MD4599C1 - Săruri de hidroclorură a unui compus antibiotic - Google Patents

Săruri de hidroclorură a unui compus antibiotic Download PDF

Info

Publication number
MD4599C1
MD4599C1 MDA20150101A MD20150101A MD4599C1 MD 4599 C1 MD4599 C1 MD 4599C1 MD A20150101 A MDA20150101 A MD A20150101A MD 20150101 A MD20150101 A MD 20150101A MD 4599 C1 MD4599 C1 MD 4599C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
amino
compound
formula
pharmaceutical composition
purity
Prior art date
Application number
MDA20150101A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4599B1 (ro
MD20150101A2 (ro
Inventor
Вэйцзян ЧЖАН
Ронни ЧЭУН
Димитар Филипов
Джек ГРИН
Цзюньнин Ли
Original Assignee
Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc filed Critical Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc
Publication of MD20150101A2 publication Critical patent/MD20150101A2/ro
Publication of MD4599B1 publication Critical patent/MD4599B1/ro
Publication of MD4599C1 publication Critical patent/MD4599C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la un compus cu formula I:,în care x se află în intervalul de la 1 până la 2. Invenţia se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice ce conţin astfel de compuşi, la procedee de obţinere, la utilizarea unor astfel de compuşi şi la metode de tratament al infecţiei bacteriene.

Description

Prezenta invenţie se referă la săruri noi de hidroclorură ale unui compus antibiotic reticulat de glicopeptidă-cefalosporină şi la compoziţii farmaceutice care conţin astfel de săruri de hidroclorură. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la metode de preparare şi la metode de utilizare a unor astfel de săruri şi compoziţii de hidroclorură.
Antibiotice glicopeptidă-cefalosporinice reticulate sunt cunoscute în domeniu [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Aceste antibiotice, conform publicaţiilor, se utilizează pentru tratarea infecţiilor cauzate de bacterii gram-pozitive, inclusiv a infecţiilor cauzate de Staphylococci aureus (MRSA), rezistenţi la meticilină [8, 9, 10, 11].
Unul dintre astfel de antibiotice glicopeptidă-cefalosporinice reticulate reprezintă 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]-carbonil]-26-decarboxivancomicină cu următoarea structură chimică:
Acest compus, de asemenea, cunoscut sub denumirea de TD-1792, a fost dezvăluit anterior, fie ca o sare de trifluoracetat, sau ca o sare de trihidroclorură. [2`] (de la rândul 60, coloana 60, până la rândul 20, coloana 35). Formele de sare descrise, însă, au mai multe dezavantaje.
În primul rând, s-a comunicat, că acizii perfluorcarboxilici, cum ar fi acidul trifluoracetic, produc efecte adverse hepatice fiind administraţi la şobolani, Just et al, Hepatology, 9(4), 570-581 (1989). Prin urmare, o sare a acidului trifluoracetic a compusului menţionat nu poate fi farmaceutic acceptabilă pentru administrare la pacienţi.
În plus, s-a constatat că sarea de trihidroclorură a acestui compus se descompune într-un grad semnificativ la păstrare la temperatura camerei sau chiar la temperatură de păstrare în frigider (de la aproximativ 2 până la aproximativ 8°C). Prin urmare, sarea de trihidroclorură nu poate fi acceptată pentru utilizare într-o formulare comercială, deoarece formulările farmaceutice sunt deseori depozitate pentru perioade de timp semnificative înainte de utilizare.
Astfel, există necesitatea de noi forme de săruri farmaceutic acceptabile ale acestui compus, care au o stabilitate îmbunătăţită la depozitare.
De asemenea prezintă interes noile compoziţii farmaceutice care conţin asemenea săruri. Un interes deosebit prezintă noile compoziţii farmaceutice, care îmbunătăţesc adiţional stabilitatea la depozitare a compusului. În literatura ştiinţifică existentă, însă, există opinii contradictorii cu privire la faptul, care excipienţi se pot utiliza pentru a asigura o stabilite crescută la depozitarea preparatelor farmaceutice.
De exemplu, se ştie că cefalosporinele sunt stabilizate prin dizolvarea cefalosporinei cu lactoză, glucoză, zaharoză sau galactoză (şi opţional, glicină), iar apoi uscarea soluţiei [12].
În contrast, se mai ştie, că preparatele farmaceutice stabilizate, cum s-a menţionat mai sus, nu sunt satisfăcătoare pentru a stabiliza un anumit compus de cefalosporină şi, alternativ, cefalosporina este formulată cu (i) lactoză, (ii) acid citric sau cu o sare de sodiu a acestuia şi (iii) arginină sau o hidroclorură a acestuia, sau cu clorură de sodiu, cu obţinerea unui preparat stabil [13].
Mai mult decât atât, în ceea ce priveşte utilizarea carbohidraţilor se indică, că descompunerea unor cefalosporine este catalizată de glucoză, galactoză, maltoză, zaharoză, manitol şi α-metilglucozidă în soluţii apoase la pH 9-11 [14].
Mai recent au fost examinate avantajele şi dezavantajele diferitelor excipienţi, utilizaţi pentru prepararea formulărilor liofilizate de cefalosporine, cum ar fi poliolii şi aminoacizii [15] (pag. 1, paragrafele 004-0019), fiind făcute concluzii, că în literatura de specialitate există opinii contrare, care şi nu permit de a determina care formulări vor asigura stabilitatea produsului liofilizat (pag. 1, paragraful 0020). Acest document descrie formulări liofilizate pentru derivaţii de cefalosporină care conţin, cel puţin, un stabilizator selectat dintre carbohidraţi, polialcooli şi polivinilpirolidonă.
În ceea ce priveşte compoziţiile farmaceutice pentru glicopeptide, sunt descrise compoziţii liofilizate stabilizate de glicopeptide, cum ar fi orienticinele A-D, clororienticinele A-E şi vancomicina, care conţin 0,05 părţi din greutate sau mai mult de una sau mai multe zaharide [16].
Mai sunt descrise preparate liofilizate de vancomicină conţinând aminoacizi, selectaţi dintre arginină, alanină, acid aspartic, histidină şi glicină [17].
În plus, sunt descrise, de asemenea, preparate de vancomicină conţinând amide solubile în apă ale acidului, cum ar fi nicotinamida [18].
Mai este dezvăluită o hidroclorură TD-1792, cea mai apropiată soluţie de esenţa prezentei invenţii, care în continuare se precizează în descriere până la sarea de trihidroclorură şi utilizarea ei în medicină [19].
Însă, în acest document nu sunt dezvăluite sărurile mono- şi dihidrocloruri TD-1792 şi utilizarea lor în medicină. Astfel, în US 2008194464 nu se descrie cum poate fi prezentată o sare de hidroclorură TD-1792 cu proprietăţi îmbunătăţite în ceea ce priveşte stabilitatea ei.
Astfel, a fost descrisă o mare varietate de excipienţi pentru utilizare în formulări de cefalosporine şi glicopeptide. În literatura ştiinţifică, totuşi, deseori există opinii contrare cu privire la excipientul necesar pentru utilizare cu un anumit agent farmaceutic. Ca urmare, identificarea unui excipient sau a combinaţiilor de excipienţi, care îmbunătăţesc stabilitatea la depozitare a cefalosporinei-glicopeptidei reticulate este deosebit de dificilă, deoarece astfel de compuşi conţin atât fragmente de cefalosporină, cât şi de glicopeptidă în aceeaşi moleculă.
Prezenta invenţie se referă la un compus cu formula I:
în care x este în intervalul de la circa 1 până la circa 2.
S-a constatat, că astfel de hidrocloruri posedă o stabilitate semnificativ îmbunătăţită la depozitare la temperatura camerei şi la temperatură de refrigerare, comparativ cu sarea de trihidroclorură corespunzătoare. În plus, s-a constatat că stabilitatea la depozitare a unor asemenea săruri de hidroclorură s-a dovedit a fi îmbunătăţită adiţional în compoziţiile cu conţinut de zaharoză şi glicină.
Într-o realizare x este aproximativ 1, adică, compusul cu formula I este o sare de monohidroclorură. Într-o altă formă de realizare x este aproximativ 2, adică, compusul cu formula I este o sare dihidroclorură.
Într-un alt aspect prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine un compus cu formula I. Într-o realizare compoziţia farmaceutică conţine un purtător farmaceutic acceptabil şi un compus cu formula I. Într-o realizare concretă compoziţia farmaceutică conţine zahăr şi glicină.
Într-o altă variantă de realizare compoziţia farmaceutică conţine:
(a) un compus cu formula I;
(b) de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2,0 părţi din greutate de zaharoză; şi
(c) de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2,0 părţi din greutate de glicină (ca echivalent de bază liberă);
în care părţile din greutate de zaharoză şi glicină se bazează pe partea din greutate de compus cu formula I (sub formă de echivalent de bază liberă).
Într-o variantă concretă de realizare compoziţia farmaceutică este o compoziţie liofilizată. Într-o altă variantă concretă de realizare compoziţia farmaceutică conţine aproximativ 1,0 parte din greutate de zaharoză şi aproximativ 1,5 părţi din greutate de glicină. Într-o altă variantă concretă de realizare modificarea purităţii compusului cu formula I în compoziţia farmaceutică este mai mică de aproximativ 10%, măsurată prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă după depozitare timp de 12 luni la o temperatură în intervalul de la aproximativ 18°C până la aproximativ 25°C.
Într-un alt aspect prezenta invenţie se referă la o metodă pentru tratarea unei infecţii bacteriene la un pacient folosind un compus cu formula I. Într-o realizare a prezentei invenţii metoda prevede administrarea la un pacient a compusului cu formula I. Într-o altă variantă de realizare metoda prevede administrarea la un pacient a unei compoziţii farmaceutice care conţine un purtător farmaceutic acceptabil şi compusul cu formula I.
Într-un alt aspect prezenta invenţie se referă la compusul cu formula I pentru utilizare în terapie. Într-o variantă de realizare utilizarea în terapie este pentru tratarea unei infecţii bacteriene.
Într-un alt aspect prezenta invenţie se referă la compusul cu formula I pentru utilizare în prepararea unui medicament. Într-o variantă de realizare medicamentul este pentru tratarea unei infecţii bacteriene.
Într-un alt aspect prezenta invenţie se referă la o metodă de preparare a compusului cu formula I. Într-o variantă de realizare metoda prevede etapele de:
(a) formare a unei compoziţii apoase care conţine 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]-carbonil]-26-decarboxivancomicină şi acid clorhidric într-un raport molar de circa 1:1 până la circa 1:2;
(b) liofilizare a compoziţiei apoase cu obţinerea compusului cu formula I. Într-un alt aspect prezenta invenţie se referă la un produs, preparat printr-o metodă descrisă aici.
Într-un alt aspect prezenta invenţie se referă la o metodă de reducere a degradării 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden] amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicinei în timpul depozitării. Într-o variantă de realizare a prezentei invenţii metoda prevede (a) formarea compusului cu formula I şi (b) depozitarea compusului cu formula I la o temperatură în intervalul de la aproximativ -25°C până la aproximativ 25°C. Într-o altă variantă de realizare compusul cu formula I este depozitat la aproximativ 2°C până la aproximativ 8°C.
Încă într-o variantă de realizare metoda prevede stocarea unei compoziţii farmaceutice care conţine (a) compusul cu formula I; (b) de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2,0 părţi din greutate de zaharoză; şi (c) aproximativ 0,5 până la aproximativ 2,0 părţi din greutate de glicină (ca echivalent de bază liberă); în care părţile din greutate de zaharoză şi glicină sunt pentru o parte din greutate de compus cu formula I (ca echivalent de bază liberă) la o temperatură cuprinsă în intervalul de la aproximativ -25°C până la aproximativ 25°C. Într-o altă variantă de realizare compoziţia farmaceutică este depozitată la aproximativ 2°C până la aproximativ 8°C.
Alte aspecte şi variante de realizare ale prezentei invenţii sunt descrise în prezentul document.
Invenţia se explică prin desenele din fig. 1-fig. 5, care reprezintă:
fig. 1, modificarea purităţii (în procente) în funcţie de timp (luni) pentru compoziţii cu conţinut de săruri mono-, di- şi trihidroclorură de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină păstrate la temperatura de refrigerare.
fig. 2, modificarea purităţii (în procente) în funcţie de timp (luni) pentru compoziţii cu conţinut de săruri mono-, di- şi trihidroclorură de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină păstrate la temperatura camerei.
fig. 3, modificarea purităţii (în procente) în funcţie de timp (luni) pentru compoziţii cu conţinut de (a) săruri mono-, di- şi trihidroclorură de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină; (b) zaharoză şi (c) glicină; în cazul în care compoziţia a fost depozitată la temperatura camerei.
fig. 4, modificarea purităţii (în procente) în funcţie de timp (luni) pentru compoziţii cu conţinut de sare monohidroclorură de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină şi compoziţie cu conţinut de sare monohidroclorură; (b) zaharoză şi (c) glicină; în cazul în care sarea monhidroclorură şi compoziţia au fost depozitate la temperatura camerei.
fig. 5, modificarea purităţii (în procente) în funcţie de timp (luni) pentru sarea dihidroclorură de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi] propil]
amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină şi compoziţia cu conţinut (a) de sare dihidroclorură; (b) zaharoză şi (c) glicină; în cazul în care sarea dihidroclorură şi compoziţia au fost depozitate la temperatura camerei.
Prezenta invenţie se referă la compuşi cu formula I. Astfel de compuşi reprezintă săruri de adiţie acidă ale acidului clorhidric şi 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină. În compuşii cu formula I fiecare atom, care poate fi protonat de acidul clorhidric (cum ar fi o grupă amino sau o grupare de acid carboxilic) poate fi astfel protonat cu formarea unei sări şi toate aceste forme sunt incluse în volumul prezentei invenţii, dacă nu este indicat altceva.
Definiţii
La descrierea prezentei invenţii următorii termeni au următoarele semnificaţii, dacă nu este indicat altfel.
Termenul "sare farmaceutic acceptabilă" înseamnă o sare care este acceptabilă pentru administrare la un pacient sau la un mamifer, cum ar fi la un om (de exemplu, săruri cu inofensivitate acceptabilă pentru mamifere pentru un regim de dozare dat). Exemplele de săruri farmaceutic acceptabile includ săruri ale acidului acetic, ascorbic, benzensulfonic, benzoic, camforsulfonic, citric, etansulfonic, edisilic, fumaric, gentisic, gluconic, glucoronic, glutamic, hipuric, bromhidric, clorhidric, isetionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, mandelic, metansulfonic, mucic, naftalensulfonic, naftalen-1,5-disulfonic, naftalen-2,6-disulfonic, nicotinic, azotic, orotic, pamoic, pantotenic, fosforic, succinic, sulfuric, tartric, p-toluensulfonic şi xinafoic, etc.
Termenul "temperatură de refrigerare" înseamnă o temperatură de aproximativ 2°C până la aproximativ 8°C.
Termenul "temperatura camerei" înseamnă temperatura ambiantă într-un laborator de chimie, de obicei, de la aproximativ 18°C până la aproximativ 25°C.
Termenul "cantitate terapeutic eficientă" înseamnă o cantitate suficientă pentru un tratament eficient care este administrată la un pacient care are nevoie de un astfel de tratament.
Termenul "tratare" sau "tratament" înseamnă:
(a) prevenirea unei boli sau stări medicale, adică, tratamentul profilactic al unui pacient sau al unui subiect;
(b) ameliorarea intensităţii manifestării unei boli sau a unei stări medicale, adică, eliminarea sau regresia bolii sau stării medicale la un pacient;
(c) suprimarea unei boli sau unei stări medicale, adică, încetinirea sau stoparea dezvoltării bolii sau stării medicale la un pacient; sau
(d) atenuarea simptomelor unei boli sau unei stări medicale la un pacient.
Metode generale de sinteză
Compuşii cu formula I sunt de obicei preparaţi iniţial prin asigurarea sau obţinerea unei compoziţii apoase, care conţine 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]
amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină şi de la aproximativ 1 până la aproximativ 2 echivalenţi molari de acid clorhidric. Compoziţia apoasă este apoi liofilizată pentru a furniza un compus cu formula I.
Compoziţia apoasă se prepară, de obicei, prin adiţia unei cantităţi potrivite de acid clorhidric apos diluat (cum ar fi soluţie apoasă 1N de acid clorhidric) la o compoziţie apoasă de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]
amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină.
Pentru determinarea cantităţii de compus, prezent în soluţia apoasă, de obicei, compoziţia apoasă cu conţinut de compus este analizată prin, de exemplu, CLÎP. După ce cantitatea de compus este determinată, se adaugă o cantitate corespunzătoare de acid clorhidric, astfel încât compoziţia apoasă rezultată să conţină de la aproximativ 1 până la aproximativ 2 echivalenţi molari de acid clorhidric per echivalent molar de compus. De obicei, acidul clorhidric se adaugă la o temperatură în intervalul de la aproximativ -10°C până la aproximativ 25°C.
În unele cazuri soluţia apoasă poate să conţină deja o oarecare cantitate de acid clorhidric (de exemplu, mai puţin de 1 echivalent molar) şi în asemenea cazuri cantitatea de acid clorhidric deja prezentă în soluţia apoasă este luată în considerare atunci când se adaugă o cantitate suplimentară de acid clorhidric. Alternativ, în cazul în care soluţia apoasă, care conţine 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]
propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină, conţine mai mult de aproximativ 2 echivalenţi de acid clorhidric, soluţia apoasă poate fi neutralizată cu o bază, cum ar fi un bicarbonatul unui metal alcalin, carbonatul unui metal alcalin, etc., pentru a ajusta raportul molar de acid clorhidric în compus în intervalul de la aproximativ 1 până la aproximativ 2. Cu titlu de exemplu, bicarbonatul de sodiu poate fi utilizat în calitate de bază. Baza este adăugată, de obicei, sub formă de o soluţie apoasă diluată, de exemplu, cum ar fi 5% soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu. Baza este, de obicei, adăugată la soluţia apoasă la o temperatură în intervalul de la aproximativ -10°C până la aproximativ 25°C.
Atunci când sunt descrise astfel de compoziţii apoase este necesar de luat în considerare, că acidul clorhidric protonează compusul pentru ca compoziţia apoasă să conţină sarea de adiţie acidă a acidului clorhidric şi a compusului. Astfel, orice referire la raportul molar al compusului la acid clorhidric va fi înţeleasă ca referindu-se la raportul molar dintre componente sub formă de săruri de adiţie acidă.
După formarea compoziţiei apoase, care conţine compus şi acid clorhidric în cantitate de la aproximativ 1 până la aproximativ 2 echivalenţi molari, compoziţia apoasă este, de obicei, liofilizată cu obţinerea compusului cu formula I sub formă de pulbere liofilizată. Liofilizarea este, în general, realizată la o temperatură în intervalul de la aproximativ -60°C până la aproximativ -20°C sub presiune redusă în intervalul de la circa 20 torr (mm Hg) până la aproximativ 100 torr, de exemplu, aproximativ 40 torr până la 60 torr. Liofilizarea în general durează de la aproximativ 48 ore până la aproximativ 200 ore sau până la eliminarea, într-un grad semnificativ, a componentelor volatile. Liofilizarea asigură obţinerea compusului cu formula I sub formă de pulbere liofilizată.
Alternativ, compusul cu formula I poate fi precipitat şi separat prin filtrare sau centrifugare. De exemplu, pentru a precipita compusul cu formula I dintr-o compoziţie apoasă poate fi utilizat un exces de diluant organic. Diluanţii organici adecvaţi includ, cu titlu de exemplificare, acetonitril, metanol, etanol, acetonă, etc. În caz de necesitate precipitatul poate fi opţional spălat cu un diluant organic potrivit. De exemplu, atunci când se utilizează acetonă pentru a precipita compusul cu formula I, precipitatul rezultat opţional se spală cu acetonă şi apoi se usucă. De obicei, procedura de izolare este condusă la o temperatură cuprinsă între aproximativ 0°C până la aproximativ 30°C, de obicei într-un interval de la aproximativ 5°C până la aproximativ 20°C şi toate etapele de filtrare, spălare şi uscare sunt realizate într-o atmosferă inertă, cum ar fi azot, argon, etc.
Metodele de preparare a 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]
amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicinăei sunt cunoscute în domeniu. [2, 3, 5].
În calitate de ilustrare, vancomicina sau sărurile acesteia poate fi reacţionate cu compusul A având formula:
sau cu o sare a acestuia, în prezenţa unui reactiv de cuplare a peptidelor cu obţinerea 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]
amino]carbonil]-26-decarboxivancomicinei sau unei sări a acesteia.
De obicei, această reacţie este condusă prin contactarea vancomicinei sau unei sări a acesteia cu aproximativ 1 până la aproximativ 1.1 echivalenţi molari de un reactiv de cuplare a peptidelor într-un diluant, cum ar fi DMF, DMSO sau un amestec al acestora. Această reacţie este condusă de obicei la o temperatură în intervalul de la aproximativ -10°C până la aproximativ 10°C timp de aproximativ 10 minute până la aproximativ 60 minute sau până când reacţia nu se finalizează. Apoi soluţia de compus A sau de o sare a acestuia în cantitate de la circa 0,9 până la circa 1,1 echivalenţi molari într-un diluant, cum ar fi DMF, DMSO sau un amestec al acestora, se adaugă la derivatul activat de vancomicină. După adiţia compusului A, se adaugă o amină, cum ar fi diizopropiletilamina, în cantitate variind de la aproximativ 2 până la aproximativ 10 echivalenţi molari (de exemplu, aproximativ 5 echivalenţi molari). Amina se adaugă, de regulă, cu o viteză, care menţinerea temperaturii de reacţie în intervalul de la aproximativ -10°C până la aproximativ 5°C. Amestecul de reacţie este apoi menţinut de obicei la o temperatură în intervalul de la aproximativ -10°C până la aproximativ 5°C timp de aproximativ 0,5 până la aproximativ 3 ore, sau până când reacţia este în esenţă completă.
În această reacţie pot fi folosiţi diferiţi reagenţi de cuplare a peptidelor. Exemplele reprezentative includ: hexafluorfosfat de benzotriazol-1-iloxitripirolidinfosfoniu (PyBOP) cu sau fără 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt); tetrafluorborat de 0-(6-clor-1-hidroxibenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniu (TCTU); tetrafluorborat de 0-(6-clorbenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniu (HCTU); tetrafluorborat de 0-(benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-tetrametiluroniu (TBTU); clorură de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolină (DMTMM); 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimidă (EDCI) cu HOAt; dietilcianofosfonat (DECP) şi altele asemenea. Într-o realizare reactivul de cuplare a peptidei reprezintă 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolină.
După finalizarea reacţiei de cuplare, produsul de reacţie este izolat şi purificat utilizând procedee uzuale, cum ar fi precipitarea şi filtrarea, cromatografia pe coloană, CLÎP şi altele asemenea.
Compusul A este cunoscut în domeniu. De exemplu, compusul A poate fi preparat prin metoda descrisă în literatura de specialitate [2] (exemplul A, de la rândul 51, coloana 27, până la rândul 56, coloana 30) sau [5] (CoxSynthon 18 la paginile 611-612). Metode de preparare a compusului A sunt, de asemenea, descrise în Exemple.
Vancomicina este, de asemenea, cunoscută în domeniu. De exemplu, hidroclorura de vancomicină este comercial disponibilă de la Sigma-Aldrich (St. Louis, MO 63103) şi de la Haorui Pharma-Chem Inc. (Irvine, CA 92618).
După obţinere 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]
propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicina, folosită în prezenta invenţie, poate fi purificată folosind CLÎP cu fază inversă sau alte metode cromatografice.
De exemplu, compusul poate fi purificat folosind polimerul poli(stiren-divinilbenzen) (PS-DVB). De obicei, polimerul PS-DVB, folosit pentru purificarea compusului, reprezintă o răşină microporoasă cu structură rigidă, având o dimensiunea porilor de la circa 100 angstromi până la aproximativ 1000 angstromi şi o dimensiune a particulei variind de la aproximativ 10 până la aproximativ 50 µm. O răşină reprezentativă potrivită pentru utilizare este PLRP-S (Agilent Technologies, Santa Clara CA 95051) având o dimensiune a porilor de aproximativ 100 angstromi şi o dimensiune a particulelor de aproximativ 50 µm.
De obicei eluentul utilizat pentru purificare conţine o soluţie apoasă de acid conţinând diferite cantităţi de solvent organic polar. Solvenţii organici polari reprezentativi includ acetonitril, etanol, izopropanol, metanol şi alţii asemenea.
Acizii potriviţi includ acid acetic, acid trifluoracetic, acid clorhidric şi alţii asemenea. Eluentul poate conţine, de asemenea, un tampon, cum ar fi un tampon acetat sau un tampon fosfat. Într-o realizare, eluentul conţine o soluţie tampon de acetat apos (100 mM) conţinând acetonitril în cantităţi variind de la circa 2% v/v până la circa 13% v/v.
În funcţie de metoda de purificare folosită schimbul de sare poate fi realizat după purificare cu obţinerea sării de hidroclorură a compusului. De exemplu, în cazul în care acidul folosit în cadrul metodei de purificare este un alt acid, decât acidul clorhidric (adică, acidul acetic sau acidul trifluoracetic), schimbul de sare este efectuat de obicei cu formare sări acidului clorhidric.
Schimbul de sare se efectuează cu utilizarea polimerului PS-DVB, cum este descris în prezentul document. Sarea de compus este de obicei încărcată pe polimerul PS-DVB şi apoi răşina este eluată cu o soluţie apoasă de acid clorhidric conţinând diferite cantităţi de solvent organic polar. Solvenţii organici polari reprezentativi includ acetonitril, etanol, izopropanol, metanol şi alţii asemenea. În general, cantitatea de solvent organic polar folosită va varia de la aproximativ 10% v/v până la circa 80% v/v; inclusiv de la circa 10% v/v până la circa 50% v/v; de exemplu, de la aproximativ 10% v/v până la circa 20% v/v. Într-o variantă de realizare eluentul utilizat pentru schimbul de sare conţine circa 10 mM de acid clorhidric apos, care conţine circa 20% v/v acetonitril.
Compoziţii farmaceutice
Compuşii cu formula I sunt de obicei administraţi la un pacient sub forma unei compoziţii farmaceutice. Astfel de compoziţii farmaceutice pot conţine orice purtător sau excipient acceptabil. Alegerea unui anumit purtător, sau combinaţii de purtători, va depinde de multipli factori, cum ar fi modul de administrare, compatibilitatea componentelor, stabilitatea compoziţiei şi altele asemenea.
Tehnicile uzuale de preparare a compoziţiilor farmaceutice sunt cunoscute în domeniu şi sunt descrise, de exemplu, în REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY), Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA; 21st Ed. (October 7, 2011). In plus, ingredientele obişnuite, necesare pentru astfel de compoziţii, sunt comercial accesibile de la, de exemplu, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 63178, şi alţi furnizori comerciali.
Compoziţia farmaceutică este de obicei preparată prin amestecarea minuţioasă şi uniformă sau amestecarea unui compus cu formula I cu un purtător farmaceutic acceptabil şi orice ingrediente suplimentare.
Într-o variantă de realizare compoziţia farmaceutică este potrivită pentru administrare parenterală, în special, pentru administrare intravenoasă. Astfel de compoziţii farmaceutice conţin de obicei o soluţie apoasă sterilă fiziologic acceptabilă de un purtător, care conţine compusul cu formula I. Într-o variantă de realizare compoziţia este lipsită de pirogeni. Opţional, soluţia de purtător poate conţine alte componente, cum ar fi zaharuri, aminoacizi, electroliţi şi alţii asemenea.
Purtătorii apoşi reprezentativi fiziologic acceptabili includ, cu titlu de exemplu, apă sterilă pentru injecţii (USP, farmacopeea SUA); soluţie de dextroză pentru injecţii, USP (de exemplu, 2.5, 5.0, 10, 20% soluţie de dextroză, inclusiv 5% soluţie de dextroză pentru injecţii (D5/W)); soluţie de dextroză şi clorură de sodiu pentru injecţii, USP (de exemplu, dextroză variind de la 2.5 până la 10% şi clorură de sodiu, variind de la 0.12 (19 mgEchiv de sodiu) până la 0.9% (154 mgEchiv de sodiu)); soluţie de manitol pentru injecţii, USP, (de exemplu, 5, 10, 15, 20 şi 25% manitol); soluţie Ringer pentru injecţii, USP (de exemplu, 147 mgEchiv de sodiu, 4 mgEchiv de potasiu, 4,5 mgEchiv de calciu şi 156 mgEchiv de clorură per litru); soluţie Ringer cu lactate pentru injecţii, USP (de exemplu, 2.7 mgEchiv de calciu, 4 mgEchiv de potasiu, 130 mgEchiv de sodiu şi 28 mgEchiv de lactat per litru); clorură de sodiu pentru injecţii, USP (de exemplu, 0.9% clorură de sodiu) şi altele asemenea.
La administrare la un pacient, compusul cu formula I va fi, de obicei, diluat în aproximativ 0,5 ml până la aproximativ 10 ml de purtător apos pentru mg de compus cu formula I, de exemplu, de la aproximativ 0,6 până la aproximativ 8 ml per mg.
Alternativ, compoziţia farmaceutică poate fi într-o formă solidă, potrivită pentru reconstituire şi administrare parenterală ulterioară. Astfel de compoziţii de obicei sunt sub forma unei compoziţii sterile liofilizate, care se reconstituie înainte de utilizare cu un vehicul apos steril, fiziologic acceptabil. În această variantă de realizare compoziţia farmaceutică conţine de obicei compusul cu formula I şi un purtător farmaceutic acceptabil. Purtătorii reprezentativi pentru utilizare în astfel de compoziţii farmaceutice includ, cu titlu de exemplu, zaharoză, manitol, dextroză, dextran, lactoză, glicină sau combinaţii ale acestora.
Într-o variantă de realizare compoziţia farmaceutică conţine (a) compusul cu formula I, (b) zaharoză şi (c) glicină sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. Astfel de compoziţii conţin în mod obişnuit aproximativ 0,5 până la aproximativ 2,0 părţi din greutate, inclusiv aproximativ 1,0 părţi din greutate de zaharoză pentru parte din greutate de compus cu formula I (ca echivalent de bază liberă) şi circa 0,5 până la circa 2,0 părţi din greutate, inclusiv circa 1.5 părţi din greutate de glicină (ca echivalent de bază liberă) pentru parte din greutate de compus cu formula I (ca echivalent de bază liberă). Într-o variantă de realizare compoziţia farmaceutică conţine aproximativ 1,0 părţi din greutate de zaharoză şi aproximativ 1.5 părţi din greutate de glicină (ca echivalent de bază liberă) pentru parte din greutate de compus cu formula I (ca echivalent de bază liberă). De exemplu, astfel de compoziţii farmaceutice pot conţine de la circa 0,5 mg până la circa 2,0 mg de zaharoză şi aproximativ 1,0 mg până la aproximativ 2.0 mg de glicină (ca echivalent de bază liberă) pentru miligram de compus cu formula I (ca echivalent de bază liberă), de exemplu, aproximativ 1,0 mg de zaharoză şi aproximativ 1.5 mg de glicină (ca echivalent de bază liberă) pentru miligram de compus cu formula I (ca echivalent de bază liberă).
Într-o altă variantă de realizare compoziţia farmaceutică conţine (a) de la aproximativ 10 mas% până la aproximativ 60 mas% de compus cu formula I (echivalent în bază pură); (b) de la aproximativ 10 mas% până la aproximativ 60 mas% de zaharoză şi (c) de la aproximativ 10 mas% până la aproximativ 80 mas% de glicină (echivalent în bază pură). De exemplu, această variantă de realizare include o compoziţie farmaceutică cuprinzând (a) de la aproximativ 20 mas% până la 50 mas% de compus cu formula I (echivalent în bază pură); (b) de la aproximativ 20 mas% până la 50 mas% de zaharoză şi (c) de la aproximativ 20 mas% până la aproximativ 70 mas% de glicină (echivalent în bază pură); cum ar fi o compoziţie farmaceutică care conţine (a) de la aproximativ 25 mas% până la 35 mas % de compus cu formula I (echivalent în bază pură); (b) de la aproximativ 25 mas% până la 35 mas% de zaharoză şi (c) de la aproximativ 30 mas% până la aproximativ 50 mas% de glicină (echivalent în bază pură) raportate la greutatea totală a compoziţiei.
Într-o variantă de realizare compoziţia farmaceutică reprezintă o pulbere liofilizată.
De obicei, pulberea liofilizată este sterilă şi este ambalată într-un flacon sau fiolă ermetic închise sau într-un recipient similar.
Stabilitatea la depozitare
S-a constatat, că compuşii cu formula I au o stabilitate semnificativ mai îmbunătăţită la depozitare, comparativ cu sarea de trihidroclorură respectivă. În plus, s-a constatat că stabilitatea la depozitare a compuşilor cu formula I este suplimentar îmbunătăţită în compoziţiile, care conţin zaharoză şi glicină.
Sarea trihidroclorură de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]
amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină este cunoscută în domeniu, J. Diana et al, Journal of Chromatography A, 996: 115-131 (2003), (coloana 35, liniile 16-20). Cu toate acestea, s-a constatat, că în timpul depozitării puritatea sării de trihidroclorură se reduce semnificativ. De exemplu, s-a determinat, că la păstrare la temperatura camerei timp de 12 luni puritatea sării de trihidroclorură se reduce cu peste 30% (fig. 2).
O astfel de degradare prezintă interes, deoarece produsele de degradare se pot deosebi prin activitatea lor biologică sau efectul terapeutic, comparativ cu molecula iniţială, J. Diana et al, Journal of Chromatography A, 996: 115-131 (2003).
Unul dintre produsele de degradare ale sării de trihidroclorură se presupune a fi compusul cu formula II:
sau o sare a acestuia. Acest compus este menţionat ca degradant B. Compusul cu formula II este un izomer cu legătură dublă, în care legătura dublă în inelul A al fragmentului de cefalosporină este izomerizată din poziţia δ3 în poziţia δ2 . Izomerii δ2 ai acizilor cefalosporinici, după cum se comunică, sunt inactivi, Crocker et al, J. Chem. Soc. (C), 1 142 (1966); and Saab et al, J. Pharm. Sci., 77(10), 906 (1988).
Astfel, este important de a reduce la minimum formarea de izomer δ2 în timpul depozitării compusului.
Un alt degradant este considerat a fi un produs de hidroliză cu formula III:
sau o sare a acestuia. Compusul cu formula III este menţionat ca degradant A.
În prezent s-a constat, că compuşii cu formula I sunt mult mai stabili, comparativ cu sarea de trihidroclorură la depozitare la temperatura camerei sau la temperatura de refrigerare timp de 12 luni. (de exemplu, fig. 1 şi 2).
În plus, compuşii cu formula I sunt mai stabili la temperatura camerei, când ei sunt formulaţi cu zaharoză şi glicină. (de exemplu, fig. 3, 4 şi 5).
Într-o variantă de realizare modificarea (sau reducerea) purităţii compusului cu formula I în compoziţia farmaceutică constituie mai puţin de aproximativ 10%, măsurată prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă ("CLÎP"), după depozitare timp de 12 luni la o temperatură în intervalul de la aproximativ 18°C până la aproximativ 25°C (temperatura camerei).
Într-o altă variantă de realizare regiunea sub curbă (AUC) pentru compusul cu formula I se micşorează mai puţin de aproximativ 10%, determinată prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă ("CLÎP") după depozitarea compoziţiei farmaceutice pentru 12 luni la o temperatură în intervalul de la aproximativ 18 C până la aproximativ 25°C (temperatura camerei).
Într-o variantă concretă de realizare prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică, care conţine:
(a) un compus cu formula I;
(b) aproximativ 1,0 părţi din greutate de zaharoză; şi
(c) aproximativ 1,5 părţi din greutate de glicină (ca echivalent de bază liberă);
în care părţile din greutate de zaharoză şi glicină se calculează în raport cu partea din greutate de compus cu formula I (ca echivalent bază liberă); şi în care modificarea purităţii compusului cu formula I în compoziţia farmaceutică constituie mai puţin de aproximativ 10%, măsurată prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă după depozitare timp de 12 luni la o temperatură în intervalul de la aproximativ 18°C până la aproximativ 25°C .
Utilitatea invenţiei
26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]
amino]carbonil]-26-decarboxivancomicina şi sărurile acesteia se utilizează în calitate de antibiotice sau agenţi bactericizi împotriva bacteriilor Gram-pozitive, inclusiv a organismelor multirezistente, cum ar fi S. aureus rezistent la meticilină (MRSA) şi S. aureus cu sensibilitate intermediară la vancomicină (VISA). [6, 7, 8, 9].
Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a compuşilor cu formula I împotriva diferitor bacterii şi tulpini bacteriene poate fi determinată folosind procedee standard, cum ar fi cele publicate în Clinical and Laboratories Standards Institute (CLSI) (Wayne, PA 19087). De exemplu, CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Ninth Edition. CLSI Document M07-A9. Wanye, PA: Clinical and Laboratories Standards Institute; 2012.
Compuşii cu formula I, de obicei, sunt administraţi într-o cantitate terapeutic eficientă prin orice cale acceptabilă de administrare. De obicei, compuşii sunt administraţi parenteral, de exemplu, intravenos. Compuşii pot fi administraţi într-o doză zilnică unică sau în doze multiple pe zi. Regimul de tratament poate necesita administrarea pe perioade extinse de timp, de exemplu, pentru câteva zile sau pentru una până la şase săptămâni sau mai mult. Cantitatea de compus administrată per doză sau cantitatea totală administrată va fi determinată, de regulă, de către medicul curant al pacienţilor şi va depinde de aşa factori, cum ar fi etiologia şi severitatea infecţiei, vârsta şi starea generală de sănătate a pacientului, toleranţa pacientului a compusului, microorganismul (microorganismele) care cauzează infecţia, calea de administrare şi altele asemenea.
Dozele reprezentative variază de la aproximativ 0,25 până la aproximativ 2,5 mg/kg/zi de compus cu formula I (echivalent în bază pură), inclusiv de la aproximativ 1 până la aproximativ 2 mg/kg/zi. Într-o variantă de realizare compusul cu formula I este administrat în doză de aproximativ 2 mg/kg/zi (echivalent în bază pură). Un regim de tratament reprezentativ constă în administrarea compusului cu formula I o dată pe zi în doză de aproximativ 2 mg/kg/zi (echivalent în bază pură) pentru o perioadă de aproximativ 7 până la aproximativ 14 zile.
Când se administrează într-un purtător apos fiziologic acceptabil, compusul cu formula I este, de obicei, administrat pacientului intravenos timp de aproximativ 0,5 ore până la aproximativ 2 ore, de exemplu, timp de aproximativ 1 oră.
Infecţiile sau stările medicale reprezentative, cauzate de bacteria, care pot fi tratate sau prevenite cu un compus cu formula I includ, cu titlu de exemplu, infecţiile cauzate de bacterii Gram-pozitive, inclusiv infecţiile pielii şi structurilor subcutanate, pneumonia, endocardita, meningita, septicemia, infecţiile tractului urinar, infecţiile fluxului sanguin, osteomielita şi altele asemenea. Când se tratează astfel de stări, pacientul poate fi deja infectat cu microorganismul, care urmează să fie tratat, sau pot fi susceptibili la infecţie, şi în acest caz antibioticul se administrează profilactic.
EXEMPLE
Următoarele exemple sunt prezentate pentru a ilustra diferite variante reprezentative de realizare şi aspecte ale acestei invenţii şi nu intenţionează să limiteze volumul prezentei invenţii în nici un mod, dacă nu se indică în mod specific.
Hidroclorura de vancomicină a fost achiziţionată de la firma Haorui Pharma-Chem Inc., Irvine, California, Statele Unite ale Americii. Clorura de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolină (DMTMM) a fost achiziţionată de la firma Ubichem Pic, Hampshire, Marea Britanie. Clorura de 1-[[(6R, 7R)-7-amino-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0] oct-2-en-3-il] metil]piridiniu monoclorhidrat ( 7-PYCA) a fost achiziţionată de la Zhejiang Hengdian Apeloa Imp. & Exp. Co, Ltd., Zhejiang, China şi Aurisco Pharmaceuticals Limited, Shanghai, China; sau el poate fi preparat prin metoda, de exemplu, descrisă în literatura de specialitate, US 425841 A 1981.03.24, sau prin alte metode publicate. Toţi ceilalţi reagenţi, materii prime şi solvenţi, utilizaţi în exemplele care urmează, au fost achiziţionaţi de la furnizori comerciali (cum ar fi Sigma-Aldrich Chemical Company, St. Louis, MO) şi au fost utilizaţi fără purificare suplimentară, dacă nu este indicat altceva.
Sunt folosite următoarele abrevieri: DMF = N,N-dimetilformamidă; DMSO = dimetil sulfoxid; h = oră şi min = minute.
Exemplul 1
Metoda CLÎP pentru determinarea purităţii probelor de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină
Probele de testare au fost analizate pentru conţinutul de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină şi de produse de degradare a acesteia, folosind un sistem CLÎP cu detector cu matrice de fotodiodă (CLÎP sistemul Agilent 1 100 sau 1200; Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA 95051), controlat cu software pentru prelucrarea datelor cromatografiei (Empower Software, Waters Corporation, Milford, MA 01757). Toţi solvenţii aveau puritatea corespunzătoare pentru CLÎP şi au fost achiziţionaţi de la Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, MI 49442). Acidul fosforic (85% mas/mas) şi dihidrofosfatul de sodiu aveau puritatea corespunzătoare pentru CLÎP şi au fost achiziţionate de la Fluka (Sigma-AIdrich, St. Louis, MO 63103). Toţi reactivii au fost utilizaţi fără purificare suplimentară.
Înainte de analiză probele de testare au fost filtrate printr-un filtru de fluorură de poliviniliden (PVDF) cu diametrul porilor de 0.2 µm, iar primul 1 ml era aruncat. Condiţiile de analiză CLÎP sunt prezentate în Tabelul A.
Tabelul A
Condiţiile de analiză CLÎP Coloană Colană Halo С18 de la Advanced Materials Technology. 2,7 µm, 4,6×150 mm Temperatura autodozatorului 5,0°C Temperatura coloanei 30,0°C Lungimea de undă 214 nm Faza mobilă A 2:98 acetonitril:apă w/65 mM tampon fosfat pH=2,0 Faza mobilă В 60:40 acetonitril:apă w/65 mM tampon fosfat pH=2,0 Solventul probei 2:98 acetonitril:apă w/65 mM tampon fosfat pH=3,2 Concentraţia probei 0,25 mg/ml Volumul injectat 7 µl Rata fluxului 1,00 ml/min Gradientul Timpul (min) Faza mobilă A Faza mobilă В 0 92,0% v/v 8,0% v/v 93,0 70,0 30,0 98,0 45,0 55,0 98,1 5,0 95,0 100,1 5,0 95,0 100,2 92,0 8,0 105,0 92 0 8,0
Timpul de retenţie pentru anumite componente ale eşantionului sunt prezentate în tabelul B.
Tabelul B
Timpul de retenţie CLÎP Compusul Timpul de retenţie (min) Degradantul A 23,4 Degradantul B 24,5 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină 27,2
Puritatea probei testate a fost determinată pe baza zonei sumare a vârfului (suprafaţa sub curbă sau ASC) pentru compus în procente de la suma tuturor vârfurilor. Concentraţia (valoarea test) compusului într-o probă testată a fost determinată prin comparaţie cu un standard de referinţă.
Exemplul 2
Metoda CG de determinare a solventului rezidual
Cantităţile reziduale de solvenţi în probele de testare de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină au fost determinate utilizând un sistem de cromatografie de gaz (Agilent GC 6890, Agilent Technologies, Santa Clara CA 9505), echipat cu un dozator de vapor în echilibru (Agilent 7694 Headspace Sampler). S-a utilizat o coloană pentru CG DB-624 GC (30 m lungime x 0,53 mm DI x 3 µm) (Agilent, Part No. 125-1334).
Soluţia standard intern a fost preparată prin adiţia 1-butanolului (4 ml) într-un balon gradat de 1 l. S-a adăugat DMSO (800 ml) şi amestecul a fost amestecat minuţios şi apoi s-a adăugat o cantitate suplimentară de DMSO pentru obţine un volum total de 1l.
Fiecare probă de testare (50 mg) a fost transferată într-un flacon de 20 ml pentru analiza fazei gazoase şi s-a adăugat soluţia etalon intern (1 ml), amestecul rezultat a fost agitat viguros până s-a dizolvat proba.
Standardele de referinţă au fost preparate având o concentraţie de 2 mg/ml în soluţie de etalon intern din solvenţi comercial disponibili de puritate cunoscută. Toţi solvenţii standardului de referinţă au fost combinaţi în mod tipic într-o singură soluţie standard de referinţă, care a fost preparată în trei exemplare. Pentru fiecare replicat de standard de referinţă s-a adăugat 1 ml de soluţie din flaconul de 20 ml flacon pentru analiza în faza gazoasă şi s-a etanşat prin ambutisare.
Condiţiile de analiză CG sunt prezentate în tabelul C.
Tabelul C Condiţiile de realizare a cromatografiei de gaze (CG) Gazul-purtător Heliu în regim de flux constant cu 2,60 ml/min Termostatul CG Vremea stabilirii echilibrului = 1 min Durata totală a analizei = 29,7 min Modificarea temperaturii termostatului Rata modificării temperaturii (°C/min) Temperatura finală (°C) Durata analizei (min) iniţială - 30 0 Modificarea temperaturii 1 2 60 15 Modificarea temperaturii 2 10 140 23 Modificarea temperaturii 3 1 143 26 Modificarea temperaturii 4 10 160 29,7 Ieşire 200°C; 10:1 coeficientul de separare Dozator al gazului de echilibru Temperatura în termostatul de fază gazoasă = 85°C Temperatura în ansă = 100°C Linia de transfer= 110°C Timpul de instalare a echilibrului în flacon = 10 min, la o agitare intensă Presiunea în flacon = 11 psi (He) Ansa de probe cu volum de 1 ml Detector FID, 300°С Fluxul de hidrogen - 30 ml/min Fluxul de aer = 400 ml/min Gazul-compensator azot la 30 ml/min
Timpul de retenţie CG pentru solvenţi tipice în raport cu standardul intern 1-butanol este prezentat în tabelul D. 1-butanol în mod tipic eluează la aproximativ 19.0 min.
Tabelul D Timpul relativ de retenţie CG, comparativ cu 1-butanol Solvent Timpul relative de retenţie acetonă 0,45 acetonitril 0,50 1-butanol 1,00 dimetilsulfoxid 1,38 eter metil-terţ-butilic 0,57
Cantitatea de solvent rezidual într-o probă de testare a fost determinată prin compararea ariilor vârfurilor din eşantion cu cele ale standardelor de referinţă.
Exemplul 3
Prepararea terţ-butil 3-brompropilcarbamatului
La o soluţie de hidroxid de sodiu (105 g, 2.625 mol) în apă (1,15 I), menţinută la o temperatură la sau puţin sub 10°C, s-a adăugat o soluţie de di-terţ-butildicarbonat (229 g, 1,05 mol) în heptan (1.03 l). Balonul, care conţine soluţia de di-terţ-butildicarbonat a fost clătit cu heptan (125 ml) şi soluţia de clătire s-a adăugat la amestecul de reacţie. Amestecul rezultat a fost răcit la o temperatură la sau puţin sub 10°C şi s-a adăugat o soluţie de bromhidrat de 3-brompropilamină (251 g, 1,15 mol) în apă (250 ml) în picături la o rată care a permis să fie menţinută temperatura de reacţie internă sub aproximativ 20°C. Balonul, care conţine soluţia de bromhidrat de 3-brompropilamină a fost clătit cu apă (20 ml) şi soluţia de clătire s-a adăugat la amestecul de reacţie. După finalizarea adiţiei, amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească lent până la temperatura camerei (aproximativ 22°C), conţinând agitarea timp de aproximativ 2 ore la temperatura camerei. Agitarea a fost întreruptă şi amestecul a fost lăsat să stea timp de 30 min. Stratul apos inferior a fost separat de stratul organic şi îndepărtat. La stratul organic s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (250 ml) şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 30 min şi stratul apos inferior s-a separat şi îndepărtat. Stratul organic a fost concentrat până la un volum de aproximativ 350 ml şi această soluţie concentrată s-a răcit la 5°C şi s-a agitat timp de 4 ore la 5°C. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare sub vid cu obţinerea compusului din titlu sub forma unei substanţe solide cristaline albe (211 g, randamentul 84%). Filtratul a fost concentrat şi soluţia concentrată a fost răcită la 5°C şi agitată timp de 4 ore la 5°C. Precipitatul rezultat suplimentar a fost colectat prin filtrare sub vid, s-a obţinut o cantitate suplimentară de compus din titlu (17 g, randamentul 6,8%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 3.50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
Exemplul 4
Prepararea etil (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il) -2- (3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxi
imino)acetatului
La un amestec de etil 2-amino-α- (hidroxiimino) -4-tiazolacetat (139.9 g, 650 mmol), terţ-butil 3-brompropilcarbamat (209.0 g, 877.5 mmol) şi carbonat de potasiu în pulbere (157,2 g, 1137.5 mmol) s-a adăugat DMF (550 ml) şi apă (24,4 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la 30°C timp de aproximativ 11 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit până la temperatura camerei şi s-a adăugat acetat de etil (2.3 l) şi apă (1.7 l) şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 60 min şi stratul inferior (stratul apos) a fost separat şi îndepărtat. S-a adăugat o soluţie de bicarbonat de sodiu apos (10 mas%, 600 ml) şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 60 min şi stratul inferior (stratul apos) a fost separat şi îndepărtat. S-a adăugat o soluţie de clorură de sodiu apoasă (10 mas%, 600 ml) şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 60 min şi stratul inferior (stratul apos) a fost separat şi îndepărtat. Stratul organic a fost concentrate până la un volum de aproximativ 600 ml. La concentrat s-au adăugat prin picurare hexani (250 ml) cu o agitare uşoară la 0°C timp de 1 h cu formarea unui precipitat. Precipitatul a fost colectat prin filtrare sub vid, s-a obţinut compusul din titlu (232 g, randamentul 96%) sub forma unei substanţe solide cristaline de culoare aproape albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (brs, 1H), 4,26 (q, J = 8 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,72 (m, J = 6,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (t, J = 8 Hz, 3H).
Dacă se doreşte, produsul poate fi recristalizat. Materialul brut din câteva şarje (1,0 kg, puritate91,2%) s-a dizolvat în acetat de etil (2 l) la 60°C şi s-a adăugat lent heptan (1l). Soluţia rezultată s-a încălzit la 60°C timp de 1 h, cu agitare, timp în care se formează un precipitat. Amestecul a fost apoi lăsat să se răcească lent până la temperatura camerei. Precipitatul a fost colectat prin filtrare sub vid sub azot uscat, s-a spălat cu un amestec de heptan şi acetat de etil (1l, 3: 1) şi uscat sub vid peste noapte pentru a se obţine compusul din titlu (770 g, puritate 98.3%).
Exemplul 5
Prepararea acidului (2Z) -2-(2-aminotiazol-4-il) -2- (3-N-terţ-butoxicarbonilamino
propoxiimino) acetic
La o soluţie de etil (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il) -2- (3-N-terţ-butoxicarbonilamino
propoxiimino) acetat (232.0 g, 622.9 mmol) în etanol absolut (1,63 l) s-a adăugat prin picurare o soluţie de hidroxid de sodiu (29.9 g, 747.4 mmol) în apă (748 ml). Amestecul rezultat a fost încălzit la 35°C timp de aproximativ 8 ore. Amestecul a fost apoi răcit până la circa -5°C şi s-a adăugat prin picurare acid trifluoracetic (circa 10 ml) până când pH amestecului a devenit de aproximativ 6.0. Amestecul a fost apoi concentrat sub vid pentru a îndepărta majoritatea componentelor volatile şi s-a adăugat etanol absolut (500 ml). Amestecul rezultat a fost concentrat din nou pentru a îndepărta apa cu ajutorul unui amestec azeotrop. Această procedură a fost repetată din nou prin adiţia etanolului absolut (500 ml), urmată de concentrare pentru a obţine compusul din titlu, care a fost utilizat în reacţia următoare fără nici o izolare sau purificare ulterioară.
Exemplul 6
Prepararea sării de trietilamină a acidului (2Z) -2-(2-amino-5-clortiazol-4-il) -2- (3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic
La un amestec de acid (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic (aproximativ 213 g, 627 mmol) în metanol (200 ml) s-a adăugat acetat de etil (2.0 l) cu formarea unei suspensii. S-a adăugat N-clorsuccinimidă (108.0 g, 815 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 h. S-a adăugat Apă (2.5 l), clorură de sodiu (514 g) şi acid trifluoracetic (93 ml, 1,254 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 15 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 1 oră şi apoi stratul apos inferior s-a separat şi s-a îndepărtat. Stratul organic a fost concentrat sub vid până la un volum de aproximativ 500 ml. S-a adăugat acetonitril (1.0 L) şi amestecul a fost concentrat sub vid. Această procedură a fost repetată prin adiţia acetonitrilului (1.0 L) şi concentrarea amestecului sub vid până la un volum de aproximativ 600 ml. Amestecul a fost apoi filtrat printr-un strat de diatomit (Celite). S-a adăugat trietilamină (350 ml, 2,508 mmol) şi amestecul a fost răcit la 0 ° C, moment în care s-a format un precipitat. Precipitatul a fost colectat prin filtrare în vid, clătit cu acetonitril (165 ml) şi s-a uscat la temperatura camerei sub vacuum, s-a obţinut compusul din titlu (224 g, randamentul 79%) sub formă de substanţă solid cristalină de culoare brun deschis.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d6) δ 4.15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,18 (m, 8H), 1,86 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (t, J = 7,9Hz, 9H).
Exemplul 7
Prepararea hidroclorurii de 1-[[(6R, 7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)[(3-N-terţ-butixicarbonilaminopropoxi)imino]acetil]amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-1]metil]piridiniu
La un amestec de sare de trietilamină a acidului 2Z) -2-(2-amino-5-clortiazol-4-il) -2- (3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic (44.88 g, 93.5 mmol) în dimetilacetamidă (300 ml) la 20°C s-a adăugat ditiobis (benzotiazol) (32.7 g, 98.2 mmol). S-a adăugat trifenilfosfină (25,8 g, 98,2 mmol) (efect exoterm uşor) şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 30 minute la temperatura camerei, timp în care amestecul de reacţie s-a transformat într-o soluţie transparentă de culoare roşie-brună. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi s-a adăugat diizopropiletilamină (14,8 ml, 85 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat timp de aproximativ 5 minute şi apoi s-a adăugat clorură de 1-[[(6R, 7R)-7-amino-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0] oct-2-en-3-il] metil] piridiniu monoclorhidrat (7-pycA) (34.00 g, 85.0 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C timp de 16 h şi apoi s-a adăugat lent o soluţie de acid clorhidric în 1,4-dioxan (4,0 M, 44,6 ml, 178,5 mmol), menţinând temperatura internă a amestecului de reacţie de la aproximativ 0°C până la aproximativ 5°C. Amestecul rezultat a fost agitat timp de aproximativ 20 min şi apoi s-a filtrat prin hârtie de filtru. Apoi la acetatul de etil (2.5 l) a fost adăugat lent filtratul timp de 30 min la temperatura camerei cu formarea unui precipitat. Suspensia rezultată a fost agitată timp de aproximativ 1 h la temperatura camerei şi apoi precipitatul a fost colectat prin filtrare sub atmosferă de azot uscat. Precipitatul umed de pa filtru a fost spălat cu acetat de etil (1 x 300 ml) şi eter metil terţ-butilic (1 x 300 ml), apoi s-a uscat sub un curent de azot uscat timp de aproximativ 25 min. Materialul a fost apoi uscat într-un cuptor cu vid timp de 4 ore la temperatura camerei, s-a obţinut compusul din titlu (56,6 g, puritatea aproximativ 85%).
Exemplul 8
Prepararea dihidroclorurii de 1-[[(6R, 7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-5-clor-4-tiazolil) [(3-aminopropoxi) imino] acetil] amino] -2 carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-1] metil] piridiniu
La metanol (187.5 ml, 4751.9 mmol) la -10°C s-a adăugat clorură de acetil (138,8 ml, 1952.1 mmol) prin picurare cu viteză suficientă pentru a menţine temperatura internă la sau sub 15°C. După adiţie, amestecul de reacţie s-a încălzit până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 1 h. Amestecul de reacţie s-a adăugat apoi prin picurare la un amestec de hidroclorură de 1-[[(6R, 7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-5-clor-4-tiazolil) [(3-N-terţ-butixicarbonil aminopropoxi)imino]acetil]amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-1] metil] piridiniu (50.0 g, 65.1 mmol) în metanol (187.5 ml) răcit până la -10°C. Adiţia a fost efectuată o viteză suficientă pentru a menţine temperatura internă a amestecului de reacţie la sau sub 0°C. Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C timp de aproximativ 6 ore şi apoi s-a adăugat prin picurare la acetonă (1.50 l). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 h şi apoi precipitatul a fost colectat prin filtrare sub atmosferă de azot uscat. Turta umedă a fost spălată cu un amestec de 1:1 v/v de alcool izopropilic şi acetat de izopropil (1 x 600 ml) şi apoi cu eter metil terţ-butilic (1 x 600 ml). Materialul a fost apoi uscat într-o cuptor cu vid (cu un curent de azot) la temperatura camerei timp de aproximativ 4 ore cu obţinerea compusului din titlu (33.34 g, puritate aproximativ 93.1%). O a doua parte de compusul din titlu a fost izolată din filtrat în mod similar (2.6 g, puritate aproximativ 90.6%).
Exemplul 9
Prepararea trihidroclorurii de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden] amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină
La o soluţie agitată de hidroclorură de vancomicină (56.56 g, 38.07 mmol) într-un amestec de DMSO (280.0 ml) şi DMF (218.4 ml) la 0°C s-a adăugat o suspensie de clorură de 4- (4,6-dimetoxi-1, 3,5-triazin-2-il) -4-metilmorfolină (12.04 g, 43.51 mmol) în DMSO (30.80 ml) şi DMF (30.80 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la 0 ° C timp de aproximativ 20 minute şi apoi s-a adăugat un amestec de dihidroclorură de 1-[[(6R, 7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-5-clor-4-tiazolil) [(3-aminopropoxi) imino] acetil] amino] -2 carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-1] metil] piridiniu (28.00 g, 31.4 mmol) în DMSO (30.80 ml) şi DMF (92.40 ml). Amestecul rezultat a fost răcit până la -10°C şi s-a agitat timp de 10 minute. La acest amestec s-a adăugat N, N-diizopropiletilamină (DIPEA) (27.58 ml, 158.34 mmol) cu o rată care a permis menţinerea temperaturii de reacţie sub -5°C. După adăugarea completă a DIPEA, amestecul de reacţie se agită la -10°C până la aproximativ 1 oră (moment în care CLÎP a arătat că reacţia este în esenţă completă). La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie 1 ν apoasă de acid clorhidric (186.76 ml) cu o rată care a permis menţinerea temperaturii de reacţie sub 0°C. După adiţia completă a acidului clorhidric, amestecul de reacţie a fost încălzit până la 10°C şi s-a adăugat un amestec de acetonitril (560.0 ml) şi apă (92.40 ml). Apoi la amestecul de reacţie s-a adăugat acetonă (1.40 L) timp de aproximativ 1 oră şi suspensia rezultată s-a agitat timp de aproximativ 30 minute. Apoi pentru a colecta produsul solid (turta umedă), suspensia a fost filtrată într-o atmosferă de azot. Turta umedă a fost spălată cu acetonă (621.60 ml) şi purjată cu azot până la uscare. La turta umedă s-a adăugat acetonă (621.60 ml) şi amestecul rezultat a fost agitat cu formarea unei suspensii şi apoi s-a filtrate într-o atmosferă de azot pentru a colecta substanţa solidă, care a fost purjată cu azot timp de aproximativ 20 minute. Apoi substanţa solidă a fost apoi uscată sub vid la temperatura camerei timp de aproximativ 18 h cu obţinerea compusului din titlu sub formă de sare de trihidroclorură (81.9 g, 39.12 mmol, randamentul 92,2%).
Exemplul 10
Purificarea 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden] amino]oxi]propil]
amino]carbonil]-26-decarboxivancomicinei
Într-o coloană de 150mm din sticlă de laborator s-a încărcat copolimerul poli (stiren-divinilbenzen) (PLRP-S, 100 A, 50 µµ) şi s-a echilibrat cu soluţie 98:2 v/v de tampon acetat (100 mM)/acetonitril timp de aproximativ 40 minute cu o rată a fluxului de 15 ml/min. Apoi o soluţie de trihidroclorură de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden] amino]oxi] propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină (9.0 g, 4.30 mmol) în soluţie de 98:2 v/v de tampon acetat/acetonitril (120 ml) s-a încărcat pe coloană echilibrată. Coloana s-a eluat cu soluţie 98:2 v/v de tampon acetat/acetonitril timp de aproximativ 10 minute cu o rată a fluxului de 15 ml/min şi apoi cu soluţie 93:7 v/v de tampon acetat/ acetonitril timp de aproximativ 62 minute cu o rată a fluxului de 15 ml/min (totodată, s-a încetat eluarea impurităţilor). Apoi coloana a fost eluată succesiv cu (i) soluţie de 92:8 v/v de tampon acetat/acetonitril timp de aproximativ 80 minute; (ii) soluţie de 91:9 v/v de tampon acetat/acetonitril timp de aproximativ 15 minute; (iii) soluţie de 89:11 v/v de tampon acetat/acetonitril timp de aproximativ 20 minute şi (iv) soluţie 87:13 v/v de tampon acetat/acetonitril timp de 20 până la 30 minute (toate la o rată a fluxului de 15 ml/min). În procesul eluării eluentul a fost monitorizat cu ajutorul unui detector UV la 254 nM şi fracţiile cu conţinut de compus din titlu au fost colectate. Fracţiile cu conţinut de compus din titlu au fost combinate cu obţinerea unei soluţii de compus din titlu sub formă de sare tri-acetat în aproximativ 1500 ml de soluţie de tampon acetat/acetonitril.
Exemplul 11
Schimbul de sare cu obţinerea dihidroclorurii de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden] amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină
Într-o coloană de 150mm din sticlă de laborator s-a încărcat copolimerul poli (stiren-divinilbenzen) (PLRP-S, 100 A, 50 µµ) şi s-a echilibrat cu soluţie 98:2 v/v de tampon acetat (100 mM)/acetonitril timp de aproximativ 2,25 h cu o rată a fluxului de 15 ml/min. Soluţia de compus din titlu ca sare de tri-acetat în soluţie de tampon acetat/acetonitril (aproximativ 1500 ml) s-a diluat cu apă (4.6 l) şi soluţia formată a fost încărcată pe coloană cu o artă a fluxului de 15-30 ml/min timp de 4.65 h. Coloana s-a eluat cu un amestec 98:2 v/v de soluţie apoasă 20 mM de acid clorhidric/acetonitril (600 ml) cu o rată a fluxului de 10-15 ml/min (aproximativ 48 min). Apoi coloana a fost eluată cu un amestec 80:20 v/v de soluţie apoasă 10 mM de acid clorhidric/acetonitril cu o rată de 15 ml/min timp de 25 min. În procesul eluării eluentul a fost monitorizat cu ajutorul unui detector UV la 254 nM şi eluentul cu conţinut de compus din titlu a fost colectat. PH-ul soluţiei cu conţinut de compus din titlu constituia 2.2 (la 13°C). A fost ajustat pH soluţiei la 4.27 (la 14°C) prin adiţia a 5 mas% de soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu. Soluţia formată, care conţinea în esenţă sarea de dihidroclorură a compusului din titlu, a avut un volum total de 212 ml. Prin CLÎP s-a determinat, că această soluţie conţine 26.0 mg/ml de compus din titlu (ca echivalent de bază pură). Soluţia a fost diluată cu apă rece (212 ml) cu obţinerea soluţiei cu un volum total de 424 ml şi conţinând 13 mg/ml de compus din titlu (ca echivalent de bază pură).
Exemplul 12
Prepararea probelor stabile
A. Sarea de monohidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 1)
Semnificaţia pH unei soluţii de sare de schimb a dihidroclorurii de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo
[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxi
vancomicină (124 ml, 13.0 mg/ml de bază liberă) s-a ajustat până la pH 6,5 prin adiţia a 5 mas% de soluţie de bicarbonat de sodiu.
Probele (2 ml fiecare) de această soluţie au fost plasate în 21 flacoane cu dopuri de cauciuc cu orificii. Fiolele au fost liofilizate la -40°C sub vid (40-60 mTorr) timp de aproximativ 5 zile cu obţinerea a 21 de flacoane conţinând sare de monohidroclorură (26 mg, ca echivalent de bază pură) (formula I, în care x este aproximativ 1) sub formă de pulbere liofilizată.
Analiza flacoanelor reprezentative a relevat, că probele au avut un conţinut de apă de 1,7% (Karl Fisher), de solvent rezidual (de acetonitril) de 0.6% (analiza CG) şi o puritate de 90.4% (analiza CLÎP).
B. Sare de monohidroclorură (formula I, x este aproximativ 1), zaharoză şi glicină
La o soluţie a monohidroclorurii de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină (75 ml, 13.0 mg/ml, 975 mg) s-a adăugat zaharoză (975 mg) şi glicină (1.46 g). Amestecul a fost agitat până la dizolvarea materialelor. Semnificaţia pH soluţiei obţinute constituia 6,7.
Probele (2 ml fiecare) de această soluţie au fost plasate în 21 flacoane cu dopuri de cauciuc cu orificii. Fiolele au fost liofilizate la -40°C sub vid (40-60 mTorr) timp de aproximativ 5 zile cu obţinerea a 21 de flacoane conţinând sarea de monohidroclorură (26 mg ca echivalent de bază pură), zaharoză (26 mg) şi glicină (39 mg) sub formă de pulbere liofilizată.
Analiza flacoanelor reprezentative au arătat, că probele au avut un conţinut de apă de 0,5% (Karl Fisher), de solvent rezidual (acetonitril) de 0.6% (analiza CG) şi o puritate de 90.4% (analiza CLÎP).
C. Sare de dihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 2)
Probele (2 ml fiecare) de o soluţie de sare de schimb a dihidroclorurii de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină (124 ml, 13.0 mg/ml) cu un pH de 4.4 au fost plasate în 21 flacoane cu dopuri de cauciuc cu orificii. Fiolele au fost liofilizate la -40°C sub vid (40-60 mTorr) timp de aproximativ 6 zile cu obţinerea a 21 flacoane ce conţinut de sarea de dihidroclorură (26 mg ca echivalent de bază pură) sub formă de o pulbere liofilizată.
Analiza flacoanelor reprezentative au arătat, că probele au avut un conţinut de apă de 1,1% (Karl Fisher), de solvent rezidual (acetonitril) de 0.3% (analiză CG) şi o puritate de 90.1% (analiza CLÎP).
D. Sare de dihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 2), zaharoză şi glicină
La o soluţie de sare de schimb a dihidroclorurii de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicină (150 ml, 13.0 mg/ml, 1.95 g) la pH 4,27 s-a adăugat zaharoză (1.95 g) şi amestecul a fost agitat până la dizolvarea zaharozei. La această soluţie (104 ml) s-a adăugat glicină (2.03 g). Amestecul a fost agitat până la dizolvarea glicinei.
Probele (2 ml fiecare) de această soluţie au fost plasate în 21 flacoane cu dopuri de cauciuc cu orificii. Fiolele au fost liofilizate la -40°C sub vid (40-60 mTorr) timp de aproximativ 6 zile cu obţinerea a 21 de flacoane conţinând sarea de dihidroclorură (26 mg, ca echivalent de bază pură), zaharoză (26 mg) şi glicină (39 mg) sub formă de o pulbere liofilizată.
Analiza flacoanelor reprezentative au arătat, că probele au un conţinut de apă de 0,5% (Karl Fisher), de solvent rezidual (acetonitril) de 0.8% (analiză CG) şi o puritate de 90.6% (analiza CLÎP).
E. Sare de trihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 3)
Semnificaţia pH unei soluţii de sare de schimb a dihidroclorurii de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]-carbonil] -26-decarboxi
vancomicină a fost ajustată până la 2,0 prin adiţia soluţiei apoase 1N de acid clorhidric.
Probele (2 ml fiecare) de această soluţie au fost plasate în 21 flacoane cu dopuri de cauciuc cu orificii. Fiolele au fost liofilizate la -40°C sub vid (40-60 mTorr) timp de aproximativ 6 zile cu obţinerea a 21 de flacoane conţinând sarea de trihidroclorură (26 mg ca echivalent de bază pură) sub formă de o pulbere liofilizată.
Analiza flacoanelor reprezentative au arătat, că probele au un conţinut de apă de <0.8% (Karl Fisher), de solvent rezidual (acetonitril) de 0.3% (analiza CG) şi o puritate de 84.5% (analiza CLÎP).
F. Sare de trihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 3), zaharoză şi glicină
Semnificaţia pH unei soluţii a dihidroclorurii de 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]-carbonil] -26-decarboxivancomicină (13,0 mg/ml), zaharoză (13.0 mg/ml) şi glicină (19,5 mg/ml) s-a ajustat până la 2,0 prin adiţia în picături a soluţiei apoase 1N de acid clorhidric.
Probele (2 ml fiecare) de această soluţie au fost plasate în 21 flacoane cu dopuri de cauciuc cu orificii. Fiolele au fost liofilizate la -40°C sub vid (40-60 mTorr) timp de aproximativ 5 zile pentru cu obţinerea a 21 de flacoane conţinând sarea de trihidroclorură (26 mg ca echivalent de bază pură), zaharoză (26 mg) şi glicină (39 mg) sub formă de o pulbere liofilizată.
Analiza flacoanelor reprezentative au arătat, că probele au un conţinut de apă de 0,5% (Karl Fisher), de solvent rezidual (acetonitril) de 0.1% (analiza CG) şi o puritate de 91.3% (analiza CLÎP).
Exemplul 13
Depozitarea şi analiza probelor de stabilitate
Au fost pregătite două suporturi, care conţineau câte şase flacoane de fiecare tip de probă de stabilitate (6 x 6 = 36 flacoane, Exemplele 12A-F). Un suport a fost depozitat într-o ladă protejată de lumină la temperatura camerei, iar celălalt suport a fost depozitat într-un frigider la temperatură de la 2 până la 8°C. O fiolă reprezentativă de fiecare tip de probă stabilitate a fost analizată prin CLÎP după depozitare timp de 1, 3, 6 şi 12 luni pentru a determina puritatea. Rezultatele sunt prezentate în Tabelele 1-6.
Tabelul 1 Stabilitatea compuşilor cu formula I la depozitare în condiţii de refrigerare Timpul (М)1 Monohidroclorură Dihidroclorură Trihidroclorură Puritatea (%)2 Δ3 Puritatea (%) Δ Puritatea (%) Δ 0 90,4 - 90,1 - 84,5 - 1 90,0 -0,4 89,9 -0,2 84,0 -0,5 3 90,2 -0,2 89,4 -0,7 80,7 -3,8 6 90,4 0,0 90,8 0,7 79,4 -5,1 12 87,4 -3,0 87,2 -2,9 76,0 -8,6 1 Timpul în luni de zile 2 Puritatea eşantionului, calculată în baza suprafeţei CLÎP, exprimată în procente. 3 Modificarea purităţii, exprimate în procente, începând de la momentul timpului = 0.
Datele din tabelul 1 atestă, că puritatea sării de trihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 3) s-a redus mai semnificativ, decât puritatea oricărei sări de mono- sau dihidroclorură, în cazurile, în care sărurile au fost depozitate la o temperatură de la 2 până la 8°C timp de 12 luni. Puritatea sării de trihidroclorură s-a redus cu 8,6%, comparativ cu 3,0% şi 2,9% pentru sărurile de mono- şi dihidroclorură, respectiv. Aceste rezultate sunt prezentate în fig. 1.
Tabelul 2
Stabilitatea compuşilor cu formula I la depozitare la temperatura camerei
Timpul (М)1 Monohidroclorură Dihidroclorură Trihidroclorură Puritatea (%)2 Δ3 Puritatea (%) Puritatea (%)2 Δ3 0 90,4 - 90,1 - 84,5 - 1 89,3 -1,1 85,3 -4,8 74,8 -9,7 3 82,0 -8,4 82,5 -7,6 69,5 -15,0 6 79,9 -10,5 81,4 -8,7 56,5 -28,0 12 67,0 -23,4 69,6 -20,5 50,4 -34,2
1 Timpul în luni de zile
2 Puritatea eşantionului, calculată în baza suprafeţei CLÎP, exprimată în procente.
3 Modificarea purităţii, exprimate în procente, începând de la momentul timpului = 0.
Datele din tabelul 2 atestă, că puritatea sării de trihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 3) s-a redus mai semnificativ, decât puritatea oricărei sări de mono- sau dihidroclorură, în cazurile, în care sărurile au fost depozitate la temperatura camerei timp de 12 luni. Puritatea sării de trihidroclorură s-a redus cu 34,2%, comparativ cu 23,4% şi 20,5% pentru sărurile de mono- şi dihidroclorură, respectiv. Aceste rezultate sunt prezentate în fig. 2.
Tabelul 3
Stabilitatea compuşilor cu formula I în compoziţii cu conţinut de zaharoză şi glicină la depozitare în condiţii de refrigerare
Timpul (М)1 Monohidroclorură Dihidroclorură Trihidroclorură Puritatea (%)2 Δ3 Puritatea (%) Puritatea (%)2 Δ3 0 90,4 - 90,6 - 91,3 - 1 90,7 0,3 89,8 -0,3 91,5 0,2 3 88,9 -1,5 89,4 -0,7 90,8 -0,5 6 91,7 1,3 90,8 0,7 92,8 1,5 12 88,5 -1,9 87,2 -2,9 90,1 -1,2
1 Timpul în luni de zile
2 Puritatea eşantionului, calculată în baza suprafeţei CLÎP, exprimată în procente.
3 Modificarea purităţii, exprimate în procente, începând de la momentul timpului = 0.
Datele din tabelul 3 atestă, că puritatea sărurilor de mono-, di- şi trihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 1, 2 şi 3) s-a redus cu un procent asemănător cu procentul pentru sărurile formulate cu zaharoză şi glicină şi păstrate la o temperatură de la 2 până la 8°C timp de 12 luni. Puritatea sărurilor de mono-, di- şi trihidroclorură s-a redus cu 1.9%, 2.9% şi 1.2%, respectiv.
Tabelul 4
Stabilitatea compuşilor cu formula I în compoziţii cu conţinut de zaharoză şi glicină la depozitare la temperatura camerei
Timpul (М)1 Monohidroclorură Dihidroclorură Trihidroclorură Puritatea (%)2 Δ3 Puritatea (%) Puritatea (%)2 Δ3 0 90,4 - 90,6 - 91,3 - 1 89,0 -1,4 89,8 -0,8 89,2 -2,1 3 86,9 -3,5 87,7 -2,9 84,4 -6,9 6 87,9 -2,5 90,8 0,2 82,5 -8,8 12 81,5 -8,9 83,8 -6,8 65,0 -26,3
1 Timpul în luni de zile
2 Puritatea eşantionului, calculată în baza suprafeţei CLÎP, exprimată în procente.
3 Modificarea purităţii, exprimate în procente, începând de la momentul timpului = 0.
Datele din tabelul 4 atestă, că puritatea sării de trihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 3) s-a redus mai semnificativ, decât puritatea oricărei sări de mono- sau dihidroclorură, în cazurile, în care sărurile au fost asociate în compoziţii cu zaharoză şi glicină şi erau depozitate la temperatura camerei timp de 12 luni. Puritatea sării de trihidroclorură s-a redus cu 26,3%, comparativ cu 8,9% şi 6,8% pentru sărurile de mono- şi dihidroclorură, respectiv. Aceste rezultate sunt prezentate în fig. 3.
Tabelul 5
Stabilitatea sării de monohidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 1)
la depozitare la temperatura camerei
Timpul (М)1 Mono HCl Mono HCl+zaharoză+glicină Puritatea (%)2 Δ3 Puritatea (%) Δ 0 90,4 - 90,4 - 1 89,3 -1,1 89,0 -1,4 3 82,0 -8,4 86,9 -3,5 6 79,9 -10,5 87,9 -2,5 12 67,0 -23,4 81,5 -8,9
1 Timpul în luni de zile
2 Puritatea eşantionului, calculată în baza suprafeţei CLÎP, exprimată în procente.
3 Modificarea purităţii, exprimate în procente, începând de la momentul timpului = 0.
Datele din tabelul 5 atestă, că puritatea sări de monohidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 1) s-a redus semnificativ mai puţin în cazul în care sarea a fost formulată cu zaharoză şi glicină şi depozitată la temperatura camerei timp de 12 luni. Puritatea sării de monohidroclorură s-a redus cu 23,4%, comparativ cu 8,9% pentru monohidroclorura formulată cu zahăr şi glicină. Aceste rezultate sunt prezentate în fig. 4.
Tabelul 6
Stabilitatea sării de dihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 2)
la depozitare la temperatura camerei
Timpul (М)1 Di HCl Di HCl+zaharoză+glicină Puritatea (%)2 Δ3 Puritatea (%)2 0 90,1 - 90,6 - 1 85,3 -4,8 89,8 -0,8 3 82,5 -7,6 87,7 -2,9 6 81,4 -8,7 90,8 0,2 12 69,6 -20,5 83,8 -6,8
1 Timpul în luni de zile
2 Puritatea eşantionului, calculată în baza suprafeţei CLÎP, exprimată în procente.
3 Modificarea purităţii, exprimate în procente, începând de la momentul timpului = 0.
Datele din tabelul 6 atestă, că puritatea sări de dihidroclorură (formula I, în care x este aproximativ 2) s-a redus semnificativ mai puţin în cazul în care sarea a fost formulată cu zaharoză şi glicină şi depozitată la temperatura camerei timp de 12 luni. Puritatea sării de dihidroclorură s-a redus cu 20,5%, comparativ cu 6,8% pentru dihidroclorura formulată cu zahăr şi glicină. Aceste rezultate sunt prezentate în fig. 5.
Astfel, compuşii cu formula I, în care x este aproximativ 1 şi aproximativ 2, adică, sărurile de mono- şi dihidroclorură sunt semnificativ mai stabile, decât sarea de trihidroclorură la depozitare timp de 12 luni la temperatura camerei sau la temperatură de la 2 până la 8°C. În plus, sărurile de mono- şi dihidroclorură sunt mai stabile la depozitarea la temperatura camerei timp de 12 luni în cazul, în care astfel de săruri sunt formulate cu zaharoză şi glicină.
1. US 6878868 B2 2005.04.12
2. US 6974797 B2 2005.12.13
3. US 7067481 B2 2006.06.27
4. US 7067482 B2 2006.06.27
5. US 7601690 B2 2009.10.13
6. Long et al., J. Antibiot. 61(10): 595-602 (2008)
7. Long et al., J. Antibiot. 61(10): 603-614 (2008)
8. Leuthner et al, Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54(9): 3799
9. Hegde et al, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(3): 1578
10. Blais et al, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(3): 1584
11. Tyrell et al, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(4): 2194
12. ЕР 0325112 А1 1989.07.26
13. US 5254545 A 1993.10.19
14. Burgess et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 97 (1994)
15. US 2010010278 A1 2010.01.14
16. EP 0438747 Al 1991.07.31
17. JP 4142149 B2 2008.08.27
18. JP 2010105965 A 2010.05.13
19. US 2008194464 A1 2008.08.14

Claims (19)

1. Compus cu formula I:
în care x se află în intervalul de la 1 până la 2.
2. Compus, conform revendicării 1, în care x este 1.
3. Compus, conform revendicării 1, în care x este 2.
4. Compoziţie farmaceutică care conţine un purtător farmaceutic acceptabil şi un compus, conform revendicării 1, 2 sau 3.
5. Compoziţie farmaceutică, care conţine (a) compusul, conform revendicării 1, 2 sau 3; (b) zaharoză şi (c) glicină sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
6. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 5, în care compoziţia este o compoziţie liofilizată.
7. Compoziţie farmaceutică care conţine: (a) un compus, conform revendicării 1, 2 sau 3; (b) 0,5 până la 2,0 părţi din greutate de zaharoză şi (c) 0,5 până la 2,0 părţi din greutate de glicină (ca echivalent de bază liberă); în care părţile din greutate de zaharoză şi glicină se bazează pe partea din greutate de compus, conform revendicării 1, 2 sau 3 (ca echivalent de bază liberă).
8. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 6, în care compoziţia conţine 1,0 parte din greutate de zaharoză şi 1,5 părţi din greutate de glicină.
9. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 8, în care modificarea purităţii compusului, conform revendicării 1, 2 sau 3 (ca echivalent de bază liberă), în compoziţia farmaceutică este mai mică de 10%, măsurată prin cromatografia de lichide de înaltă performanţă după depozitare timp de 12 luni la o temperatură în intervalul de la 18°C până la 25°C.
10. Metodă de tratament al unei infecţii bacteriene la un pacient, metoda prevăzând administrarea la pacient a unui compus, conform revendicării 1, 2 sau 3.
11. Metodă de tratament al unei infecţii bacteriene la un pacient, metoda prevăzând administrarea la pacient a unei compoziţii farmaceutice care conţine un purtător farmaceutic acceptabil şi un compus, conform revendicării 1, 2, sau 3.
12. Compus, conform revendicării 1, 2 sau 3, pentru utilizare în tratamentul unei infecţii bacteriene.
13. Procedeu de obţinere a unui compus, conform revendicării 1, care prevede etapele de: (a) formare a unei compoziţii apoase care conţine 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R,7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden]amino]oxi]propil]amino]-carbonil]-26-decarboxivancomicină şi acid clorhidric într-un raport molar de 1:1 până la 1:2; (b) liofilizare a compoziţiei apoase cu obţinerea compusului, conform revendicării 1.
14. Procedeu, conform revendicării 13, în care raportul molar este de 1:1.
15. Procedeu, conform revendicării 13, în care raportul molar este de 1:2.
16. Metodă de reducere a degradării 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden] amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicinei, care prevede (a) formarea compusului, conform revendicării 1, 2 sau 3, şi (b) depozitarea compusului, conform revendicării 1, 2 sau 3, la o temperatură în intervalul de la -25°C până la 25°C.
17. Metodă, conform revendicării 16, în care temperatura este în intervalul de la 2 ° C până la 8 ° C.
18. Metodă de reducere a degradării 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-amino-5-clor-4-tiazolil)-2-[[(6R, 7R)-2-carboxi-8-oxo-3-(piridiniometil)-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-7-il]amino]-2-oxoetiliden] amino]oxi]propil]amino]carbonil]-26-decarboxivancomicinei în timpul depozitării, care prevede (a) formarea unei compoziţii farmaceutice, conform revendicării 8, şi (b) depozitarea compoziţiei farmaceutice la o temperatură în intervalul de la -25°C până la 25°C.
19. Metodă, conform revendicării 18, în care temperatura este în intervalul de la 2°C până la 8°C.
MDA20150101A 2013-03-13 2014-03-06 Săruri de hidroclorură a unui compus antibiotic MD4599C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361779065P 2013-03-13 2013-03-13
PCT/US2014/021064 WO2014158952A1 (en) 2013-03-13 2014-03-06 Hydrochloride salts of an antibiotic compound

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20150101A2 MD20150101A2 (ro) 2016-02-29
MD4599B1 MD4599B1 (ro) 2018-11-30
MD4599C1 true MD4599C1 (ro) 2019-06-30

Family

ID=50483481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20150101A MD4599C1 (ro) 2013-03-13 2014-03-06 Săruri de hidroclorură a unui compus antibiotic

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9161990B2 (ro)
EP (1) EP2968446B1 (ro)
JP (3) JP6482523B2 (ro)
KR (1) KR20150126659A (ro)
CN (1) CN105120883B (ro)
AR (1) AR095044A1 (ro)
AU (1) AU2014241481B9 (ro)
BR (1) BR112015022716A2 (ro)
CA (1) CA2902720A1 (ro)
CY (1) CY1119316T1 (ro)
DK (1) DK2968446T3 (ro)
EA (1) EA027282B1 (ro)
ES (1) ES2633964T3 (ro)
GE (2) GEP20186874B (ro)
HR (1) HRP20171188T1 (ro)
HU (1) HUE033738T2 (ro)
IL (1) IL240663A0 (ro)
LT (1) LT2968446T (ro)
MD (1) MD4599C1 (ro)
ME (1) ME02854B (ro)
MX (1) MX361984B (ro)
PH (1) PH12015502060A1 (ro)
PL (1) PL2968446T3 (ro)
PT (1) PT2968446T (ro)
RS (1) RS56141B1 (ro)
SG (1) SG11201507235YA (ro)
SI (1) SI2968446T1 (ro)
SM (1) SMT201700369T1 (ro)
TW (1) TWI608845B (ro)
UA (1) UA115086C2 (ro)
WO (1) WO2014158952A1 (ro)
ZA (1) ZA201506748B (ro)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9796657B2 (en) * 2015-03-24 2017-10-24 Elevance Renewable Sciences, Inc. Polyol esters of metathesized fatty acids and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434287A (en) * 1975-02-20 1984-02-28 Ciba-Geigy Corporation Cephalosporin derivatives
AR228726A1 (es) 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
US4626534A (en) 1984-07-23 1986-12-02 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulation
DE3801179A1 (de) 1988-01-18 1989-07-27 Hoechst Ag Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten
JPH0331449A (ja) 1989-06-27 1991-02-12 Yamaha Corp リードフレーム用Ｆｅ―Ｎｉ合金
ES2059947T3 (es) 1989-09-30 1994-11-16 Eisai Co Ltd Preparados inyectables que contienen cefalosporina y utilizacion de los mismos.
JPH03193735A (ja) 1989-12-22 1991-08-23 Shionogi & Co Ltd グリコペプチド系抗生物質の安定化組成物
JP4142149B2 (ja) 1997-07-10 2008-08-27 明治製菓株式会社 バンコマイシンの凍結乾燥製剤
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
EP1618114B1 (en) * 2003-04-16 2010-07-14 Sandoz AG Processes for the preparations of cefepime
US7067481B2 (en) 2003-05-23 2006-06-27 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US6878868B2 (en) 2003-06-24 2005-04-12 Mcmillan Stacy L. Portable high-hat device
ATE388153T1 (de) 2003-07-11 2008-03-15 Theravance Inc Quervernetzte glycopeptid-cephalosporin- antibiotika
TWI342312B (en) 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
EP1656930A1 (en) 2004-11-10 2006-05-17 Basilea Pharmaceutica AG Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives
US20080103121A1 (en) 2006-10-30 2008-05-01 Gole Dilip J Cephalosporin derivative formulation
FR2932177B1 (fr) 2008-06-06 2012-11-30 Inst Francais Du Petrole Procede d'hydrogenation selective sur un catalyseur contenant de l'or.
JP2010105965A (ja) 2008-10-30 2010-05-13 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk バンコマイシン製剤
WO2011035108A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of daptomycin
WO2011062676A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of daptomycin

Also Published As

Publication number Publication date
UA115086C2 (uk) 2017-09-11
MX361984B (es) 2018-12-19
HK1214524A1 (en) 2016-07-29
ZA201506748B (en) 2017-08-30
US9161990B2 (en) 2015-10-20
JP2017082016A (ja) 2017-05-18
CA2902720A1 (en) 2014-10-02
JP2016513642A (ja) 2016-05-16
TW201444572A (zh) 2014-12-01
HUE033738T2 (hu) 2018-01-29
WO2014158952A1 (en) 2014-10-02
DK2968446T3 (en) 2017-08-28
PL2968446T3 (pl) 2017-11-30
SMT201700369T1 (it) 2017-09-07
JP2018177817A (ja) 2018-11-15
BR112015022716A2 (pt) 2017-07-18
CN105120883B (zh) 2017-11-17
IL240663A0 (en) 2015-10-29
ME02854B (me) 2018-04-20
TWI608845B (zh) 2017-12-21
CN105120883A (zh) 2015-12-02
AR095044A1 (es) 2015-09-16
MX2015012170A (es) 2015-11-30
KR20150126659A (ko) 2015-11-12
EP2968446A1 (en) 2016-01-20
EA201591697A1 (ru) 2016-02-29
SI2968446T1 (sl) 2017-08-31
PH12015502060A1 (en) 2016-01-25
ES2633964T3 (es) 2017-09-26
HRP20171188T1 (hr) 2017-10-06
MD4599B1 (ro) 2018-11-30
SG11201507235YA (en) 2015-10-29
PT2968446T (pt) 2017-07-27
MD20150101A2 (ro) 2016-02-29
AU2014241481B2 (en) 2018-02-01
US20140274877A1 (en) 2014-09-18
AU2014241481B9 (en) 2018-02-15
EP2968446B1 (en) 2017-05-03
CY1119316T1 (el) 2018-02-14
JP6482523B2 (ja) 2019-03-13
LT2968446T (lt) 2017-07-25
AU2014241481A1 (en) 2015-10-01
GEP20186874B (en) 2018-06-25
EA027282B1 (ru) 2017-07-31
GEAP201813957A (en) 2018-01-25
RS56141B1 (sr) 2017-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12161690B2 (en) Glycopeptide compositions
KR101173310B1 (ko) 박테리아 감염 치료를 위한 달바반신 투여 방법
AU2018322769B2 (en) Daptomycin formulations
CN103946233A (zh) 多黏菌素衍生物
AU772633B2 (en) Echinocandin/carbohydrate complexes
AU2005325261B2 (en) Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
US20120184497A1 (en) Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
AU2014241481B2 (en) Hydrochloride salts of an antibiotic compound
HK1214524B (en) Hydrochloride salts of an antibiotic compound
HK1044707B (en) Monthly doses of glycopeptide antibiotics for long-term prevention of streptococcus pneumoniae infections

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued