UA80098C2 - Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics - Google Patents

Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics Download PDF

Info

Publication number
UA80098C2
UA80098C2 UA20040503518A UA20040503518A UA80098C2 UA 80098 C2 UA80098 C2 UA 80098C2 UA 20040503518 A UA20040503518 A UA 20040503518A UA 20040503518 A UA20040503518 A UA 20040503518A UA 80098 C2 UA80098 C2 UA 80098C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
group
compounds
formula
reaction
Prior art date
Application number
UA20040503518A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Fatheree
Martin S Linsell
Daniel D Long
Daniel Marquess
Edmund J Moran
Matthew B Nodwell
S Derek Turner
James Aggen
Original Assignee
Theravance Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Inc filed Critical Theravance Inc
Publication of UA80098C2 publication Critical patent/UA80098C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

сна МН 4. Сполука згідно з пунктом 3, в якій п дорівнює 0, но Ох 2 а ма та У» поєднані разом з утворенням групи - го () (СНг)2г-, -(СНг)з-, -«(СНг)а-, -(СНог)в- або «СНе)в-. , 5. Сполука згідно з пунктом 4, в якій п дорівнює 0, сн в) п а ме та У5 поєднані разом з утворенням групи -
З
; (СНг)з-. кожний МК? є незалежно вибраним з групи, яка 6. Сполука згідно з пунктом 1, в якій п дорівнює 1, складається з -ОНУ, гало, -5Не9, -Б(О)АЯУ, -5(0)2Н8, - а у та У? є однаковими або різними і кожний з них 5(ОгОВе, -Б(О)24МАеве, «МАУ вВе, -СО2Не, -«ОС(О) НУ, вибраний з групи, яка складається з ковалентного -С(О)Мвере, -МАУС(О) Не, -осС(О)МмАеве, - зв'язку та Сі-алкілену, необов'язково заміщеного мАУС(ФОЮВе, -МАУС(О)МАУВе, -СЕз та -ОСЕ»з; від одного до трьох разів замісниками, вибраними кожний Б? є незалежно вибраним з групи, яка з -ОВУ,. -МАУВе, -СО28У, -С(О)МАУВе та - складається з Сі-валкілу, Сге-алкенілу, Сг-валкінілу 5(О)2гМвУВе. та ке; 7. Сполука згідно з пунктом 6, в якій М/ являє со- кожний КУ є незалежно вибраним з групи, яка бою Св-оарилен або -О-. складається з Сзециклоалкілу, Св-лоарилу, Сг. 8. Сполука згідно з пунктом 1, в якій п дорівнює 1, ггетероарилу та Сз-єгетероциклілу, де кожна група Уа та У обидва являють собою -СНео-, а М/ являє циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу собою Св-іоарилен, необов'язково заміщений від 1 є необов'язково заміщеною від одного до трьох до З разів замісниками, незалежно вибраними з разів замісниками, незалежно вибраними з групи, Ве. яка складається з Сі-валкілу та Р; 9. Сполука згідно з пунктом 8, в якій М/ являє со- кожний КО та Ве є незалежно вибраним з групи, бою фенілен. яка складається з водню, Сі-валкілу, Со-алкенілу, 10. Сполука згідно з пунктом 1, в якій п дорівнює 1,
Сг-валкінілу, Сз-ециклоалкілу, Св-лоарилу, /Се- Уа та У обидва являють собою -СНеСнНе-, а М яв- огетероарилу та Сз-гетероциклілу; або КУ та ве ляє собою -О-. поєднані разом з атомами, до яких вони приєднані, 11. Сполука за будь-яким з пунктів 1-10, в якій Б? з утворенням Сз-єгетероциклічного кільця, що має являє собою водень. від одного до трьох гетероатомів, незалежно виб- 12. Сполука за будь-яким з пунктів 1-11, в якій т раних з кисню, азоту або сірки; при цьому кожна дорівнює 0. група алкілу, алкенілу та алкінілу є необов'язково 13. Сполука за будь-яким з пунктів 1-11, в якій т заміщеною від одного до трьох разів замісниками, дорівнює 1 або 2, а кожний з ЕЗ є незалежно виб- незалежно вибраними з групи, яка складається з раним з групи, яка складається з Сі-валкілу, Сз-
А: та ЕК та кожна група арилу, циклоалкілу, гете- вциклоалкілу, -ОВУ, -589, -Е або -СІ; або дві сусідні роарилу та гетероциклілу є необов'язково заміще- групи ЕЗ поєднані з утворенням Сз-валкілену. ною 1-3 замісниками, незалежно вибраними з гру- 14, Сполука за будь-яким з пунктів 1-13, в якій Б: пи, яка складається з Сі-валкілу та ВБ/; являє собою гідрокси; БЕЗ являє собою водень; Ре є кожний В є незалежно вибраним з групи, яка воднем; В" є метилом; ВЗ являє собою водень; а складається з -ОН, -ОСі-валкілу, -5Сі-валкілу, -Е, - Х! та Х? обидва є хлором.
СІ, -МНе, -МН(Сз-валкіл),. -М(Сі-валкіл)г, -ОС(О)Сз- 15. Сполука згідно з пунктом 1, в якій В! являє со- валкілу, -С(О)ОСі-валкілу, -МНО(О)Сті-валкілу, - бою -У2-(ММ)п-У2-, де п дорівнює 0, У2 та У? поєдна-
С(ООН, -С(О)МН», - С(О)МНС-валкілу, -С(О)М(С1- ні разом з утворенням групи -(СНг)з-; В? являє со- валкіл)г, -СЕз та -ОСЕ»з; бою водень; РЕ" є гідрокси; Е? являє собою водень; т дорівнює 0, 1, 2 або 3; та п дорівнює 0 або 1. Ве є воднем; В" являє собою метил; РУ являє со- 2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій п дорівнює 0, бою водень; Х! та Х? обидва є хлором; а т дорів- а ме та УЄ незалежно являють собою групу Сі- нює 0. залкілену, де кожна алкіленова група є необов'яз- 16. Сполука згідно з пунктом 1, в якій Р" є гідрокси; ково заміщеною від 1 до З разів замісниками, не- В? являє собою водень; БУ є воднем; Б являє залежно вибраними з -ОНЯУ, -МАЯВе, -СО288, - собою метил; БЕЗ являє собою водень; Х! та Х?
С(О)МАУВ: та - Б(О)2МАУВе. обидва є хлором; а ЕК", В?, ВЗ та т є такими, як 3. Сполука згідно з пунктом 1, в якій п дорівнює 0, вказано нижче: а ха та У5 поєднані разом з утворенням групи - (СНг)г-в-.
Мо В! 2 З т
Уа М в п 1 Снен»- - -Сне- (0) -н - 1 2 -СсСнНеНо- - -СНе- 0 -Н 2-СНз- 1
З -СсСнНеНо- - -СНе- 0 -Н 3-СНз- 1 4 СнеН- - -СнНе- (9) -Н 4-СНз- 1
СнеН- - -СнНе- (9) -Н 2-Снзо- 1
(с; СнНен- - -Сно- (о; -н ЗСНно- 1 7 СнНен- - -Сно- (о; -н 4-СНзО- 1 8 СнНен- - -Сно- (о; -н 2-СНю- 1 9 -СнаСнНе- - -Сне- (0) -н ЗОН. 1 -СнеснНе- - -Сно- (о; -н АС. 1 11 -СнНгСне- - -Сне- (0) -н 2-Е- 1 12 -СнгеСнНег- - -Сне- (0) -н 3-Е- 1 13 -Снесне- - -Сне- (о; -н 4-Е- 1 14 -СнгеСнНег- - -Сне- (0) -н 2-01- 1 -Снесне- - -СнНе- (о; -н 3-С1- 1 16 -Снесне- - -СнНе- (о; -н 4-С1- 1 17 -бнгСне- - -Сне- (0) -н 2-РІ- 1 18 -СнеСнНе- - -Сне- (0) -н 3-РІ- 1 19 -СнеСнНе- - -Сне- (0) -н 4-РІ- 1 -бнгСне- - -Сне- (0) ян 4 циклопропіл- 1 21 -СнеСнНе- - -Сне- (0) -н ЯНООССНЯ 1 22 -Єнесне- - -сне- о -н АМНЬС(О)- 1 23 -СнНгсне- - -СнНе- (о; -н 2,3-ди-СНз- 2 24 -Сн»СнНе- - -Сне- (0) пн 3,4-ди-СНз- 2 -Снегсне- - -СнНе- (о; чн 3,5-ди-СНз- 2 26 -СнНгсне- - -СнНе- (о; -н 3,4-ди-СНзо- 2 27 -СнеСнНе- - -Сне- (0) -н 3-СНнз-4-СНзО- 2 28 -бснесне- - -СнНе- (о; -н 3-СНзОо-4-БЕ- 2 29 - сносСн» - - -сне- о -н 2,3-І-(СНаа-) 2
Зо - СНеСНе- - -Сне- (0) -н 2,3--СНСНСНне-) 2 31 -(СНг)з- - «(СНа)з- о -н - о 32 -бнгСне- -0- -СнеСнНе- 1 -н - (0) 33 -сне- 1,4 --РН-) -сне- 1 -н - о 17. Сполука формули ІЇ , РЗ являє собою водень або карбокси-захисну гру- о-нніс О являє собою групу, що відходить, або групу фо- сі ч мн, ї й рмули: з ло (7 Се, о у о Ми а ЗИ -д
РА-М у й о7 То--рз ВД! являє собою -У2-(М/)п-У5-; або її сіль, де МУ вибраний з групи, яка складається з -О-, -М(В-,
Р' та Рг незалежно являють собою водень або -5-, -8(0)-, -5(0)2-, Сзвциклоалкілену, Св-іоарилену аміно-захисну групу; та Сгогетероарилену, де кожна ариленова, цикло-
алкіленова та гетероариленова група є необов'яз- ве ково заміщеною від одного до трьох разів замісни- і | і ками, незалежно вибраними з Р», дО МР
Уа та У незалежно являють собою Сі.хзалкілен, сі І і або коли М/ являє собою циклоалкілен, арилен або Хор (11) гетероарилен, то У2 та у? є незалежно вибраними 5 з групи, яка складається з ковалентного зв'язку та у о
Сі-валкілену, де кожна алкіленова група є необов'- Р2--М язково заміщеною від одного до трьох разів заміс- Н никами, незалежно вибраними з -ОНЯУ, -МАЗРе, - або її солі, де Р' та Р незалежно являють собою
СО», -С(О)МВУВ: та -(02МВУвег; водень або амінозахисну групу;
Ве являє собою водень або С-валкіл; Р" являє собою водень або карбоксизахисну групу; кожний БЗ є незалежно вибраним з групи, яка В' являє собою -У2-(М/)п-У5-; складається з Сі-валкілу, Со-галкенілу, Со-валкінілу, МУ вибраний з групи, яка складається з -О-, -М(ВУ)-,
Сз-вциклоалкілу, Св-іоарилу, Сгогетероарилу, Сз- -5-, -5(0)-, -50)2-, Сзециклоалкілену, Св-іоарилену вгетероциклілу та Кг; або дві сусідні групи КЗ по- та Сгогетероарилену, де кожна ариленова, цикло- єднані з утворенням Сз-валкілену або -О-(Сі- алкіленова та гетероариленова група є необов'яз- валкілен)-О-, де кожна група алкілу, алкілену, ал- ково заміщеною від одного до трьох разів замісни- кенілу та алкінілу є необов'язково заміщеною від ками, незалежно вибраними з Ре; одного до трьох разів замісниками, незалежно уг та У» незалежно являють собою Сі-залкілен, вибраними з групи, яка складається з Кг та Кс; а або коли МУ являє собою циклоалкілен, арилен або кожна група арилу, циклоалкілу, гетероарилу та гетероарилен, то Уг та У? є незалежно вибраними гетероциклілу є необов'язково заміщеною від од- з групи, яка складається з ковалентного зв'язку та ного до трьох разів замісниками, незалежно виб- Сі-залкілену, де кожна алкіленова група є необов'- раними з групи, яка складається з Ге; язково заміщеною від одного до трьох разів заміс- кожний МК? є незалежно вибраним з групи, яка никами, незалежно вибраними з -ОВУ, -МАУВе, - складається з -ОВУ, гало, -589, -(0)НУ, -5(0)285, - СО», -С(О)МВУВ: та -(02М ВУ Ве; 5(02гОве, -5(0)2М вве, -МАевВе, -СО»ве, -ОС(О)ВУ, В? являє собою водень або Сі-валкіл; -С(О)Мвере, -МАУС(О) Не, -осС(О)МмАеве, - кожний Ба є незалежно вибраним з групи, яка
МмУС(ОЮВе, -МАЗС(О)МА Ве, -СЕз та -«ОСЕ:; складається з -ОВУ, гало, -«585, -5(0)89, -5(0)285, - кожний Б? є незалежно вибраним з групи, яка 5(02Ове, -(Ф0)2Мвеве, -МАУВе, -СО28У, -ОС(ОВУ, складається з Сі-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу -СОМмвУве, -МАУС(О) Ве, -ОС(ОМВУВе, - та ке, МмАУС(О)ЮВег, -МАУС(О)МВеВе, -СЕз та -ОСЕз; кожний В є незалежно вибраним з групи, яка кожний Б? є незалежно вибраним з групи, яка складається з Сзециклоалкілу, Св-лоарилу, Со- складається з Сі-всалкілу, Соалкенілу, Сг-валкінілу гетероарилу та Сз-вєгетероциклілу, де кожна група та ва; циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу кожний Бо є незалежно вибраним з групи, яка є необов'язково заміщеною від одного до трьох складається з Сзециклоалкілу, Св-оарилу, С»- разів замісниками, незалежно вибраними з групи, ггетероарилу та Сз-гетероциклілу, де кожна група яка складається з Сі-валкілу та Р; циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу кожний КО та ке є незалежно вибраним з групи, є необов'язково заміщеною від одного до трьох яка складається з водню, Сі-валкілу, Со-валкенілу, разів замісниками, незалежно вибраними з групи,
Сг-валкінілу, Сзєциклоалкілу, Св-оарилу, С»- яка складається з Сі-валкілу та В; кожний КУ та ве егетероарилу та Сзегетероциклілу; або КУ та ке є незалежно вибраними з групи, яка складається з поєднані разом з атомами, до яких вони прикріп- водню, Сі-валкілу, Сго-валкенілу, Сг-валкінілу, Сз- лені з утворенням Сз-вєгетероциклічного кільця, що вциклоалкілу, Св-оарилу, Сгогетероарилу та Сз- має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, вгетероциклілу; або РУ та Ре поєднані разом з ато- азоту або сірки; при цьому кожна група алкілу, ал- мами, до яких вони прикріплені, з утворенням Сз- кенілу та алкінілу є необов'язково заміщеною від вгетероциклічного кільця, що має 1-3 гетероатоми, одного до трьох разів замісниками, незалежно незалежно вибрані з кисню, азоту або сірки; при вибраними з групи, яка складається з ВК: та Р. та цьому кожна група алкілу, алкенілу та алкінілу є кожна група арилу, циклоалкілу, гетероарилу та необов'язково заміщеною від одного до трьох ра- гетероциклілу є необов'язково заміщеною від од- зів замісниками, незалежно вибраними з групи, яка ного до трьох разів замісниками, незалежно виб- складається з Р: та В"; та кожна група арилу, цик- раними з групи, яка складається з Сі-валкілу та Р; лоалкілу, гетероарилу та гетероциклілу є необов'- кожний Р/ є незалежно вибраним з групи, яка язково заміщеною від одного до трьох разів заміс- складається з -ОН, -ОСі-валкілу, -5Сі-валкілу, -Е, - никами, незалежно вибраними з групи, яка
СІ, -МН», -МН(Сі-валкіл), -М(Сі-валкіл)2, -ОС(О)Сч- складається з Сі-валкілу та В; кожний Р! є незале- валкілу, -С(ФО)ОСі-валкілу, -МНО(О)Сі-валкілу, - жно вибраним з групи, яка складається з -ОН, -
С(ООН, -С(О)МН», -С(О)МНС валкілу, -С(О)М(С1- ОСі-валкілу, -ЗСі-валкілу, -Е, -СІ, -МН», -МН(Сі- валкіл)г, -СЕз та -ОСЕ»з; валкіл), -М(Сі-валкіл)», -ОС(О)Сі-валкілу, -С(О)ОСІ-
Х є необов'язково присутнім аніоном; валкілу, -МНС(О)Сі-валкілу, -С(О)ОН, -С(О)МН», - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; С(О)МНС з -валкілу, -С(О)М(Сі-валкіл)», -СЕз та - та п дорівнює 0 або 1. ОСЕ»; та п дорівнює 0 або 1. 18. Сполука формули ЇЇ 19. Фармацевтична композиція, що містить фар- мацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким з ве сне мн, пунктів 1-16. | Щ «З он 20. Спосіб лікування бактеріальної інфекції у ссав- нот роб ців, при цьому вказаний спосіб включає введення І і ссавцеві фармацевтичної композиції, що включає обо й фармацевтично прийнятний носій та терапевтично о о ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким з ; 10 пунктів 1-16. Ши ьа: о в по) 21. Спосіб інгібування росту бактерій, при цьому у Ж М. ГИ вказаному способі піддають контакту бактерії з о Н м тт такою кількістю сполуки у відповідності з будь- 9, Шо С он о Є яким з пунктів 1-16, що інгібує ріст бактерій. я" нл сн, 22. Спосіб інгібування біосинтезу клітинної стінки, і ФІ он при цьому у вказаному способі піддають контакту м ще бактерії з такою кількістю сполуки у відповідності з або її сіль зі сполукою формули 11: будь-яким з пунктів 1-16, що інгібує синтез клітин- сі (в; н н ної стінки. М : 23. Спосіб одержання сполуки згідно з будь-яким з зи рий | з (В) пунктів 1-16; при цьому у вказаному способі під- у о М. М (11) дають реакції глікопептид формули 1 НА о ві Сн МН; 6) о: «р он або її сіллю з одержанням сполуки формули І або небо о, зон Полі . й й 25. Спосіб одержання сполуки згідно з будь-яким з обо он пунктів 1-16, при цьому у вказаному способі під- х? дають реакції сполуку формули 9 й о нм. Я в 2 7
Й в Пон ву Мои (9) чу Х. М а М. ше «МВ (0) о ї М ВІ НТ о МН он о сн, о7то-вВ но фі НА о сн, або її сіль зі сполукою формули 13 » є но он?" «З он або його сіль зі сполукою формули 2: небо ро о-в'-М-в2 а ІЙ нн Її 7 хи : З ч. о. о. ? рий С ане г) но о у 9 М -2 Мои как о ов на о шо: суч (в) о о ,; то мн" 5 н | й сн, або її сіллю з одержанням сполуки формули І або в Фі о в нм сн. її солі. І фі у 24. Спосіб одержання сполуки згідно з будь-яким з Мото он пунктів 1-16, при цьому у вказаному способі під- и дають реакції сполуку формули 10 8 Ві Ї або її сіллю з одержанням сполуки формули І або її солі. 26. Продукт, одержаний за допомогою способу за будь-яким з пунктів 23-25. 27. Сполука за будь-яким з пунктів 1-16 для засто- сування у терапії. 28. Сполука за будь-яким з пунктів 1-16 для виро- бництва лікарського засобу для лікування бактері- альної інфекції у ссавців.
Даний винахід спрямований на нові попереч- які є корисними як антибіотики. Цей винахід також но-зв'язані ванкоміцин-дефалоспоринові сполуки, спрямований на фармацевтичні композиції, які включають вказані сполуки; на способи викорис- ленова група є необов'язково заміщеною від одно- тання таких сполук як антибактеріальних агентів; а го до трьох разів замісниками, незалежно вибра- також на способи та проміжні сполуки для одер- ними з Ро; жання таких сполук. Уа та є незалежно представляють собою Сі-5
У галузі техніки відомі різноманітні класи анти- алкілен або, коли МУ є циклоалкіленом, ариленом біотичних сполук, що включають, наприклад, р- або гетероариленом, У2 та У? є незалежно вибра- лактамові антибіотики, такі, як цефалоспорини, та ними з групи, яка складається з ковалентного зв'я- глікопептидні антибіотики, такі, як ванкоміцин. По- зку та Сі алкілену, при цьому кожна алкіленова перечно-зв'язані антибіотичні сполуки також відомі група є необов'язково заміщеною від одного до у даній галузі техніки. |Див. наприклад, Патент трьох разів замісниками, незалежно вибраними з -
США Ме5,693,791, автором якого є МУ. Г. Тгией, Он, - МАВ, - СО», - С(О)МАУВег та -5(0)2МВУВе; який має назву «Антибіотики та способи їх одер- В: представляє собою водень або Сі-в алкіл; жання»; та М/О 99/64049 А1, що опублікована 16 кожний З є незалежно вибраним з групи, яка грудня 1999 року, та яка має назву «Нові антибак- складається з Сі-є алкілу, Со-є алкенілу, Сз-є алкіні- теріальні агенти»). лу, Сз-є циклоалкілу, Св-о арилу, С2З гетероарилу,
Незважаючи на існування цих сполук, існує по- Сз-є гетероциклілу та Ре; або дві суміжні групи З треба у нових антибіотиках, що мають поліпшені поєднані разом з утворенням Сз-є алкілену або -О- властивості, які включають, наприклад, підвищену (Сі-є алкілен)-О-, де кожна група алкілу, алкілену, ефективність проти грам-позитивних бактерій. Зо- алкенілу та алкінілу є необов'язково заміщеною крема, існує потреба у нових антибіотиках, які є від одного до трьох разів замісниками, незалежно високоефективними проти стійких до антибіотиків вибраними з групи, яка складається з Кг та КУ; а штамів бактерій, таких, як стійкі до метициліну кожна група арилу, циклоалкілу, гетероарилу та зіарпуіососсі ашгеи5 (М5КА) та стійкі до метицилі- гетероциклілу є необов'язково заміщеною від од- ну зіарпуЇососсі ерідегтійв (МАЗЕ). ного до трьох разів замісниками, незалежно виб-
Даний винахід забезпечує нові поперечно- раними з групи, яка складається з Б; зв'язані глікопептид-цефалоспоринові сполуки, які один з КЕ" та Е? представляє собою гідрокси, а є корисними як антибіотики. Серед інших власти- інший представляє собою водень; востей, сполуки за даним винаходом були виявле- А? та В" незалежно представляють собою во- ні такими, що володіють несподіваною та непе- день або метил; редбаченою ефективністю проти грам-позитивних ВЗ представляє собою водень або групу фор- бактерій, включаючи стійкі до метициліну мули (Її): зігеріососсі ашгеиз (МЗКА) та стійкі до метициліну
Зігеріюсоссі ерідегтійв (МА5Е). он, чн,
Згідно з цим в одному із своїх аспектів винахід НО, забезпечує сполуку формули І: ре «сн; АН, сн, 7 (у нетто о, он кожний Кг є незалежно вибраним з групи, яка й Й складається з - ОВУ, гало, -«585, - Б(О)ВУ, - Б(О)282, о он - 5(0)2ОВЯУ, - 5(О)2МАУВе, - МАУВе, - СОНЯ, - х ОоС(ОВУ, -С(О)МАУВе, - МАУС(О)Ве, - ОС(О)МАУВЕе, о о - МВУС(О)ОвВе, - МВУС(О)МВе Ве, -СЕз та «ОСЕ:; то, х он в кожний Р? є незалежно вибраним з групи, яка ий Н он Й складається з Сі-є алкілу, Сг-4 алкенілу, Со-в алкіні- о о М Шо м ШМ-В лу та Ка; г о Мн" дон еш Н кожний К- є незалежно вибраним з групи, яка й З о з складається з Сз-є циклоалкілу, Св-ло арилу, Сг-9 в г нм сн, гетероарилу та Сз-б гетероциклілу, де кожна група но оНон циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу / є необов'язково заміщеною від одного до трьох
Шо нн разів замісниками, незалежно вибраними з групи,
Ми : хх яка складається з Сі-є алкілу та Ві; р о ре кожний РУ та Ве є незалежно вибраним з гру- нд пи, яка складається з водню, Сі-в алкілу, Со-в алке- о нілу, Сг-в алкінілу, Сз-- циклоалкілу, Св-іо арилу, Со- о о гетероарилу та Сз.є гетероциклілу; або БЗ та ве бо її - й поєднані разом з атомами, до яких вони приєднані, х та фармацевтинно прийнятну сіль, де скла- з утворенням Сзе гетероциклічного кільця, що має і ' від одного до трьох гетероатомів, незалежно виб- ли представляє собою ів (М пс: раних з кисню, азоту або сірки; при цьому кожна їй п група алкілу, алкенілу та алкінілу є необов'язково
М вибраний з групи, яка складається з -О., - заміщеною від одного до трьох разів замісниками,
МАЮ, 8, - (0) 7, - З(О)2 -, Сзе циклоалкілену, незалежно вибраними з групи, яка складається з
Свло арилену та Со гетероарилену, при цьому А: та В; та кожна група арилу, циклоалкілу, гете- кожна ариленова, циклоалкіленова та гетероари- роарилу та гетероциклілу є необов'язково заміще-
ною 1-3 замісниками, незалежно вибраними з гру- та захищені похідні; при цьому ці сполуки є корис- пи, яка складається з Сі-в алкілу та В; ними як проміжні сполуки для одержання сполук кожний В! є незалежно вибраним з групи, яка формули І та/або як антибіотики. складається з - ОН, - ОСі-в алкілу, - 5Сч1-є алкілу, - В іншому із сукупності аспектів даний винахід
Е, -СІ, - МН», - МН(Сі-в алкіл), - М(Сі-в алкіл)», - забезпечує фармацевтичну композицію, що міс-
ОС(О)Сі-в алкілу, - С(ФООС в алкілу, - МНО(О)Сі-6 тить фармацевтично прийнятний носій та терапев- алкілу, - СІФООН, - С(О)МН», - С(О)МНС в алкілу, - тично ефективну кількість сполуки формули І або її
С(ОМ(С.-в алкіл)», - СЕз та - ОСЕ»; фармацевтично прийнятну сіль. т дорівнює 0,1,2 або 3; та Незважаючи на те, що ми не маємо наміру
М дорівнює 0 або 1. обмежуватися теорією, сполуки формули І, як очі-
Даний винахід також стосується проміжних кується, інгібують біосинтез клітинної стінки бакте- сполук, які є корисними для одержання сполук рій, і таким чином, інгібують ріст бактерій або формули І, та їх солей. Згідно з цим ще в одному спричинюють їх лізис. Таким чином, серед інших аспекті даний винахід забезпечує сполуку форму- властивостей, сполуки формули | є корисними як ли ІІ: антибіотики.
Згідно з одним з аспектів, що стосуються спо- в: собу, даний винахід забезпечує спосіб лікування і | ' бактеріальної інфекції у ссавців, при цьому спосіб ! альний включає введення ссавцеві фармацевтичної ком-
Н Н позиції, що містить фармацевтично прийнятний
ЖИ В носій та терапевтично ефективну кількість сполуки
Ук о М о формули І або її фармацевтично прийнятну сіль. з о Крім того, в іншому з аспектів, що стосуються ше з способу, винахід забезпечує спосіб інгібування 07 О-Р (ву росту бактерій, при цьому спосіб передбачає при- ведення бактерії у контакт з такою кількістю сполу- або її сіль, ки формули І або її фармацевтично прийнятної де Е! та БЕЗ є такими, як визначено у даній зая- солі, що інгібує ріст бактерій. вці; Ще в одному з аспектів, що стосуються спосо-
Р' та Р? незалежно представляють собою во- бу, даний винахід забезпечує спосіб інгібування день або аміно-захисну групу; біосинтезу клітинної стінки бактерій, при цьому
РЗ представляє собою водень або а карбокси- спосіб передбачає приведення бактерії у контакт з захисну групу; такою кількістю сполуки формули І або її фарма-
О представляє собою групу, що відходить, або цевтично прийнятної солі, що інгібує біосинтез групу формули: клітинної стінки.
Винахід також направлений на способи приго- і з тування сполук формули І! або їх солей. Згідно з
Ше (т цим, в іншому аспекті, що стосується способів, їй даний винахід забезпечує спосіб одержання спо- - луки формули І або її солей, при цьому спосіб х включає: де ВЗ та т є такими, як визначено в даній зая- (в) реакцію глікопептиду формули 1, як визна- іа Х є необов'язково присутнім аніоном; такі чено у даній заявці, зі сполукою формули 2, як вц а 2, ' визначено у даній заявці; або сполуки є корисними як проміжні сполуки для оде- (в) реакцію сполуки формули 10, як визначено ржання сполук формули І та/або як антибіотики. далі, зі сполукою формули 11, як визначено у да-
В іншому своєму аспекті даний винахід забез- ній заявці; або печує сполуку формули 1; (с) реакцію сполуки формули 9, як визначено у 2 даній заявці, зі сполукою формули 13, як визначе-
Ії но у даній заявці;
Оо-веМ-А-р' для одержання сполуки формули І або її солі. с ІЙ В одному бажаному втіленні вказаний вище про-
Ж о-в цес також включає етап одержання фармацевтич-
Шо М но прийнятної солі сполуки формули І. Даний ви- ум о нахід також направлений на продукт, одержаний
РЕМ за допомогою будь-якого з цих способів.
Н ПІ Даний винахід також направлений на сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль або її солі, де В", В2, Р! та Р є такими, як ви- для використання їх при терапії. Крім того, даний значено в даній заявці, а Р" представляє собою винахід направлений на застосування сполуки водень або карбокси-захисну групу; при цьому ці формули І або її фармацевтично прийнятної солі сполуки є корисними як проміжні сполуки для оде- для одержання лікарського засобу для лікування ржання сполук формули І або ІІ. бактеріальної інфекції у ссавців.
В окремих та індивідуальних аспектах даний Даний винахід забезпечує нові глікопептид- винахід також забезпечує сполуки формул 2, 5Б, 7, цефалоспоринові сполуки формули І або їх фар- 8, 10, 11 та 13, як визначено у даній заявці, їх солі мацевтично прийнятні солі. Такі сполуки мають численні хіральні центри, та в зв'язку з цим, вказа- он У» Дн ні сполуки передбачаються як такі, що демонстру- 5 н ють стереохімічні властивості. Зокрема, глікопеп- нетто то он тидна частина сполуки, як передбачається, З ї У володіє стереохімічними властивостями відповід- о он ного глікопептиду, що існує у природі (наприклад, с ванкоміцину, хлорорієнтицину А, тощо). Цефало- о о споринова частина молекули, як передбачається, Но, он буде мати стереохімію відомих цефалоспоринових о бу о с, сполук. Спеціалістові у даній галузі при цьому зро- м ДЖ М М кн зуміло, що у композиціях згідно з даним винахо- о ни Я ВІ Й дом може бути присутня незначна кількість ізоме- т Ф о 5 На рів, що мають стереохімію, відмінну від тієї, яка М нд сн. була показана, проте при цьому корисні властиво- 7 фі он сті композиції у цілому суттєво не послаблюються у, но он завдяки присутності таких ізомерів. Ін нон
Крім того, зв'язувальна частина сполуки за да- Ми : с ним винаходом (тобто, КЕ!) може містити один або р ІІ рт. більше хіральних центрів. Типово, цю частину мо- ні лекули будуть одержувати як рацемічну суміш. й ож
Проте, якщо це є бажаним, то можна використову- іа вати чисті стереоізомери (тобто, індивідуальні енантіомери або діастереомери) або можна також або їх фармацевтично прийнятні солі, де В", використовувати збагачену стереоізомерами су- А", В? та т є такими, як визначено у даній заявці, міш. Усі такі стереоїзомери та збагачені суміші включаючи бажані втілення. включені в об'єм даного винаходу. У бажаному втіленні в! представляє собою -
Крім того, сполуки за даним винаходом містять ув - у5 -, тобто, коли п дорівнює 0. У цьому втіленні деякі кислотні групи (тобто, групи карбонових кис- уг та У? незалежно представляють собою Сі. ал- та вторинних амінів), і, таким чином, сполуки фор- необов'язково заміщеною від одного до трьох ра- мули | можуть існувати у різноманітних формах зів замісниками, незалежно вибраними з -ОВУ, - солей. Усі такі солі включені в об'єм даного вина- МАУ, -бО2не, - С(О)МАУВе та - 5(О)2МАУВе, як ходу. Крім того, оскільки формули І! містять кільця визначено у даній заявці. Бажано, коли У2 та У? є піридинію, то може бути необов'язково присутнім незалежно вибраними З Сі-з алкілену; та більш аніонний протиіїон для групи піридинію, що вклю- бажано З Сі алкілену. Більш бажано, коли Уаг та чає без обмеження, галіди, такі, як хлорид; карбо- У» поєднані разом (тобто, К') з утворенням групи - ксилати, такі, як ацетат; тощо. (Снг)г-я. Ще більш бажано, коли У2г та У? поєднані
Крім того, спеціалістові в даній галузі зрозумі- разом з утворенням -«(СН2г)2-, - (СНе)з-, - (СН), - ло, що лабільні або хімічно нестабільні сполуки, у (СнНг)в5- або - (СНег)6- груп. В особливо бажаному яких відсутні корисні властивості завдяки їх неста- втіленні у2 та У? поєднані разом з утворенням гру- більності, не включаються в об'єм даного винахо- пи - (СН2г)з-. ду. Наприклад, бажано, щоб сполуки формули І В іншому переважному втіленні К' представ- містили, принаймні, два атоми вуглецю між будь- ляє собою - Уе - Му - У»-, тобто, коли п дорівнює 1. якими атомами кисню У цьому втіленні у2 та УЄ незалежно представля- (-О-), азоту (-М «) або сірки (-5-) у групі- О - В! ють собою Сі-5 алкілен, або коли МУ представляє кремлені одним атомом вуглецю, то одержана уг та У» є незалежно вибраними з групи, яка скла- сполука (тобто, та, що містить групи ацеталю, ге- дається з ковалентного зв'язку та Сів алкілену. міацеталю, кеталю, гемікеталю, аміналю, геміамі- Кожна алкіленова група у цьому втіленні є необо- налю або тіокеталю, тощо) може бути гідролітично в'язково заміщеною від одного до трьох разів замі- нестабільною в кислотних умовах. сниками, вибраними з - ОН, - МАУНе, -СО2НУ, -
Переважні втілення С(О)МАУВе та - 5(0)2МАЗе, як визначено у даній
У сполуках формули І бажаними є наступні заявці. Коли Уа або ув представляють собою алкі- замісники та значення: ленову групу, то алкіленова група бажано пред-
У бажаному втіленні даний винахід направле- ставляє собою Сі-з алкіленову групу; більш бажа- ний на сполуки формули а: но Сіг алкіленову група; ще більш бажано, групу - (СНг)1і--. В особливо бажаному втіленні Ме та У обидва представляють собою -СНе-, а УМ предста- вляє собою Св-іо арилен, необов'язково заміщений від одного до трьох разів замісниками, незалежно вибраними з Ре, як визначено у даній заявці; більш бажано, коли М/ представляє собою фенілен. В іншому бажаному втіленні 2 та У? обидва пред- ставляють собою - СНоСН»г -, а М/ представляє собою -О-.
У випадку присутності, М/ переважно предста-
вляє собою Св-ло арилен або -О-. Більш бажано, В іншому бажаному втіленні В" представляє коли МУ представляє собою фенілен або -О-. собою водень; КЗ є гідрокси; З представляє со-
Бажано, коли Кг представляє собою водень бою водень; КЕ" представляє собою метил; БЕЗ є або Сі-з алкіл. Більш бажано, коли В? представляє групою формули (ї); а Х' та Х2 обидва представ- собою водень. ляють собою хлор (тобто, глікопептидною части-
У разі присутності, кожний ВЗ є переважно не- ною є хлорорієнтицин або А828468В). залежно вибраним з Сів алкілу, Сз-є циклоалкілу, - У бажаному втіленні т дорівнює 0. В іншому
ОВУ, - 589, - Е або - СІ; або дві сусідні групи ВЗ бажаному втіленні т дорівнює 1 або 2; більш ба- поєднані разом з утворенням Сз-в алкілену. жано, коли т дорівнює 1. Ще в одному бажаному
У бажаному втіленні Е7 представляє собою гі- втіленні т дорівнює 2, а дві ЕЗ групи поєднані ра- дрокси, а 2? представляє собою водень. В іншому зом з утворенням Сз-є алкіленової групи; більш бажаному втіленні 7 представляє собою водень, бажано, Сз-.« алкіленової групи. а В? представляє собою гідрокси. Переважними групами сполук формули | є такі
Бажано, коли ЕЗ представляє собою водень, а формули Іа, в яких В' представляє собою - Хе -
В' є метилом. (УМ)п - Ме -, де п дорівнює 0, а мг та У? поєднані
Бажано, коли РЗ представляє собою водень. разом з утворенням групи -(СНг)»2-в-; В? представ-
Бажано, коли один з Х! та Х2 представляє со- ляє собою водень, а т дорівнює 0; або їх фарма- бою хлор, а інший є воднем; або обидва предста- цевтично прийнятні солі. У цьому втіленні ЕВ! (тоб- вляють собою хлор. Більш бажано, коли Х' та Х2 то, уг та У», узяті разом) переважно представляє обидва є хлором. собою групу - (СНг)»2-, - (СНг)з-, - (СНо)а-, - (СіНг)5-
У бажаному втіленні ЕР" представляє собою гі- або - (СН2г)в; більш бажано, - (СН?г)з-. дрокси; Е? є воднем; Ре є воднем; В" представляє Іншою бажаною групою сполук формули І є та- собою метил; РЗ представляє собою водень; та Х! кі формули Іа, в яких В", В, ВЗ та т є такими, як та Х? обидва представляють собою хлор (тобто, визначено у Таблиці І, або їх фармацевтично при- глікопептидною частиною є ванкоміцин). йнятні солі.
Таблиця жті я рр 2-1 інди й й й 1 | сшсн | /- | сне | 0 | вн | - 2 | -снснА | /- | сне | 0 | зн | 2сн- | 1 3 | -свсн | -Х- | сні | 0 | зн | 3-сн- | 1 4 | -свснА | -- | сн | 0 | нн | «сні | 1 | -снсн | -- | сне | 0 | вн | щ 2сно- 6 | -снснА | -/- | сне | 0 | зн | зно 4 (| 1 7 | зсвсн | -/- | сн | 0 | нн | «сно- | 1 8 | -свсн | -Х- | сн | 0 | но | 7 2-Снаяяї | 1 9 | -снсн | --/- | сне | 0 | зн | 3-сНеА- | 1 | -снснА | /- | сне | 0 | зн | 4асСне- | 1 11 | ссвсне | /- | сн | 0 | зн | 2 7 | 1 12 | -свсн | -.Х-../| сн | 0 | з-н | з ( 13 | -сншсн | -- | не | 0 | вн | щ 4-4 14 | -снвснА | /- | сне | 0 | зн | 2с- 797 | -свсн | --- | сн | 0 | нн | щ 3с- 16 | -снвсн | -- | -снА | 0 | зн | «сі 17 | сшсн | -/- | сне | 0 | вн | щ 2РН | 1 18 | -снснА | -/- | сне | 0 | зн | зР-А 19 | -снвсна | -М- | -снА | 0 | н | «РМ | -сНснНа | -Х- | сн | 0 | -н | асциклопропіл-./ | 1 21 | -сшсн | -.- | зн | 0 | н | «ноосснеу 22 | -сСНснА | -/- | сне | 0 | зн | «мс | 1 23 | -СНсНни | -- | сні | 0 | н | 2З-ди-сНнА | 2 24 | -сСсНни | -- | сні | 0 | н | ЗаидисНі | 2 | -снсн | -- | Не | 0 | н | ЗбдисНн | а р 26 | -СНсНнА | - | сн | 0 | но | Задисно- | 2 27 | -сНснА | /- | сн | 0 | но | 3-сНзаасНнзо- | г 28 | -СНснНи | -- | -снА | 0 | -н | зсно4Р | г 29 | -снсн | -- | сне | 0 | нн | 2з(сна | г | -сНснА | -"- | сн | 0 | но | 23 снтстсне) | 2 31 | сна | -- | (Снеа- | 0 | нн | щ- |о 32 | -снсни | -0- |-сшснА| 1 | нн | щ - |о 33 | -сн- | 4-РАУ | чн | 1 | вн |! - |о
РА: феніл 21,4-(-РН-) - 1,4-фенілен
У проміжній сполуці формули ІІ: Термін «арил» відноситься до моновалентної
О бажано представляє собою групу піридинію. ароматичної вуглеводневої групи, яка має одне
Р' бажано представляє собою водень або кільце (тобто, феніл) або сконденсовані кільця трет-бутоксикарбоніл. (тобто, нафталін). Якщо не вказано інше, то такі
Р? бажано представляє собою водень або арильні групи типово містять від б до 10 кільцевих трифенілметил. атомів вуглецю. Типові арильні групи включають,
РЗ бажано представляє собою водень або п- наприклад, феніл та нафталін-1-іл, нафталін-2-іл, метокисбензил. тощо.
В, В, ВЗ та т бажано такі, як визначено у да- Термін «арилен» відноситься до дивалентної ній заявці, включаючи будь-які бажані втілення, ароматичної вуглеводневої групи, яка має одне заміщення або значення. кільце (тобто, фенілен) або сконденсовані кільця
У проміжній сполуці формули ІП: (тобто, нафталіндіїл)у. Якщо не вказано інше, то
Р' бажано представляє собою водень або такі групи арилену типово містять від 6 до 10 кіль- трет-бутоксикарбоніл. цевих атомів вуглецю. Типові групи арилену вклю-
Р? бажано представляє собою водень, форміл чають, наприклад, 1, 2-фенілен, 1, З-фенілен, 1, 4- або трифенілметил. фенілен, нафталін-1, 5Б-діїл, нафталін-2, 7-діїл,
Р" бажано представляє собою водень, Сі-4 ал- тощо. кіл або п-метокисбензил. Термін «циклоалкіл» відноситься до монова-
В! та 822 бажано є такими, як визначено у даній лентної насиченої карбоциклічної вуглеводневої заявці, включаючи будь-яке переважне втілення, групи. Якщо інше не вказано, то такі циклоалкільні заміщення або значення. групи типово містять від З до 10 атомів вуглецю.
Визначення Типові циклоалкільні групи включають, наприклад,
При описуванні сполук, композицій, способів циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогек- та процесів згідно з даним винаходом наступні сил, тощо. терміни мають приведені нижчі значення, якщо Термін «циклоалкілен» відноситься до двова- інше не зазначено. лентної насиченої карбоциклічної вуглеводневої
Термін ,алкіл" відноситься до моновалентної групи. Якщо не вказано інше, то такі циклоалкіле- насиченої вуглеводневої групи, яка може бути лі- нові групи типово містять від одного до трьох ато- нійною або розгалуженою. Якщо інше не вказано, мів вуглецю. Типові циклоалкіленові групи вклю- такі алкільні групи типово містять від 1 до 10 ато- чають, наприклад, циклопропан-1,2-діїл, мів вуглецю. Характерні алкільні групи включають, циклобутил-1,2-діїл, циклобутил-1,3-діїл, циклопе- наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- нтил-1,2-діїл, циклопентил-1,3-діїл, циклогексил- бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, 1,2-діїл, циклогексил-1,3-діїл, циклогексил-1,4-діїл, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-октил, н-ноніл, н- тощо. децил, тощо. Термін «гало» відноситься до фтору, хлору,
Термін ,алкілен" відноситься до моновалент- брому та йоду. ної насиченої вуглеводневої групи, яка може бути Термін «гетероарил» відноситься до монова- лінійною або розгалуженою. Якщо інше не вказа- лентної ароматичної групи, що має одне кільце но, такі алкіленові групи типово містять від 1 до 10 або два скондонсовані кільця, та містить у кільці, вуглецевих атомів. Характерні алкіленові групи принаймні, один гетероатом (типово, від 1 до З включають, наприклад, метилен, етан -1,2-діїл гетероатомів), вибраних з азоту, кисню або сірки. (,етилен"), пропан-1, 2-діїл, пропан-1, З-діїл, бутан- Якщо не вказано інше, то такі гетероарильні групи 1, 4-діїл, пентан-1, 5-діїл, тощо. типово містять загалом від 5 до 10 атомів кільця.
Термін «алкеніл» відноситься до моновалент- Типові гетероарильні групи включають, наприклад, ної ненасиченої вуглеводневої групи, яка може моновалентні види піролу, імідазолу, тіазолу, ок- бути лінійною або розгалуженою, та яка має, при- сазолу, фурану, тіофену, тріазолу, піразолу, ізо- наймні, один, та типово 1, 2 або 3, вуглець- ксазолу, ізотіазолу, піридину, піразину, піридазину, вуглецеві подвійні зв'язки. Якщо не вказано інше, піримідину, тіазину, індолу, бензофурану, бензоті- то такі алкенільні групи типово містять від 2 до 10 офену, бензимідазолу, бензтіазолу, хіноліну, ізохі- атомів вуглецю. Типові алкенільні групи включа- ноліну, хіназоліну, хіноксаліну, тощо, у яких точка ють, наприклад, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н- приєднання знаходиться при будь-якому присут- бут-2-еніл, н-геко-3-еніл, тощо. ньому кільцевому атомі вуглецю або азоту.
Термін «алкініл» відноситься до моновалент- Термін «гетероарилен» відноситься до дива- ної ненасиченої вуглеводневої групи, яка може лентної ароматичної групи, що має одне кільце бути лінійною або розгалуженою, та яка має, при- або два сконденсовані кільця, та містить, принай- наймні, один, та типово 1, 2 або 3 вуглець- мні, один гетероатом (типово, від 1 до З гетероа- вуглецеві потрійні зв'язки. Якщо не вказано інше, томів), вибраних з азоту, кисню або сірки у кільці. то такі алкінільні групи типово містять від 2 до 10 Якщо не вказано інше, то такі гетероариленові атомів вуглецю. Типові алкінільні групи включають, групи типово містять загалом від 5 до 10 кільцевих наприклад, етиніл, н-пропініл, н-бут-2-иніл, н-гекс- атомів. Типові гетероариленові групи включають,
З-иніл, тощо. наприклад, дивалентні види піролу, імідазолу, тіа-
золу, оксазолу, фурантіофену, триазолу, піразолу, ми є солі амонію, кальцію, магнію, калію та натрію. ізоксазолу, ізотіазолу, піридину, піразину, пірида- Солі, що мають походження від фармацевтично зину, піримідину, тіазину, індолу, бензофурану, прийнятних органічних основ, включають солі пер- бензотіофену, бензимідазолу, бензтіазолу, хінолі- винних, вторинних або третинних амінів, включаю- ну, ізохіноліну, хіназоліну, хіноксаліну, тощо, при чи заміщені аміни, циклічні аміни, аміни, що існу- цьому точка приєднання знаходиться при будь- ють в природі, тощо, таких, як аргінін, бетаїн, якому присутньому кільцевому атомі вуглецю або кафеїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, діети- азоту. ленамін, 2-діетиламіноетанол, 2-
Термін «гетероцикліл» або «гетероциклічний» диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М- відноситься до моновалентної насиченої або не- етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюко- насиченої (не ароматичної) групи, що має одне замін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, кільце або багато сконденсованих кілець, та міс- метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, тить у кільці, принаймні, один гетероатом (типово, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, від 1 до З гетероатомів), вибраних з азоту, кисню триетиламін, триметиламін, трипропіламін, троме- або сірки. Якщо не вказано інше, то такі гетероци- тамін, тощо. Солі, які мають походження від фар- клічні групи типово загалом містять від 2 до 9 кіль- мацевтично прийнятних кислот, включають солі, цевих атомів. Характерні гетероциклічні групи одержані при використанні оцтової, аскорбінової, включають, наприклад, моновалентні види піролі- бензолсульфонової, бензойної, камфосульфоно- дину, імідазолідину, піразолідину, піперидину, 1,4- вої, лимонної, етансульфонової, фумарової, глю- діоксану, морфоліну, тіоморфоліну, піперазину, 3- конової, глюкуронової, глютамової, гіпурової, бро- піроліну, тощо, при цьому точка приєднання зна- мистоводневої, хлористоводневої, ізотіонової, ходиться при будь-якому наявному кільцевому молочної, лактобіонової, малеїнової, яблучної, атомі вуглецю або азоту. манделової, метансульфонової, муцинової, наф-
Термін «цефалоспорин» використовується у талінсульфонової, нікотинової, азотної, памоєвої, даній заявки так, як це прийнято у галузі техніки пантотенової, фосфорної, сукцинової, сірчаної, для позначення кільцевої системи р-лактаму, що винної, п-толуолсульфонової, тощо. Особливо має наступну загальну формулу та систему нуме- бажаними є лимонна, бромистоводнева, хлорис- рації: товоднева, малеїнова, фосфорна, сірчана та вин- на кислоти. 1 нН Н Термін «їх солі» відноситься до сполук, утво- 2 -3.415 я рених, коли водень кислоти заміщується катіоном,
А сі ВІЙ таким, як катіон металу або органічний катіон, то-
ЕЕ вв о о що (наприклад, катіон МН/, тощо). Бажано, коли сіль представляє собою фармацевтично прийнят-
Нн ну сіль, проте це не вимагається для солей промі- жних сполук, які не призначені для введення паці-
Термін «глікопептидний антибіотик» або «глі- єнтові. копептид» використовується у даній заявці так, як Термін «терапевтично ефективна кількість» це прийнято у галузі техніки для позначення класу відноситься до кількості, достатньої для досягнен- антибіотиків, відомих як глікопептиди або далба- ня ефекту лікування при введенні пацієнтові, який хпептиди. (Див., наприклад, Р. Нагарайян, «Гліко- потребує такого лікування. пептидні антибіотики», Марсел Деккер, Інк. (1994) Термін «лікування» або «лікувати» як такий, та посилання, які там цитуються). Характерні глі- що використовується у контексті даної заявки, від- копептиди включають ванкоміцин, А82846А (ере- носиться до лікування захворювання або медично- моміцин), А828468 (хлорорієнтицин А), А82846С, го стану (такого, як бактеріальна інфекція) у паціє-
РА-42867-А (орієнтицин А), РА-42867-С, РА-42867- нта, такого, як ссавець (зокрема, людина або
О, тощо. домашні тварини), який включає:
Термін «ванкоміцин» використовується у даній (а) запобігання виникненню захворювання або заявці так, як це прийнято у галузі техніки для поз- медичного стану, тобто профілактичне лікування начення глікопептидного антибіотику, що відомий пацієнта; як ванкоміцин. У сполуках за даним винаходом (б) полегшення захворювання або медичного точка приєднання зв'язувального залишку знахо- стану, тобто усунення хвороби або медичного ста- диться на «С-термінальному кінці» ванкоміцину. ну або переведення хвороби або медичного стану
Термін «фармацевтично прийнятна сіль» від- пацієнта у більш легку форму; носиться до солі, яка є прийнятною для введення (с) пригнічення захворювання або медичного пацієнтові, такому, як ссавець (наприклад, солі, що стану, тобто уповільнення або затримання розвит- мають прийнятну безпеку для ссавців при викори- ку захворювання або медичного стану у пацієнта; стання даного дозового режиму). Такі солі можуть або мати походження від фармацевтично прийнятних (4) полегшення симптомів захворювання або неорганічних або органічних основ та від фарма- медичного стану у пацієнта. цевтично прийнятних неорганічних або органічних Термін «кількість, що інгібує ріст» відноситься кислот. Солі, що мають походження від фармаце- до кількості, яка є достатньою для інгібування рос- втично прийнятних неорганічних основ, включають ту або розмноження мікроорганізму або є достат- солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (11), ньою для спричинення загибелі або лізису мікроо- заліза (Ії), літію, магнію, марганцю (Ії), марганцю рганізму, включаючи грам-позитивні бактерії. (І), калію, натрію, цинку, тощо. Особливо бажани- Термін «кількість, яка інгібує біосинтез клітин-
ної стінки» відноситься до кількості, достатньої спеціалістом у даній галузі за допомогою звичай- для інгібування біосинтезу клітинної стінки у мікро- них оптимізаційних процедур. організмі, включаючи грам-позитивні бактерії. Крім того, як це зрозуміло спеціалістові у даній
Термін «група, що відходить» відноситься до галузі техніки, традиційні захисні групи можуть функціональної групи або атому, що можуть бути бути необхідними або бажаними для запобігання заміщені іншою функціональною групою або ато- піддання певних функціональних груп небажаним мом у реакції заміщення, такій, як нуклеофільна реакціям. Вибір прийнятної захисної групи для реакція заміщення. Наприклад, типові групи, що певної специфічної функціональної групи, а також відходять, включають групи хлору, брому та йоду; прийнятні умови для захисту та зняття захисту з групи естерів сульфонових кислот, такі, як мези- таких функціональних груп, добре відомі у галузі лат, тозилат, брозилат, нозилат, тощо; активовані техніки. Захисні групи, відмінні від тих, що проілю- групи естерів, такі, як 7-азабензотриазол-1-окси, стровані у прописах, описаних у даній заявці, та- тощо; ацилокси групи, такі, як ацетокси, трифто- кож можуть використовуватися, у разі необхіднос- рацетокси, тощо. ті. Наприклад, багаточисленні захисні групи, їх
Термін «їх захищені похідні» відноситься до введення та видалення описані у (Т.В. Гріне та Дж. похідних вказаних сполук, в яких одна або більше Вате «Захисні групи в органічному синтезі» третє функціональних груп сполуки є захищеними від видання, Вілей, Нью-Йорк, 1999, та посилання, які небажаних реакцій за допомогою захисної групи там приводяться|. або блокувальної групи. Функціональні групи, які У бажаному способі синтезу сполуки формули можуть захищатися, включають, наприклад, групи Ї одержують шляхом реакції глікопептиду форму- карбонових кислот, аміногрупи, гідроксильні групи, лтл 1; групи тіолу, карбонільні групи, тощо. Характерні захисні групи для карбонових кислот включають «нь МН, естери (такі, як п-метоксибензиловий естер), аміди 7 та гідразиди; для аміногруп захисні групи включа- его Нн ють карбамати (такі, як трет-бутоксикарбоніл) та но о, он аміди; для гідроксильних груп - етери та естери; З г для тіолових груп - тіоетери та тіоестери; для кар- о он бонільних груп - ацеталі та кеталі; і т.п. Такі захис- х: ні групи добре відомі спеціалістові у даній галузі о о техніки і є добре описаними, наприклад, у
ІТ.В.Гріне та Дж. Вате «Захисні групи в органічно- то, 4 ОН в му синтезі» третє видання, Вілей, Нью-Йорк, 1999, о х ів) Н о в та посилання, які там приводяться). ЩИХ М Нв
Термін «аміно-захисна група» відноситься до Ге) й М ті Й й захисної групи, прийнятної для запобігання неба- о МН он (в; н. жаним реакціям на аміногрупі. Характерні аміно- но Фі ів; захисні групи включають без обмеження трет- ЦФ нм сн, бутоксикарбоніл (ВОС), тритил (Тг), бензилоксика- он рбоніл (Сб), 9-фторенілметоксикарбоніл. (Етос), но он 1 форміл, триметилсиліл (ТМ), трет- бутилдиметилсиліл (ТВ5) і т. п. де РУ, В», В, В", ВУ, Х! та Х? є такими, як вка-
Термін «карбокси-захисна група» відноситься зано у даній заявці, або його солі зі сполукою фо- до захисної групи, прийнятної для запобігання не- рмули 2: бажаним реакціям на карбоксигрупі. Характерні карбокси-захисні групи включають без обмеження Яо-вім-ї естери, такі, як метиловий, етиловий, трет- сі і но" н бутиловий, бензиловий (Вп), п-метоксибензиловий шк : сх (РМВБВ), 9-фторфенілметиловий (Гт), триметилси- З сп о Моя Се, ліловий (ТМ5), трет-бутилдиметилсиліловий У о (ТВ5), дифенілметиловий (бензгідриловий, ОРМ) і ном Й т. п. оо 2
Загальні способи синтезу
Поперечно-зв'язані глікопептид- де ЕК", В", ВАЗ та т є такими, як вказано у даній цефалоспоринові сполуки за даним винаходом заявці, її сіллю або її захищеною похідною; для можуть бути одержані з легко доступних вихідних одержання сполуки формули І, її солі або її захи- матеріалів при використанні наступних загальних щеної похідної. способів та процедур. При цьому зрозуміло, що Звичайно цю реакцію проводять шляхом вза- приведені типові або переважні умови проведення ємодії глікопептиду 1 або його солі з приблизно від процесу (тобто, температури реакції, час, мольне 0,5 до приблизно 1,5 еквівалентами, бажано від співвідношення реагентів, розчинники, тиски, то- приблизно 0,9 до приблизно 1,1 еквівалентами, що) також можуть використовуватися, якщо не сполуки формули 2 в інертному розріджувачі, та- вказано інше. Оптимальні умови проведення реа- кому, як ОМЕ, при використанні традиційного реа- кції можуть варіювати при використанні індивідуа- генту для конденсації карбонової кислоти та аміну льних реагентів або розчинників, але такі умови (пептиду). У цій реакції глікопептид 1 або його сіль проведення реакції можуть бути легко визначені звичайно спочатку приводять у контакт з конден-
суючим реагентом у присутності надлишку, бажа- но від приблизно 1,8 до приблизно 2,2 еквівален- Схемад тів, аміну, такого, як діїізопропілетиламін, при тем- я пературі, що коливається у межах від приблизно - а їй в-нй-к? 20"С до приблизно 25"С, бажано при кімнатній Ж й й А у температурі, протягом від приблизно 0,25 до при- изд кА дове Ак он близно З годин. Бажано, коли надлишок трифто- Чем З нич Ї роцтової кислоти (типово приблизно 2 еквівален- вен з вік ваде В ти) потім додають для утворення солі ТРА з будь- й я ій явАОЇ яким надлишком діїзопропілетиламіну. Реакційну я й вк В суміш потім, звичайно, охолоджують до темпера- поки он і биту тури від приблизно -202С до приблизно 102С, ба- що дя де дк жано до приблизно 0"С і додають проміжну сполу- ра АЖ в. Й 4 ши ку 2, після цього додають надлишок 2, 4, 6- ОК Шини в оабтонви колідину. Цю реакцію, звичайно, проводять при Оу а температурі приблизно 0"С протягом від приблиз- шк: 7 сбддя но 1 до приблизно 6 годин, або до тих пір, поки і о реакцію не буде суттєво завершено. !
