、次いで、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色固体として表題中間体を得た(80g、99%収率)。
上記の工程3からの中間体(10g、17.04mmol)を、70mLのクロロホルムに溶解し、そして固体N−クロロスクシンイミド(2.28g、17.04mmol)を添加しながら、撹拌した(注意:実験は、過剰のNCSが所望でない副生成物を生成し得ると示唆する)。この混合物を、一晩(最低15時間)撹拌し、この時点でHPLCは、反応が完了したことを示した。次いで、この混合物を、真空下で濃縮し、そしてこの残渣を最少量のDMFに溶解した。この混合物を、激しく撹拌した水に添加し、沈殿物を形成し、この沈殿物を次いで濾過によって回収した。この固体を、空気乾燥し、9.5g(90%収率)の黄褐色の固体として表題の中間体を得た。1HNMRは、最少量のスクシンイミドのみが残存していることを示した(注:塩素化生成物の単離は、次の工程における首尾よいカップリングのためには必要していないが、実験は、残渣のスクシンイミドが引き続くピリジン置換を妨害し得ることを示唆する)。あるいは、塩素化反応が完了した後、反応混合物を、水(3×)、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、この溶液を濾過し、そして真空下で濃縮し、黄褐色の固体として表題中間体(90%)を得た。
工程4からの中間体(0.62g、1mmol)を、6mLの無水THFに溶解し、そしてこの混合物に、4mLの無水THF中の0.34g(0.83mmol)の7−アミノ−3−クロロメチルセファロスポラン酸p−メトキシベンジルエステルヒドロクロリド(すなわちR12はPMBである化合物6;Otsuka,Japanから入手した)を添加した。得られた混合物を窒素下で撹拌し、−35℃まで冷却した。この冷却した混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3mmol)、次いでオキシ塩化リン(0.11mL、1.2mmol)を添加した。この混合物を−20℃で30分間撹拌し、次いで湿潤THFでクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を、水、1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、赤茶色の固体として0.88g(100%収率)の表題の中間体を得た。1HNMRは、所望でない異性化および残りのスクシンイミドを示さなかった。
(工程6−(7R)−7−[(Z)−2−(2−トリフェニルメチルアミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(3−N−BOC−アミノプロポキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートp−メトキシベンジルエステル(すなわち、R1が−(CH2)3−であり、R2が水素であり、R14がトリフェニルメチルであり、R16がBOCであり、R17がp−メトキシベンジルであり、そしてmが0である化合物9)の調製)
工程5からの中間体(500mg、0.514mmol)を2mLの無水アセトンに溶解し、そしてホイルを使用して光から保護した。この溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、そして77mg(0.514mmol)のヨウ化ナトリウムを添加し、そしてこの得られた混合物を1時間撹拌した。ピリジン(63μL、0.772mmol)を添加し、そして90分後、この混合物を25mLのエチルエーテルに添加した。この混合物を遠心分離し、そして得られたペレットをエチルエーテルで洗浄し、そして再び遠心分離した。このエーテルをデカントし、そしてペレットを減圧下で乾燥し、黄褐色の固体として定量的な収率で表題中間体を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程6からの中間体(14.4g)を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの1:1の混合物(120mL)に溶解した。この撹拌している混合物中に、6.2mLのアニソールを添加し、そしてこの得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水で抽出した。この水層を凍結乾燥し、そして得られた粉末を水に溶解し、そして逆相分取用(prep)HPLCを使用して精製した。次いで、この得られた精製水溶液を凍結乾燥し、3.3g(30%収率)の表題の中間体を得た。
(実施例B)
((7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(3−アミノプロポキシイミノ)アセトアミド]−3−[(2,3−シクロペンテノ−1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
実施例Aに記載の手順を使用し、そして工程6のピリジンを2,3−シクロペンテノピリジン(Koei,Japanから入手した)に置換して、表題中間体を得た。
((7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(6−アミノへキソキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
実施例Aに記載の手順を使用し、そして工程2のN−BOC−3−ブロモプロピルアミンをN−BOC−6−ヨードヘキシルアミンに置換して(そしてヨウ化テトラブチルアンモニウムを除去して)、表題中間体を得た。
((7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
以下の手順で工程2を置換したことを除いて、実施例Aの手順を使用した:
(工程2−エチル(Z)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4−イル)−2−[2−(2−N−BOC−アミノエチル)エトキシイミノ]アセテート(すなわち、R1が−(CH2)2−O−(CH2)2−であり、R2が水素であり、R14がトリフェニルメチルであり、R16がBOCであり、そしてAが水素である化合物6aのエチルエステル)の調製)
実施例Aの工程1からの中間体(42.5g、86mmol)を、N−BOC−2−(2−ヨードエトキシ)−エチルアミン(28.5g、90mmol)(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エタノールから3工程で調製した、すなわち(i)BOC2O、KOH、(ii)MsCl、Et3Nおよび(iii)NaI)およびDMF(300mL)中の炭酸セシウム(84.1g、258mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。この懸濁液を16時間、室温にて撹拌し、この時点でHPLCは、反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてこのフィルターケーク(filter cake)をDMF(100mL)で洗浄した。この濾液を酢酸エチル(1L)で希釈し、そして水(300mL)、1N HCl(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:1)で精製し、オフホワイトの固体として49.7g(90%収率)の表題中間体を得た。
((7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(4−アミノメチルベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩の合成)
実施例Aおよび実施例Dの工程2に記載の手順を使用し、そして工程2のN−BOC−2−(2−ヨードエトキシ)−エチルアミン3−ブロモプロピルアミン臭化水素をN−BOC−4−(ヨードメチル)ベンジルアミン(4−(アミノメチル)安息香酸から4工程で調製した、すなわち、(i)BOC2O、KOH、(ii)LiAlH4、(iii)MsCl、Et3Nおよび(iv)NaI)に置換して、表題中間体を得た。
(29−N−(2−アミノエチル)アミノメチルバンコマイシンテトラトリフルオロ酢酸塩(すなわち、R4、R5、R7、R10、R11およびR13が水素であり;R9がヒドロキシであり;R12がメチルであり;X1およびX2がクロロ;そしてR6が−CH2CH2−である化合物2)の合成)
窒素下、水(100ml)にバンコマイシン塩酸塩(20g,13mmol)を溶かし、得られた溶液を氷浴で冷やした。エチレンジアミン(7ml,100mmol)を加え、続いて1N水酸化ナトリウム(50mL,50mmol)を加えた。次いで、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液の1.3ml、17mmol)を加え、この反応を4℃で一晩、暗所で維持した。反応混合物のHPLC分析から、主に、78%が所望の生成物であり、その残りは主に未反応バンコマイシンまたはビスマンニッヒ付加生成物であると示された。次いで、この反応混合物を氷浴で冷やし、TFAで酸性にし、所望の生成物を沈殿させ、これをろ過で集めた。次いでこの沈殿物をHPLCで精製して、表題の中間体約10gを得た。
(29−N−[2−(2−アミノエトキシ)エチル]アミノメチルバンコマイシン(すなわち、R4、R5、R7、R10、R11およびR13が水素であり;R9がヒドロキシであり;R12がメチルであり;X1およびX2がクロロ;およびR6が−CH2CH2−O−CH2CH2−である化合物2)の合成)
水(100mL)に、バンコマイシン(16.0g,11.2mmol,1.0eq)を溶かし、水(30mL)中の5−アミノ−3−オキソ−ペンチルアミンジヒドロクロライド塩(10.0g,56mmol,5eq)水溶液で処理し、この反応混合物を室温で攪拌した。トリエチルアミン(22mL,160mmol)を加え、次いでホルムアルデヒド(37%,1.05mL,11.2mmol)の水溶液を加え、この反応混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を水/アセトニトリル(1:1;200mL)で希釈し、凍結乾燥した。得られた混合物を、水(50mL)に溶かし、大規模HPLC(40分にわたる0〜12%勾配)を使用して精製し、凍結乾燥後、白色非晶質粉末(7.2g)として表題化合物を得た。
(アジピン酸ビス−HOATエステルの合成)
アジピン酸(6.63g,45.4mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(15.28g,99.81mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(19.13g,99.81mmol)を、窒素気流下、乾燥フラスコ中で混合した。DMF(80mL)を加え、反応混合物を、室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン(500mL)を加え、この溶液を200mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、および200mLの飽和食塩水で2回洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体として表題中間体を得た。この生成物を、さらなる精製をせずに使用した。
(R1が−(CH2)3−であり;R2、R4、R5、R7、R10、R11およびR13が水素であり;R9がヒドロキシであり;R12がメチルであり;X1およびX2がクロロであり;R6が−CH2CH2−であり;R8が−(CH2)4−およびmが0である式Iの化合物(表Iの化合物1)の合成)
(7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノ−5−クロロチアゾール−4−イル)−2−(3−アミノプロポキシイミノ)アセトアミド]−3−[(1−ピリジニオ)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレートビス−トリフルオロ酢酸塩(42.3mg,0.0541mmol)(上記実施例Aより)および29−N−(2−アミノエチル)アミノメチルバンコマイシンテトラトリフルオロ酢酸塩(107mg,0.5041mmol)(実施例Fより)を、DMF(2.0mL)に溶かし、0℃に冷やした。この溶液に、前もって0℃に冷やしたDMF(1mL)中アジピン酸ビスHOATエステル(20.7mg,0.0541mmol)(実施例Hより)およびコリジン(42.9μl,0.325mmol)の溶液を加えた。この混合物を0℃で4時間攪拌し、次いで25μlのトリフルオロ酢酸でクエンチした。15mLのジエチルエーテルに、この混合物を加え、遠心分離し、得られたペレットをエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を、10mlの水で溶かし、分取用HPLCで精製した。所望のフラクションを凍結乾燥して、白色固体として表題化合物35mgを得た。
実施例2− 2−ピコリン
実施例3− 3−ピコリン
実施例4− 4−ピコリン
実施例5− 2−メトキシピリジン
実施例6− 3−メトキシピリジン
実施例7− 4−メトキシピリジン
実施例8− 2−チオメトキシピリジン
実施例9− 3−チオメトキシピリジン
実施例10− 4−チオメトキシピリジン
実施例11− 2−フルオロピリジン
実施例12− 3−フルオロピリジン
実施例13− 4−フルオロピリジン
実施例14− 2−クロロピリジン
実施例15− 3−クロロピリジン
実施例16− 4−クロロピリジン
実施例17− 2−フェニルピリジン
実施例18− 3−フェニルピリジン
実施例19− 4−フェニルピリジン
実施例20− 4−クロロプロピルピリジン
実施例21− 2,3−ルチジン
実施例22− 3,4−ルチジン
実施例23− 3,5−ルチジン
実施例24− 3,4−ジメトキシピリジン
実施例25− 4−メトキシ−3−メチルピリジン
実施例26− 4−フルオロ−3−メトキシピリジン
実施例27− 2,3−シクロヘキセノピリジン
実施例28− 2,3−シクロペンテノピリジン。
(R1が−(CH2)2−O−(CH2)2−であり;R2、R4、R5、R7、R10、R11およびR13が水素であり;R9がヒドロキシであり;R12がメチルであり;X1およびX2がクロロであり;R6が−CH2CH2−であり;R8が−(CH2)4−およびmが0である式Iの化合物(表Iの化合物29)の合成)
実施例Iの手順を使用し、実施例Aの中間体の代わりに実施例Dの中間体を代用して、表題化合物を調製した。
(R1が−(CH2)2−であり;R2、R4、R5、R7、R10、R11およびR13が水素であり;R9がヒドロキシであり;R12がメチルであり;X1およびX2がクロロであり;R6が−CH2CH2−であり;R8が−CH2−1,2−(−Ph−)−CH2−であり;mが0である式Iの化合物(表Iの化合物30)の合成)
実施例Iの手順を使用し、アジピン酸の代りに1,2−フェニレンジ酢酸を代用して、表題化合物を調整した。
(R1が−(CH2)2−であり;R2、R4、R5、R7、R10、R11およびR13が水素であり;R9がヒドロキシであり;R12がメチルであり;X1およびX2がクロロであり;R6が−CH2CH2−であり;R8が1,3−(−Ph−)であり;そしてmが0である式Iの化合物(表Iの化合物31)の合成)
実施例Iの手順を使用し、アジピン酸の代りにイソフタル酸を代用して、表題化合物を調整した。
(R1が−(CH2)2−であり;R2、R4、R5、R7、R10、R11およびR13が水素であり;R9がヒドロキシであり;R12がメチルであり;X1およびX2がクロロであり;R6が−CH2CH2−であり;R8が1,4−(−Ph−)−SO2−1,4−(−Ph−)であり;、そしてmが0である式Iの化合物(表Iの化合物32)の合成)
実施例Iの手順を使用し、アジピン酸の代りに(4−カルボキシフェニル)スルホンを代用して、表題化合物を調整した。
(R1が−(CH2)2−であり;R2、R4、R5、R7、R10、R11およびR13が水素であり;R9がヒドロキシであり;R12がメチルであり;X1およびX2がクロロであり;R6が−CH2CH2−O−CH2CH2−であり;R8が1,4−(−Ph−)であり;そしてmが0である式Iの化合物(表Iの化合物33)の合成)
実施例Iの手順を使用し、アジピン酸の代わりにテレフタル酸を代用して;実施例Fの中間体の代りに実施例Gの中間体を代用して、表題化合物を調製した。
(R1が−(CH2)2−であり;R2、R4、R5、R7、R10、R11およびR13が水素であり;R9がヒドロキシであり;R12がメチルであり;X1およびX2がクロロであり;R6が−CH2CH2−O−CH2CH2−であり;R8が−CH2OCH2−であり;そしてmが0である式Iの化合物(表Iの化合物34)の合成)
実施例Iの手順を使用し、アジピン酸の代わりにジグリコール酸を代用して;実施例Fの中間体の代りに実施例Gの中間体を代用して、表題化合物を調製した。
最小阻害濃度(MIC)の決定
最小阻害濃度(MIC)アッセイは、NCCLSガイドラインに記載のブロス微量希釈法を用いて行われた(NCCLS.2000.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard−第5版,Vol.20,No.2参照)。細菌株を、American Type Tissue Culture Collection(ATCC)、Stanford University Hospital(SU)、Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley(KPB)、Massachusetts General Hospital(MGH)、the Centers for Disease Control(CDC)、the San Francisco Veterans’Administration Hospital(SFVA)またはthe University of California San Francisco Hospital(UCSF)から入手した。バンコマイシン耐性腸球菌を、それらのテイコプラニン(teicoplanin)に対する感受性に基づいて、Van AまたはVan Bとして表現型分類した。Van A、Van B、Van C1またはVan C2として遺伝子型分類された、いくつかのバンコマイシン耐性腸球菌をまた、Mayo Clinicから入手した。
(時間−殺傷アッセイ(time−kill assay))
この時間−殺傷アッセイは、試験化合物の細菌活性の速度を測定するための方法である。これらの手順は、V.Lorian、「Antibiotics in Laboratory Medicine」、第4版、WilliamsおよびWilkins(1996)、104〜105頁に記載されるのと類似の手順である。迅速な時間−殺傷は、細菌コロニー形成を迅速に防護し、そして宿主組織損傷を減少させるために所望される。
(好中球減少マウスにおけるインビボでの有効性の研究)
動物(雄性CD−1マウス、20〜30g)を、Charles Rivers Laboratories(Gilroy、CA)から入手し、そして餌および水を自由に摂取させた。好中球減少症を、細菌接種の4日前および2日前に与えたシクロホスファミドの腹腔内(IP)注射(200mg/kg)によって誘導した。
(水溶性の決定)
本発明の化合物の水溶性を、以下の手順を用いて決定した。pH2.2での5重量%デキストロース緩衝溶液を、5重量%デキストロース水溶液(Baxter)(99mL)に1N塩酸(Aldrich)(1mL)を添加することによって調製した。
カラム: Luna 150×4.6mm;C18;5μ
移動相: A=5/95、B=95/5、両方=MeCN/H2O;0.1%TFA
方法: 10m Lido 100(6分で、0〜100% B)
注入容量:20μL
波長: 214nm。
Claims (12)
- 薬学的に受容可能なキャリア及び請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物の細菌感染を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
- 細菌の増殖を阻害するための組成物であって、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の増殖阻害量を含む、組成物。
- 前記細菌がメチシリン感受性 Staphylococci aureus(MSSA)である,
請求項6に記載の組成物。 - 請求項1から3のいずれかに記載の化合物を含む、抗生物質耐性細菌の増殖を阻害するための組成物。
- 前記細菌がグラム陰性細菌である、請求項8に記載の組成物。
- 前記グラム陰性細菌がメチシリン耐性Staphylococci aureus(MRSA)である、請求項9に記載の組成物。
- 治療に使用するための請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 哺乳動物における細菌感染の処置のための薬物製造のための請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38327402P | 2002-05-24 | 2002-05-24 | |
PCT/US2003/016375 WO2003099858A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-05-23 | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009144705A Division JP2009256358A (ja) | 2002-05-24 | 2009-06-17 | 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006503805A JP2006503805A (ja) | 2006-02-02 |
JP2006503805A5 JP2006503805A5 (ja) | 2006-05-18 |
JP4347799B2 true JP4347799B2 (ja) | 2009-10-21 |
Family
ID=29584538
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004508112A Expired - Fee Related JP4347799B2 (ja) | 2002-05-24 | 2003-05-23 | 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
JP2009144705A Withdrawn JP2009256358A (ja) | 2002-05-24 | 2009-06-17 | 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009144705A Withdrawn JP2009256358A (ja) | 2002-05-24 | 2009-06-17 | 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6878686B2 (ja) |
EP (1) | EP1507796B1 (ja) |
JP (2) | JP4347799B2 (ja) |
AT (1) | ATE556088T1 (ja) |
AU (1) | AU2003231833A1 (ja) |
ES (1) | ES2384707T3 (ja) |
TW (1) | TWI325323B (ja) |
WO (1) | WO2003099858A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU768204B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-12-04 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
TWI335332B (en) | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
ES2384707T3 (es) * | 2002-05-24 | 2012-07-11 | Theravance, Inc. | Antibióticos entrecruzados de glucopéptidos y cefalosporinas |
ES2335013T3 (es) | 2003-05-23 | 2010-03-18 | Theravance, Inc. | Antibioticos de glucopeptido-cefalosporina reticulados. |
EP1644382B1 (en) * | 2003-07-11 | 2008-03-05 | Theravance, Inc. | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics |
NO20073821L (no) * | 2006-07-21 | 2008-01-22 | Akzo Nobel Chemicals Int Bv | Podede kopolymerer med lav molekylvekt |
EP2435464B1 (en) * | 2009-05-29 | 2014-07-16 | Covalx AG | Cross-linking reagents for molecular interaction analysis |
WO2012129493A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Seachaid Pharmaceuticals, Inc. | Vancomycin derivatives |
JP6151257B2 (ja) | 2011-09-09 | 2017-06-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 肺内感染症の治療方法 |
US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
EP2970164B1 (en) | 2013-03-13 | 2017-05-03 | Theravance Biopharma Antibiotics IP, LLC | Crystalline form of a substituted thiazolylacetic acid triethylamine salt |
US20140274993A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
EP2777705A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-17 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane antibiotic compositions |
US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
US10376496B2 (en) | 2013-09-09 | 2019-08-13 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
TW202404581A (zh) | 2022-05-25 | 2024-02-01 | 美商醫肯納腫瘤學公司 | Mek抑制劑及其用途 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7A (en) | 1836-08-10 | Thomas blanchard | ||
US5693A (en) | 1848-08-01 | Window-catch | ||
US947926A (en) * | 1908-09-15 | 1910-02-01 | William C Meyer | Expansion-reamer. |
GB2033377B (en) | 1978-09-11 | 1983-05-05 | Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4220761A (en) * | 1978-09-12 | 1980-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives |
JPS6041682A (ja) | 1983-08-16 | 1985-03-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法 |
US4921851A (en) * | 1986-06-09 | 1990-05-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
AU1630988A (en) * | 1987-05-30 | 1988-12-01 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof |
US5693791A (en) * | 1995-04-11 | 1997-12-02 | Truett; William L. | Antibiotics and process for preparation |
CA2318394A1 (en) | 1998-02-20 | 1999-08-26 | Advanced Medicine, Inc. | Novel antibacterial agents |
US6437119B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-08-20 | William Lawrence Truett | Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation |
US6288234B1 (en) | 1998-06-08 | 2001-09-11 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
US7208572B2 (en) * | 1998-08-21 | 2007-04-24 | Albany Medical College | Leptin-related peptides |
AU768204B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-12-04 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
AU2001238020A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Advanced Medicine, Inc. | Glycopeptide derivatives having antibiotic activity |
UA75083C2 (uk) | 2000-06-22 | 2006-03-15 | Тераванс, Інк. | Похідні глікопептидфосфонатів |
US20030008812A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-01-09 | Christensen Burton G. | Glycopeptide derivatives |
TWI335332B (en) * | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
ES2384707T3 (es) * | 2002-05-24 | 2012-07-11 | Theravance, Inc. | Antibióticos entrecruzados de glucopéptidos y cefalosporinas |
ES2335013T3 (es) | 2003-05-23 | 2010-03-18 | Theravance, Inc. | Antibioticos de glucopeptido-cefalosporina reticulados. |
CA2469986A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-06 | Hagen, Hans T., Iii | Insulated stud panel and method of making such |
EP1644382B1 (en) | 2003-07-11 | 2008-03-05 | Theravance, Inc. | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics |
-
2003
- 2003-05-23 ES ES03755467T patent/ES2384707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-23 JP JP2004508112A patent/JP4347799B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-23 AT AT03755467T patent/ATE556088T1/de active
- 2003-05-23 TW TW092114010A patent/TWI325323B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 EP EP03755467A patent/EP1507796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-23 AU AU2003231833A patent/AU2003231833A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-23 WO PCT/US2003/016375 patent/WO2003099858A1/en active Application Filing
- 2003-05-23 US US10/444,847 patent/US6878686B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-18 US US10/967,578 patent/US6995138B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-22 US US11/233,220 patent/US7405199B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-06-19 US US12/214,554 patent/US8084417B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-17 JP JP2009144705A patent/JP2009256358A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6878686B2 (en) | 2005-04-12 |
EP1507796A1 (en) | 2005-02-23 |
JP2006503805A (ja) | 2006-02-02 |
TW200307556A (en) | 2003-12-16 |
US8084417B2 (en) | 2011-12-27 |
JP2009256358A (ja) | 2009-11-05 |
US7405199B2 (en) | 2008-07-29 |
US20060025332A1 (en) | 2006-02-02 |
TWI325323B (en) | 2010-06-01 |
US20090137460A1 (en) | 2009-05-28 |
AU2003231833A1 (en) | 2003-12-12 |
ES2384707T3 (es) | 2012-07-11 |
US20050209132A1 (en) | 2005-09-22 |
US6995138B2 (en) | 2006-02-07 |
ATE556088T1 (de) | 2012-05-15 |
EP1507796B1 (en) | 2012-05-02 |
WO2003099858A1 (en) | 2003-12-04 |
US20040033939A1 (en) | 2004-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7405199B2 (en) | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics | |
JP4445028B2 (ja) | 架橋グリコペプチドセファロスポリン抗生物質 | |
AU2002332111A1 (en) | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060327 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060327 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090319 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090617 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090709 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090716 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4347799 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130724 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |