KR20150126659A - 항생제 화합물의 히드로클로리드 염 - Google Patents

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로니 청
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잭 그린
준닝 리
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Abstract

본 발명은 식 I의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00017

식 중 x는 약 1 내지 2의 범위이다. 또한 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 이러한 화합물을 제조하는 방법; 및 이러한 화합물을 이용하는 방법, 예를 들면 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

항생제 화합물의 히드로클로리드 염{Hydrochloride salts of an antibiotic compound}
본 발명은 가교-결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 항생제 화합물의 신규한 히드로클로리드 염 및 상기 히드로클로리드 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 히드로클로리드 염 및 조성물을 제조하는 방법, 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
가교-결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 항생제는 해당 기술분야에 알려져 있다. 예를 들면, 이러한 항생제는 미국 특허 제6,878,868호 B2; 제6,974,797호 B2; 제7,067,481호 B2; 제7,067,482호 B2; 제7,601,690호 B2; 및 Long 외, J. Antibiot. 61(10): 595-602 (2008); 및 Long 외, J. Antibiot. 61(10): 603-614 (2008)에 개시된다. 이들 항생제는 메티실린-저항성 스타필로코쿠스 아우레우스 (methicillin-resistant Staphylococci aureus: MRSA) 감염을 포함한 그람-양성 박테리아 감염을 치료하는데 유용한 것으로 보고된다. 예를 들면, Leuthner 외, Antimicrob. Agents Chemother . 2010, 54(9):3799; Hegde 외, Antimicrob . Agents Chemother. 2012, 56(3):1578; Blais 외, Antimicrob . Agents Chemother . 2012, 56(3):1584; 및 Tyrell 외, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(4):2194 참조.
이러한 가교-결합된 글리코펩티드-세팔로스포린 항생제 하나는 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신이고, 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
TD-1792로 알려진 화합물은 이전에 트리(트리플루오로아세트산) 염 또는 트리 히드로클로리드 염으로 개시되었다. 예를 들면, 미국 특허 제6,974,797호 B2의 34 칼럼, 60 줄, 내지 35 칼럼, 20 줄 참조. 그러나, 개시된 염 형태는 여러 단점을 갖는다.
첫째, 트리플루오로아세트산과 같은 퍼플루오로 카르복실산은 랫트에게 투여되는 경우 간 부작용을 생산하는 것으로 보고되었다. 예를 들면, Just 외, Hepatology, 9(4), 570-581 (1989) 참조. 따라서, 이 화합물의 트리플루오로아세트산 염은 환자에게 투여하기 위해 약학적으로 허용가능하지 않을 수 있다.
또한, 이 화합물의 트리히드로클로리드 염은 실온 또는 심지어 냉장 온도 (약 2 내지 약 8 ℃)에서 저장되는 경우 유의성있게 분해되는 것으로 확인되었다. 따라서, 상기 트리히드로클로리드 염은, 약학적 제제는 종종 사용 이전에 상당한 시간 동안 저장되기 때문에, 상업적 제제에 사용하기에 적합하지 않을 수 있다.
따라서, 개선된 저장 안정성을 갖는 이 화합물의 신규한 약학적으로 허용가능한 염 형태를 위한 요구가 존재한다.
또한 이러한 염을 포함하는 신규한 약학적 조성물이 관심대상이다. 상기 화합물의 저장 안정성을 더 개선시키는 신규한 약학적 조성물이 특히 관심대상이다. 그러나, 현존하는 과학 문헌은 약학적 제제에 대하여 증가된 저장 안정성을 제공하기에 유용한 부형제와 종종 모순된다.
예를 들면, EP 0 325 112 A1은 세팔로스포린을 락토스, 글루코스, 수크로스 또는 갈락토스 (및 선택적으로, 글리신)로 용해하고, 그 후 수득된 용액을 건조시켜 세팔로스포린이 안정화되는 것을 교시한다.
이에 반해서, U.S. Patent No. 5,254,545는 EP 0 325 112 A1의 약학적 제제가 특정 세팔로스포린 화합물을 안정화시키기에 충분하지 않고 대신에 세팔로스포린이 (i) 락토스, (ii) 시트르산 또는 이의 소듐 염 및 (iii) 아르기닌 또는 이의 히드로클로리드 염 또는 소듐 클로리드로 제제화되어 안정한 제제를 제공하는 것을 교시한다.
또한, 카보히드레이트의 사용과 관련하여, Burgess 외, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 97 (1994)는 pH 9-11에서 수용액 중 글루코스, 갈락토스, 말토스, 수크로스, 만니톨 및 α-메틸글루코시드에 의해 촉매작용된 특정 세팔로스포린의 분해를 교시한다.
더욱 최근에, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2010/010278 A1은 폴리올 및 아미노산과 같은 세팔로스포린의 동결-건조된 제제를 제조하기 위해 사용된 다양한 부형제의 장점 및 단점을 논의하고 (1 페이지, 004 내지 0019 단락), 과학 문헌이 모순적이고 어떠한 제제가 동결-건조된 산물에 대한 안정성을 제공할 것인지 예상하는 것이 가능하지 않다고 결론지었다 (1 페이지, 0020 단락). 이 문헌은 카보히드레이트, 다가알코올 및 폴리피닐 피롤리돈으로부터 선택된 하나 이상의 안정화제를 포함하는 세팔로스포린 유도체에 대한 동결-건조된 제제를 개시한다.
글리코펩티드에 대한 약학적 조성물과 관련하여, EP 0 438 747 A1은 0.05 중량부 이상의 사카리드를 포함하는, 오리엔티신(orienticin) A 내지 D, 클로로오리엔티신 A 내지 E, 및 반코마이신과 같은, 글리코펩티드의 안정화된 동결-건조된 조성물을 개시한다.
JP 414249 B2는 아르기닌, 알라닌, 아스파르트산, 히스티딘 및 글리신으로부터 선택된 아미노산을 포함하는 반코마이신의 동결-건조 제제를 개시한다.
또한, JP 2010105965 A는 니코틴아미드와 같은 수용성 산 아미드를 포함하는 반코마이신의 제제를 개시한다.
따라서, 다양한 부형제가 세팔로스포린 및 글리코펩티드 제제화에 사용하기 위해 개시되었다. 과학 문헌은, 그러나, 어떠한 부형제가 특정 약학적 제제와 사용될지에 관하여 종종 모순적이다. 그 결과, 이러한 화합물은 동일한 분자에 세팔로스포린 및 글리코펩티드 모이어티를 포함하기 때문에, 가교-결합된 세팔로스포린-글리코펩티드의 저장 안정성을 개선시키는 부형제 또는 부형제의 조합을 확인하는 것은 특히 도전적이다.
본 발명은 식 I의 화합물을 제공하고:
Figure pct00002
식 중 x는 약 1 내지 약 2의 범위에 존재한다.
이러한 히드로클로리드 염은 대응하는 트리히드로클로리드 염에 비하여 실온 및 냉장 온도에서 유의성있게 개선된 저장 안정성을 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 이러한 히드로클로리드 염의 상기 저장 안정성은 수크로스 및 글리신을 포함하는 조성물에서 더 개선된 것으로 확인되었다.
일 구체예에서, x는 약 1이고, 즉, 식 I의 화합물은 모노히드로클로리드 염이다. 또 다른 구체예에서, x는 약 2이고, 즉, 식 I의 화합물은 디히드로클로리드 염이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 식 I의 화합물을 포함한다. 구체적 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 수크로스 및 글리신을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 하기를 포함하고:
(a) 식 I의 화합물;
(b) 약 0.5 내지 약 2.0 중량부의 수크로스; 및
(c) (유리 염기 등량으로서) 약 0.5 내지 약 2.0 중량부의 글리신;
여기서 수크로스 및 글리신의 중량부는 (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 중량부에 기초한다.
특정 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 동결건조된 조성물이다. 또 다른 특정 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 약 1.0 중량부의 수크로스; 및 약 1.5 중량부의 글리신을 포함한다. 또 다른 특정 구체예에서, 상기 약학적 조성물 중 식 I의 화합물의 순도의 변화는 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서 12개월 동안 저장 후, 고성능 액체 크로마토그래피로 측정된 바와 같이 약 10% 미만이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 사용하여 환자의 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 식 I의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 식 I의 화합물을 제공한다. 일 구체예에서, 요법에서의 사용은 박테리아 감염을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약물의 제제에 사용하기 위한 식 I의 화합물을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 약물은 박테리아 감염을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 방법은
(a) 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 및 염산을 약 1:1 내지 약 1:2의 몰비로 포함하는 수성 조성물을 형성하는 단계;
(b) 상기 수성 조성물을 동결건조하여 식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 생산된 산물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 저장 동안 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]-아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 분해를 줄이는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 (a) 식 I의 화합물을 형성하는 단계 및 (b) 식 I의 화합물을 약 -25℃ 내지 약 25℃의 온도에 저장하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 식 I의 화합물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 저장된다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 (a) 식 I의 화합물; (b) 약 0.5 내지 약 2.0 중량부의 수크로스; 및 (c) 약 0.5 내지 약 2.0 중량부의 글리신 (유리 염기 등량)을 포함하는 약학적 조성물을 저장하는 단계를 포함하고; 여기서 수크로스 및 글리신의 중량부는 약 -25℃ 내지 약 25℃의 온도에서, (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 중량부에 대한 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 ℃에 저장된다.
본 발명의 다른 양상 및 구체예가 본 명세서에 기재된다.
본 발명의 다양한 양상이 첨부된 도면과 참조로 예시된다.
도 1은 냉장 온도에서 저장된, 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 모노-, 디- 및 트리히드로클로리드 염에 대한 시간 (월) 대비 순도의 변화 (백분율)을 보여준다.
도 2는 실온에서 저장된, 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 모노-, 디- 및 트리히드로클로리드 염에 대한 시간 (월) 대비 순도의 변화 (백분율)을 보여준다.
도 3은 (a) 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 모노-, 디- 및 트리히드로클로리드 염; (b) 수크로스; 및 (c) 글리신을 포함하는 조성물에 대한 시간 (월) 대비 순도의 변화 (백분율)을 보여주고; 여기서 상기 조성물은 실온에서 저장된다.
도 4는 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 모노히드로클로리드 염 및 (a) 상기 모노히드로클로리드 염; (b) 수크로스; 및 (c) 글리신을 포함하는 조성물에 대한 시간 (월) 대비 순도의 변화 (백분율)을 보여주고; 여기서 상기 모노히드로클로리드 염 및 상기 조성물은 실온에서 저장된다.
도 5는 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 디히드로클로리드 염 및 (a) 상기 디히드로클로리드 염; (b) 수크로스; 및 (c) 글리신을 포함하는 조성물에 대한 시간 (월) 대비 순도의 변화 (백분율)을 보여주고; 여기서 상기 디히드로클로리드 염 및 상기 조성물은 실온에서 저장된다.
본 발명은 식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 염산 및 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 산부가염이다. 식 I의 화합물에서, 상기 염산에 의해 양성자화될 수 있는 원자 (예를 들면 아미노기 또는 카르복신산기)는 따라서 양성자화되어 염을 형성할 수 있고 이러한 모든 형태가 달리 기재되지 않는 한 본 발명의 범위에 포함된다.
정의
본 발명을 기재하는 경우, 하기 용어는 달리 기재하지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
용어 “약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)”은 인간과 같은 포유동물 또는 환자에게 투여하기에 허용가능한 염 (예, 주어진 용량 요법을 위해 허용가능한 포유동물 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 대표적 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에타나술폰산, 에디실산(edisylic acid), 푸마르산, 겐티진산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 히푸르산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 묵산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2,6-디술폰산, 니코틴산, 질산, 오로트산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 및 지나포산(xinafoic acid)의 염 등을 포함한다.
용어 “냉동 온도 (refrigerated temperature)”는 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도를 의미한다.
용어 “실온 (room temperature)”은 화학 실험실에서의 주위 온도, 일반적으로 약 18℃ 내지 약 25℃를 의미한다.
용어 “치료적 유효량 (therapeutically effective amount)”은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우 치료를 가져오는 충분한 양을 의미한다.
용어 “치료 (treating)” 또는 “치료 (treatment)”는
(a) 환자 또는 개체로부터 발생하는 질병 또는 의학적 질환의 예방, 즉, 치료의 예방;
(b) 환자의 질병 또는 의학적 질환을 개선하는 것, 즉, 질병 또는 의학정 질환을 제거하거나 후퇴를 초래하는 것;
(c) 질병 또는 의학적 질환의 억제, 즉, 환자의 질병 또는 의학적 질환의 발달을 늦추거나 정지시키는 것; 또는
(d) 환자의 질병 또는 의학적 질환의 증상을 경감시키는 것.
일반적 합성 절차
식 I의 화합물은 약 1 내지 약 2 몰 당량의 염산으로부터 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신을 포함하는 수성 조성물을 우선 제공하거나 형성하여 일반적으로 제조된다. 상기 수성 조성물은 그 후 동결건조되어 식 I의 화합물을 제공한다.
상기 수성 조성물은 일반적으로 (1 N 수성 염산과 같은) 희석 수성 염산의 적절한 양을 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 수성 조성물에 첨가하여 일반적으로 제조된다. 일반적으로, 상기 화합물을 포함하는 수성 조성물은 예를 들면, HPLC로 분석하여 상기 수용액에 존재하는 화합물의 양을 결정한다. 상기 화합물의 양이 알려지면, 적당량의 염산이 첨가되어 결과적으로 수득된 수성 조성물은 화합물의 몰 당량 당 약 1 내지 약 2 몰 당량의 염산을 포함한다. 일반적으로, 산기 염산은 약 -10℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 첨가된다.
일부 경우, 상기 수용액는 일부 염산 (예, 1 몰 당량 미만)을 이미 포함할 수 있고 이러한 경우 상기 수용액에 이미 존재하는 염산의 양은 추가적 염산이 첨가되는 경우 고려된다. 대안적으로, 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]-아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신을 포함하는 수용액이 약 2 당량의 염산 이상을 포함하는 경우, 상기 수용액은 알칼리 비카르보네이트, 및 알칼리 카르보네이트 등과 같은 염기로 중화되어 상기 화합물에 대한 염산의 몰비가 약 1 내지 약 2의 범위에 존재하도록 조정될 수 있다. 예로서, 소듐 비카르보네이트가 염기로서 사용될 수 있다. 상기 염기는 예를 들면, 5% 수성 소듐 비카르보네이트 용액과 같은 희석 수용액의 형태로 일반적으로 첨가된다. 상기 염기는 상기 수용액에 약 -10℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 일반적으로 첨가된다.
이러한 수성 조성물을 기재하는 경우, 염산이 상기 화합물을 양성자화하여 상기 수성 조성물은 염산 및 화합물의 산부가염을 포함하는 것을 인식할 것이다. 따라서, 염산에 대한 화합물의 몰비에 대한 기준(reference)은 산부가염의 형태의 성분의 몰비를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
상기 화합물 및 염산의 약 1 내지 약 2 몰 당량을 포함하는 수성 조성물이 형성되면, 상기 수성 조성물은 일반적으로 동결건조되어 동결건조된 분말로서 식 I의 화합물을 제공한다. 동결건조는 일반적으로 약 20 토르 (mm Hg) 내지 약 100 토르, 예를 들면 약 40 토르 내지 60 토르의 범위에서 감압하에서 약 -60℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 수행된다. 상기 동결건조는 일반적으로 약 48 시간 내지 약 200 시간 또는 휘발성 성분이 실질적으로 제거될 때까지 수행된다. 상기 동결건조는 동결건조된 분말로서 식 I의 화합물을 제공한다.
대안적으로, 식 I의 화합물이 여과 및 원심분리로 침전되고 단리될 수 있다. 예를 들면, 과량의 유기 희석제가 수성 조성물로부터의 식 I의 화합물을 침전시키는데 사용될 수 있다. 적절한 유기 희석제는 예시로서, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 및 아세톤 등을 포함한다. 원하는 경우, 상기 침전물은 선택적으로 적절한 유기 희석제로 세척될 수 있다. 예를 들면, 아세톤이 식 I의 화합물을 침전시키는데 사용되는 경우, 결과적으로 수득된 침전물이 선택적으로 아세톤으로 세척되고 그 후 건조된다. 일반적으로, 단리 절차는 약 0℃ 내지 약 30℃, 일반적으로 약 5℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행되고, 모든 여과, 세척 및 건조 단계는 질소 및 아르곤 등과 같은 비활성 대기에서 수행된다.
26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신을 제조하기 위한 과정은 해당 기술분야에 알려져 있다. 예를 들면, 이 화합물의 제조는 미국 특허 제6,974,797호 B2 및 Long 외, J. Antibiot . 61(10): 603-614 (2008)에 기재된다.
예시로서, 반코마이신 또는 그의 염은 펩티드 커플링제의 존재하에 하기 식을 갖는 화합물 A 또는 그의 염과 반응하여 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 또는 그의 염을 제공할 수 있다:
Figure pct00003
일반적으로, 이 반응은 반코마이신 또는 이의 염을 희석제, 예를 들면 DMF, DMSO, 또는 이의 혼합물 중에서 펩티드 커플링제의 약 1 내지 약 1.1 몰 당량과 접촉하여 이 반응은 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 약 10분 내지 약 60분 동안 또는 상기 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 희석제, 예를 들면 DMF, DMSO, 또는 이의 혼합물 중에서 화합물 A 또는 이의 염의 약 0.9 내지 약 1.1 몰 당량의 용액이 그 후 활성화된 반코마이신 유도체에 첨가된다. 화합물 A 의 첨가 후, 디이소프로필에틸아민과 같은 아민은 약 2 내지 약 10 몰당량 (예 약 5 몰당량) 범위의 양으로 첨가된다. 상기 아민은 일반적으로 상기 반응 온도가 약 -10℃ 내지 약 5℃의 범위에서 유지되는 속도로 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 그 후 약 -10℃ 내지 약 5℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 3시간 동안, 또는 상기 반응이 실질적으로 완료될 때까지 유지된다.
다양한 펩티드 커플링제가 본 반응에 사용될 수 있다. 대표적 예가 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt)을 포함하거나 포함하지 않는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP); O-(6-클로로-1-히드로시벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU); O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU); O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로리드 (DMTMM); HOAt를 포함하는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDCI); 및 디에틸시아노포스포네이트 (DECP) 등을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 펩티드 커플링제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로리드이다.
커플링 반응이 완료된 후, 반응 산물이 침전 및 여과, 컬럼 크로마토그래피, 및 HPLC 등과 같은 통상적 절차를 사용하여 단리 및 정제된다.
화합물 A 는 해당 기술분야에 알려져 있다. 예를 들면, 화합물 A 는 미국 특허 6,974,797 B2 (실시예 A, 27 칼럼, 51줄 내지 30 칼럼, 56줄) 또는 Long 외, J. Antibiot . 61(10): 603-614 (2008) (COX Synthon 18 at pages 611-612)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한 화합물 A 을 제조하기 위한 절차가 실시예에 기재된다.
또한 반코마이신은 해당 기술분야에 알려져 있다. 예를 들면, 반코마이신 히드로클로리드는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO 63103) 및 Haorui Pharma-Chem Inc. (Irvine, CA 92618)로부터 상업적으로 입수가능하다.
제조 후, 본 발명에 이용된 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신은 역상 HPLC 또는 기타 크로마토그래피 방법을 이용해 정제될 수 있다.
예를 들면, 상기 화합물은 폴리(스티렌-디비닐벤젠) (PS-DVB) 레진을 이용해 정제될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물을 정제하기 위해 이용된 PS-DVB 레진은 약 100 옹스트롬 내지 약 1,000 옹스트롬의 포어 크기 및 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 입자 크기를 갖는 강성, 매크로다공성 유형 레진이다. 사용되기에 적합한 대표적 레진은 약 100 옹스트롬의 포어 크기 및 약 50 ㎛의 입자 크기를 갖는 PLRP-S (Agilent Technologies, Santa Clara CA 95051)이다.
일반적으로, 정제를 위해 사용되는 용리제(eluent)는 다량의 극성 유기 용매를 포함하는 수성 산 용액을 포함한다. 대표적 극성 산 용매는 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올, 및 메탄올 등을 포함한다. 적합한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 염산 등을 포함한다. 상기 용리제는 또한 아세테이트 버퍼 또는 포스페이트 버퍼와 같은 버퍼를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 용리제는 약 2 % v/v 내지 약 13 % v/v의 양으로 아세토니트릴을 포함하는 수성 아세테이트 버퍼 (100 mM)를 포함한다.
이용되는 정제 과정에 의존하여, 염 교환이 정제 후에 수행되어 상기 화합물의 히드로클로리드 염을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 과정에 이용된 산이 염산 외 산 (즉, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)인 경우, 염 교환이 일반적으로 수행되어 염산 염을 형성한다.
염 교환은 일반적으로 정제를 위해 본 명세서에 기재된 PS-DVB 레진을 이용해 수행된다. 상기 화합물의 염은 일반적으로 PS-DVB 레진에 로딩되고 그 후 상기 레진은 다량의 극선 유기 용매를 포함하는 수성 염산 용액으로 용출된다. 대표적 극성 유기 용매는 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올, 및 메탄올 등을 포함한다. 일반적으로, 이용된 극성 유기 용매의 양은 약 10 % v/v 내지 약 20% v/v와 같은, 약 10 % v/v 내지 약 50% v/v를 포함한, 약 10 % v/v 내지 약 80% v/v일 것이다. 일 구체예에서, 상기 염 교환에 사용된 용리제는 약 20 % v/v 아세토니트릴을 포함한, 약 10 mM 수성 염산을 포함한다.
약학적 조성물
식 I의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 환자에게 투여된다. 이러한 약학적 조성물은 이용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 특정 담체, 또는 담체의 조합의 선택은 다양한 요인, 예를 들면 투여 방식, 성분의 적합성(compatibility), 및 조성물의 안정성 등에 의존할 것이다.
약학적 조성물을 제조하는 일반적 기법은 당해 기술분야에 알려져 있고, 예를 들면 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA; 21st Ed. (October 7, 2011)에 기재된다. 또한, 이러한 조성물에 대하여 요구되는 일반적 성분은 예를 들면, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 63178, 및 기타 상업적 공급자로부터 상업적으로 입수가능하다.
상기 약학적 조성물은 식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택된 성분과 완전히 및 밀접하게(intimately) 혼합하거나 블렌딩하여 일반적으로 제조된다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 비경구 투여, 구체적으로 정맥내 투여에 적합하다. 이러한 약학적 조성물은 일반적으로 식 I의 화합물을 포함하는, 멸균, 생리적으로 이용가능한 수성 담체 용액을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 무발열원(pyrogen-free)이다. 선택적으로, 상기 담체 용액은 당, 아미노산, 및 전해질 등과 같은 기타 성분을 포함할 수 있다.
대표적 생리적으로 이용가능한 수성 담체는 예로서 멸균 주사용수, USP; 덱스트로스 주사, USP (예, 5% 덱스트로스 주사 (D5/W)를 포함한, 2.5, 5.0, 10, 20% 덱스트로스); 덱스트로스 및 소듐 클로리드 주사, USP (예, 2.5 내지 10%로 다양한 덱스트로스 및 0.12 (19 mEq 소듐) 내지 0.9% (154 mEq 소듐)로 다양한 소듐 클로리드); 만니톨 주사, USP, (예, 5, 10, 15, 20 및 25% 만니톨); 링거 주사, USP (예, 리터 당 147 mEq 소듐, 4 mEq 포타슘, 4.5 mEq 칼슘 및 156 mEq 클로리드); 유산화 링거 주사 (Lactated Ringer′Injection), USP (예, 리터 당 2.7 mEq 칼슘, 4 mEq 포타슘, 130 mEq 소듐, 및 28 mEq 락테이트); 및 소듐 클로리드 주사, USP (예, 0.9% 소듐 클로리드) 등을 포함한다.
환자에게 투여되는 경우, 식 I의 화합물은 식 I의 화합물의 mg 당 수성 담체의 약 0.5 mL 내지 약 10 mL, 예를 들면 mg 당 약 0.6 내지 약 8 mL로 일반적으로 희석될 것이다.
대안적으로, 상기 약학적 조성물은 재구성 및 뒤이어 비경구 투여에 적합한 고체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 멸균, 생리적으로 이용가능한 수성 담체와 사용하기 이전에 재구성된 멸균, 동결건조된 조성물의 형태로 존재한다. 본 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 일반적으로 식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 이러한 약학적 조성물에 사용하기 위한 대표적 담체는 예로서 수크로스, 만니톨, 덱스트로스, 덱스트란, 락토스, 글리신 또는 이의 조합 을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 (a) 식 I의 화합물, (b) 수크로스 및 (c) 글리신 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 조성물은 일반적으로 (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 중량부 당 수크로스의 약 1.0 중량부를 포함한, 약 0.5 내지 약 2.0 중량부; 및 (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 중량부 당 (유리 염기 등량으로서) 글리신의 약 1.5 중량부를 포함한, 약 0.5 내지 약 2.0 중량부를 포함한다. 예를 들면, 이러한 약학적 조성물은 (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 밀리그램 당 (유리 염기 등량으로서) 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 수크로스 및 약 1.0 mg to 약 2.0 mg의 글리신, 예를 들면 (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 밀리그램 당 (유리 염기 등량으로서) 약 1.0 mg의 수크로스 및 약 1.5 mg의 글리신을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 (a) (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 약 10 wt. % 내지 약 60 wt. %; (b) 수크로스의 약 10 wt. % 내지 약 60 wt. %; 및 (c) (유리 염기 등량으로서) 글리신의 약 10 wt. % 내지 약 80 wt. %를 포함한다. 예를 들면, 본 구체예는 조성물의 총 중량에 기초하여 (a) (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 약 20 wt. % 내지 50 wt. %; (b) 수크로스의 약 20 wt. % 내지 50 wt. %; 및 (c) (유리 염기 등량으로서) 글리신의 약 20 wt. % 내지 약 70 wt. %; 예를 들면 (a) (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 약 25 wt. % 내지 35 wt. %; (b) 수크로스의 약 25 wt. % 내지 35 wt. %; 및 (c) (유리 염기 등량으로서) 약 30 wt. % 내지 약 50 wt. %의 글리신을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 동결건조된 분말이다. 일반적으로, 상기 동결건조된 분말은 멸균이고 밀봉된 바이알 또는 앰풀 또는 유사한 용기에 포장된다.
저장 안정성
식 I의 화합물은 상응하는 트리히드로클로리드 염에 비하여 유의성있게 개선된 저장 안정성을 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 식 I의 화합물의 저장 안정성은 수크로스 및 글리신을 포함하는 조성물에서 더 개선된 것으로 확인되었다.
26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 트리히드로클로리드 염은 해당 기술분야에 알려져 있다. 예를 들면, 상기 트리히드로클로리드 염은 미국 특허 제6,974,797호 B2의 35 칼럼, 16-20 줄에 기재되어 있다. 그러나, 저장시, 상기 트리히드로클로리드 염의 순도가 유의성있게 감소하는 것으로 확인되었다. 예를 들면, 12개월 동안 실온에서 저장되는 경우, 상기 트리히드로클로리드 염은 (도 2에서 보이는 바와 같이) 30% 넘게까지 순도가 감소하는 것을 확인하였다.
상기 분해 산물은 모 분자에 비하여 생물학적 활성 또는 치료 효과가 다를 수 있기 때문에, 이러한 분해가 우려된다. 예를 들면, 반코마이신 불순물을 논의한 J. Diana 외, Journal of Chromatography A, 996:115-131 (2003) 참조.
트리히드로클로리드 염의 분해 산물 중 하나는 식 II의 화합물 또는 이의 염인 것으로 생각된다:
Figure pct00004
이 화합물은 또한 분해물(Degradant) B로 지칭된다. 식 II의 화합물은 세팔로스포린 모이어티의 A-고리의 이중 결합이 △3 위치로부터 △2 위치까지 이성질체화된 이중-결합 이성질체이다. 세팔로스포린 산의 △2 이성질체는 불활성인 것으로 보고되었다. 예를 들면, Crocker 외, J. Chem. Soc. (C), 1142 (1966); and Saab 외, J. Pharm. Sci., 77(10), 906 (1988) 참조. 따라서, 상기 화합물의 저장 동안 △2 이성질체의 형성을 최소화시키는 것이 중요하다.
또 다른 분해물은 식 III을 갖는 가수분해 산물 또는 이의 염일 것으로 생각된다:
Figure pct00005
식 III의 화합물은 또한 분해물 A로 지칭된다.
식 I의 화합물은 12개월 동안 실온 또는 냉장 온도에서 저장되는 경우 상기 트리클로리드 염에 비하여 더 안정한 것으로 확인되었다. 예를 들면, 도 1 및 2 참조.
또한, 식 I의 화합물은 수크로스 및 글리스으로 제제화되는 경우 실온에서 더 안정하다. 예를 들면, 도 3, 4 및 5 참조.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물 중 식 I의 화합물의 순도의 변화 (또는 감소)는 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도(실온)에서 12개월 동안 저장 후 고성능 액체 크로마토그래피 (“HPLC”)로 측정된 바와 같이 약 10% 미만이다.
또 다른 구체예에서, 식 I의 화합물에 대한 곡선하면적 (AUC)은 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도(실온)에서 12개월 동안 상기 약학적 조성물의 저장 후 고성능 액체 크로마토그래피 (“HPLC”)로 결정된 바와 같이 약 10% 미만이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 발명을 제공하고:
(a) 식 I의 화합물;
(b) 약 1.0 중량부의 수크로스; 및
(c) (유리 염기 등량으로서) 약 1.5 중량부의 글리신;
여기서 수크로스 및 글리신의 중량부는 (유리 염기 등량으로서) 식 I의 화합물의 중량부에 기초하고; 상기 약학적 조성물 중 식 I의 화합물의 순도의 변화는 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서 12개월 동안 저장 후 고성능 액체 크로마토그래피로 측정된 바와 같이 약 10% 미만이다.
유용성
26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]-아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 및 이의 염은 메티실린-저항성 Staphylococcus aureus (MRSA) 및 반코마이신-intermediate S. aureus (VISA)와 같은 다중약물-저항성 유기체를 포함하는 그램-음성 박테리아에 대하여 항생제 또는 항박테리아제로서 유용성을 갖는다. 예를 들면, Leuthner 외, Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54(9):3799; Hegde 외, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(3):1578; Blais 외, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(3):1584; 및 Tyrell 외, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(4):2194 참조.
다양한 박테리아 및 박테리아 균주에 대한 식 I의 화합물의 최소 저지 농도 (MIC)가 임상검사표준연구원 (Clinical and Laboratories Standards Institute: CLSI) (Wayne, PA 19087)에 의해 게재된 것과 같은, 통상의 절차를 이용해 결정될 수 있다. 예를 들면, CLSI. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Ninth Edition. CLSI Document M07-A9. Wanye, PA: Clinical and Laboratories Standards Institute; 2012 참조.
식 I의 화합물은 일반적으로 투여의 이용가능한 경로로 치료적 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 상기 화합물은 정맥 내와 같은 비경구로 투여된다. 상기 화하물은 1일 1회 투여량 또는 1일당 다회 투여량으로 투여될 수 있다. 치료 요법은 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들면 수일 또는 1 내지 6주 또는 그 이상 투여를 필요로 할 수 있다. 투여량 또는 총량 당 투여될 화합물의 양은 일반적으로 환자의 의사에 의해 결정될 것이고 감염의 특성 및 중증도, 환자의 연령 및 일반적 건강상태, 상기 환자의 상기 화합물에 대한 내성, 감염을 유발하는 미생물, 및 투여 경로 등과 같은 요인에 의존할 것이다.
대표적 투여량은 약 1 내지 약 2 mg/kg/day를 포함한, 식 I의 화합물의 약 0.25 내지 약 2.5 mg/kg/day의 범위이다 (유리 염기 등량). 일 구체예에서, 식 I의 화합물은 약 2 mg/kg/day 투여된다 (유리 염기 등량). 대표적 치료 요법은 약 7 내지 약 14일 동안 약 2 mg/kg/day(유리 염기 등량)의 용량으로 1일 1회 식 I의 화합물을 투여하는 것으로 구성된다.
생리적으로 이용가능한 수성 담체로 투여되는 경우, 식 I의 화합물은 일반적으로 환자에게 약 0.5 시간 내지 약 2 시간의 기간에 걸쳐, 예를 들면 약 1 시간 동안, 정맥 내 투여된다.
식 I의 화합물로 치료되거나 대표적 감염 또는 박테리아-관련 의학 질환은 예시로서 피부 및 피부 구조 감염(skin and skin structure infections), 폐렴, 심내막염, 뇌수막염, 패혈증, 요로감염, 혈류감염(blood stream infection), 및 골수염 등을 포함한, 그램-양성 박테리아에 의해 유발된 감염을 포함한다. 이러한 질환을 치료하는 경우, 환자는 이미 치료될 미생물로 감염될 수 있거나, 항생제가 예방적으로 투여된 경우 감염에 민감할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 다양한 대표적 구체예 및 양상을 예시하고 구체적으로 기재되지 않는 방식에서 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니도록 제공된다.
반코마이신 히드로클로리드를 Haorui Pharma-Chem Inc., Irvine, California, USA로부터 구입하였다. 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로리드 (DMTMM)을 Ubichem Plc, Hampshire, UK로부터 구입하였다. 1-[[(6R,7R)-7-아미노-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]피리디늄 클로리드 모노히드로클로리드 (7-PYCA)를 Zhejiang Hengdian Apeloa Imp. & Exp. Co., Ltd., Zhejiang, China, 및 Aurisco Pharmaceuticals Limited, Shanghai, China로부터 구입하였고; 또한 이는 예를 들면, 미국 특허 제4,258,041호에서의 과정, 또는 기타 공개된 과정에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예에서 사용된 모든 기타 시약, 출발 물질 및 용매는 상업적 공급자 (예를 들면 Sigma-Aldrich Chemical Company, St. Louis, MO)로부터 구입되고 달리 기재되지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 약자가 사용된다: DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭시드; h = 시간; 및 min = 분.
실시예 1
26-[[[3-[[( Z )-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6 R ,7 R )-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 샘플의 순도를 결정하기 위한 HPLC 방법
시험 샘플을 크로마토그래피 데이터 소프트웨어(Empower Software, Waters Corporation, Milford, MA 01757)로 제어되는, 광다이오드 어레이 검출기를 포함하는 HPLC 시스템(Agilent 1100 또는 1200 HPLC System; Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA 95051) 을 이용하여 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]-옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 및 이의 분해 산물을 검정하였다.
모든 용매는 HPLC 등급이고 Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, MI 49442)으로부터 구입하였다. 인산 (85% w/w) 및 소듐 디히드로겐 포스페이트는 HPLC 등급(HPLC grade)이고 Fluka (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 63103)로부터 구입하였다. 모든 시약을 추가 정제 없이 사용하였다.
시험 샘플을 분석 전에 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 플루로리드 (PVDF) 필터로 여과시키고, 처음 1 mL를 버렸다. HPLC 분석 조건이 표 A에 요약된다.
표 A
HPLC 분석 조건
Figure pct00006
특정 샘플 성분에 대한 체류 시간은 표 B에 보인다.
표 B
HPLC 체류 시간
Figure pct00007
시험 샘플 순도를 모든 통합된 피크의 백분율로서 상기 화합물에 대한 통합된 피크 면적(곡선하면적 또는 AUC)에 기초하여 결정하였다. 시험 샘플 중 화합물의 농도 (검정 값)를 대비 표준과의 비교로 결정하였다.
실시예 2
잔여 용매를 결정하기 위한 GC 방법
26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]-옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 시험 샘플 중 잔여 용매를 헤드스페이스 자동샘플러 (Agilent 7694 헤드스페이스 샘플러)가 장착된 가스 크로마토그래피 시스템(Agilent GC 6890, Agilent Technologies, Santa Clara CA 9505)을 이용하여 결정하였다. DB-624 GC 칼럼 (30 m 길이 x 0.53 mm ID x 3 ㎛)을 사용하였다 (Agilent, Part No. 125-1334).
내부 표준(internal standard) 용액을 1 L 부피 플라스크에 1-부탄올 (4 mL)을 첨가하여 제조하였다. DMSO (800 mL)를 첨가하고 수득된 혼합물을 완전히 혼합하고 그 후 추가 DMSO를 첨가하여 1L의 총 부피를 만들었다.
각각의 시험 샘플 (50 mg)을 20 mL 헤드스페이스(headspace) 바이알에 이동시키고 내부 표준 용액 (1 mL)을 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 샘플이 용해될 때까지 힘차게 교반하였다.
2 mg/mL의 농도를 갖는 대비 표준(reference standard)을 알려진 순도의 상업적으로 입수가능한 용매로부터 내부 표준 용액 중에서 제조하였다. 모든 대비 표준 용매를 3번 반복하여 제조된 하나의 대비 표준 용액에 일반적으로 조합하였다. 각가의 대비 표준 반복(replicat)에 대하여, 상기 용액의 1 mL를 상기 20 mL 헤드스페이스 바이알에 첨가하고 크림프(crimp)를 봉인하였다.
GC 분석 조건을 표 C에 요약한다.
표 C
GC 분석 조건
Figure pct00008
1-부탄올 내부 표준에 비하여 통상적 용매의 GC 체류 시간은 표 D에 보인다. 1-부탄올은 일반적으로 약 19.0 min에 용출된다.
표 D
1- 부탄올 대비 상대적 GC 체류시간
Figure pct00009
시험 샘플 중 잔여 용매의 양을 상기 샘플의 최고 면적을 대비 표준의 것과 비교하여 결정하였다.
실시예 3
tert -부틸 3- 브로모프로필카르바메이트의 제조
실온 또는 10℃ 약간 미만에서 유지된 물(1.15 L) 중 소듐 히드록시드의 용액 (105 g, 2.625 mol)에 헵탄(1.03 L) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액 (229 g, 1.05 mol)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 포함하는 플라스크를 헵탄 (125 ml)로 세정하고 수득된 세정물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 10℃에서 또는 약간 미만의 온도까지 냉각시키고 물(250 mL) 중 3-브로모프로필 아민 히드로브로미드 (251 g, 1.15 mol)의 용액을 상기 내부 반응 온도를 약 20℃ 미만에서 유지하도록 하는 속도로 적가하였다. 3-브로모프로필아민 히드로브로미드의 용액을 포함하는 플라스크를 물 (20 mL)로 세정하고 수득된 세정물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가가 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 실온 (약 22 ℃)까지 천천히 가온시키고 교반을 실온에서 약 2시간 동안 계속하였다. 교반을 중단하고 수득된 혼합물을 30분 동안 방치하였다. 더 낮은 수성층을 유기층으로부터 분리하고 버렸다. 상기 유기층에 표화 수성 소듐 클로리드 용액 (250 mL)을 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 방치하고 더 낮은 수성층을 분리하고 버렸다. 유기층을 약 350 mL의 부피까지 농축시키고 농축된 용액을 5℃까지 냉각시키고 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 결과적으로 수득된 침전물을 진공 여과로 제어하여 백색 결정형 고체로서 표제 화합물(211 g, 84% 수율)을 제공하였다. 수득된 침전물을 농축시키고 농축된 용액을 5℃까지 냉각시키고 5℃에서 4 h 동안 교반하였다. 결과적으로 수득된 추가 침전물을 진공 여과로 수집하여 추가량의 표제 화합물(17 g, 6.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 4
에틸 (2 Z )-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3- N -터트-부톡시카르보닐아미노프로폭시이미노)아세테이트의 제조
에틸 2-아미노-α(히드록시이미노)-4-티아졸아세테이트 (139.9 g, 650 mmol), tert-부틸 3-브로모프로필카르바메이트 (209.0 g, 877.5 mmol) 및 분말 포타슘 카르보네이트 (157.2 g, 1137.5 mmol)의 혼합물에 DMF (550 mL) 및 물 (24.4 mL)을 첨가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 약 11시간 동안 30℃에서 교반하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 (2.3 L) 및 물 (1.7 L)을 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 60분 동안 방치하고 더 낮은 층 (수성층)을 분리하고 버렸다. 수성 소듐 비카르보네이트 용액 (10 wt.%, 600 mL)을 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 60분 동안 방치하고 더 낮은 층 (수성층)을 분리하고 버렸다. 수성 소듐 클로리드 용액 (10 wt.%, 600 mL)을 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 60분 동안 방치하고 더 낮은 층(수성층)을 분리하고 버렸다. 유기층을 약 600 mL의 부피까지 농축시켰다. 헥산 (250 mL)을 농축물에 1시간 동안 0℃에서 적절한 교반으로 적가하여 침천물을 형성하였다. 상기 침전물을 진공 여과로 수집하여 off-white 결정형 고체로서 표제 화합물 (232 g, 96% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.25 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (brs, 1H), 4.26 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.72 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (t, J = 8 Hz, 3H).
원하는 경우, 수득된 산물을 재결정화할 수 있다. 여러 배치로부터 미가공 물질(crude material) (1.0 kg, 91.2 % 순도)을 60℃에서 에틸 아세테이트 (2 L)에서 용해시키고 헵탄 (1L)을 천천히 첨가하였다. 결과적으로 수득된 용액을 침전물이 형성되는 시간 동안 1시간 60℃에서 교반과 함께 가열하였다. 수득된 혼합물을 그 후 실온까지 천천히 냉각시켰다. 수득된 침전물을 건조 질소에서 진공 여과로 수집하고, 헵탄과 EtOAc (1L, 3:1)의 혼합물로 세척하고 밤새 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (770 g, 98.3 % 순도)을 제공하였다.
실시예 5
(2 Z )-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3- N - tert -부톡시카르보닐아미노프로폭시이미노)아세트산의 제조
무수 에탄올 (1.63 L) 중 에틸 (2Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시이미노)아세테이트 (232.0 g, 622.9 mmol)의 용액에 물 (748 mL) 중 소듐 히드록시드 (29.9 g, 747.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 약 8시간 동안 35℃에서 가열하였다. 수득된 혼합물을 그 후 약 -5 ℃까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산 (약 10 mL)을 상기 혼합물의 pH가 약 6.0이 될 때까지 적가하였다. 상기 혼합물을 그 후 진공에서 농축시켜 휘발성 성분의 대부분을 제거하고 무수 에탄올 (500 mL)을 첨가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물은 다시 농축시켜 공비혼합물(azeotrope)을 통해 물을 제거하였다. 무수 에탄올(500 mL)을 첨가하고 뒤이어 농축시키는 이 과정을 다시 반복하여 다음 반응에서 추가 단리 또는 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 6
2 Z )-2-(2-아미노-5- 클로로티아졸 -4-일)-2-(3- N - tert - 부톡시카르보닐아미노프로폭시이미노 )아세트산 트리에틸아민 염의 제조
에틸 아세테이트 (2.0 L)을 메탄올 (200 mL) 중 (2Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시이미노)아세트산 (약 213 g, 627 mmol)의 혼합물에 첨가하여 슬러리를 형성하였다. N-클로로숙신이미드 (108.0 g, 815 mmol)를 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (2.5 L), 소듐 클로리드 (514 g) 및 트리플루오로아세트산 (93 mL, 1254 mmol)을 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 방치하고 그 후 더 낮은 수성층을 분리하고 버렸다. 유기층을 진공에서 약 500 mL의 부피까지 농축시켰다. 아세토니트릴 (1.0 L)을 첨가하고 수득된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이를 다시 반복하여 아세토니트릴 (1.0 L)을 첨가하고 수득된 혼합물을 진공에서 약 600 mL의 부피까지 농축시켰다. 상기 혼합물을 그 후 규조토(Celite)를 통해 여과시켰다. 트리에틸아민(350 mL, 2508 mmol)을 첨가하고 수득된 혼합물을 침전물이 형성되는 시간에 0℃까지 냉각시켰다. 상기 침전물을 진공 여과로 수집하고, 아세토니트릴 (165 mL)로 세정하고, 진공하에 실온에서 건조시켜 밝은 갈색 결정형 고체로서 표제 화합물 (224 g, 79% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (m, 8H), 1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.9Hz, 9H).
실시예 7
1-[[(6 R ,7 R )-7-[[(2 Z )-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)[(3- N - tert -부톡시카르보닐아미노프로폭시)이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-l]메틸]피리디늄 히드로클로리드의 제조
20℃에서 디메틸아세트아미드 (300 mL) 중 (2Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시이미노)아세트산 트리에틸아민 염 (44.88 g, 93.5 mmol)의 혼합물에 디티오비스(벤조티아졸) (32.7 g, 98.2 mmol)을 첨가하였다. 트리페닐포스핀 (25.8 g, 98.2 mmol)을 첨가하고 (약간 발열(slight exotherm)) 결과적으로 수득된 혼합물을 반응 혼합물이 적갈색 맑은 용액이 되는 시간 동안 실온에서 30분동안 교반하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 디이소프로필에틸아민 (14.8 mL, 85 mmol)을 첨가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 약 5분 동안 교반하고 그 후 1-[[(6R,7R)-7-아미노-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]피리디늄 클로리드 모노히드로클로리드 (7-PYCA) (34.00 g, 85.0 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 16시간 동안 0℃에서 교반하고 그 후 1,4-디옥산 (4.0 M, 44.6 mL, 178.5 mmol) 중 염산의 용액을 천천히 첨가하면서 상기 반응 혼합물의 내부 온도를 약 0℃ 내지 약 5℃ 사이에 유지하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 약 20분 동안 교반하고 그 후 여과지를 통해 여과시켰다. 여과물을 그 후 실온에서 에틸 아세테이트 (2.5 L)에 30분 동안에 결쳐 천천히 첨가하여 침전물을 형성하였다. 결과적으로 수득된 슬러리를 실온에서 약 1시간 동안 교반하고 그 후 수득도니 침전물을 건조 질소 대기에서 여과로 수집하였다. 습윤 케이크(wet cake)를 에틸 아세테이트 (1 x 300 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (1 x 300 mL)로 세척하고, 그 후 약 25분 동안 건조 질소의 흐름에서 건조시켰다. 수득된 물질을 그 후 실온에서 4시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (56.6 g, 약 85% 순도)을 제공하였다.
실시예 8
1-[[(6 R ,7 R )-7-[[(2 Z )-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)[(3-아미노프로폭시)이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-l]메틸]피리디늄 디히드로클로리드의 제조
-10℃에서 메탄올 (187.5 mL, 4751.9 mmol)에 아세틸 클로리드 (138.8 mL, 1952.1 mmol)를 내부 온도를 15℃ 또는 그 미만으로 유지하는데 충분한 속도로 적가하였다. 상기 적가 후에, 수득된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 그 후 -10℃까지 냉각된, 메탄올 (187.5 mL) 중 1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)[(3-N-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-l]메틸]피리디늄 히드로클로리드 (50.0 g, 65.1 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 적가를 상기 반응 혼합물의 내부 온도를 0℃ 또는 그 미만에서 유지하는데 충분한 속도로 수행하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 약 6시간 동안 0℃에서 교반시키고 그 후 아세톤(1.50 L)에 적가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 그 후 침전물을 건조 질소 대기에서 여과로 수집하였다. 습윤 케이크를 이소프로필 알콜 및 이소프로필 아세테이트의 1:1 v/v 혼합물 (1 x 600 mL)로 세척하고 그 후 메틸 tert-부틸 에테르 (1 x 600 mL)로 세척하였다. 수득된 물질을 그 후 (질소 bleed를 포함하는) 진공 오븐에서 실온에서 약 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물(33.34 g, 약 93.1% 순도)을 제공하였다. 표제 화합물의 제2 크롭(crop)을 또한 여과물로부터 유사한 방식으로 단리시켰다 (2.6 g, 약 90.6% 순도).
실시예 9
26-[[[3-[[( Z )-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6 R ,7 R )-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 트리히드로클로리드의 제조
0℃에서 DMSO (280.0 mL)와 DMF (218.4 mL)의 혼합물 중 반코마이신 히드로클로리드 (56.56 g, 38.07 mmol)의 교반된 용액에 DMSO (30.80 mL) 및 DMF (30.80 mL) 중 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로리드 (12.04 g, 43.51 mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 약 20분 동안 0℃에서 교반하고 그 후 DMSO (30.80 mL) 및 DMF (92.40 mL) 중 1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)[(3-아미노프로폭시)이미노]아세틸]아미노]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-l]메틸]피리디늄 디히드로클로리드 (28.00 g, 31.4 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)(27.58 mL, 158.34 mmol)을 상기 반응 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. DIPEA의 완전한 첨가 이후, 상기 반응 혼합물을 약 1시간(이 시간에, HPLC 분석이 상기 반응이 실질적으로 완료되는 것을 보여줌)까지 -10℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1 N 수성 염산 (186.76 mL)을 상기 반응 온도가 0℃ 미만에서 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 상기 염산의 완전한 첨가 이후, 상기 반응 혼합물을 10℃까지 가온하고 아세토니트릴 (560.0 mL)과 물 (92.40 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 아세톤 (1.40 L)을 그 후 상기 반응 혼합물에 약 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하고 결과적으로 수득된 슬러리를 약 30분 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 그 후 질소에서 여과시켜 고체 (습윤 케이크)를 수집하였다. 상기 습윤 케이크를 아세톤 (621.60 mL)으로 세척하고 건조시까지 질소로 퍼징(purge)하였다. 아세톤 (621.60 mL)을 상기 습윤 케이크에 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 교반하여 슬러리를 형성하고 그 후 질소에서 여과시켜 약 20분 동안 질소로 퍼징된 고체를 수집하였다. 상기 고체를 그 후 진공하에 실온에서 약 18 시간 동안 건조시켜 트리히드로클로리드 염으로서 표제 화합물(81.9 g, 39.12 mmol, 92.2 % 수율)을 제공하였다.
실시예 10
26-[[[3-[[( Z )-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6 R ,7 R )-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 정제
150 mL 실험실 유리 칼럼을 폴리(스티렌-디비닐벤젠) 공중합체 (PLRP-S, 100 Å, 50 μM)로 패킹하고 15 mL/min의 유량으로 약 40분 동안 98:2 v/v 아세테이트 버퍼 (100 mM)/아세토니트릴 용액으로 평형을 유지하였다(equilibrate). 그 후 98:2 v/v 아세테이트 버퍼/아세토니트릴 용액 (120 mL) 중 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 트리히트로클로리드 (9.0 g, 4.30 mmol)의 용액을 평형 칼럼에 로딩하였다. 상기 칼럼을 15 mL/min의 유량으로 약 10분 동안 98:2 v/v 아세테이트 버퍼/아세토니트릴 용액으로 용출하고 그 후 15 mL/min의 유량으로 약 62분 (불순도가 용출을 중단한 시간) 동안 93:7 v/v 아세테이트 버퍼/아세토니트릴 용액으로 용출하였다. 상기 칼럼을 (i) 약 80분 동안 92:8 v/v 아세테이트 버퍼/아세토니트릴 용액; (ii) 약 15 분 동안 91:9 v/v 아세테이트 버퍼/아세토니트릴 용액; (iii) 약 20분 동안 89:11 v/v 아세테이트 버퍼/아세토니트릴 용액; 및 (iv) 20 내지 30분 동안 87:13 v/v 아세테이트 버퍼/아세토니트릴 용액으로 연속적으로 용출하였다 (모두 15 mL/min의 유량). 용출 동안, 상기 용리제를 254 nM에서 UV 검출기를 이용하여 모니터링하고 표제 화합물을 포함하는 분획물을 수집하였다. 상기 표제 화합물을 포함하는 분획물을 조합하여 아세테이트 버퍼/아세토니트릴 용액의 약 1,500 mL 중 트리-아세테이트 염으로서 표제 화합물의 용액을 제공하였다.
실시예 11
26-[[[3-[[( Z )-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6 R ,7 R )-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-이]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 디히드로클로리드를 형성하기 위한 염 교환
150 mL 실험실 유리 칼럼을 폴리(스티렌-디비닐벤젠) 공중합체 (PLRP-S, 100 Å, 50 μM)로 패킹하고 15 mL/min의 유량으로 약 2.25 시간 동안 98:2 v/v 아세테이트 버퍼 (100 mM)/아세토니트릴 용액으로 평형을 유지하였다(equilibrate). 아세테이트 버퍼/아세토니트릴 용액 (약 1500 mL) 중 트리-아세테이트 염으로서 표제 화합물의 용액을 물 (4.6 L)로 희석하고 결과적으로 수득된 용액을 4.65 시간 동안에 걸쳐 15-30 mL/min의 유량으로 상기 칼럼에 로딩하였다. 상기 칼럼을 10-15 mL/min의 유량으로 98:2 v/v 20 mM 수성 염산/아세토니트릴 용액 (600 mL)으로 용출하였다 (약 48분). 상기 칼럼을 그 후 25분 동안 15 mL/min의 유량으로 80:20 v/v 10 mM 수성 염산/아세토니트릴 용액으로 용출하였다. 상기 용출 동안, 용리체를 254 nM에서 UV 검출기를 이용하여 모니터링하고 표제 화합물을 포함하는 분획물을 수집하였다. 상기 표제 화합물을 포함하는 용액의 pH는 (13℃에서) 2.2이다. 상기 용액의 pH를 5 wt. % 수성 소듐 비카르보네이트 용액을 첨가하여 (14℃에서) 4.27로 조정하였다. 주로 표제 화합물의 디히드로클로리드 염을 포함하는 결과적으로 수득된 용액은 212 mL의 총 부피를 갖는다. 상기 용액은 HPLC에 의해 (유리 염기 등량으로서) 표제 화합물의 26.0 mg/mL을 포함하는 것으로 결정되었다. 상기 용액을 냉각수 (212 mL)로 희석하여 424 mL의 총 부피 및 (유리 염기 등량으로서) 표제 화합물의 13 mg/mL을 포함하는 용액을 제공하였다.
실시예 12
안정성 샘플의 제조
A. 모노히드로클로리드 염 ( x 가 약 1인 식 I)
26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 디히드로클로리드의 염 교환 용액 (124 mL, 13.0 mg/mL 유리 염기)의 pH를 5 wt. % 수성 소듐 비카르보네이트 용액을 첨가하여 pH 6.5로 조정하였다.
이들 용액의 샘플 (각각 2 mL)을 통기식 고무 스토퍼(vented rubber stopper)를 갖는 21개의 바이알에 놓았다. 상기 바이알을 약 5일 동안 진공 (40-60 mTorr)하에 -40℃에서 동결건조하여 동결건조된 분말로서 모노히드로클로리드 염(유리 염기 등량으로서 26 mg)을 포함하는 21개의 바이알을 제공하였다.
대표적 바이알의 분석은 상기 샘플이 1.7%의 함수량(Karl Fisher), 0.6 %의 잔여 용매 (아세토니트릴) (GC 분석) 및 90.4 %의 순도 (HPLC 분석)을 갖는 것을 보여주었다.
B. 모노히드로클로리드 염 ( x 가 약 1인 식 I), 수크로스 및 글리신
26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 모노히드로클로리드 (75 mL, 13.0 mg/mL, 975 mg)의 용액에 수크로스 (975 mg) 및 글리신 (1.46 g)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 물질들이 용해될 때까지 교반하였다. 결과적으로 수득된 용액의 pH는 6.7이었다.
이들 용액의 샘플 (각각 2 mL)을 통기식 고무 스토퍼를 갖는 21개의 바이알에 놓았다. 상기 바이알을 약 5일 동안 진공 (40-60 mTorr)하에 -40℃에서 동결건조하여 동결건조된 분말로서 모노히드로클로리드 염(유리 염기 등량으로서 26 mg), 수크로스 (26 mg) 및 글리신 (39 mg)을 포함하는 21개의 바이알을 제공하였다.
대표적 바이알의 분석은 상기 샘플이 0.5%의 함수량(Karl Fisher), 0.6 %의 잔여 용매 (아세토니트릴) (GC 분석) 및 90.4 %의 순도 (HPLC 분석)을 갖는 것을 보여주었다.
C. 디히드로클로리드 염 ( x 가 약 2인 식 I)
4.4의 pH를 갖는 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 디히드로클로리드의 염 교환 용액 (124 mL, 13.0 mg/mL)의 샘플 (각각 2 mL)을 통기식 고무 스토퍼를 갖는 21개의 바이알에 놓았다. 상기 바이알을 약 6일 동안 진공 (40-60 mTorr)하에 -40℃에서 동결건조하여 동결건조된 분말로서 디히드로클로리드 염(유리 염기 등량으로서 26 mg)을 포함하는 21개의 바이알을 제공하였다.
대표적 바이알의 분석은 상기 샘플이 1.1%의 함수량(Karl Fisher), 0.3 %의 잔여 용매 (아세토니트릴) (GC 분석) 및 90.1 %의 순도 (HPLC 분석)을 갖는 것을 보여주었다.
D. 디히드로클로리드 염 ( x 가 약 2인 식 I), 수크로스 및 글리신
pH 4.27에서 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 디히드로클로리드 (150 mL, 13.0 mg/mL, 1.95 g)의 염 교환 용액에 수크로스 (1.95 g)를 첨가하고 수득된 혼합물을 상기 수크로스가 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액 (104 mL)에 글리신 (2.03 g)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 상기 글리신이 용해될 때까지 교반하였다.
이들 용액의 샘플 (각각 2 mL)을 통기식 고무 스토퍼를 갖는 21개의 바이알에 놓았다. 상기 바이알을 약 6일 동안 진공 (40-60 mTorr)하에 -40℃에서 동결건조하여 동결건조된 분말로서 디히드로클로리드 염(유리 염기 등량으로서 26 mg), 수크로스 (26 mg) 및 글리신 (39 mg)을 포함하는 21개의 바이알을 제공하였다.
대표적 바이알의 분석은 상기 샘플이 0.5%의 함수량(Karl Fisher), 0.8%의 잔여 용매 (아세토니트릴) (GC 분석) 및 90.6%의 순도 (HPLC 분석)을 갖는 것을 보여주었다.
E. 트리히드로클로리드 염 ( x 가 약 3인 식 I)
26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 디히드로클로리드의 염 교환 용액의 pH를　1N 수성 염산을 첨가하여 pH 2.0으로 조정하였다.
이들 용액의 샘플 (각각 2 mL)을 통기식 고무 스토퍼를 갖는 21개의 바이알에 놓았다. 상기 바이알을 약 6일 동안 진공 (40-60 mTorr)하에 -40℃에서 동결건조하여 동결건조된 분말로서 트리히드로클로리드 염(유리 염기 등량으로서 26 mg)을 포함하는 21개의 바이알을 제공하였다.
대표적 바이알의 분석은 상기 샘플이 ＜0.8%의 함수량(Karl Fisher), 0.3%의 잔여 용매 (아세토니트릴) (GC 분석) 및 84.5%의 순도 (HPLC 분석)을 갖는 것을 보여주었다.
F. 트리히드로클로리드 염 ( x 가 약 3인 식 I), 수크로스 및 글리신
26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 디히드로클로리드 (13.0 mg/mL), 수크로스 (13.0 mg/mL) 및 글리신 (19.5 mg/mL)의 용액의 pH를 1 N 수성 염산을 적가하여 pH 2.0으로 조정하였다.
이들 용액의 샘플 (각각 2 mL)을 통기식 고무 스토퍼를 갖는 21개의 바이알에 놓았다. 상기 바이알을 약 5일 동안 진공 (40-60 mTorr)하에 -40℃에서 동결건조하여 동결건조된 분말로서 트리히드로클로리드 염(유리 염기 등량으로서 26 mg), 수크로스 (26 mg) 및 글리신 (39 mg)을 포함하는 21개의 바이알을 제공하였다.
대표적 바이알의 분석은 상기 샘플이 0.5%의 함수량(Karl Fisher), 0.1%의 잔여 용매 (아세토니트릴) (GC 분석) 및 91.3%의 순도 (HPLC 분석)을 갖는 것을 보여주었다.
실시예 13
안정성 샘플의 저장 및 분석
안정성 샘플의 각각의 유형의 6개의 바이알을 포함하는 2개의 선반(실시예 12A-F; 6　x 6 = 36 바이알)을 제조하였다. 하나의 선반(rack)을 서랍(drawer)에서 빛으로부터 보호하여 저장하고 또 다른 선반을 2 내지 8℃에서 냉장고에서 저장하였다. 안정성 샘플의 각각의 유형의 대표적 바이알을 1, 3, 6 및 12 개월 동안 저장 후 HPLC로 분석하였다. 그 결과는 표 1 내지 6에 보인다.
표 1
냉장 온도에서의 식 I의 화합물의 저장 안정성
1 시간(월).
2 HPLC 면적 백분율에 기초한 샘플의 순도.
3 시간 = 0으로부터 백분율 순도의 변화.
표 1에서의 데이터는 상기 트리드로클로리드 염(x 가 약 3인 식 I)의 순도가, 상기 염이 2 내지 8℃에서 12개월 동안 저장되는 경우, 모노- 또는 디히드로클로리드 염보다 더 유의성있게 감소하였다는 것을 보여준다. 모노- 및 디히드로클로리드 염에 대한 각각 3.0% 및 2.9%에 비하여 트리히드로클로리드 염은 순도가 8.6% 감소하였다. 이들 결과는 도 1에 보인다.
표 2
실온에서 식 I의 화합물의 저장 안정성
Figure pct00011
1 시간(월).
2 HPLC 면적 백분율에 기초한 샘플의 순도.
3 시간 = 0으로부터 백분율 순도의 변화.
표 2에서의 데이터는 상기 트리히드로클로리드 염(x 가 약 3인 식 I)의 순도가, 상기 염이 실온에서 12개월 동안 저장되는 경우, 모노- 또는 디히드로클로리드 염보다 더 유의성있게 감소하였다는 것을 보여준다. 모노- 및 디히드로클로리드 염에 대한 각각 23.4% 및 20.5%에 비하여 트리히드로클로리드 염은 순도가 34.2% 감소하였다. 이들 결과는 도 2에 보인다.
표 3
수크로스 및 글리신을 포함하는 조성물 중 냉장 온도에서의 식 I의 화합물의 저장 안정성
Figure pct00012
1 시간(월).
2 HPLC 면적 백분율에 기초한 샘플의 순도.
3 시간 = 0으로부터 백분율 순도의 변화.
표 3에서의 데이터는 모노-, 디- 및 트리히드로클로리드 염(x 가 각각, 약 1, 2 및 3인 식 I)의 순도가, 상기 염이 수크로스 및 글리신으로 제형화되고 2 내지 8℃에서 12개월 동안 저장되는 경우, 유사한 백분율로 감소하였다는 것을 보여준다. 모노-, 디- 및 트리히드로클로리드 염은 각각, 1.9%, 2.9% 및 1.2% 순도가 감소하였다.
표 4
수크로스 및 글리신을 포함하는 조성물 중 실온에서의 식 I의 화합물의 저장 안정성
Figure pct00013
1 시간(월).
2 HPLC 면적 백분율에 기초한 샘플의 순도.
3 시간 = 0으로부터 백분율 순도의 변화.
표 4에서의 데이터는 트리히드로클로리드 염(x 가 약 3인 식 I)의 순도가, 상기 염이 수크로스 및 글리신으로 제형화되고 실온에서 12개월 동안 저장되는 경우, 모노- 또는 디히드로클로리드 염보다 더 유의성있게 감소하였다는 것을 보여준다. 모노- 및 디히드로클로리드 염에 대한 각각 8.9% 및 6.8%에 비하여 트리히드로클로리드 염은 순도가 26.3% 감소하였다. 이들 결과는 도 3에 보인다.
표 5
실온에서의 모노히드로클로리드 염(x가 약 1인 식 I)의 저장 안정성
Figure pct00014
1 시간(월).
2 HPLC 면적 백분율에 기초한 샘플의 순도.
3 시간 = 0으로부터 백분율 순도의 변화.
표 5에서의 데이터는 모노히드로클로리드 염(x 가 약 1인 식 I)의 순도가, 상기 염이 수크로스 및 글리신으로 제형화되고 실온에서 12개월 동안 저장되는 경우 덜 유의성있게 감소하였다는 것을 보여준다. 수크로스 및 글리신으로 제형화된 모노히드로클로리드 염에 대한 8.9에 비하여 모노히드로클로리드 염은 순도가 23.4% 감소하였다. 이들 결과는 도 4에 보인다.
표 6
실온에서 디히드로클로리드 염( x 가 약 2인 식 I)의 저장 안정성
Figure pct00015
1 시간(월).
2 HPLC 면적 백분율에 기초한 샘플의 순도.
3 시간 = 0으로부터 백분율 순도의 변화.
표 6에서의 데이터는 상기 디히드로클로리드 염(x 가 약 2인 식 I)의 순도가, 상기 염이 수크로스 및 글리스으로 제형화되고 실온에서 12개월 동안 저장되는 경우, 덜 유의성있게 감소하였다는 것을 보여준다. 수크로스 및 글리신으로 제형화된 디히드로클로리드에 대한 6.8%에 비하여 디히드로클로리드 염은 순도가 20.5% 감소하였다. 이들 결과는 도 5에 보인다.
요약하면, x가 약 1 및 약 2인 식 I의 화합물, 즉, 모노- 및 디히드로클로리드 염은 상기 염이 실온 또는 2 내지 8℃에서 12 개월 동안 저장되는 경우 상기 트리히드로클로리드 염 보다 유의성있게 더 안정하다. 또한, 상기 모노 - 및 디히드로클로리드 염은 이러한 염이 수크로스 및 글리신으로 제형화되는 경우 12개월 동안 실온에서 저장되는 경우 더 안정하다.

Claims (20)

  1. 식 I의 화합물로서:
    Figure pct00016

    식 중 x는 약 1 내지 약 2의 범위에 존재하는 것인 화합물
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 x는 약 1인 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 x는 약 2인 것인 화합물.
  4. 약학적으로 허용가능한 담체 및 청구항 1, 2 또는 3의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  5. (a) 청구항 1, 2 또는 3의 화합물; (b) 수크로스 및 (c) 글리신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 조성물은 동결건조된 조성물인 것인 약학적 조성물.
  7. (a) 청구항 1, 2 또는 3의 화합물;
    (b) 약 0.5 내지 약 2.0 중량부의 수크로스; 및
    (c) (유리 염기 등량으로서) 약 0.5 내지 약 2.0 중량부의 글리신을 포함하는 약학적 조성물로서;
    (유리 염기 등량으로서) 수크로스 및 글리신의 상기 중량부는 청구항 1, 2 또는 3의 화합물의 중량부에 기초하는 것인 약학적 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 조성물은 약 1.0 중량부의 수크로스; 및 약 1.5 중량부의 글리신을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 약학적 조성물 중 (유리 염기 등량으로서) 청구항 1, 2 또는 3의 화합물의 순도의 변화가 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서 12달 동안 저장 후 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정되는 것으로서 약 10% 미만인 것인 약학적 조성물.
  10. 청구항 1, 2 또는 3의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  11. 약학적으로 허용가능한 담체 및 청구항 1, 2, 또는 3의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  12. 요법에 사용하기 위한 청구항 1, 2 또는 3의 화합물.
  13. 약물의 제조에 사용하기 위한 청구항 1, 2 또는 3의 화합물.
  14. 청구항 1의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신 및 염산을 약 1:1 내지 약 1:2의 몰비로 포함하는 수성 조성물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 수성 조성물을 동결건조하여 청구항 1의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 몰비는 약 1:1인 것인 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 몰비는 약 1:2인 것인 방법.
  17. 저장 동안 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]-아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 분해를 줄이는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 청구항 1, 2 또는 3의 화합물을 형성하는 단계 및 (b) 청구항 1, 2 또는 3의 화합물을 약 -25℃ 내지 25℃의 온도에서 저장하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 온도는 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위에 존재하는 것인 방법.
  19. 저장 동안 26-[[[3-[[(Z)-[1-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-2-[[(6R,7R)-2-카르복시-8-옥소-3-(피리디니오메틸)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일]아미노]-2-옥소에틸리덴]-아미노]옥시]프로필]아미노]-카르보닐]-26-데카르복시반코마이신의 분해를 줄이는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 청구항 8의 약학적 조성물을 형성하는 단계 및 (b) 상기 약학적 조성물을 약 -25℃ 내지 25℃의 온도에서 저장하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 온도는 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위에 존재하는 것인 방법.
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