Бажано, коли конденсуючий реагент для вико- й ристання у цій реакції включає від приблизно 0,5 з ій до приблизно 1,5 еквівалентів, бажано від прибли- ев неВ зно 0,9 до приблизно 1,1 еквівалентів, гексафтор- їі 7 й в, фосфату бензотриазол-1-іл- вит тро Ор, со окситрипіролідинфосфонію (РУВОР) та від приб- не и че лизно 0,5 до приблизно 1,5 еквівалентів, бажано ве 2 я Мк від приблизно 0,9 до приблизно 1,1 еквівалентів, в по 1-гідроксибензотриазолу (НОВТ) або 1-гідрокси-7- азабензотриазолу (НОАТ). Інші прийнятні конден- Як проілюстровано на Схемі А, триазолову суючі реагенти включають гексафторфосфат О-(7- проміжну сполуку З (в якій З представляє собою азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію аміно-захисну групу, таку, як групу тритилу, а В" (НАТУ); хлорид біс(2-оксо-3- представляє собою карбокси-захисну групу, таку, оксазолідиніл)фосфіну (ВОР-СІ), азид дифенілфо- як етилова група) спочатку піддають реакції з о- сфорилу (ОРРА); хлорид дифенілфосфіну; дифе- функціоналізованим аміном формули 4 (в якому В! нілхлорфосфат (ОРСР) та НОАТ; пентафторфеніл та В? є такими, як визначено у даній заявці, В! дифенілфосфінат, і т. п. представляє собою аміно-захисну групу, таку, як
Після закінчення реакції конденсації будь-яку групу трет-бутоксикарбонілу (ВОС), а 7" є групою, захисну групу, що присутня у продукті, потім вида- що відходить, такою, як хлор, бром, йод, мезилат, ляють при використанні традиційних способів та тозилат і т. п) для одержання після видалення реагентів. Після завершення цієї реакції продукт карбокси-захисної групи (тобто, РФ) проміжної реакції, тобто сполуку формули І, ізолюють та сполуки формули 5а. очищають при використанні традиційних способів, Цю реакцію, звичайно, проводять спочатку таких, як колонкова хроматографія, НРІ-С, перек- шляхом приведення у контакт сполуки З з від при- ристалізація, і т. п. близно 1,0 до приблизно 1,1 еквівалентами, пере-
Глікопептиди формули 1, прийнятні для вико- важно з від приблизно 1,02 до приблизно 1,06 ек- ристання у згаданому вище способі, є або комер- вівалентами, сполуки формули 4 в інертному ційно доступними, або вони можуть бути пригото- розріджувачі, такому, як ОМЕ у температурному влені шляхом ферментації прийнятного організму, інтервалі від приблизно 0С до приблизно 502С, що продукує глікопептид, після цього глікопептид бажано при кімнатній температурі, протягом від ізолюють з одержаного ферментаційного бульйону приблизно 0,5 до приблизно б годин, або до тих при використанні відомих у галузі техніки способів пір, поки реакцію не бути суттєво завершено. Цю та обладнання. реакцію типово проводять у присутності надлишку,
Цефалоспоринову проміжну сполуку формули бажано від приблизно 1,1 до приблизно 5 еквіва- 2, що використовується в описаному вище способі, лентів, основи, такої, як карбонат цезію. Крім того, легко одержують з комерційно доступних вихідних коли 7! представляє собою хлор або бром, а ката- матеріалів та реагентів при використанні тради- літична кількість бажано складає від приблизно 0,2 ційних способів. Наприклад, проміжна сполука до приблизно 0,5 еквівалентів, то йодид триалкі- формули 2 може бути одержана так, як показано ламонію, такий, як йодид тетрабутиламонію, не- на Схемі А: обов'язково додають для покращення реакції шля- хом одержання похідної сполуки йоду 4 іп 5йи.
годин, або до тих пір, поки реакцію не буде суттєво
Видалення карбокси-захисної групи (тобто, завершено, для одержання проміжної сполуки 7.
ВУ) потім приводить до утворення проміжної спо- Для уникнення ізомеризації цю реакцію бажано луки 5а. Наприклад, коли карбокси-захисна група проводити при температурі -357"С, використовуючи представляє собою алкіловий естер, наприклад, 2, 4, 6-колідин як основу. етилову групу, то естер легко гідролізується до Проміжну сполуку 7 потім піддають реакції з карбонової кислоти шляхом приведення у контакт піридином або заміщеним піридином для одер- естеру з надлишком, переважно з від приблизно жання проміжної сполуки 8, в якій РЗ та п є такими, 1,1 до приблизно 2,5 еквівалентами, гідроксиду як визначено у даній заявці. Цю реакцію, звичайно, лужного металу, такого, як гідроксид натрію або спочатку проводять шляхом обміну атома хлору у гідроксид калію. Цю реакцію типово проводять в сполуці 7 на атом йоду шляхом приведення у кон- інертному розчиннику, такому, як етанол, при тем- такт сполуки 7 з приблизно одним еквівалентом пературі, що коливається від приблизно 0"С до йодиду натрію в ацетоні (реакція Фінкельштейна) приблизно 1007С протягом від приблизно 0,5 до або ОМЕ при кімнатній температурі протягом від приблизно 6 годин, або до тих пір, поки реакцію не приблизно 0,25 годин до приблизно 2 годин. Оде- буде суттєво завершено, для отримання проміжної ржану проміжну сполуку йоду, звичайно, не ізолю- сполуки формули 5а. ють, а піддають реакції в іп 5йи з від приблизно 1,1
Тіалозові сполуки формули З є комерційно до- до приблизно 1,6 еквівалентами піридину або за- ступними від, наприклад, АїЇдгісп, Мім"аикее, УМ, міщеного піридину для одержання сполуки фор- або можуть бути одержані з комерційно доступних мули 8. Звичайно цю реакцію проводять при кім- вихідних матеріалів та реагентів при використанні натній температурі протягом від приблизно 1 до традиційних способів. приблизно 12 годин, або до тих пір, поки реакцію
Подібно до цього, о-функціоналізовані аміни не буде суттєво завершено. Піридин або заміщені формули 4 можуть бути легко одержані з комер- піридини, що використовують у цій реакції, Є коме- ційно доступних вихідних матеріалів та реагентів рційно доступними або можуть бути одержані з при використанні звичайних процедур. Переважні комерційно доступних вихідних матеріалів та реа- сполуки формули 4 включають, наприклад, такі, гентів при використанні стандартних способів. Ти- що приводяться для ілюстрації, М-ВОС-3- пові піридинові похідні для використання у цій реа- бромпропіламін;. М-ВОС-6-йодгексиламін; М-ВОС- кції включають піридин, 2-піколін, З-піколін, 4- 2-(2-йодетокси)етиламін; М-ВОС-4- піколін, 2-метоксипіридин, З-метоксипіридин, 4- (йодметил)бензиламін; і т.п. Ці сполуки можуть метоксипіридин, 2-тіометоксипіридин, 3- бути легко одержані з комерційно доступних вихід- тіометоксипіридин, 4-тіометоксипіридин, 4- них матеріалів при використанні добре відомих карбокситіометоксипіридин, 2-фторпіридин, 3- реагентів та умов реакції. фторпіридин, 4-фторпіридин, 2-хлорпіридин, 3-
Проміжну сполуку 5а потім піддають хлору- хлорпіридин, 4-хлорпіридин, 2-фенілпіридин, 3- ванню для одержання сполуки 55. Цю реакцію, фенілпіридин, 4-фенілпіридин, 4- звичайно, проводять шляхом приведення у кон- циклопропіліпіридин, нікотинову кислоту, ізоніко- такт сполуки 5а з приблизно від 1,0 до приблизно тинову кислоту, нікотинамід, ізонікотинамід, 2,3- 1,2 еквівалентами хлорувального агенту, такого, лутидин, 3,4-лутидин, 3З,5-лутидин, 3,4- як М-хлорсукцинамід, в інертному розріджувачі, диметоксипіридин, 4-метокси-З-метилпіридин, 4- такому, як хлороформ або ОМЕ, при кімнатній те- фтор-З-метоксипіридин, 2,3-циклопентенпіридин, мпературі протягом приблизно від 6 до приблизно 2,3- циклогексенпіридин і т. п. 24 годин, або до тих пір, поки реакцію не буде сут- Альтернативно, проміжну сполуку формули 50 тєво завершено. можна конденсувати зі сполукою формули 9:
Проміжну сполуку 5-хлор-1,3-тіазолу формули 56 потім піддають конденсації з проміжною сполу- нм Н кою 6 (в якій В!? представляє собою водень або н Ї | з прийнятну карбокси-захисну групу, таку, як група М. ах Ж (т п-метоксибензилу), для одержання проміжної спо- о луки 7. Коли В? представляє собою п- о -в? З метоксибензил, то проміжна сполука 6 є комерцій- но доступною від ОїізиКа, Ударап. Звичайно цю реа- де КЗ, В"? та т є такими, як визначено у даній кцію проводять шляхом приведення у контакт спо- : поле луки формули 560 з приблизно від 0,8 до приблизно заявці, для одержання проміжної сполуки 8. Цю 1 еквівалентами сполуки 6 у присутності конден- реакцію типово проводять шляхом приведення у суючого реагенту в традиційних умовах проведен- контакт сполуки 55 з від приблизно 0,9 до прибли- - Ва - - зно 1,1 еквівалентами проміжної сполуки 9 або її ня реакції конденсації. Бажаний конденсуючий є, реагент для цієї реакції представляє собою фос- солі в інертному розчиннику, такому, як ОМЕ, у - . г. присутності конденсуючого реагенту, такого, як 1- форний оксихлорид (типово, у кількості від приб- й Я ней , лизно 1,1 до приблизно 1,2 еквівалентів), бажаною (З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід І (ЕОС); ве й РУВОР та НОАТ або НОВТ; НАТИ; ВОР-СІ; ОРРА; також є надлишкова кількість аміну, такого, як 2, 4, ще - й у , й : й ОРСР та НОАТ; і т.п. Звичайно реакцію конденса- б-колідин або діїзопропілетиламін. Реакцію "кон- ції проводять при температурі, що коливається в денсації типово проводять в інертному розріджу- межах від приблизно -40"С до приблизно 2570 вачі, такому, як ТНЕ, при температурі, що колива- Я й о протягом від приблизно 1 до приблизно 12 годин ється в межах від приблизно -507С до приблизно або до тих піо. поки реакці б й 25"С, протягом від приблизно 0,5 до приблизно 6 д р, реакцію не буде суттєво заве ршено. Сполуки формули 9 легко одержують з їх суміші при значенні рН, що коливається від при- проміжної сполуки б шляхом піддання сполуки близно 4 до приблизно 6,5. Цю реакцію, звичайно, формули 6 реакції з піридином або заміщеним проводять при температурі, що коливається від піридином в умовах реакції, які подібні до тих, що приблизно -20"С до приблизно 40"С протягом від описані у даній заявці. приблизно 1 до приблизно 6 годин, або до тих пір,
Видалення захисних груп з проміжної сполуки поки реакцію не буде суттєво завершено. 8 при використанні стандартних способів та реаге- Похідні ванкоміцину формули 10, що викорис- нтів забезпечує одержання цефалоспоринової товуються у цій реакції, можуть бути легко одер- проміжної сполуки 2. Наприклад, коли ЕР? предста- жані шляхом конденсування ванкоміцину або його вляє собою тритил, ЕЕ"! представляє собою трет- солі з фталімідною похідною формули: бутоксикарбоніл, а "2 є пара-метоксибензилом, то захисні групи традиційно видаляють шляхом об- о робки сполуки 8 надлишком трифотороцтової кис- й лоти та надлишком анізолу або триетилсилану в нж--о2--М інертному розріджувачі, такому, як дихлорметан або гептан, при кімнатній температурі протягом від (в) приблизно 1 до приблизно 12 годин, або до тих пір, поки реакцію не буде завершено. Одержану де В! є таким, як визначено у даній заявці, у цефалоспоринову сполуку 2, звичайно, ізолюють традиційних умовах здіснення реакції конденсації. та очищають при використанні стандартних про- Наприклад, цю реакцію, звичайно, проводять шля- цедур, таких, як преципітація, ліофілізація та НРІ С хом приведення у контакт ванкоміцину з від приб- зі зворотною фазою. лизно 1,1 до приблизно 1,2 еквівалентами фталі-
Альтернативно, сполуки формули І! можуть бу- мідної сполуки у присутності конденсуючого ти одержані шляхом піддання реакції глікопептид- реагенту, такого, як РУВОР та НОАТ і т.п., та при- ної похідної формули 10: йнятної основи, такої, як дізопропілетиламін. Зви- чайно реакцію проводять в інертному розріджува- в Си; лн, чі, такому, як ОМЕ, при температурі, що х коливається від приблизно -20"С до приблизно в , н 40"С протягом від приблизно 0,5 до приблизно 6 ню То о, Он годин або до тих пір, поки реакцію не буде суттєво он завершено. Фталімідні сполуки, що використову- ів х ються у цій реакції, легко можна одержані при ви- користанні традиційних процедур та реагентів. ко о о Цефалоспоринові похідні формули 11 можуть
С х он в бути одержані, наприклад, шляхом конденсації о н о Ї сполуки формули 9, що описана вище, зі сполукою
ДМ те що тіазолу формули 12:
Н во Мн о (2 н, о
КИЙ М
Да нд сн, | он юн С
ЧК
/ но он з ра
Мн 10 як 12 або її солі, де В, В2, В", В, В. В, ВВ, Х! та хг 0, із є такими, як визначено у даній заявці, з цефало- або її сіллю, де К" представляє собою водень спориновою похідною формули 11: або аміно-захисну групу (таку, як група "формілу або тритилу). Реакцію конденсації, звичайно, про- водять шляхом приведення у контакт сполуки 9 з с Нн Н від приблизно 0,9 до приблизно 1,1 еквівалентами
Же М 5 хе з сполуки 12 в інертному розріджувачі, такому, як
З - М Се )т ОМЕ, у присутності конденсуючого агенту, такого, ух Ге ря М м - - як ЕОС та НОАТ, та прийнятної основи, такої, як 2, нм 4, б-колідин. Звичайно цю реакцію проводять при (ол 11 температурі, що коливається від приблизно -207С до приблизно 20"С, протягом приблизно від 0,5 до її сіллю або її захищеною похідною (при цьому приблизно 6 годин, або до тих пір, поки реакцію не
ВЗ та т є такими, як визначено у даній заявці) для буде суттєво завершено. одержання сполуки формули І або її солі. Крім того, сполуки формули | можуть бути
Цю реакцію, звичайно, проводять шляхом одержані шляхом піддання реакції глікопептидної приведення у контакт сполуки 10 з від приблизно 1 похідної формули 13: до приблизно 1,5 еквівалентами сполуки 11 в інер- тному розріджувачі, такому, як вода, метанол або де ие шляхом інгаляції або парентеральне введення, не ш ов буде добре відомим спеціалістові у галузі фарма- я оч ! он цевтичної науки. Крім. того, інгредієнти для таких й Й Т м композицій є комерційно доступними, наприклад, «У зд оН від (Бідта, Р.О.Вох 14508, З. Гоціз, МО 631781. З
Ї Ї метою подальшої ілюстрації можна навести тра- нн ах сх диційні способи створення композицій, що описані в'є. щу як: Я мВ І у І«Фармацевтичних науках Ремінгтона», Масе и нан и п Я Рибіїзпіпд Со., Філадельфія, РА 17-е вид. (1985) та ле А А ободжи М итя дн у «Сучасній фармацевтиці» Марсел Деккер, Інк. 3- бли Кк її М т ЦІ зай пом не ни ше св є видання (0.5.Вапкег та С.Т.ВПподезв, ред). й -К ї Ш ко ка Фармацевтичні композиції за даним винахо- я п нм сн, дом будуть, звичайно, містити терапевтично ефек-
Ї дев дом тивну кількість сполуки формули І або її фармаце- до зв втично прийнятної солі. Типово, такі с ї фармацевтичні композиції будуть містити від при- «тр близно 0,1мас.9о до приблизно 9Омас.9о активного бак о агенту, звичайно, від приблизно 1095 до приблизно ва 3096 активного агенту.
Бажані фармацевтичні композиції за даним з винаходом є такими, що є прийнятними для паре- нтерального введення, зокрема, для внутрішньо- або її сіллю, де БЕ", В, В", 85, Ве, В", ВВ, Х! та венного введення. Такі фармацевтичні композиції,
Х2 є такими, як визначено у даній заявці, зі сполу- звичайно, включають стерильний, фізіологічно кою формули 9, що представлена вище, для оде- прийнятний водний розчин, що містить терапевти- ржання сполуки формули І або її солі. чно ефективну кількість сполуки формули І або її
Цю реакцію конденсації, звичайно, проводять фармацевтично прийнятої солі. шляхом приведення у контакт сполуки 13 з кон- Фізіологічно прийнятні водні розчини носіїв, що денсуючим реагентом, таким, як ОІРС та НОАТ, та є придатними для використання при внутрішньо- з від приблизно 0,5 до приблизно 2 еквівалентами венному введенні активних агентів, є добре відо- сполуки 9 в інертному розріджувачі, такому, як мими у даній галузі техніки. Такі водні розчини
ОМЕ, у присутності прийнятної основи, такої, як 2, включають, наприклад, 595 декстрози, розчини 4, б-колідин. Звичайно цю реакцію проводять при Рінгера (розчин Рінгера з лактатом для ін'єкції, температурі, що коливається від -207С до прибли- розчин Рінгера для ін'єкції, що містить лактат плюс зно 40"С, протягом від приблизно 1 до приблизно 590 декстроза, ацильований розчин Рінгера для 6 годин, або до тих пір, поки реакцію не буде сут- ін'єкцій), Нормосол-М, Ізоліт ЕЕ, і т.п. тєво завершено. Необов'язково такі водні розчини можуть міс-
Сполуку формули 13, що використовується у тити співрозчинник, наприклад, поліетиленгліколь; цій реакції, легко одержують шляхом конденсації хелатуючий агент, наприклад, етилендіамін тетра- ванкоміцину з проміжною сполукою 5Б, що описа- оцтову кислоту; солюбілізуючий агент, наприклад, на вище, використовуючи стандартні процедури циклодекстрин; антиоксидант, наприклад, метабі- конденсації, що описані у даній заявці. сульфіт натрію, і т. п.
Інші деталі стосовно специфічних умов реак- Якщо це є бажаним, то водні фармацевтичні цій та способів одержання характерних сполук за композиції за даним винаходом можуть бути ліо- даним винаходом або їх проміжних сполук описані філізовані та відповідним чином відтворені перед у Прикладах, що представлені нижче. введенням. У бажаному втіленні фармацевтична
Фармацевтичні композиції композиція представляє собою ліофілізовану ком-
Поперечно-зв'язані глікопептид- позицію, що містить фармацевтично прийнятний цефалоспоринові сполуки згідно з даним винахо- носій та терапевтично ефективну кількість сполуки дом, звичайно, вводяться пацієнтові у формі фар- формули І або її фармацевтично прийнятної солі. мацевтичної композиції. Згідно з цим, в одному з Бажано, коли носій у цій композиції включає саха- аспектів даний винахід спрямований на фармаце- розу, манітол, декстрозу, декстран, лактозу або їх втичну композицію, що містить фармацевтично комбінацію. Більш бажано, коли носій включає прийнятний носій або наповнювач та терапевтич- сахарозу, манітол або їх комбінацію. но ефективну кількість сполуки формули І або її В одному втіленні фармацевтичні композиції фармацевтично прийнятної солі. за даним винаходом містять циклодекстрин. При
Будь-який традиційний носій або наповнювач використанні у фармацевтичних композиціях за може використовуватися у фармацевтичній компо- даним винаходом циклодекстрин бажано предста- зиції за даним винаходом. Вибір специфічного вляє собою гідроксипропіл-Д-дциклодекстрин або носія або наповнювача, або комбінації носіїв або сульфобутиловий етер р-циклодекстрину. У таких наповнювачів буде залежати від способу введен- композиціях циклодекстрин буде складати від ня, що використовується для лікування окремого приблизно 1 до приблизно 25мас.9о; переважно пацієнта, або від типу бактеріальної інфекції. В від 2 до 10мас.95 композиції. Крім того, вагові спів- зв'язку з цим, приготування прийнятної фармацев- відношення циклодекстрину та активного агенту тичної композиції для специфічного способу вве- будуть, звичайно, коливатися від приблизно 1:1 до дення, такого, як пероральне, місцеве, введення приблизно 101.
Фармацевтичні композиції за даним винахо- пературі. дом бажано упаковують у вигляді однодозової Композиція Приклад С форми. Термін ,/однодозова форма" відноситься Розчин, прийнятний для внутрішньовенного до фізіологічно дискретної одиниці, прийнятної введення пацієнтові, одержують з композиції При- для дозування пацієнтові, наприклад, кожна оди- кладу В, яка описана вище, так як зазначено ниж- ниця, що містить задану кількість активного агенту, че: розраховується таким чином, що викликати бажа- Типовий пропис: Ліофілізований порошок ком- ний терапевтичний ефект при використанні само- позиції Прикладу В (що містить, наприклад, від 10 стійно або у комбінації з однією або більше додат- до 1000мг активного інгредієнту) відтворювали за ковими одиницями. Наприклад, такі однодозові допомогою 20мл стерильної води, а одержаний форми можуть бути запаковані у стерильні, герме- розчин далі розводили 8Омл стерильного фізіоло- тично закриті ампули, і т. п. гічного розчину у ємності для інфузії об'ємом
Наступні композиції ілюструють характерні 100мл. Розведений розчин потім вводили пацієн- фармацевтичні композиції за даним винаходом: тові внутрішньовенно протягом від 30 до 120 хви-
Композиція Приклад А лин.
Заморожений розчин, прийнятний для приго- Використання тування розчину для ін'єкції, готували так, як опи- Поперечно-зв'язані глікопептид- сано далі: цефалоспоринові сполуки за даним винаходом є корисними як антибіотики. Наприклад, сполуки за даним винаходом є корисними для лікування бак- теріальних інфекцій та запобігання бактеріальним
Наповнювач (наприклад, дек- відо до 50 інфекціям та іншим клінічним станам у ссавців, що строза) до до о9г пов'язані з бактеріями, включаючи людину та до- машніх тварин (тобто, собак котів, тощо), як спричинені мікроорганізмами, чутливими до спо-
Типовий пропис: Наповнювачі, у разі присут- лук Знлцо з винаходом. ності, розчиняють приблизно у 8095 води для ін'єк- пдно з бу в одному з в абезпи що спос цій, а після цього додають та розчиняють активну ються способу, даний винахід забезпечує спосі сполуку. Значення рН доводять за допомогою 1М лікування бактеріальної інфекції у ссавців, при гідроксиду натрію до 3-45, а об'єм потім доводять цьому вказаний спосіб включає введення ссавцеві, до 95965 заключного об'єму водою для ін'єкцій. Пе- що тре, Уцо містить фармацевтичн прийнят» евіряють значення рН та доводять, азі необ- ій по мА хідності. об'єм ВОДОЮ для єкцій, пол компози: ний носій та терапевтично ефективну кількість цію стерильно фільтрують через фільтр з сполуки формули І або її фармацевтично прийнят- розміром пор 0,22 мікрони та поміщають у стери- ної солі. о льну пробірку в асептичних умовах ПРОБКУ ЗА дану, винакодом є особмво Корисними Дт Лу вигляді мітять та зберігають у замороженому вання інфекцій або запобігання інфекціям, спричи-
Композиція Приклад В нених грам-позитивними бактеріями та спорідне-
Ліофілізований порошок, прийнятний для при- ними мікроорганізмами. Наприклад, сполуки за готування розчину для ін'єкції, готують так, як опи- даним винаходом є ефективними для лікування сано далі: інфекцій або запобігання інфекціям, спричинених певними Епіегососси5 5рр.; зіарпуіососсиз5 5зрр., включаючи стафілококки негативні за коагулазою (СМ5); зперіососсив зрр.; І Івієетіа зрр.; Сіовіпаіит 7 55р.; ВасіШйи5 5рр.; і т.п. Приклади видів бактерій, що піддаються ефективному лікуванню за допомо- тол та/або сахароза гою сполук за даним винаходом включають, але не обмежені, стійкий до метициліну Зіарпуіососси5 цитрат) - і ацгеиз (МЕБА); чутливий до метициліну зіарпуіососси5 айгеи5 (МЗ5А); чутливий до промі- жних сполук глікопептиду Зіарпуососси5 ашцйгеи5
Типовий пропис: Наповнювачі та/або буферні (СІ5А); стійкий до метициліну біарпуіососси5 агенти, у разі присутності, розчиняють приблизно у ерідептйіє (МЕ5БЕ); чутливий до метициліну 6095 води для ін'єкцій. Активну сполуку додають та Зіарпуіососси5 ерідегтййв (МО5Е); чутливий до розчиняють, а значення рН доводять за допомо- ванкоміцину Епіегососси5 Таесаїї5 (ЕЕ5М5); чутли- гою 1М гідроксиду натрію до 3-4,5, потім об'єм до- вий до ванкоміцину Епіегососсив Таесічт (ЕЕММ5); водять до 9595 заключного об'єму водою для ін'єк- стійкий до пеніциліну бігеріососсиє рпеитопіає цій. Перевіряють значення рН та доводять його, у (РЕ5Р); Бігеріососси5 руодепев; і т. п. Сполуки за разі необхідності, об'єм доводять водою для ін'єк- даним винаходом є менш ефективними або не цій. Композицію потім стерильно фільтрують через ефективними для лікування інфекцій або запобі- фільтр з розміром пор 0,22 мікрони та поміщають у гання інфекціям, спричинених штамами бактерій, стерильну пробірку в асептичних умовах. Компо- які є стійкими як до ванкоміцину, так і до цефало- зицію потім висушують заморожуванням при вико- споринів. ристанні прийнятного циклу ліофілізації. Пробірку Характерні типи інфекцій або медичних станів, закривають, мітять та зберігають при низькій тем- пов'язаних з бактеріями, які можуть лікуватися або яким можна запобігати за допомогою сполук за терій, включаючи лізис бактерій. даним винаходом, включають, але не обмежені, У доповнення до несподіваних та неочікуваних інфекції шкіри та структур шкіри, інфекції сечового антибактеріальних властивостей сполуки за даним тракту, пневмонію, ендокардит, інфекції, пов'язані винаходом володіють прийнятною безпекою для з введенням катетера у кровоносну систему, осте- ссавців та прийнятною розчинністю у воді. Крім омієліт, і т. п. При лікуванні таких станів пацієнт того, сполуки за даним винаходом були показані може бути вже інфікованим мікроорганізмами, які як такі, що володіють несподіваним та неочікува- піддають обробці, або просто є чутливими до ін- ним швидким впливом, спрямованим проти певних фекцій, у цьому випадку активний агент вводиться бактерій, включаючи стійкі до метициліну з профілактичною метою. зіарпуіососсі ашгеи5 (МЕК5А) та стійкі до метицилі-
Сполуки за даним винаходом звичайно вво- ну Зіарпуїососсі ерідегтійі5 (МЕЗЕ). Ці властивос- дяться в терапевтично ефективній кількості за ті, а також використання сполук за даним винахо- допомогою одного з прийнятних шляхів введення. дом як антибіотиків, можуть бути
Бажано, коли сполуки вводяться парентерально. продемонстровані при використанні разноманітних
Сполуки можуть вводитися у вигляді однієї добо- аналізів іп міго та іп ммо, що добре відомі спеціа- вої дози або декількома дозами на день. Режим лістові у даній галузі. Наприклад, типові аналізи лікування може вимагати введення протягом три- описані більш детально у наступних Прикладах. валих періодів часу, наприклад, протягом декіль- Приклади кох днів або протягом періоду часу від одного до Наступні приклади, що ілюструють синтез та шести тижнів або довше. Кількість активного аген- біологічну активність, запропоновані для ілюстра- ту, що вводиться у складі однієї дози, або загаль- ції даного винаходу, але вони не повинні сприйма- на кількість, що вводиться, буде типово визнача- тися як такі, що можуть обмежити об'єм даного тися лікарем та буде залежати від таких факторів, винаходу. У Прикладах, що приведені нижче, на- як природа та тяжкість інфекції, вік та загальний ступні абревіатури мають наступні значення, якщо стан здоров'я пацієнта, толерантність пацієнта до не вказано інше. Абревіатури, які не визначені активного агента, мікроорганізму(ів), що спричи- нижче, мають своє загальновживане розуміння. нюють інфекцію, способу введення і т.п. воОС :- трет-бутокси карбоніл
Взагалі прийнятні дози будуть коливатися у СР - колонієутворювальних одиниць межах від приблизно 0,25 до приблизно ОСМ : дихлорметан 10,Омг/кг/день активного інгредієнту, бажано від ПВІРЕА : діізопропілетиламін приблизно 0,5 до приблизно 2мг/кг/день. Для се- ОМЕ - М,М-диметилформамід редньої ваги людини, що складає 7Окг, ця кількість ОМ5О - диметилсульфоксид буде складати від приблизно 15 до приблизно ЕЮОАс - етилацетат 700мг на день активного агенту, або бажано від НОАТ - 1-гідрокси-7-азабензотріозол приблизно 35 до приблизно 150мг на день. НРІС - високоефективна рідинна хроматог-
Крім того, сполуки за даним винаходом є ефе- рафія ктивними для інгібування росту бактерій. У цьому МІС «- мінімальна інгібувальна концентрація втіленні бактерії контактують або в умовах іп міго М5 - мас-спектрометрія або в умовах іп мімо з такою кількістю сполуки фо- РМВ « п-метоксибензил рмули І або її фармацевтично прийнятної солі, що РУВОР ї- гексафторфосфат бензотріазол-1- інгібує ріст бактерій. Звичайно кількість сполуки, ілокситрипіролідино-фосфонію що інгібує ріст бактерій, буде коливатися в межах ТНЕ « тетрагідрофуран від приблизно 0,008мкг/мл до приблизно 5Омкг/мл; ТС - тонкошарова хроматографія бажано від приблизно 0,008мкг/мл до приблизно ТЕА « трифтороцтова кислота 25мкг/мл; та більш бажано від приблизно Усі температури, які наведені у наступних при-
О,008мкг/мл як зменшення або відсутність розм- кладах, вказані у градусах Цельсія (С), якщо не ноження бактерій та/"або шляхом лізису бактерій, вказано інше. Якщо не вказано інше, реагенти, тобто, як зменшення кількості колоніє- вихідні матеріали та розчинники одержують від утворювальних одиниць у даному об'ємі (тобто, на комерційних постачальників (таких, як А|пагіси, мл) протягом даного періоду часу (тобто, за годи- ЕРішка, Зідта, тощо), вони використовуються без ну) у порівнянні з бактеріями, які не піддавали об- попередньої очистки. Гідрохлорид напівгідрату робці. ванкоміцину одержують від АїІрпагта, Іпс., Рог
Сполуки за даним винаходом є також ефекти- Ї ее, МУ 07024 (АІрнапта АБ, Овіо, Могмау). вними для інгібування біосинтезу клітинної стінки у НРІС зі зворотною фазою типово проводять бактерій. У цьому втіленні бактерії піддають конта- при використанні Сів колонки та (А) 98905 води, 290 кту або в умовах іп міїго або в умовах іп ммо з кіль- ацетонітрилу, 0,190 ТЕА, зростаючого градієнту кістю сполуки формули | або її фармацевтично (наприклад, від О до приблизно 70905) (В) 1095 води, прийнятної солі, що інгібує біосинтез клітинної сті- 9095 ацетонітрилу, 0,195 ТЕА, якщо не вказане ін- нки. Звичайно кількість сполуки, що інгібує біосин- ше. тез клітинної стінки, буде коливатися в межах від Приклад А приблизно 0,04мкг/мл до приблизно 5О0мкг/мл; ба- Синтез солі біс-трифтороцтової кислоти та жано від приблизно 0,04мкг/мл до приблизно (78)-7-(2)-2-(2-аміно-5-хлортіазол-4-іл)-2-(3- 25мкг/мл; та більш бажано від приблизно амінопропоксіїміно)дацетамідо|-3-(1-
О,О4мкг/мл до приблизно 1Омкг/мл. Інгібування піридиніо)метил|-3-цефем-4-карбоксилату біосинтезу клітинної стінки у бактерій типово вияв- Вказаний синтез ілюструється, частково, Схе- ляється при інгібуванні або відсутності росту бак- мою А, що приведена вище.
Етап 1 - Одержання М-(трет-бутоксикарбоніл)- вказаної у назві проміжної сполуки у вигляді тонко-
З-бромпропіламіну (тобто. Сполуки 4, де ВЕ! пред- го білуватого порошку. ставляє собою -(СНг)з-. В? представляє собою ІН ЯМР (ДМСО-йвє, ЗООМГц): 6 - 1,01-1,1 (т, водень, КЕ"! представляє собою ВОС, а 2! пред- ЗН), 1,31 (с, 9Н), 1,60-1,70 (т, 2Н), 2,94-2,99 (м, 2Н), ставляє собою бром). 3,95-4,04 (м, 4Н), 6,77-6,81 (т, 1Н), 6,95 (с, 1Н),
Гідробромід З-бромпропіламіну (100г, 7,16-7,38 (м, 15Н), 8,80 (с, 1Н). 457ммолів) суспендували у 1,бл безводного ТНЕ. М5 т/2: 615,4 МАНІ.
Цю суміш охолоджували до температури 0"С на Етап З - Одержання (2)-2-(2- бані з льодом та енергійно перемішували у той трифенілметиламінотіазол-4-іл)-2-(3-М-ВОС- час, як додавали 190мл триетиламіну. До цієї су- амінопропоксиіїміно) ацетату (тобто. Сполуки 5а, в міші по краплях додавали ангідрид трет- якій В! представляє собою -(СНг)з-, В? представ- бутоксикарбонілу (112г, 516бммолів) у 200мл ТНЕ. ляє собою водень. БО є трифенілметилом. ЕЕ!!!
Крижану баню залишали нагріватися до кімнатної представляє собою ВОС, а А є воднем) температури, і суміш перемішували протягом ночі, Етиловий естер (84 2г, 137ммолів), одержаний за цей час ТІ С показувало, що реакцію було заве- на Етапі 2, що описаний вище, суспендували у ршено. Потім суміш фільтрували, а фільтрат під- 400мл безводного етанолу та підігрівали на мас- давали концентруванню від вакуумом. Олію, що ляній бані до температури 80"С при перемішуван- залишилася, розводили за допомогою 1500мл ні. Після того, як весь матеріал розчинявся, по гексану та зберігали при температурі -207С протя- краплях додавали гідроксид калію /(23,1г, гом З днів. Потім суміш піддавали декантуванню, 411ммолів) у 150мл етанолу до розчину протягом твердий осад, що залишився, висушували під ва- 20 хвилин. Преципітат починав утворюватися че- куумом для одержання 101г (9495 виходу) вказаної рез 10 хвилин після того, як додання основи було у назві проміжної сполуки у вигляді кристалічної закінчено, протягом подальших 10 хвилин суміш білої твердої речовини. перетворювалася на тверду речовину. Суміш ви-
ІН ЯМР (ДМСО-йв, ЗО0ОМГц): 6 - 1,35-1,39 (с, даляли з масляної бані та охолоджували на кри-
ОН), 1,91-1,95 (м, 2Н), 2,99-3,04 (т, 2Н), 3,43-3,52 жаній бані. Етилацетат та воду додавали до охо- (т, 2Н), 6,95-6,99 (т, 1Н). лодженої суміші, яку потім переносили в роздільну
Етап 2 - Одержання етил (2)-2-(2- лійку. Суміш промивали за допомогою 1М фосфо- трифенілметиламінотіазол-4-іл)-2-(3-М-ВОС- рної кислоти, що спричинює утворення білої твер- амінопропоксіїміно)дацетату (тобто, етилового ес- дої речовини (Примітка: промивання продукту за теру Сполуки 5а, де Е! представляє собою -(СНг)з- допомогою більш сильної кислоти, такої, як 1М ; В? представляє собою водень, Р? представляє НОСІ, спричинює деструкцію продукту). Воду дода- собою трифенілметил, В" є ВОС, а А представляє вали до роздільної лійки для розчинення цієї твер- собою водень) дої речовини, а органічний шар потім промивали
Гідрохлорид етил(2)-2-(2- за допомогою насиченого водного розчину бікар- трифенілметиламінотіазол-4-іл)-2-(3-М-ВОС- бонату натрію та за допомогою сольового розчину. амінопропоксиіміно)дацетату (100г, 202 4ммолі) Органічний шар висушували над сульфатом на- розчиняли у 700мл безводного ОМЕ. До цієї пере- трію, фільтрували під вакуумом для одержання мішаної суміші додавали карбонат цезію (230 8г, вказаної у назві проміжної сполуки (80г, вихід - 708,5ммоля), після цього додавали йодид тетра- 99905 ) у вигляді темної жовтої твердої речовини. бутиламонію (18,7г, 50,бммолів). /М-ВОС-3- Етап 4 - Одержання (2)-2-(2- бромпропіламін (50,6г, 212,5ммолів) у ОМЕ трифенілметиламіно-5-хлортіазол-4-іл)-2-(3-М- (100мл) потім додавали по краплях протягом 30 ВОсС-амінопропоксиіміно) ацетату (тобто, Сполуки хвилин. Суміш перемішували протягом двох годин, 5р, в якій ВЕ представляє собою -(СНг)з-, В? пред- протягом яких НРІ С показувало, що реакцію було ставляє собою водень, РЕ? є трифенілметилом, В! завершено. Суміш потім фільтрували, а фільтр представляє собою ВОС, а А є хлором) промивали за допомогою 200мл ОМЕ. Фільтрат Проміжну сполуку, одержану на Етапі 3, що розчиняли в 2л етилацетату та промивали за до- описаний вище (10г, 17,04ммолів) розчиняли у помогою 700мл 1М НОСІЇ, а потім 7б0мл насиченого 7Омл хлороформу та перемішували у той час, як водного розчину бікарбонату натрію, а на завер- додавали твердий М-хлорсукцинімід /(2,28Гг, шення - за допомогою 500мл сольового розчину. 17,04ммолів) (Примітка: експерименти передба-
Органічний шар висушували над сульфатом на- чають, що надлишок МОЗ може приводити до трію, фільтрували та концентрували під вакуумом. утворення небажаних побічних продуктів). Суміш
Масло, що залишилося, розчиняли у 250мл кипля- перемішували протягом ночі (мінімум 15 годин), за чого етанолу та виливали у мензурку. Після того, цей час НРІ С показувало, що реакцію було заве- як матеріал повністю охолоджувався, глиноподіб- ршено. Потім суміш концентрували під вакуумом, а ну тверду речовину, що залишилася, поміщали у залишок розчиняли у мінімальній кількості ОМЕ. лійку Бюхнера та промивали за допомогою 50мл Цю суміш додавали до води, яку піддавали енер- етанолу, попередньо охолодженого до температу- гійному перемішуванню, для утворення преципіта- ри -20"С (Примітка: продукт є помірно розчинним в ту, який потім збирали шляхом фільтрації. Тверду етанолі, і використання більших кількостей буде речовину висушували на повітрі для одержання зменшувати загальний вихід кінцевого продукту). 9,5г (вихід - 9095) вказаної у назві проміжної сполу-
Після висушування на повітрі тверду речовину, що ки у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. залишилася, подрібнювали у тонкий порошок за ІНЯМР показувало тільки незначну кількість сук- допомогою ступки та товкачика, а потім висушува- циніміду, що залишився (Примітка: ізоляція хлоро- ли під вакуумом для одержання 117г (вихід - 9495) ваного продукту не є необхідною умовою для ус-
пішної конденсації на наступному етапі, але екс- піридиніо)метил|-3-цефем-4-карбоксилату, (тобто. перименти передбачають, що сукцинімід, який Сполуки 8. в якій Е! представляє собою -(СНг)з-, залишився, може перешкоджати подальшому за- В: представляє собою водень, В? є трифенілме- міщенню піридину). Альтернативно, після того, як тилом, К!! представляє собою ВОС, В! представ- реакцію хлорування було завершено, реакційну ляє собою п-метоксибензил, а т дорівнює 0) суміш промивали водою (Зх), сольовим розчином, Проміжну сполуку, одержану на Етапі 5 (500мг, а потім висушують над безводним сульфатом на- 0,514ммоля), розчиняли в 2мл безводного ацетону трію. Цей розчин потім фільтрували та концентру- та захищали від світла при використанні фольги. вали під вакуумом для одержання вказаної у назві Розчин перемішували в атмосфері азоту, додава- проміжної сполуки (9095) у вигляді жовто- ли 77мг (0,514ммоля) йодиду натрію до одержаної коричневої твердої речовини. суміші та перемішували протягом 1 години. Дода-
ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗО0МГц): 6 - 1,37 (с, 9Н), вали піридин (б3мкл, 0,772ммоля) та через 90 1,63-1,74 (т, 2Н), 2,94-2,99 (м, 2Н), 3,97-4,05 (т, хвилин суміш додавали до 25мл етилового етеру. 2Н), 6,80-6,85 (т, 1Н), 7,18-7,41 (м, 15Н), 8,97 (с, Цю суміш знову центрифугували, а одержаний 1Нн). осад промивали за допомогою етилового етеру та
М5 т/2 621,3 (МАНІ. знову центрифугували. Етер декантували, а осад
Етап 5 - Одержання п-метоксибензилового ес- висушували під вакуумом для одержання кількіс- теру (72)-7-(2)-2-(2--рифенілметиламіно-5- ного виходу вказаної у назві проміжної сполуки як хлортіазол-4-іл)-2-(3-М-ВОС- жовто-коричневої твердої речовини, яку викорис- амінопропоксіїміно)дацетамідо|-З-хлорметил-3- товували без подальшої очистки. цефем-4-карбоксилату (тобто, Сполуки 7. в якій Є! ІН ЯМР (ДМСО-йє, ЗОО0МГц): 6 1,37 (с, 9Н), представляє собою -(СНг)з-. В? представляє со- 1,63-1,74 (т, 2Н), 2,94-2,99 (м, 2Н), 3,3-3,50 (к, 2Н), бою водень, РЕ? є трифенілметилом, В!!! представ- 3,4-3,74 (Кк, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,97-4,05 (т, 2Н), 5,10- ляє собою ВОС, В!? представляє собою п- 5,12 (д, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,50-5,55 (м, 1Н), 5,6 (с, метоксибензил) 2Н), 6,75-6,81 (т, 1Н), 6,90-6,96 (д, 2Н), 7,18-7,41
Проміжну сполуку, одержану на Етапі 4 (0,62г, (м, 17Н), 8,16-8,21 (т, 2Н), 8,61-8,70 (т, 1Н), 8,96 (с, 1ммоль), розчиняли у бмл безводного ТНЕ, до цієї 1Н), 8,98-9,02 (д, 2Н), 9,41-9,44 (д, 1Н). суміші додавали 0,34г (0,8Зммоля) гідрохлориду п- М5 т/: 10142 (МАНІ. метоксибензилового естеру 7-аміно-3- Етап 7 - Одержання солі біс-трифтороцтової хлорметилцефалоспоранової кислоти (тобто, кислоти (7К)-7-(2)-2-(2-аміно-5-хлортіазол-4-іл)-2-
Сполуку 6, в якій К!2 представляє собою РМВ; яку (З-амінопропоксіїміно)дацетамідо|-3-((1-піридиніо) одержували від Ої5иКа, Чдарап) у 4мл безводного метилі-З-цдефем-4-карбоксилату (тобто, Сполуки 2,
ТНЕ. Одержану суміш перемішували під азотом та в якій В! представляє собою -(СНг)з-, В? предста- охолоджували до температури -35"7С. До цієї охо- вляє собою водень, а т дорівнює 0) лодженої суміші додавали діїзопропілетиламін Проміжну сполуку, одержану на Етапі 6 (144г), (0,52мл, Зммоля), після цього додавали фосфор- розчиняли у суміші 1:11 трифтороцтової кислоти та ний оксихлорид (0,11мл, 1,2ммоля). Цю суміш пе- дихлорметану (120мл). До цієї перемішаної суміші ремішували при температурі -20"С протягом 30 додавали 6,2мл анізолу, а одержану суміш пере- хвилин, а потім зупиняли реакцію за допомогою мішували протягом З годин при кімнатній темпера- вологого ТНЕ та розводили етилацетатом. Цю турі. Потім суміш концентрували, а залишок роз- суміш промивали за допомогою води, 1М НС, со- чиняли в етилацетаті та екстрагували водою. льового розчину, висушували над сульфатом на- Водні шари піддавали ліофілізації а одержаний трію, фільтрували та концентрували для одержан- порошок розчиняли у воді та очищали при викори- ня 0,88г (вихід -10095) вказаної у назві проміжної станні препаративної НРІ С зі зворотною фазою. сполуки у вигляді червоно-коричневої твердої ре- Одержаний очищений водний розчин потім підда- човини. "Н ЯМР свідчило про відсутність небажа- вали ліофілізації для одержання 3,3Зг (вихід - 309) ної ізомеризації та відсутність залишкового сукци- вказаної у назві проміжної сполуки. німіду. ІН ЯМР (0М50-ав, ЗООМГц): 6 - 1,80-1,97 (т,
ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗОО0МГц): 6 1,37 (с, 9Н), 2Н), 2,79-2,92 (м, 2Н), 3,29-3,57 (к, 2Н), 4,02-415 1,63-1,74 (т, 2Н), 2,94-2,99 (м, 2Н), 3,4-3,74 (к, 2Н), (т, 2Н), 5,15-5,19 (д, 1Н), 5,41-5,63 (к, 2Н), 5,83-5,92 3,75 (с, ЗН), 3,97-4,05 (т, 2Н), 4,40-4,59 (к, 2Н), (м, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 7,77 (с, ЗН), 8,17-8,22 (т, 2Н), 5,11-5,25 (м, ЗН), 5,49-5,54 (м, 1Н), 6,75-6,81 (т, 8,60-8,70 (т, 1Н), 9,0-9,08 (д, 2Н), 9,59-9,62 (Дд 1). 1Н), 6,90-6,96 (д, 2Н), 7,18-7,41 (м, 17Н), 8,97 (с, М5 т/г 553,1 (МАНІ. 1Н), 9,41-9,44 (д, 1Н). (Примітка: Вказана вище реакція може бути
М5 т/: 972,0 МАНІ. проведена при використанні триетилсилану за- (Примітка: Експерименти передбачають, що мість анізолу. Крім того, продукт може бути ізольо-
БІРЕА спричинює ізомеризацію у випадку, коли ваний при використанні розтирання з доданням вказану реакцію проводять в більших об'ємах. Мо- етилового етеру). дифікована процедура, що використовує 2, 4, 6- Приклад В колідин як основу, та яка проводиться при темпе- Синтез солі біс-трифтороцтової кислоти (7К)- ратурі - 35"С протягом усього часу реакції (протя- 7-К2-2-(2-аміно-5-хлортіазол-4-іл)-2-(3- гом 10 хвилин), дозволяє вирішити цю проблему). амінопропоксіїміно)дацетамідо|-3-(2,3-
Етап 6 - Одержання п-метоксибензилового ес- циклопентено-1-піридиніо)метил|-3-цдефем-4- теру (7к)-7-(2)-2-(2-трифенілметиламіно-5- карбоксилату хлортіазол-4-іл)-2-(3-М-ВОС- Використовуючи процедуру, описану у Прик- амінопропоксіїміно)дацетамідо|-3-((1- ладі А, та заміщення 2,3-циклопентенпіридином
(одержаним від Коеї, дарап) піридину згідно з 4,19 (т, 2Н), 5,13 (д, 1Н), 5,31-5,64 (к, 2Н), 5,80 (дд,
Етапом б, одержували вказану у назві проміжну 1Н), 7,40 (с, 2Н), 7,87 (с, широкий, ЗН), 8,20 (т, 2Н), сполуку. 8,64 (т, 1Н), 9,23 (д, 2Н), 9,55 (ДИН).
ІН ЯМР (О0М50О-дв, ЗООМГЦ): 6 - 1,82-1,947 (т, М5 т/а 503,1 (М-піридині". 2Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,40-2,58 (м, 2Н), 2,81-2,95 Приклад Е (м, 2Н), 3,09-3,17 (т, 2Н), 3,21-3,30 (т 2Н), 4,10-4,19 Синтез солі біс-трифтороцтової кислоти (7К)- (т, 2Н), 5,15-5,19 (д, 1Н), 5,40-5,61 (к, 2Н), 5,83-5,92 7-(2)-2-(2-аміно-5-хлортіазол-4-іл)-2-(4- (м, 1), 7,39 (с, 2Н), 7,77 (с, ЗН), 7,89-7,96 (т, 2Н), амінометилбензилоксіїміно)дацетамідо|-3-К1- 8,42-8,48 (д, 1Н), 8,62-8,69 (д, 1), 9,60 -9,63 піридиніо)метилІ-3-дефем-4-карбоксилату (д.1Н). Використовуючи процедуру, описану у Прик-
М5 т/: 592,5 (МАНІ. ладі А та на Етапі 2 Прикладу 0, та заміну М-ВОС-
Приклад С 4-(йодметил)бензиламіном (що одержаний на чет-
Синтез солі біс-трифтороцтової кислоти (7К)- вертому етапі з 4-(амінометил)бензойної кислоти, 7-(К2-2-(2-аміно-5-хлортіазол-4-іл)-2-(6- тобто, () ВОС2О, КОН, (ії) ГІА!ІНа, (ії) М5СІ, ЕВМ та аміногексоксіїміно) ацетамідо|-3-(1- (їм) маї) гідроброміду М-вОоС-2-(2- піридиніо)метил|-3-дефем-4-карбоксилату йодетокси)етиламін-3-бромпропіламіну на Етапі 2,
Використовуючи процедуру, описану у Прик- одержували вказану у назві сполуку. ладі А, та заміну М-ВОС-6б-йодгексиламіном М- ІН ЯМР (0М50-йв, З0ОМГц): 6 - 3,18-3,59 (к, вОос-3-бромпропіламіну згідно з Етапом 2 (та ви- 2Н), 4,00 (с, широкий, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,15 (д, 2Н), далення йодиду тетрабутиламонію), одержували 5,40-5,64 (к, 2Н), 5,85 (дд, 1Н), 7,38-7,43 (м, бН), вказану у назві проміжну сполуку. 8,19-8,23 (м, 4Н), 8,64 (т, 1Н), 9,17 (д, 2Н), 9,71 (д,
ІН ЯМР (ДМСО-йвє, ЗООМГЦ): 6 2: 1,2м.ч. (ше, 1Н).
АН), 1,3м.ч. (м, 2Н), 1,5м.ч. (м, 2Н), 2,7м.ч. (м, 2Н), М5 т/а2 614,1 (МАНІ, 535,1 (М-піридині". 3,3м.ч. (дд, 2Н), 4,0м.ч. (т, ЗН), 5,1м.ч. (д, 1Н), Приклад Е (порівняльний) 5,5Мм.ч. (дд, 2Н), 5,8м.ч. (дд, 1Н), 7,25м.ч. (ше, 2Н), Синтез солі біс-трифтороцтової кислоти (7Р)- 7,вм.ч. (шс, ЗН), 8,2м.ч. (дд, 2Н), 8,6м.ч. (дд, 1Н), 7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(3- 9м.ч. (дд, 2Н), 9,5м.ч. (д, 1Н). амінопропоксіїміно)дацетамідо|-3-(1-піридиніо) ме-
М5 т/2 594,3 (Мк). тилІ|-3-дефем-4-карбоксилату
Приклад Ю Шляхом усунення Етапу 4 у Прикладі А, що
Синтез солі біс-трифтороцтової кислоти (7В)- описаний вище, одержували позбавлену хлору 7-К2)-2-(2-аміно-5-хлортіазол-4-іл)-2-(2-(2- похідну проміжної сполуки Прикладу А. аміноетокси) етоксіїміно)дацетамідо|-3-(1- ІН ЯМР (ДМСО-йвє, ЗООМГЦ): 6 - 1,75 -1,82 (т, піридиніо)метил|-3-дефем-4-карбоксилату 2Н), 2,67-2,82 (м, 2Н), 3,25-3,61 (к, 2Н), 3,98-4,09
Використовували процедуру Прикладу А, за (т, 2Н), 5,13-5,17 (д, 1Н), 5,38-5,58 (к, 2Н), 5,79-5,85 винятком того, що приведеною нижче процедурою (м, 1Н), 6,62 (с, 1) 7,15-7,25 (с, широкий, 2Н), замінювали процедуру Етапу 2: 7,60-7,75 (с, широкий, ЗН), 8,16-8,19 (т, 2Н), 8,58-
Етап 2 - Одержання етил (7)-2-(2- 8,63 (т, 1Н), 8,95-9,01 (д, 2Н), 9,57-9,60 (д, 1Н). трифФенілметиламінотіазол-4-іл)-2-(2-(2-м-ВОС- М5 т/г2 518,6 (МАНІ. аміноетил)етоксіїміноїацетату (тобто, етилового Приклад С естеру Сполуки 5а, в якій В! представляє собою - Синтез аміду ванкоміцин-3-(аміноокси)пропілу (СНг)»-О-(СНг)2-, В? представляє собою водень, З Етап 1 - Одержання М-(З-амінопропокси) фта- є трифенілметилом, В!! представляє собою ВОС, ліміду а А є воднем). М-(трет-бутоксикарбоніл)-3-бромпропіламін
Проміжну сполуку, одержану на Етапі 1 Прик- (одержаний на Етапі 1 Прикладу А, що описаний ладу А (42,5г, 8бммолів), додавали до переміша- вище) (9,58г, 40,23ммолів) та М-гідроксифталімід ної суспензії М-ВОС-2-(2-йодоетокси)-етиламіну (6,36г, З9Уммолів) у 7Омл безводного ОМЕ. До цьо- (28,5г, 9О0ммолів) (готували у три етапи з 2-(2- го розчину додавали діїзопропілетиламін (7,01мл, гідроксіетокси)етанолу, тобто, () ВОС2О, КОН, (Її) 40,23ммолів), що приводило до утворення темно-
М5СЇІ, ЕВМ та (іїї) Маї) та карбонату цезію (84,1г, червоного забарвлення. Перемішували реакційну 258ммолів) в ОМЕ (З0Омл). Суспензію перемішу- суміш при кімнатній температурі протягом 16 го- вали протягом 16 годин при кімнатній температурі, дин, після цього реакційну суміш переносили у протягом цього часу НРІ С показувала, що реакцію 50О0мл діетилового етеру. Одержаний білий пре- було завершено. Реакційну суміш потім фільтру- ципітат відфільтровували та відкидали. Органічний вали, а фільтр промивали за допомогою ОМЕ розчин промивали 2х200мл насиченим розчином (100мл). Фільтрат розводили етилацетатом (Тл) та бікарбонату натрію та 2х200мл водою. Органічний промивали водою (З0Омл), 1М НСІ (200мл), наси- розчин висушували над безводним сульфатом ченим водним розчином бікарбонату натрію магнію, фільтрували та концентрували для одер- (200мл) та сольовим розчином (200мл). Органіч- жання білої твердої речовини. Цю тверду речови- ний шар висушували над сульфатом магнію, філь- ну потім розчиняли у 5Хо0мл ОСМ та 50мл ТЕА. Піс- трували та концентрували під вакуумом. Залишок ля перемішування протягом 1 години розчин очищали за допомогою флеш-колонкової хромато- переносили у З0Омл діетилового етеру. Одержа- графії (етилацетат:гексан, 1:11) для одержання ний преципітат фільтрували, промивали за допо- 49,7г (вихід - 90905) вказаної у назві проміжної спо- могою діетилового етеру та висушували під ваку- луки у вигляді твердої білуватої речовини. умом для одержання вказаної у назві проміжної
ІН ЯМР (ДМСО-ав, З0ОМГц): 5 - 2,96 (с, широ- сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти.
Кий, 2Н), 3,20-3,55 (к, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), ІН ЯМР (ДМСО-йє, ЗООМГЦ): 5 - 1,90 (2Н, ап),
2,95 (2Н, т), 4,18 (2Н, т), 7,79 (АН, с), 7,92 (ЗН, ши- вали за допомогою мінімальної кількості холодної рокий с). води та висушували на повітрі для одержання вка-
Етап 2 - Одержання аміду ванкоміцин 3- заної у назві проміжної сполуки як білуватої твер- (фталімідокси)пропілу дої речовини.
Гідрохлорид ванкоміцину (10,0г, 6,74ммолів) ІН ЯМР (0М50О-дв, ЗО0МГЦ): 5 - 8,5 (с, 1Н). та проміжну сполуку, одержану на Етапі 1 (2,70г, Етап 3 - Одержання п-метоксибензилового ес- 8,09ммолів), суспендували у 100мл безводного теру (7К)-7-(2-(2-Форміламіно-5-хлорутіазол-4-іл)-
ОМЕ. Додавали діїзопропілетиламін (4,7О0мл, 2- оксоацетамідо|-З-хлорметил-3З-цефем-4- 26,98ммолів) та одержану суміш перемішували карбоксилату при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Проміжну сполуку, одержану на Етапі 2 (1,03г,
Потім додавали розчин РУВОР (5,61тг, 4,37ммоля), гідрохлорид п-метоксибензилового 10,7вммолів) та НОА! (1,65г, 10,7в8ммолів) у ОМЕ естеру 7-аміно-3-хлорметилцефалоспоранової (20мл), а реакційну суміш перемішували при кім- кислоти (1,95, 4,8іммоля) та НОАї (0,74г, натній температурі. Через 1 годину реакційну су- 4,81ммоля) суспендували у 15мл безводного ОМЕ. міш додавали до дієтилового етеру (500мл). Оде- Пробірку для реакції очищали за допомогою азоту, ржаний преципітат фільтрували, промивали за а потім охолоджували до температури 0"С на зов- допомогою діетилового етеру та висушували під нішній крижаній бані. Гідрохлорид 1-(3- вакуумом для одержання вказаної у назві проміж- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (0,92г, ної сполуки у вигляді білуватої твердої речовини. 4,81ммоля) додавали до охолодженої реакційної
М5 т/2 - 16518 (МАН). суміші, після цього додавали 2, 4, б-колідин
Етап З - Одержання аміду ванкомійин-3- (0,64мл, 4,8ммоля). Реакційну суміш перемішу- (аміноокси)пропілу вали при температурі 0"С протягом 2 годин, а по-
Проміжну сполуку, одержану на Етапі 2 (11,2г, тім переносили у 200мл 0,5М НС. Одержаний 6,74ммолів), суспендували у дОмл безводного преципітат фільтрували, промивали водою та ви-
ОМЕ та додавали моногідрат гідразину (0,65мл, сушували на повітрі для одержання вказаної у на- 13,48ммолів). Реакційну суміш перемішували при зві сполуки у вигляді червоної твердої речовини. кімнатній температурі протягом 4,5 годин, а потім Сполуку використовували без подальшої очистки. до реакційної суміші додавали їмл трифтороцто- М5 т/2 - 607 (М--Ма)». вої кислоти, після цього додавали З0Омл діетило- Етап 4 - Одержання п-метоксибензилового ес- вого етеру. Після інтенсивного перемішування теру (7К)-7-(2-(2-форміламіно-5-хлортіазол-4-іл)-2- одержаний преципітат фільтрували, промивали за оксоацетамідо|-3-(1-піридиніо)уметил-3-цефем-4- допомогою діетилового етеру та висушували під карбоксилату вакуумом. Вказану у назві сполуку очищали за Проміжну сполуку, одержану на Етапі З (2,5г, допомогою НРІ С зі зворотною фазою при викори- 4,27ммоля), та йодид натрію (0,64г, 4,27ммоля) станні градієнту вода/метанол для одержання вка- розчиняли в ацетоні та захищали від світла за до- заної у назві проміжної сполуки у вигляді ліофілі- помогою фольги. Реакційну суміш потім перемішу- зованого порошку. вали протягом 10 хвилин, а потім додавали піри-
М5 т/2- 1522,9 (МАН). дин (0,42мл, 5,12ммолів). Реакційну суміш потім
Приклад Н перемішували при кімнатній температурі протягом
Синтез біс-трифторацетату (7Н)-7-(2-(2-аміно- 1 години, а потім додавали З00мл води. Одержа- 5-хлортіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо|-3-(1- ний преципітат фільтрували, промивали за допо- піридиніо)метил-3-цефем-4-карбоксилату могою води та висушували на повітрі для одер-
Етап 1 - Одержання етил 2- (2-форміламіно-5- жання червоної твердої речовини. Цю тверду хлортіазол-4-іл)-2-оксоацетату речовину очищали шляхом НРІС зі зворотною
Етил 2-(форміламінотіазол-4-іл)-2-оксоацетат фазою, а одержаний водний розчин піддавали (91г, 39,87ммолів) (одержаний від А|їагіси, ліофілізації для одержання вказаної у назві промі-
Мім'ацкее, УМ) суспендували у 5Омл безводного жної сполуки у вигляді ліофілізованого порошка.
ОМРЕ. М-хлорсукцинімід (5,6г, 41,8бммолів) дода- М5 т/2 - 628,1 (М)". вали як тверду речовину, розмішували суспензію Етап 5 - Одержання біс-трифторацетату (7Р)- при кімнатній температурі. Через 18 годин реак- 7-(2-(2-аміно-5-хлортіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо!|- ційну суміш переносили у 500мл води. Одержаний 3-(1-пірідиніо)метил-3-цефем-4-карбоксилату білий преципітат фільтрували, промивали та ви- Проміжну сполуку, одержану на Етапі 4 (0,11г, сушували на повітрі для одержання вказаної у на- 0, 18ммолів) розчиняли у 5мл метанолу та додава- зві проміжної сполуки. ли концентрований водний розчин соляної кислоти
ІН ЯМР (ДМСО-д5, ЗООМГЦ): 5 - 1,2 (т, ЗН), 4,3 (О0,5мл). Одержаний розчин перемішували при кім- (Кк, 2Н), 8,55 (с, 1Н). натній температурі протягом 1,5 годин. Метанол
Етап 2 - Одержання 2-(-2-форміламіно-5- видаляли під вакуумом та додавали ацетонітрил хлортіазол-4-іл)-2-оксооцтової кислоти (ІОмл). Потім розчин концентрували у вакуумі та
До проміжної сполуки, одержаної на Етапі 1 до залишку додавали ОСМ (2мл) та ТРА (2мл), (3,6г, 13,7ммолів), додавали 1М розчин МмМаон одержану суміш перемішували при кімнатній тем- (ЗОмл, ЗОммолів). Одержану суспензію перемішу- пературі протягом 1,5 годин. Потім додавали діе- вали при кімнатній температурі протягом 2 годин тиловий етер (50Омл) та вказану у назві проміжну (протягом цього часу розчин був прозорим), а по- сполуку ізолювали шляхом центрифугування. тім додавали 1М НС (ЗОмл, ЗОммолів), після цього Цю проміжну сполуку використовують без по- додавали 100мл води. Після інтенсивно перемішу- дальшої очистки. вання одержаний преципітат фільтрували, проми- М5 т/г2 - 479,9 (М)".
Приклад | умом. Одержаний порошок розчиняли у воді та
Синтез Сполуки 13, в якій Е! представляє со- очищали при використанні препаративної НРІ С. бою -(СНг)2-, В, В», Ве, ВЗ представляють собою Фракції, що містили бажаний продукт, ліофілізува- водень, В" є гідрокси, Е" представляє собою ме- ли для одержання солі трифтороцтової кислоти тил, Х! та Х? представляють собою хлор, а т дорі- вказаної у заголовки сполуки. Аніон у солі обміню- внює 0 вали при використанні амберлітової смоли для
Етап 1 - Одержання /(2)-2-(2-аміно-5- одержання тригідрохлоридної солі вказаної у назві хлортіазол-4-іл)-2-(З-амінопропоксіїміно)дацетату сполуки (1,4г, вихід - 2795) у вигляді білого порош-
Проміжну сполуку, одержану на Етапі 4 у При- ку. кладі А (0,75г, 1,21ммоля), розчиняли в Хмл ОСМ М5 т/2 953,3 ДЦМяАНІ-піридин)/2; 992,0 та 5мл трифтороцтової кислоти. Після перемішу- ІМНІ"г. вання протягом 1 години при кімнатній температу- Крім того, сполуки 2-30, представлені у Табли- рі додавали 100мл діетилового етеру. Одержаний ці Її готують або готували при використанні спосо- преципітат фільтрували, промивали за допомогою бів Прикладу А та Прикладу 1, використовуючи діетилового етеру та висушували під вакуумом замість піридину Етапу 6 Прикладу А, наступні для одержання вказаної у назві проміжної сполуки заміщені піридини: у вигляді коричневої твердої речовини. Приклад 2 - 2-піколін
Етап 2 - Одержання Сполуки 13, в якій Є! Приклад З - З-піколін представляє собою - (СНг)з-, В2, В», Ве, ВВ пред- Приклад 4 - 4-піколін ставляють собою водень, КЕ" є гідрокси, 2" пред- Приклад 5 - 2-метоксипіридин ставляє собою метил, Х! та Х? є атомами хлору, а Приклад 6 - З-метоксипіридин т дорівнює 0 Приклад 7 - 4-метоксипіридин
Гідрохлорид ванкоміцину (1,3г, О0,88ммоля) та Приклад 8 - 2-тіометоксипіридин
НОАї (0,14г, 0, 088ммоля) суспендували у 3,5мМл Приклад 9 - З-тіометоксипіридин безводного ОМ5О. Додавали розчин РУВОР Приклад 10 - 4-тіометоксипіридин (0,46г, О,8в8ммоля) у 3,5мл ОМЕ, після цього дода- Приклад 11 - 2-фторпіридин вали ОІРЕА (154мкл, 0,88ммоля). Після перемішу- Приклад 12 - З-фторпіридин вання протягом 20 хвилин додавали розчин про- Приклад 13 - 4-фторпіридин міжної сполуки, одержаної на Етапі 71 (0,22г, Приклад 14 - 2-хлорпіридин
О,44ммоля), в їмл ОМЕ, після цього швидко дода- Приклад 15 - З-хлорпіридин вали ОІЕА (0,54мл, 3,08ммоля). Реакційну суміш Приклад 16 - 4-хлорпіридин перемішували при кімнатній температурі протягом Приклад 17 - 2-фенілпіридин 1 години, потім додавали 0,5мл трифтороцтової Приклад 18 - З3-фенілпіридин кислоти, після цього швидко додавали 100мл ЕСО. Приклад 19 - 4-фенілпіридин
Одержаний преципітат фільтрували, промивали за Приклад 20 - 4-циклопропілпіридин допомогою ЕРО та висушували у вакуумі. Сировий Приклад 21 - 4-(карбокситіометокси)піридин продукт очищали за допомогою НРІ С зі зворот- Приклад 22 - ізонікотинамід ною фазою, а одержаний водний розчин піддавали Приклад 23 - 2,3-лутидин ліофілізації для одержання проміжної сполуки у Приклад 24 - 3,4-лутидин вигляді ліофілізованого порошку. Приклад 25 - 3,5-лутидин
М5 т/2- 1711,0 (МАН). Приклад 26 - 3,4-диметоксипіридин
Приклад 1 Приклад 27 - 4-метокси-3-метилпіридин
Синтез Сполуки формули І, в якій В! предста- Приклад 28 - 4-фтор-3-метоксипіридин вляє собою - (СНг)3-, В, В», ВУ, ВЗ представляють Приклад 29 - 2,3-циклогексенпіридин собою водень, 7 представляє собою гідрокси, В! Приклад 30 - 2,3-циклопентенпіридин є метилом, Х! та Х2 представляють собою атоми Описані вище заміщені піридини є або комер- хлору, а т дорівнює 0 (сполуки 1 в Таблиці 1) ційно доступними, або можуть бути одержані за
Гідрохлорид ванкоміцину (4,2г, 2,8ммоля) роз- допомогою способів, що описані у літературі. чиняли в 40мл ЮОМ5О. До цього розчину додавали Приклад 31 розчин РУВОР (1,3г, 26бммоля та НОАТ (0,35г, Синтез сполуки формули І, в якій Е' представ- 2,бммоля в 40мл ОМЕ, після цього додавали ляє собою - (СНг)в-, В, В», ВУ, ВВ представляють 0,98мл (5,6вммолів) дізопропілетиламіну. Цю су- собою водень, Б" є гідрокси, В' є метилом, Х' та міш перемішували при кімнатній температурі про- Х: представляють собою хлор, а т дорівнює 0 тягом 30 хвилин, а потім реакцію зупиняли за до- (Сполука 31 у Таблиці І) помогою 0,44мл (5,7ммолів) трифтороцтової Використовуючи спосіб, описаний у Прикладі кислоти. Суміш потім охолоджували до темпера- 1, та заміну проміжної сполуки Прикладу А на тури 0"С та додавали розчин проміжної сполуки, проміжну сполуку Прикладу С, одержували сполу- одержаної Прикладі А, що описаний вище (1,3г, ку, вказану у назві. 2,вммоля), у 20мл ОМЕ при температурі 0"С, після МС т/ 2026,5 (Мк). цього додавали 1,5мл (11 4ммол) 2, 4, 6-колідину. Приклад 32
Суміш витримували при температурі 0"С протягом Синтез сполуки формули і, в якій В' представ- чотирьох годин, а потім реакцію зупиняли за до- ляє собою -(СНг)2-, В, ВУ, В, В? представляють помогою 1,їмл трифтороцтової кислоти. Суміш собою водень, Р" є гідрокси, В/ є метилом, Х! та додавали до етилового етеру для утворення пре- Х? представляють собою хлор, а т дорівнює 0 ципітату, центрифугували, промивали за допомо- (Сполука 32 у Таблиці І) гою етеру, декантували та висушували під ваку- Використовуючи спосіб, описаний у Прикладі 1 та заміну проміжної сполуки Прикладу А на про- гачений двухвалентними катіонами до рівнів, які міжну сполуку Прикладу Ю одержували сполуку, вказані в інструкціях виробника). Бульйонну куль- вказану у назві. туру вирощували протягом ночі при температурі
МС т/2 976,9 (М-піридин)/217. 35"С, розводили свіжим, попередньо підігрітим
Приклад 33 бульйоном та вирощували до логарифмічної фази;
Синтез сполуки формули І, в якій В' представ- це еквівалентно 0,5 стандарту МакФарланда або ляє собою - СНе-1,4-РН-СН»е, В2, В», Ве, Ве пред- 1х108 колоніє-утворювальних одиниць на мілілітр ставляють собою водень, Р" є гідрокси, В" є мети- (СЕгШ/мл). З причини варіабельності не усі клітинні лом, Х! та Х? представляють собою хлор, а т суспензії містили 1х108 СЕШ/мл, коли помутніння є дорівнює 0 (Сполука 33 у Таблиці І) еквівалентним стандарту МакфФарланда, таким
Використовуючи спосіб, описаний у Прикладі чином, здійснювали прийнятні доведення (базую- 1, та заміну проміжної сполуки Прикладу А на чись на керівництві МОСІ 5) розведень різноманіт- проміжну сполуку Прикладу Е, одержували сполу- них бактеріальних штамів. Інокулюм розводили ку, вказану у назві. так, щоб 100мкл цієї культури у бульйоні Мюлле-
МС т/2 1967,0 (МАНІ, 984,2 |М-піридин)/2Г. ра-Хінтона, модифікованому бульйоні Мюллера-
Приклад 34 (порівняльний) Хінтона або середовищі для тестування
Синтез знехлореної сполуки формули І, в якій Наеторпійш5 при нашаровуванні на двократно роз-
В! представляє собою -(СНг)з-, В, В», Ве, ВУ пред- ведені серійні концентрації антибіотиків у 10О0мкл ставляють собою водень, Р" є гідрокси, ВЕ" є мети- відповідного середовища у мікротитрувальних лом, Х' та Х? представляють собою хлор, а т до- планшетах на 96 комірок приводило б до початко- рівнює 0 (Сполука 34) вої концентрації бактерій 5х107 СЕШ/мл. Планшети
Використовуючи спосіб, описаний у Прикладі потім інкубували протягом 18-24 годин при темпе- 1, та заміну проміжної сполуки Прикладу А на зне- ратурі 35"С. Значення МІС зчитували візуально як хлорену цефалоспоринову проміжну сполуку При- комірку з найнижчою концентрацією, в якій відсут- кладу Е, одержували сполуку, вказану у назві. ній ріст бактерій. Ріст бактерій визначали, коли
МС т/2 935,3 (МАНІ-піридин)/2; 974,9 ІМ ях було в наявності більше, ніж три точкові колонії,
Не. коли осад преціпітованих клітин був більшим, ніж
Приклад 35 2мм у діаметрі, або за наявності видимого замут-
Визначення мінімальних інгібувальних концен- ніння. трацій (МІС) Аналіз на мінімальну інгібіторну кон- Штами, які звичайно піддавали тестуванню у центрацію (МІС) проводили при використанні спо- попередньому відборі, включали чутливий до ме- собу мікророзведень бульйону, що представлений тициліну Зїарпуіососси5 айгеи5 (М55А), стійкий до у керівництві МССІ 5 (див., МСОСІ 5. 2000. Методи метициліну Зіарпуюососси5 ацгеи5 (МЕЗА), проведення тестів на чутливість до антимікробних Зарпуіососси5 аигеиз5, що виробляє пеніциліназу, речовин на основі розведення для бактерій, що чутливий до метициліну 5іарпуіососси5 ерідегтйі5 вирощуються аеробно, схвалений стандарт, - п'яте (МЗ5Е), стійкий до метициліну еіарпуососси5 видання, том 20, Ме2)|. Бактеріальні штами одер- ерідегтйй5 (МАЕБЕ), чутливий до ванкоміцину жували з Американської колекції типових культур Етегососси5 Таесішт (ЕРММУ5), чутливий до ван- (АТСС), госпіталю Стенфордського Університету коміцину Епіегососси5 Таесаїіз (ЕЕБМУ5), стійкий до (5), Королівської постійно діючої регіональної ванкоміцину Епіегососси5 Таесішт, що також стій- лабораторії у Берклі (КРВ), головного госпіталю кий до тейкопланіну (ЕРММАК Мап А), стійкий до
Масачусетса (МОН), центрів контролю за захво- ванкоміцину Епіегососси5 Таесішт, що є чутливим рюваннями (СОС), урядового госпіталю для вете- до тейкопланіну (ЕЄМУРК Мап В), стійкий до ванко- ранів Сан-Франциско (ЗЕМА) або госпіталю Сан- міцину Епіегососси5 Таесаїї5, що також стійкий до
Франциско Каліфорнійського Університету (ОС5Р). тейкопланіну (ЕЕЗМК Мап А), стійкий до ванкомі-
Стійкі до ванкоміцину ентерококи фенотипували як цину Епіегососси5 Гаесаїї5, що є чутливим до тей-
Мап А або Мап В, базуючись на їх чутливості до копланіну (ЕЕЗУК Мап В), чутливий до пеніциліну тейкопланіну. Деякі стійкі до ванкоміцину ентеро- зігеріососси5 рпештопіає (РБ5Р), стійкий до пені- коки, що були генетично типовані як Мап А, Мап В, циліну Зігеріососси5 рпептопіає (РОКР). З причи-
Мап С1, Мап С2, також одержували з клініки Майо. ни нездатності (РББР) та (РУКР) до значного рос-
У цьому аналізі заморожені для зберігання ба- ту на бульйоні Мюллера-Хінтона, МІС для цих ктеріальні культури стандартних та клінічних шта- штамів визначали, використовуючи або бульйон мів висівали штрихом для ізоляції на прийнятному т5 з добавкою дефібринованої крові або тестового агаровому середовищі (тобто, триптиказному соє- середовища для тестування Наеторпіи5. вому агарі, триптиказному соєвому агарі з бараня- Тестові сполуки, що мали значну активність чими еритроцитами, які піддавали дефібрінізації, проти штамів, згаданих вище, потім піддавали до- інфузійному агарі на основі мозково-серцевого слідженню на значення МІС на більшому ряді клі- бульйону, шоколадному агарі). Після інкубації з нічних ізолятів, включаючи види, приведені вище, метою утворення колоній, планшети покривали а також неспецифічні негативні за коагулазою парафіном та зберігали замороженими протягом зіарпуіососси5, які є як чутливими, так і стійкими періоду часу до двох тижнів. Для приготування до метициліну (М5-СМ5 та МАЕ-СМ5). Крім того, ці інокуляту для аналізу та для підтвердження низь- досліджувані сполуки також аналізували на зна- кої варіабельності декілька колоній з бактеріально- чення МІС проти грам-негативних мікроорганізмів, го ізоляту, що вирощений на агарових пластинах, таких, як Езспегіспіа соїї, Реендотопах аегидіпоза, відбирали за допомогою петлі для інокуляції та КіІерзієїа рпейтопіає, Епіегорасієї сіоасає, переносили в бульйон Мюллера-Хінтона (що зба- Асіпеюбасієг раштаппії, Наеторнішв5 іпЯцепає та
МогахеїІа сагаттнаїїв. метициліну 5. ашгеи5 (МК5ЗА) та стійких до мети-
Таблиця ІІ представляє дані стосовно МіСво циліну 5. ерідегтійі5 (МЕ5ЗЕ) у порівнянні з відомим для сполуки за даним винаходом проти стійких до антибіотиком, ванкоміцином.
Таблиця ЇЇ
Мінімальні інгібувальні концентрації (МІС)
Досліджувана сполука | МіСео- (мкг/мл)
Стійкий до метициліну 5. ашгеи5 (МВ5А) (п-:53)!
Стійкий до метициліну 5. ерідегтійй5 (МЕ5Е) таінші негативні заСполукаї 0000010 коагулазою стафілококи (п-34) 1 Кількість досліджених штамів 2 Мінімальна інгібувальна концентрація для 9095 досліджених штамів.
Крім того, як показано у Таблиці ІІ, сполуки за ражали графічно у кривій часу загибелі. Бактери- даним винаходом також мали несподівані значен- цидну активність виражали як «3І0д зменшення ня МІС проти різноманітних стійких до метициліну (зменшення, що є меншим або рівним 99,9905) кіль- штамів 5. ашгец5 у порівнянні зі спорідненою зне- кості бактеріальних клітин за 24 години. хлореною похідною (тобто, Сполукою 34). У цьому аналізі сполука формули І!, тобто
Сполука 1 володіла бактерицидною активністю
Таблиця ЇЇ проти М55А 13709 та МЕ5А 33591 при концент-
Що шо | | рації «мкг/мл за 4 години. Для порівняння, ванко-
Мінімальні інгібувальні концентрації міцин володів бактерицидною активністю проти
М5БА 13709 та МКБА 33591 при концентрації й й МІС (мкг/мл) 4мкг/мл за 24 години.
Мікроорганізм Сполука 34 Приклад 37
МА5А 33591 Вивчення ефективності в умовах іп мімо на
МАВАМЕО-Т05 нейтропенічних мишах
МА5АМЕЮ-104 Тварин (сам со плей вагою то-вой оде-
МАЗАМЕЮ-107 ржували з лабораторій чарльза Ріверса (сіїгоу,
МА5АМЕЮ-110 СА) та забезпечували кормом та водою ав Ірідит.
З Ь Нейропенію індукували шляхом інтраперитонеа-
МАЗА МЕО-572 льного введення (ІР) 200мг/кг циклофосфаміду,
МАЗА МЕО-84 який вводили за чотири та два дні перед інокуля-
МАБА МЕО-85 цією бактеріями.
МА5А МЕО-86 Мікроорганізм, що використовували, був або
МАЕ5А МЕО-87 чутливим, або стійким штамом клінічно релевант-
МА5А МЕО-88 них грам-позитивних патогенів, таких, як чутливий
МАЗА МЕО-89 до метициліну іарпуіюососси5 ацгеи5 (М5БЗА - - 13709) та стійкий до метициліну 5іарпуососси5 п 36 ацгеи5 (МЕ5А 33591). Концентрація бактеріально- нан, беді го інокулюму складала приблизно 105 СЕШ/мл. наліз визначення часу загиоелі беді Тварин піддавали легкій анестезії за допомогою
Цей аналіз визначення часу загибелі предста- ізофлурану та 5Омл бактеріального інокулюму вляє собою спосіб для вимірювання значення бак- вводили у переднє стегно. Через одну годину піс- терицидної активності досліджуваної сполуки. Ці ля інокуляції тваринам вводили внутрішньовенно способи є подібними до тих, що описані у ІВ. Лорі- носій або прийнятну дозу досліджуваної сполуки. ана «Антибіотики у лабораторній медицині», чет- Через 0 годин та 24 години після введення тварин
ТОБІ коооткия Вільямога Вілкло (1996), стор.Т04- піддавали еутаназії (асфіксія СОзг) та в асептичних 1. ороткий час заги зелі в ажаним для швид- умовах відбирали передні та задні стегна. Стегна кого запобігання бактеріальній колонізації та зме- поміщали в 10 мл стерильного фізіологічного роз- пух кулях бак тканин хазяїна. чину та піддавали гомогенізації. Розведення гомо- п па зв актерій ення МІС Бак описано У генату висівали на чашки з триптичним соєвим рикладі для визначення " Бактерії розво- агаром, чашки інкубували протягом ночі. Кількість дили у попередньо підігрітому середовищі у кача" бактеріальних колоній на даній чашці множили на лочних колбах та інкубували при струшуванні ф Я й актор розведення, ділили на вагу стегна (у гра- (200об./хв., температура 357). Через 0, 1,4 та 24 мах) та виражали як Ібд СЕШ/г. ЕОзо (доза, що не- години відбирали зразки з колб та бактерії підра- обхідна для одержання 5095 максимального зни- ховували шляхом висівання на чашки. Після поча- ження титру У стегні) виражали для кожної лідженню, додавали до качалочних культур. 0/сліджуваної сполуки. д " додавал ДО культур. У цьому аналізі при використанні МЕ5А 33591
Підраховані бактерії для раніше вказаних інтерва- сполука формули І, тобто Сполука І, мала значен- лів перед доданням та після додання сполуки ви- ! !
ня ЕОво«0,20мг/кг, при внутрішньовенному вве- в автосамплерні пробірки для аналізу. денні, порівняно з ЕЮво 9 мг/кг, при внутрішньо- Калібрувальні стандарти та тестові зразки венному введенні ванкоміцину. аналізували за допомогою НРІ С зі зворотною фа-
Приклад 38 зою, використовуючи наступні умови:
Визначення розчинності у воді Колонка: Гипа 150х4,б6мм; С18; 5мк
Розчинність у воді сполуки за даним винахо- Мобільна фаза: А-5/95, в-95/5, обид- дом визначали при використанні наступної проце- ві«Месм/Нго; 0,195 ТЕА дури. 5мас.9о декстрозного буферного розчину при Спосіб: 1м Саа 100 (0-10095 В за значенні рН 2,2 готували шляхом додання мл 1М бхв.) соляної кислоти (Аїагісп) до 9ЗУ9мл 5мабс.9о водного Об'єм введення: 20мкл розчину декстрози (Вахіег). Довжина хвилі: 214нм
Основний розчин з концентрацією 1мг/мл для Розчинність для кожного досліджуваного зраз- калібрувальних стандартів готували шляхом роз- ка підраховували шляхом порівняння площі під чинення 1мг досліджуваної сполуки в їТмл ЮОМ5О. піком досліджуваного зразка з калібрувальною
Розчин перемішували протягом 30 секунд та потім кривою та множенням на фактор розведення. При піддавали обробці ультразвуком протягом 10 хви- використанні описаної вище процедури з подвій- лин. Основний розчин потім розводили водою для ними зразками Сполука І була виявлена такою, що приготування калібрувальних стандартів, що мали має розчинність 247 мг/мл. наступні концентрації: 50, 125, 250, 375 та 500 Незважаючи на те, що даний винахід був опи- мкг/мл. саний з посиланням на його специфічні втілення,
Кожну досліджувану сполуку (ЗОмг) відважува- середньому спеціалістові у даній галузі зрозуміло, ли в нестерильну фільтрувальну одиницю що різноманітні зміни можуть бути здійснені як
МіПроге, ОКгайтее-МС 0, мкм (Мійіроге ОРС з0 еквівалентні та можуть бути здійснені заміни без
М/ОО) та до кожного зразка додавали магнітний відходу від справжнього духу та об'єму даного брусок для перемішування. Потім додавали буфе- винаходу. Крім того, може бути зроблено багато рний розчин, що містить 5мас.бо декстрози, модифікацій для адаптації до специфічної ситуа- (75О0мкл) до кожної одиниці та ці суміші перемішу- ції, матеріалу, складу речовин, способу, етапу або вали протягом 5 хвилин. Фільтрувальні одиниці етапів способу, до реальних умов, духу та об'єму потім поміщали на підставку для пробірок Еппен- даного винаходу. Усі такі модифікації є такими, що дорфа та підставку поміщали на магнітну мішалку. входять до об'єму пунктів формули, які додаються.
Кожну одиницю потім доводили до значення рН З На доповнення, усі публікації, патенти та патентні при використанні 1М Маон (УМУкК), а одержані роз- документи, які процитовані у даній заявці, введені чини центрифугували при 7000об./хв. протягом 5 у неї як посилання у своїй цілісності у тій самій хвилин. Кожну одиницю потім розводили у 200 мірі, якщо б вони були індивідуально введені шля- разів за допомогою буферного розчину, що міс- хом посилання. тить 595 декстрози, а розведені зразки переносили
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA20040503518A 2001-10-12 2002-11-10 Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics UA80098C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32888901P 2001-10-12 2001-10-12
PCT/US2002/032534 WO2003031449A2 (en) 2001-10-12 2002-10-11 Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80098C2 true UA80098C2 (en) 2007-08-27

Family

ID=23282891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040503518A UA80098C2 (en) 2001-10-12 2002-11-10 Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics

Country Status (30)

Country Link
US (11) US6974797B2 (uk)
EP (1) EP1434779B1 (uk)
JP (3) JP4249023B2 (uk)
KR (1) KR100888660B1 (uk)
CN (2) CN100358901C (uk)
AT (1) ATE314376T1 (uk)
AU (1) AU2002332111B2 (uk)
BR (2) BR0213154A (uk)
CA (1) CA2463544C (uk)
CO (1) CO5580782A2 (uk)
DE (1) DE60208404T2 (uk)
DK (1) DK1434779T3 (uk)
EA (1) EA007001B1 (uk)
ES (1) ES2254738T3 (uk)
HK (1) HK1066007A1 (uk)
HR (1) HRP20040243B1 (uk)
HU (1) HU230158B1 (uk)
IL (2) IL160846A0 (uk)
IS (1) IS2422B (uk)
MX (1) MXPA04003273A (uk)
NO (1) NO334092B1 (uk)
NZ (1) NZ531576A (uk)
PL (1) PL209757B1 (uk)
RS (1) RS50888B (uk)
SI (1) SI1434779T1 (uk)
SK (1) SK2052004A3 (uk)
TW (1) TWI335332B (uk)
UA (1) UA80098C2 (uk)
WO (1) WO2003031449A2 (uk)
ZA (1) ZA200402732B (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
ES2384707T3 (es) 2002-05-24 2012-07-11 Theravance, Inc. Antibióticos entrecruzados de glucopéptidos y cefalosporinas
ES2335013T3 (es) * 2003-05-23 2010-03-18 Theravance, Inc. Antibioticos de glucopeptido-cefalosporina reticulados.
DE602004012269T2 (de) 2003-07-11 2009-04-30 Theravance, Inc., South San Francisco Quervernetzte glycopeptid-cephalosporin-antibiotika
KR100808414B1 (ko) * 2004-06-08 2008-02-29 엘지전자 주식회사 이동단말의 클라이언트 세션 복구방법
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
EP2862569A1 (en) 2011-09-09 2015-04-22 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
EP2970164B1 (en) * 2013-03-13 2017-05-03 Theravance Biopharma Antibiotics IP, LLC Crystalline form of a substituted thiazolylacetic acid triethylamine salt
MD4599C1 (ro) * 2013-03-13 2019-06-30 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Săruri de hidroclorură a unui compus antibiotic
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
KR102226197B1 (ko) 2013-03-15 2021-03-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
US9320740B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US10943049B2 (en) * 2018-09-28 2021-03-09 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Rule check violation prediction systems and methods
NL2023883B1 (en) * 2019-09-24 2021-04-26 Univ Leiden Antibiotic compounds
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US457926A (en) * 1891-08-18 Steam-engine
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
FR2347706A1 (fr) * 1976-04-08 1977-11-04 Issec Labo Physicochimie Appli Nouveau procede photographique d'impression en couleurs sur divers substrats
JPS5994B2 (ja) * 1976-09-14 1984-01-05 富士写真フイルム株式会社 感光性組成物
US4155909A (en) * 1977-06-13 1979-05-22 Philip Morris Incorporated 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
DE2758001A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4284631A (en) 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
GB2033377B (en) 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4220761A (en) 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4427877A (en) * 1981-09-28 1984-01-24 Raychem Corporation Printing on low surface energy polymers
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
JPS6041682A (ja) 1983-08-16 1985-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法
DE3418482A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Magnetische aufzeichnungstraeger
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4921851A (en) 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4974797A (en) * 1988-03-17 1990-12-04 Consolidated Rail Corporation Hot bearing simulator
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5693791A (en) * 1995-04-11 1997-12-02 Truett; William L. Antibiotics and process for preparation
AUPN955596A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP3906938B2 (ja) * 1997-02-18 2007-04-18 富士フイルム株式会社 画像再生方法及び画像データ管理方法
EP1060189A1 (en) * 1998-02-20 2000-12-20 Advanced Medicine, Inc. Derivatives of glycopeptide antibacterial agents
US6437119B1 (en) 1998-05-07 2002-08-20 William Lawrence Truett Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation
CA2319495A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
IL140093A0 (en) * 1998-12-23 2002-02-10 Advanced Medicine Inc Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2000064049A1 (en) 1999-04-19 2000-10-26 Attila Lenkehegyi Dually adjustable electromechanical means for handling and system of these, and dually adjustable digital potentiometer
US20070196859A1 (en) 1999-05-24 2007-08-23 Christensen Burton G Novel antibacterial agents
ATE269737T1 (de) 2000-04-06 2004-07-15 Unomedical As Verbindungsvorrichtung
JP4107792B2 (ja) * 2000-08-28 2008-06-25 独立行政法人科学技術振興機構 可視光応答性を有する金属オキシナイトライドからなる光触媒
US6885138B1 (en) * 2000-09-20 2005-04-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Ferroelectric emitter
US7087482B2 (en) * 2001-01-19 2006-08-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of forming material using atomic layer deposition and method of forming capacitor of semiconductor device using the same
US20030009681A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-09 Shunji Harada Digital work protection system, recording medium apparatus, transmission apparatus, and playback apparatus
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
ES2384707T3 (es) 2002-05-24 2012-07-11 Theravance, Inc. Antibióticos entrecruzados de glucopéptidos y cefalosporinas
ES2335013T3 (es) 2003-05-23 2010-03-18 Theravance, Inc. Antibioticos de glucopeptido-cefalosporina reticulados.
DE602004012269T2 (de) 2003-07-11 2009-04-30 Theravance, Inc., South San Francisco Quervernetzte glycopeptid-cephalosporin-antibiotika
CN100352223C (zh) * 2004-12-31 2007-11-28 华为技术有限公司 一种在城域传输网络中保护数据业务的方法
ES2402748T3 (es) 2007-12-11 2013-05-08 Theravance, Inc. Compuestos de aminotetralina como antagonistas del receptor de opioide mu

Also Published As

Publication number Publication date
HK1066007A1 (en) 2005-03-11
US20080108558A1 (en) 2008-05-08
US6974797B2 (en) 2005-12-13
DE60208404T2 (de) 2006-07-27
CN1329397C (zh) 2007-08-01
US7655621B2 (en) 2010-02-02
CA2463544A1 (en) 2003-04-17
CN100358901C (zh) 2008-01-02
CA2463544C (en) 2011-03-29
HRP20040243B1 (en) 2008-07-31
HUP0401596A3 (en) 2013-06-28
US20080194464A1 (en) 2008-08-14
HUP0401596A2 (hu) 2004-12-28
YU29504A (sh) 2006-08-17
BR0213154A (pt) 2004-08-10
WO2003031449A3 (en) 2003-08-28
PL368451A1 (en) 2005-03-21
SK2052004A3 (en) 2004-10-05
US20080039611A1 (en) 2008-02-14
ES2254738T3 (es) 2006-06-16
US8557978B2 (en) 2013-10-15
US20120214967A1 (en) 2012-08-23
JP2009143962A (ja) 2009-07-02
AU2002332111B2 (en) 2008-04-17
NO20041912L (no) 2004-05-10
US20100197569A1 (en) 2010-08-05
RS50888B (sr) 2010-08-31
US7728127B2 (en) 2010-06-01
TWI335332B (en) 2011-01-01
JP4249023B2 (ja) 2009-04-02
IS7172A (is) 2004-03-04
PL209757B1 (pl) 2011-10-31
JP2009040795A (ja) 2009-02-26
EA200400530A1 (ru) 2004-08-26
CN1568325A (zh) 2005-01-19
NZ531576A (en) 2006-10-27
ZA200402732B (en) 2005-05-25
US20050239691A1 (en) 2005-10-27
WO2003031449A2 (en) 2003-04-17
US7601690B2 (en) 2009-10-13
JP2005507907A (ja) 2005-03-24
BRPI0213154B1 (pt) 2018-01-16
CN1781916A (zh) 2006-06-07
EP1434779A2 (en) 2004-07-07
HU230158B1 (hu) 2015-09-28
US7341993B2 (en) 2008-03-11
EP1434779B1 (en) 2005-12-28
DK1434779T3 (da) 2006-01-30
JP4445028B2 (ja) 2010-04-07
KR20050035122A (ko) 2005-04-15
EA007001B1 (ru) 2006-06-30
IL160846A0 (en) 2004-08-31
US20080051577A1 (en) 2008-02-28
DE60208404D1 (de) 2006-02-02
US7612037B2 (en) 2009-11-03
US20030130173A1 (en) 2003-07-10
US7713931B2 (en) 2010-05-11
KR100888660B1 (ko) 2009-03-13
NO334092B1 (no) 2013-12-09
US8044195B2 (en) 2011-10-25
US7649080B2 (en) 2010-01-19
US20080194465A1 (en) 2008-08-14
US7553962B2 (en) 2009-06-30
MXPA04003273A (es) 2004-07-08
HRP20040243A2 (en) 2004-08-31
US20080039374A1 (en) 2008-02-14
ATE314376T1 (de) 2006-01-15
IL160846A (en) 2010-05-17
CO5580782A2 (es) 2005-11-30
IS2422B (is) 2008-10-15
SI1434779T1 (sl) 2006-06-30
US20080045721A1 (en) 2008-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80098C2 (en) Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US20090137460A1 (en) Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
AU2002332111A1 (en) Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics