ES2302034T3 - Antibioticos de cefalosporina-glicopeptido reticulados. - Google Patents

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ES2302034T3 ES04778030T ES04778030T ES2302034T3 ES 2302034 T3 ES2302034 T3 ES 2302034T3 ES 04778030 T ES04778030 T ES 04778030T ES 04778030 T ES04778030 T ES 04778030T ES 2302034 T3 ES2302034 T3 ES 2302034T3
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Martin S. Linsell
Daniel Marquess
Sean G. Trapp
Edmund J. Moran
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Abstract

Compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de X1 y X2 es independientemente hidrógeno o cloro; W es N o CCl; R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-6; cada R3 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6, OR, halógeno, -SR, -S(O)R, -S(O)2R y -S(O)2OR, en los que cada R es independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro; uno de R4 y R5 es hidroxilo y el otro es hidrógeno; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o un grupo de fórmula: (Ver fórmula) R9 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, en el que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro; Ra es -Y-R"-, en el que R" se selecciona de entre alquileno C1-12, alquenileno C2-12, alquinileno C2-12, cicloalquileno C3-6, arileno C6-10, heteroarileno C2-9, heterociclo C3-6 y combinaciones de los mismos, y está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de Z, en el que cada Z se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por -OR'', -SR'', -F, -Cl, -N(R'')2, -OC(O)R'', -C(O)OR'', -NHC(O)R'', -C(O)N(R'')2, -CF3, -OCF3 y cadenas laterales de aminoácidos que se producen de manera natural, en los que cada R'' es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y R" contiene como máximo 20 átomos que no son hidrógeno; e Y, que une R" al anillo de piridinio en una posición meta o para, se selecciona de entre un enlace directo, NR'', O, S, C(O), NR''C(O) y C(O)NR'', impidiendo enlaces directos entre heteroátomos en Y y R"; cada Rb y Rd se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rc es independientemente un enlace directo o -Y''-R"-Y''-, en el que cada Y'' se selecciona independientemente de entre un enlace directo, O y NR'', impidiendo enlaces directos entre heteroátomos en Y'' y R"; cada Re se selecciona independientemente de entre el grupo definido por R"; n es un número entero entre 0 y 3; x es un número entero entre 0 y 2.

Description

Antibióticos de cefalosporina-glicopéptido reticulados.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de cefalosporina-vancomicinas reticulada que son útiles como antibióticos. La presente invención se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos; a métodos para usar dichos compuestos como agentes antibacterianos; y a procedimientos y a productos intermedios para preparar dichos compuestos.
Estado de la técnica
En la técnica se conocen diversas clases de compuestos de antibiótico incluyendo, por ejemplo, antibióticos \beta-lactámicos tales como cefalosporinas, y antibióticos de glicopéptido tales como vancomicina. En la técnica también se conocen compuestos de antibiótico reticulados. Véanse, por ejemplo, la patente US nº 5.693.791, concedida a W. L. Truett y titulada "Antibiotics and Process for Preparation"; y el documento WO 99/64049 A1, publicado el 16 de diciembre de 1999, y titulado "Novel Antibacterial Agents". Además, el documento WO 03/031449 A2, publicado el 17 de abril de 2003, y titulado "Cross-Linked Glycopeptide - Cephalosporin Antibiotics" da a conocer compuestos que presentan un grupo glicopeptídico covalentemente unido al resto de oxima de un grupo de cefalosporina.
Sin embargo, debido al potencial de las bacterias para desarrollar resistencia a antibióticos, existe una necesidad de nuevos antibióticos que presenten estructuras químicas únicas. Además, existe una necesidad de antibióticos nuevos que presenten propiedades antibacterianas mejoradas incluyendo, a modo de ejemplo, una potencia aumentada frente a bacterias Gram-positivas. En particular, existe una necesidad de nuevos antibióticos que sean sumamente eficaces frente a cepas de bacterias resistentes a antibióticos, tales como Staphylococci aureus resistentes a meticilina (MRSA).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de cefalosporina-glicopéptido reticulados que son útiles como antibióticos. Los compuestos de la presente invención presentan una estructura química única en la que un grupo glicopeptídico está covalentemente unido a un resto de piridinio de un grupo de cefalosporina. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención presentan, entre otras propiedades, una potencia sorprendente e inesperada frente a bacterias Gram-positivas incluyendo Staphylococci aureus resistentes a meticilina (MRSA).
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En consecuencia, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que
cada uno de X^{1} y X^{2} es independientemente hidrógeno o cloro;
W es N o CCl;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
cada R^{3} se selecciona independientemente de entre alquilo C_{1-6}, OR, halógeno, -SR, -S(O)R, -S(O)_{2}R y -S(O)_{2}OR, en los que cada R es independientemente alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro;
uno de R^{4} y R^{5} es hidroxilo y el otro es hidrógeno;
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o metilo;
R^{8} es hidrógeno o un grupo de fórmula:
2
R^{9} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6}, en el que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro;
R^{a} es -Y-R''-, en el que R'' se selecciona de entre alquileno C_{1-12}, alquenileno C_{2-12}, alquinileno C_{2-12}, cicloalquileno C_{3-6}, arileno C_{6-10}, heteroarileno C_{2-9}, heterociclo C_{3-6} y combinaciones de los mismos, y está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de Z, en el que cada Z se selecciona independientemente de entre -OR', -SR', -F, -Cl, -N(R')_{2}, -OC(O)R', -C(O)OR', -NHC (O)R', -C(O)N(R')_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3} y cadenas laterales de aminoácidos que se producen de manera natural, en los que cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y R'' contiene como máximo 20 átomos que no son hidrógeno; e Y, que une R'' al anillo de piridinio en una posición meta o para, se selecciona de entre el grupo constituido por un enlace directo, NR', O (éter), S (sulfuro), C(O) (carbonilo), NR'C(O) y C(O)NR', impidiendo enlaces directos entre heteroátomos en Y y R'';
cada R^{b} y R^{d} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
cada R^{c} es independientemente un enlace directo o -Y'-R''-Y'-, en el que cada Y' se selecciona independientemente de un enlace directo, O (éter) y NR', impidiendo enlaces directos entre heteroátomos en Y' y R'';
cada R^{e} se selecciona independientemente de entre el grupo definido por R'' anteriormente;
n es un número entero comprendido entre 0 y 3;
x es un número entero comprendido entre 0 y 2; e
y es un número entero comprendido entre 0 y 2.
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En otro de sus aspectos de composición, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II:
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3 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que
W es N o CCl;
R^{9} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6}, en el que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro;
el anillo de piridinio presenta sustitución meta o para;
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4};
R^{11} es alquileno C_{1-12} o alquenileno C_{2-12}; y
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}.
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En otro de sus aspectos de composición, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; incluyendo cualquiera de las formas de realización particulares dadas a conocer en la presente memoria.
Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes antibacterianos. En consecuencia, en uno de sus aspectos de procedimiento, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una infección bacteriana en un mamífero, comprendiendo el método administrar a un mamífero una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; incluyendo cualquiera de las formas de realización particulares dadas a conocer en la presente memoria.
Aunque sin querer limitarse por la teoría, se cree que los compuestos de la presente invención inhiben la biosíntesis de la pared celular bacteriana, inhibiendo de este modo el crecimiento de la bacteria o provocando la lisis de la bacteria. En consecuencia, en otro de sus aspectos de procedimiento, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir el crecimiento de bacterias, comprendiendo el procedimiento poner el contacto bacterias con una cantidad inhibidora del crecimiento de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo cualquiera de las formas de realización particulares dadas a conocer en la presente memoria.
Además, todavía en otro de sus aspectos de procedimiento, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir la biosíntesis de la pared celular bacteriana, comprendiendo el procedimiento poner en contacto bacterias con una cantidad inhibidora de la biosíntesis de la pared celular de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo cualquiera de las formas de realización particulares dadas a conocer en la presente memoria.
La presente invención se refiere asimismo a procedimientos para preparar compuestos de fórmula I o una sal de los mismos. En consecuencia, en otro de sus aspectos de procedimiento, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo; comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1 o una sal, derivado activado, o derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula 2 o una sal, derivado activado, o derivado protegido del mismo; y un compuesto de fórmula 3 o una sal, derivado activado, o derivado protegido del mismo, para formar el compuesto de fórmula I, en el que los compuestos de fórmula 1, 2 y 3 son tal como se definen en la presente memoria.
En una forma de realización, el procedimiento anterior comprende además la etapa de formar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. La presente invención se refiere asimismo al producto preparado mediante cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria.
La presente invención se refiere asimismo a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en terapia. Además, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a tratar una infección bacteriana en un mamífero.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra ejemplos representativos de antibióticos de cefalosporina-glicopéptido reticulados según formas de realización seleccionadas de la invención.
La figura 2 muestra un procedimiento representativo para preparar productos intermedios de cefalosporina que son útiles como productos intermedios para los compuestos de la invención.
La figura 3 muestra un procedimiento representativo para preparar antibióticos de cefalosporina-glicopéptido reticulados de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de cefalosporina-glicopéptido de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos presentan múltiples centros quirales y, a este respecto, se pretende que los compuestos presenten la estereoquímica mostrada. En particular, se pretende que la parte de glicopéptido del compuesto presente la estereoquímica del glicopéptido que se produce de manera natural correspondiente (es decir, vancomicina, cloroorienticina A y similares). Se pretende que la parte de cefalosporina de la molécula presente la estereoquímica de los compuestos de cefalosporina conocidos. Sin embargo, los expertos en la materia entenderán que pueden estar presentes cantidades minoritarias de isómeros que presentan una estereoquímica diferente de la mostrada en las composiciones de la presente invención siempre que no se impida la utilidad de la composición como un todo mediante la presencia de dichos isómeros.
Además, la parte de unión de los compuestos de la presente invención puede contener uno o más centros quirales. Normalmente, esta parte de la molécula se preparará como una mezcla racémica. Si se desea, sin embargo, pueden usarse estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereómeros individuales) o puede emplearse una mezcla enriquecida en estereoisómeros. Todos los estereoisómeros y las mezclas enriquecidas de este tipo están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Además, los compuestos de la presente invención contienen varios grupos ácidos (es decir, grupos ácido carboxílico) y varios grupos básicos (es decir, grupos amina primaria y secundaria) y por tanto, los compuestos de fórmula I pueden existir en diversas formas de sal. Todas las formas de sal de este tipo están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Además, dado que los compuestos de fórmula I contienen un anillo de piridinio, opcionalmente puede estar presente un contraión aniónico para el grupo piridinio incluyendo, pero sin limitarse a, haluros, tales como cloruro; carboxilatos, tales como acetato; y similares.
Definiciones
Los siguientes términos, tal como se usan en la presente memoria, presentan los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:
El término "alquilo" significa un grupo de hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos alquilo contienen normalmente entre 1 y 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
El término "alquileno" significa un grupo de hidrocarburo saturado divalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos alquileno contienen normalmente entre 1 y 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, metileno, etano-1,2-diilo ("etileno"), propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-l,5-diilo y similares.
El término "alquenilo" significa un grupo de hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que presenta al menos uno, y normalmente 1, 2 ó 3, dobles enlaces carbono-carbono. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos alquenilo contienen normalmente entre 2 y 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
El término "alquinilo" significa un grupo de hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que presenta al menos uno, y normalmente 1, 2 ó 3, triples enlaces carbono-carbono. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos alquinilo contienen normalmente entre 2 y 10 átomos de carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
El término "arilo" significa un hidrocarburo aromático monovalente que presenta un único anillo (es decir, fenilo) o anillos condensados (es decir, naftaleno). A menos que se defina lo contrario, dichos grupos arilo contienen normalmente entre 6 y 10 átomos de anillo de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, fenilo y naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo y similares.
El término "arileno" significa un hidrocarburo aromático divalente que presenta un único anillo (es decir, fenileno) o anillos condensados (es decir, naftalenodiilo). A menos que se defina lo contrario, dichos grupos arileno contienen normalmente entre 6 y 10 átomos de anillo de carbono. Los grupos arileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, naftaleno-1,5-diilo, naftaleno-2,7-diilo y similares.
El término "cicloalquilo" significa un grupo de hidrocarburo carbocíclico saturado monovalente. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos cicloalquilo contienen normalmente entre 3 y 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "cicloalquileno" significa un grupo de hidrocarburo carbocíclico saturado divalente. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos cicloalquileno contienen normalmente entre 3 y 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropano-1,2-diilo, ciclobutil-1,2-diilo, ciclobutil-1,3-diilo, ciclopentil-1,2-diilo, ciclopentil-1,3-diilo, ciclohexil-1,2-diilo, ciclohexil-1,3-diilo, ciclohexil-1,4-diilo y similares.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" significa un grupo aromático monovalente que presenta un único anillo o dos anillos condensados y que contiene en el anillo al menos un heteroátomo (normalmente de 1 a 3 heteroátomos) seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos heteroarilo contienen normalmente entre 5 y 10 átomos de anillo totales. Los grupos heteroarilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares, en los que el punto de unión está en cualquier átomo de anillo de carbono o nitrógeno disponible.
El término "heteroarileno" significa un grupo aromático divalente que presenta un único anillo o dos anillos condensados y que contiene al menos un heteroátomo (normalmente de 1 a 3 heteroátomos) seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos heteroarileno contienen normalmente entre 5 y 10 átomos de anillo totales. Los grupos heteroarileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies divalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares, en los que el punto de unión está en cualquier átomo de anillo de carbono o nitrógeno disponible.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" significa un grupo saturado o insaturado (no aromático) monovalente o divalente que presenta un único anillo o múltiples anillos condensados y que contienen en el anillo al menos un heteroátomo (normalmente de 1 a 3 heteroátomos) seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina lo contrario, dichos grupos heterocíclicos contienen normalmente entre 2 y 9 átomos de anillo totales. Los grupos heterocíclico representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares, en los que el punto de unión está en cualquier átomo de anillo de carbono o nitrógeno disponible.
El término "cefalosporina" se utiliza en la presente memoria en su manera reconocida en la técnica para referirse a un sistema de anillo \beta-lactámico que presenta la fórmula general y el sistema de numeración siguientes:
4
en la que R^{x} y R^{y} representan la parte restante de la cefalosporina.
El término "antibiótico de glicopéptido" o "glicopéptido" se utiliza en la presente memoria en su manera reconocida en la técnica para referirse a la clase de antibióticos conocidos como glicopéptidos o dalbahpéptidos. Véase, por ejemplo, R. Nagarajan, "Clycopeptide Antibiotics", Marcel Dekker, Inc. (1994) y referencias citadas en él. Los glicopéptidos representativos incluyen vancomicina, AS2S46A (eremomicina), A82846B (cloroorienticina A), A82846C, PA-42867-A (orienticina A), PA-42867-C, PA-42867-D y similares.
El término "vancomicina" se utiliza en la presente memoria en su manera reconocida en la técnica para referirse al antibiótico de glicopéptido conocido como vancomicina. Cuando se emplea vancomicina en los compuestos de la presente invención, el punto de unión para el resto de unión es el aminoácido 7 (AA-&) en la posición C-29. Esta posición también se denomina a veces la posición "7d" o la posición de "resorcinol" de vancomicina.
El término "antibióticos de cefalosporina-glicopéptido reticulados" significa la conjugación covalente de un componente glicopeptídico a un componente de cefalosporina.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es aceptable para su administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que presentan una seguridad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación dado). Dichas sales pueden derivarse de bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, zinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas que se producen de manera natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glucorónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
El término "sal del mismo" significa un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido se sustituye por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico y similares (por ejemplo, un catión NH_{4}^{+} y similares). Preferentemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque esto no se requiere para las sales de los compuestos intermedios que no están destinados para la administración a un paciente.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para efectuar un tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento.
El término "tratamiento" o "tratar" tal como se utiliza en la presente memoria significa el tratamiento de o tratar una enfermedad o afección (tal como una infección bacteriana) en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un ser humano o un animal de compañía) que incluye:
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(a)
prevenir que se produzca la enfermedad o afección, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
(b)
mejorar la enfermedad o afección, es decir, eliminar o provocar la regresión de la enfermedad o afección en un paciente;
(c)
suprimir la enfermedad o afección, es decir, disminuir o detener el desarrollo de la enfermedad o afección en un paciente; o
(d)
aliviar los síntomas de la enfermedad o afección en un paciente.
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El término "cantidad inhibidora del crecimiento" significa una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento o la reproducción de un microorganismo o suficiente para provocar la muerte o lisis del microorganismo incluyendo bacterias Gram-positivas.
El término "cantidad inhibidora de la biosíntesis de la pared celular" significa una cantidad suficiente para inhibir la biosíntesis de la pared celular en un microorganismo incluyendo bacterias Gram-positivas.
El término "grupo saliente" significa un grupo funcional o átomo que puede ser desplazado por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleófila. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; y grupos éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; grupos éster activado, tales como 7-azabenzotriazol-1-oxilo y similares; grupos aciloxilo, tales como acetoxilo, trifluoroacetoxilo y similares.
El término "derivados protegidos de los mismos" significa un derivado del compuesto especificado en el que uno o más grupos funcionales del compuesto están protegidos ante reacciones no deseadas con un grupo protector o de bloqueo. Los grupos funcionales que pueden protegerse incluyen, a modo de ejemplo, grupos ácido carboxílico, grupos amino, grupos hidroxilo, grupos tiol, grupos carbonilo y similares. Los grupos protectores representativos para los ácidos carboxílicos incluyen ésteres (tales como un éster p-metoxibencílico), amidas e hidrazidas; para los grupos amino, carbamatos (tales como terc-butoxicarbonilo) y amidas; para los grupos hidroxilo, éteres y ésteres; para los grupos tiol, tioéteres y tioésteres; para los grupos carbonilo, acetales y cetales; y similares. Los expertos en la materia conocen bien dichos grupos protectores y se describen, por ejemplo, en T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas en el mismo.
El término "grupo protector de amino" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS) y similares.
El término "grupo protector de carboxilo" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo carboxilo (es decir, -COOH). Los grupos protectores de carboxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, tales como metilo, etilo, terc-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares.
Un "derivado activado", con respecto a un ácido carboxílico o derivado protegido del mismo, o un ácido o derivado de este tipo en "forma activada", significa el producto, normalmente un éster reactivo, que resulta de la reacción del ácido carboxílico o derivado con un agente de activación (acoplamiento), tal como, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), u otros descritos en la presente memoria o conocidos de otro modo en la técnica.
Una "cadena lateral de un aminoácido que se produce de manera natural" significa el grupo R en la fórmula HOOC-CHR-NH_{2}, en la que esta fórmula representa un aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina; incluyendo el grupo seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, serina, treonina y valina.
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Formas de realización representativas
Los sustituyentes y valores siguientes pretenden proporcionar ejemplos representativos y formas de realización de diversos aspectos de la presente invención. Estos valores representativos pretenden definir además dichos aspectos y formas de realización y no pretenden excluir otras formas de realización o limitar el alcance de la presente invención. A este respecto, la representación de que se prefiere un valor o sustituyente particular no pretende de ningún modo excluir otros valores o sustituyentes de la presente invención a menos que se indique específicamente.
En los compuestos de fórmula I, cada grupo heteroarilo o heterocíclico, si está presente en R'', preferentemente presenta 5 ó 6 átomos de anillo totales; y cada grupo arilo, si está presente, preferentemente presenta 6 átomos de anillo totales. El grupo R'' es preferentemente alquileno C_{1-12}, y es preferentemente lineal.
En una forma de realización específica, R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, tal como metilo o etilo. En otra forma de realización, R^{1} es hidrógeno.
En otra forma de realización específica, R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, tal como metilo o etilo. En otra forma de realización, R^{2} es hidrógeno.
Cada grupo R^{3}, si está presente, se selecciona independientemente preferentemente de entre alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, fluoro y cloro. En una forma de realización, n es 1 ó 2, y cada R^{3} se selecciona independientemente de entre metilo, metoxilo, fluoro y cloro. En otra forma de realización, n es cero, de modo que no está presente ningún grupo R^{3}.
El anillo de piridinio en la fórmula I está normalmente meta o para sustituido, más generalmente para sustituido.
En una forma de realización, R^{8} es hidrógeno. En otra forma de realización, R^{8} es un grupo de fórmula:
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En una forma de realización específica, R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-5}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -COOH o 1 a 3 sustituyentes fluoro; incluyendo hidrógeno, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-carboxiprop-2-ilo y ciclopentilo.
En una forma de realización, W es CCl. En otra forma de realización, W es N.
Las formas de realización específicas de otras variables de fórmula I incluyen, independientes entre sí, cuando X^{1} y X^{2} son los dos cloro; cuando R^{4} y R^{5} son OH e hidrógeno, respectivamente; cuando R^{6} y R^{7} son hidrógeno y metilo, respectivamente.
En una forma de realización, R^{a} es -Y-R''-, en el que R'' es alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6}, e Y se selecciona de entre un enlace directo, NR', éter, sulfuro, carbonilo, NR'C(O), y C(O)NR', en los que R' es hidrógeno o metilo. En formas de realización específicas, en el grupo R^{a}, Y es un enlace directo, y R'' es alquileno C_{1-6}, incluyendo alquileno C_{1-4}, por ejemplo metileno.
En formas de realización específicas, x e y se seleccionan independientemente de entre 0 y 1. En consecuencia, las formas de realización específicas incluyen compuestos en los que x + y = 0, compuestos en los que x + y = 1 (es decir, x es 1 e y es 0; o x es 0 e y es 1), y compuestos en los que x + y = 2. Además, las formas de realización específicas incluyen compuestos en los que la estructura "conectora", representada por -R^{a}-[NR^{b}-C(O)-R^{c}]_{x}-[C(O)-NR^{d}-R^{e}]y-NR^{2}- en la fórmula I, no tiene más de aproximadamente 40 átomos de longitud, y preferentemente no más de aproximadamente 30 átomos de longitud (medidos usando el número más pequeño de átomos consecutivos en el conector).
En formas de realización seleccionadas, cuando x no es 0, y es preferentemente 1, el R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}.
En una forma de realización, R^{c} es Y'-R''-Y'-, en el que cada Y' se selecciona independientemente de entre un enlace directo, O (éter), y NR', en el que R' es hidrógeno o metilo, y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por alquileno C_{1-12}, alquenileno C_{2-12} y alquinileno C_{2-12}. Preferentemente, en el grupo R^{c}, Y' es un enlace directo y R'' es alquileno C_{1-12}. Más preferentemente, en el grupo R^{c}, R'' es alquileno C_{2-6}.
En otras formas de realización seleccionadas, cuando y no es 0, y es preferentemente 1, la variable R^{d} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}, preferentemente hidrógeno o metilo, y más preferentemente hidrógeno.
En una forma de realización, R^{b} y R^{d} son independientemente hidrógeno o metilo.
En una forma de realización, R^{e} se selecciona de entre alquileno C_{1-12}, alquenileno C_{2-12} y alquinileno C_{2-12}; preferentemente, de alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} y alquinileno C_{2-6}; y más preferentemente, de alquileno C_{1-4}.
Una clase a modo de ejemplo de compuestos de fórmula I es aquélla en la que: x es 0 ó 1; y es 0 ó 1; R^{a} es metileno; R^{b} (cuando X es 1) es hidrógeno, metilo o etilo; R^{c} (cuando X es 1) es C_{2-12} alquileno, por ejemplo n-butileno
(-(CH_{2})_{4}-) o n-decileno (-(CH_{2})_{10}-), que pueden estar sustituidos con -COOH; R^{d} (cuando y es 1) es hidrógeno; y R^{e} (cuando y es 1) es etileno (-CH_{2}CH_{2}-).
En una forma de realización, los compuestos de la presente invención son aquéllos de fórmula II. En la fórmula II, una forma de realización específica para W es CCl.
Formas de realización específicas para R^{9} son hidrógeno, alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-5}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro; incluyendo hidrógeno, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-carboxiprop-2-ilo y ciclopentilo.
Formas de realización específicas para R^{10} son hidrógeno o metilo.
Una forma de realización específica para R^{11} es alquileno C_{1-10}, incluyendo alquileno C_{1-6}; tal como -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- y -(CH_{2})_{6}-.
Formas de realización específicas para R^{12} son hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}; incluyendo hidrógeno o metilo.
Una forma de realización específica de un compuesto de fórmula II, es un compuesto en el que W es CCI; R^{9} es metilo; R^{10} es hidrógeno; R^{11} es -(CH_{2})_{4}-; R^{12} es hidrógeno; y el anillo de piridinio está para-sustituido.
Tal como para la fórmula I anterior, el anillo de piridinio en la fórmula II está normalmente meta o para-sustituido, más generalmente para-sustituido.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Las formas de realización específicas de compuestos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula II, o sales farmacéuticamenteaceptables de los mismos, en los que los sustituyentes son tal como se define en la tabla I:
6 
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(Continuación)
7
Aunque sin pretender limitarse por la teoría, se cree que los compuestos de fórmula I inhiben la biosíntesis de la pared celular bacteriana, inhibiendo de este modo el crecimiento de la bacteria o provocando la lisis de la bacteria. En consecuencia, los compuestos de fórmula I son útiles como antibióticos.
Entre otras propiedades, se ha encontrado que los compuestos de la invención presentan una potencia sorprendente e inesperada frente a bacterias Gram-positivas, incluyendo Staphylococci aureus resistentes a meticilina (MRSA), tal como se describe además a continuación en la presente memoria.
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Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de cefalosporina-glicopéptido reticulados de la presente invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, tales como los compuestos 1-3 intermedios descritos en la presente memoria. Se apreciará que cuando se dan condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones en moles de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de procedimiento, tal como determina un experto en la materia, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolvente usado particulares, pero un experto en la materia puede determinar fácilmente dichas condiciones mediante procedimientos de optimización habituales.
Además, tal como resultará evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios o desearse grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. En la técnica se conocen bien los grupos protectores adecuados para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección de dichos grupos funcionales. Pueden usarse, si se desea, grupos protectores distintos de los ilustrados en los procedimientos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, y medios para su introducción y eliminación, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas en él.
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En un procedimiento de síntesis, los compuestos de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1:
8 
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en la que R^{1}-R^{8}, R^{d}, R^{e} X^{1} y X^{2} son tal como se definen en la presente memoria, o una sal, o un derivado activado y/o protegido del mismo, con un compuesto de fórmula 2:
9
en la que W, R^{3}, R^{9}, R^{a-e} y n son tal como se definen en la presente memoria, o una sal o un derivado carboxi-protegido del mismo; en presencia de un compuesto de fórmula 3:
3HOOC-R^{c}-COOH
o una sal, un derivado activado o un derivado protegido del mismo, en la que R^{c} es tal como se define en la presente memoria; para formar el compuesto de fórmula I, o una sal o un derivado protegido del mismo. Las formas de realización preferidas de las variables en 1, 2 y 3 son tal como se describen en la presente memoria.
En la preparación de compuestos de fórmula II, las variables en las estructuras 1, 2 y/o 3 se definen tal como sigue: n es 0; R^{a} es CH_{2}; R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4} (tal como se ha definido para R^{10} anteriormente); R^{c} es alquileno C_{1-12} o alquenileno C_{2-12} (tal como se ha definido para R^{11} anteriormente); R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; R^{7} y R^{9} son CH_{3}; R^{4} es OH; y X^{1} y X^{2} son cloro.
Normalmente, para preparar compuestos de fórmula I en los que x = y = 1, se hace reaccionar un producto intermedio 2 de lactama, que presenta un grupo amino primario o secundario (-R^{a}-NHR^{b}) tal como se muestra, con un exceso de reactivo 3 de unión bifuncional con el último en forma activada (véase la figura 3). El empleo de un exceso de 3 (normalmente un exceso molar de 3 a 10 veces; por ejemplo un exceso de 5 veces, tal como se muestra en el ejemplo 3) favorece la formación del monoaducto de 2 y 3, en lugar de un bis-aducto de 3 con dos moléculas de 2. Preferentemente, 3 se proporciona como un derivado activado, tal como el derivado bis-HOAT, y la reacción está catalizada con una amina tal como 2,4,6-colidina. Entonces se hace reaccionar el aducto con aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 2,5 equivalentes, preferentemente aproximadamente 1,5 equivalentes, con respecto a la lactama 3 original, de glicopéptido 1, o una sal del mismo, en un disolvente inerte, tal como DMF, que contiene un catalizador tal como 2,4,6-colidina. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 25ºC, preferentemente en un baño de hielo (aproximadamente a 0-4ºC), durante aproximadamente de 15 minutos a 3 horas, o hasta que se haya completado sustancialmente la
reacción.
Los productos intermedios de fórmula 1 pueden prepararse a su vez mediante la reacción de Mannich (aminoalquilación) del anillo fenólico A en un glicopéptido de tipo vancomicina, empleando la diamina deseada (HR^{2}N-R^{e}-NHR^{d}), un aldehído (R^{1} CHO, preferentemente si R^{1} = H) y base, tal como se describe en el ejemplo 2. Los glicopéptidos para la preparación de los productos intermedios de fórmula 1 o bien están comercialmente disponibles o bien pueden prepararse mediante fermentación del organismo productor de glicopéptido apropiado, seguido de aislamiento del glicopéptido del caldo de fermentación resultante usando equipos y procedimientos reconocidos en la técnica.
El producto intermedio 2 de cefalosporina se prepara fácilmente a partir de materiales de partida y reactivos comercialmente disponibles usando procedimientos convencionales. A modo de ejemplo, puede prepararse un producto intermedio de fórmula 2 tal como se muestra en la figura 2 y se describe en el ejemplo 1. En resumen, se hizo reaccionar ácido 2-amino-5-cloro-\alpha-metoxiimino-4-tiazol-acético, mostrado en 6 en la figura 2, con el éster amino-cefalosporínico 7, catalizado con EDAC, formando una unión amida. Se hizo reaccionar este producto (8) con yoduro de sodio en acetona, seguido del desplazamiento del yoduro primario con un derivado de aminoalquilpiridina protegida. El derivado de piridina contiene sustituyente(s) opcional(es) R^{3}, tal como se ha mostrado en la estructura 2 anteriormente. En la preparación mostrada en la figura 2, se emplea el compuesto 4-(N-terc-BOC-amino)metilpiridina (9), de modo que R^{a} es metileno y R^{b} es hidrógeno. Esta reacción da el producto intermedio (10) en forma protegida; la desprotección con TFA/anisol da el producto intermedio 2a (producto intermedio 2 en el que W es CCl, R^{9} es Me, n es 0, R^{a} es CH_{2} y R^{b} es hidrógeno).
Para preparar compuestos de fórmula I en la que x = 0, se condensa un producto intermedio tal como un compuesto de fórmula 4:
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10 
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en la que R^{a}, R^{3}, R^{9}, W y n son tal como se definen en la presente memoria, con un producto intermedio de fórmula 1. El producto intermedio 4 puede prepararse mediante una variación del procedimiento dado en el ejemplo 1, en el que se utiliza un derivado de piridina sustituido con un grupo carboxialquilo protegido (-R^{a}COOH) en lugar de la piridina aminoalquil-sustituida.
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Para preparar compuestos de fórmula I en los que y = 0, se condensa un derivado de glicopéptido de fórmula 5:
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en la que R^{1}- R^{8} , R^{e}, X^{1} y X^{2} son tal como se definen en la presente memoria, o una sal, o un derivado activado y/o protegido del mismo (es decir, fórmula 1 en la que -NHR^{2}-R^{e}-NHR^{d} se sustituye por -NHR^{2}-R-COOH) con un producto intermedio de fórmula 2. Los productos intermedios de fórmula 5 pueden prepararse según una variación de la preparación mostrada en el ejemplo 2, en el que se utiliza un aminoácido (R^{2}HN-R^{c}-COOH, en forma carboxi-protegida), en lugar de una diamina, en la reacción de Mannich (véase por ejemplo J.H. Short y C.W. Ours, J. Heterocyc. Chem. 12(5):869-76, octubre de 1975).
Para preparar compuestos de fórmula I en los que x >1, puede añadirse uno o más aminoácidos de fórmula HOOC-R^{c}-NHR^{b} a la amina reactiva (-R^{a}-NHR^{b}) de producto intermedio 2, antes de la reacción con 3 y 1 tal como se ha descrito anteriormente. De manera similar, para la preparación de compuestos de fórmula I en los que y >1, puede añadirse uno o más aminoácidos de fórmula HOOC-R^{e}-NHR^{d} a la amina reactiva (-NHR^{2}) de producto intermedio 1, antes de la reacción con el aducto de 2 y 3 tal como se ha descrito anteriormente.
Los reactivos de acoplamiento o reactivos de activación preferidos, para su utilización en estas reacciones incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio (PyBOP), utilizado preferentemente en la cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes, preferentemente de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes, en combinación con aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes, preferentemente de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes, de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT). Otros reactivos de acoplamiento adecuados incluyen hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl); difenilfosforilazida (DPPA); cloruro difenilfosfínico; clorofosfato de difenilo (DPCP) y HOAT; clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC); difenilfosfinato de pentafluorofenilo y similares.
Después de que se complete la reacción de acoplamiento, se elimina entonces cualquier grupo protector presente en el producto utilizando reactivos y procedimientos convencionales. Por ejemplo, puede efectuarse la desprotección de N-tritilo, N-BOC (N-terc-butoxicarbonilo) y/o COO-PMB (éster para-metoxibencílico) mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en exceso y trietilsilano o anisol en exceso en un diluyente inerte, tal como diclorometano o heptano, a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, o hasta que se haya completado la reacción. El producto desprotegido puede purificarse usando procedimientos convencionales, tales como cromatografía en columna, HPLC, recristalización y similares.
Diversas piridinas sustituidas para su utilización en las reacciones anteriores, o para preparar compuestos sustitución variable en R^{a} y/o F.3, tal como se da a conocer en la presente memoria, están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos comercialmente disponibles usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, están disponibles diversas piridinas aminoalquil-sustituidas, por ejemplo aminometil-piridinas, en las que R^{a} es metileno, y aminoetil-piridinas, en las que R^{a} es etileno, o pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales de síntesis orgánica. Los derivados de piridina sustituida representativos para su utilización en esta reacción incluyen aquéllos en los que R^{3} se selecciona de entre metilo, metoxilo, tiometoxilo, carboxitiometoxilo, fluoro, cloro, fenilo, ciclopropilo, ácido carboxílico, carboxamida y combinaciones de los mismos. Para la preparación de compuestos en los que Y, que une R'' al anillo de piridinio, se selecciona de entre NR', O (éter), S (sulfuro), carbonilo, NR' (CO), y (CO)NR'), los compuestos de piridina de partida están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos. Por ejemplo, 3-hidroxipiridina, 4-hidroxipiridina, 3-aminopiridina, 4-aminopiridina, 4-mercaptopiridina, ácido nicotínico y ácido isonicotínico están disponibles de Aldrich Chemical Co, Milwaukee, WI.
En la preparación de compuestos en los que Y', en el grupo conector R^{c}, se selecciona de entre O (éter) y NR' (en lugar de un enlace directo), los restos de unión que incluyen R^{c} incluirán una o más uniones carbamato o urea, en lugar de uniones amida. Dichas uniones pueden formarse mediante métodos convencionales. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar una amina (tal como -NHR^{b} en el producto intermedio 3) con un isocianato o un cloroformato para formar, respectivamente, una unión urea o carbamato.
En los ejemplos expuestos a continuación se describen detalles adicionales con respecto a los procedimientos y a las condiciones de reacción específicos para preparar compuestos representativos de la presente invención o productos intermedios para los mismos.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de cefalosporina-glicopéptido reticulados de la presente invención se administran normalmente a un paciente en forma de una composición farmacéutica. En consecuencia, en uno de sus aspectos de composición, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Puede usarse cualquier vehículo o excipiente convencional en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. La elección de un vehículo o excipiente particular, o combinaciones de vehículos o excipientes, dependerá del modo de administración que se utilice para tratar un tipo de infección bacteriana o paciente particular. A este respecto, la preparación de una composición farmacéutica adecuada para un modo de administración particular, tal como administración oral, tópica, por inhalación o parenteral, está bien dentro del alcance de los expertos en la técnica farmacéutica. Además, los componentes para dichas composiciones están comercialmente disponibles, por ejemplo, en Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. A modo de ilustración adicional, se describen técnicas convencionales de formulación en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17ª Ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3ª Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán normalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Normalmente, dichas composiciones farmacéuticas contendrán entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 90% en peso del agente activo, y más generalmente entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 30% del agente activo.
Las composiciones farmacéuticas preferidas de la presente invención son las adecuadas parar administración parenteral, particularmente administración intravenosa. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden normalmente una disolución acuosa estéril, fisiológicamente aceptable que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la técnica se conocen bien disoluciones acuosas de vehículo fisiológicamente aceptables adecuadas para la administración intravenosa de agentes activos. Dichas disoluciones acuosas incluyen, a modo de ejemplo, dextrosa al 5%, disoluciones de Ringer (inyección de Ringer con lactato, inyección de Ringer con lactato más dextrosa al 5%, inyección de Ringer acilada), Nomiosol-M, Isolite E y similares.
Opcionalmente, dichas disoluciones acuosas pueden contener un co-disolvente, por ejemplo, polietilenglicol; un agente quelante, por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético; un agente de solubilización, por ejemplo, una ciclodextrina; un antioxidante, por ejemplo, metabisulfito de sodio; y similares.
Si se desea, pueden liofilizarse las composiciones farmacéuticas acuosas de la presente invención y posteriormente reconstituirse con un vehículo adecuado antes de la administración. En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica es una composición liofilizada que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el vehículo en esta composición comprende sacarosa, manitol, dextrosa, dextrano, lactosa o una combinación de los mismos. Más preferentemente, el vehículo comprende sacarosa, manitol o una combinación de los mismos.
En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen una ciclodextrina. Cuando se usa en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, la ciclodextrina es preferentemente hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o sulfobutil éter-\beta-ciclodextrina. En dichas formulaciones, la ciclodextrina comprenderá aproximadamente del 1 al 25 por ciento en peso; preferentemente, aproximadamente del 2 al 10 por ciento en peso de la formulación. Además, la proporción en peso de ciclodextrina con respecto a agente activo estará comprendida normalmente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se empaquetan preferentemente en una forma farmacéutica unitaria. La expresión "forma farmacéutica unitaria" significa una unidad físicamente diferenciada adecuada para su administración a un paciente, es decir, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado o bien solo o bien en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas farmacéuticas unitarias pueden envasarse en ampolla estériles, herméticamente selladas y similares.
Las formulaciones siguientes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención:
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Ejemplo de formulación A
Se prepara una disolución congelada adecuada para preparar una disolución inyectable tal como sigue:
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Procedimiento representativo: Se disuelven los excipientes, si hay alguno, en aproximadamente el 80% del agua para inyección y se añade y se disuelve el compuesto activo. Se ajusta el pH con hidróxido de sodio 1 M a de 3 a 4,5 y entonces se ajusta el volumen hasta el 95% del volumen final con agua para inyección. Se comprueba y se ajusta el pH, si es necesario, y se ajusta el volumen hasta el volumen final con agua para inyección. Entonces se somete la formulación a filtración estéril a través de un filtro de 0,22 micras y se coloca en un vial estéril en condiciones asépticas. Se tapa el vial, se etiqueta y se almacena congelado.
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Ejemplo de formulación B
Se prepara un polvo liofilizado adecuado para preparar una disolución inyectable tal como sigue:
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Procedimiento representativo: Se disuelven los excipientes y/o agentes de tamponamiento, si hay alguno, en aproximadamente el 60% del agua para inyección. Se añade y se disuelve el compuesto activo y se ajusta el pH con hidróxido de sodio 1 M a de 3 a 4,5 y se ajusta el volumen hasta 95% del volumen final con agua para inyección. Se comprueba y se ajusta el pH, si es necesario, y se ajusta el volumen hasta el volumen final con agua para inyección. Entonces se somete la formulación a filtración estéril a través de un filtro de 0,22 micras y se coloca en un vial estéril en condiciones asépticas. Entonces se liofiliza la formulación usando un ciclo de liofilización apropiado. Se tapa el vial (opcionalmente bajo vacío parcial o nitrógeno seco), se etiqueta y se almacena con refrigeración.
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Ejemplo de formulación C
Se prepara una disolución inyectable para administración intravenosa a un paciente a partir del ejemplo de formulación B anterior tal como sigue:
Procedimiento representativo: Se reconstituye el polvo liofilizado del ejemplo de formulación B (por ejemplo, conteniendo de 10 a 1000 mg de compuesto activo) con 20 ml de agua estéril y se diluye además la disolución resultante con 80 ml de solución salina estéril en una bolsa de infusión de 100 ml. Entonces se administra la disolución diluida al paciente por vía intravenosa durante de 30 a 120 minutos.
Utilidad
Los compuestos de cefalosporina-glicopéptido reticulados de la invención son útiles como antibióticos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o prevenir infecciones bacterianas y otras afecciones relacionadas con bacterias, incluyendo seres humanos y sus animales de compañía (es decir, perros, gatos, etc.), que se producen por microorganismos susceptibles a los compuestos de la presente invención.
En consecuencia, en uno de sus aspectos de procedimiento, la invención proporciona un procedimiento para tratar una infección bacteriana en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A modo de ilustración, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para tratar o prevenir infecciones producidas por bacterias Gram-positivas y microorganismos relacionados. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son eficaces para tratar o prevenir infecciones producidas por ciertos Enterococcus spp.; Staphylococcus spp., incluyendo estafilococos coagulasa negativos (CNS); Streptococcus spp.; Listeria spp.; Clostridium ssp.; Bacillus spp.; y similares. Los ejemplos de especies bacterianas tratadas de manera eficaz con los compuestos de la presente invención incluyen, mas se limitan a, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA); Staphylococcus aureus susceptible a meticilina (MSSA); Staphylococcus aureus susceptible a producto intermedio de glicopéptido (GISA); Staphylococcus epidermitis resistente a meticilina (MRSE); Staphylococcus epidermitis sensible a meticilina (MSSE); Enterococcus faecalis sensible a vancomicina (EFSVS); Enterococcus faecium sensible a vancomicina (EFMVS); Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP); Streptococcus pyogenes; y similares.
Tal como se muestra en la tabla II del ejemplo 6 a continuación, los compuestos Ia-c fueron más eficaces que la vancomicina, en un factor de 10 o más, frente a Staphylococcus aureus sensible a meticilina y Staphylococcus aureus resistente a meticilina. También el compuesto Ic fue significantemente más activo que su análogo desclorado "Ic des-Cl," aunque este compuesto también fue más activo que la vancomicina frente a MSSA. En un ensayo de "tiempo-destrucción", tal como se describe en el ejemplo 7, un compuesto de fórmula I, es decir el compuesto Ib, fue bactericida frente a MRSA a una concentración de 1,0 \mug/ml en 4 horas. En comparación, la vancomicina fue bactericida frente a MRSA a una concentración de 4 \mug/ml en 24 horas. En un ensayo in vivo en ratones neutropénicos, tal como se describe en el ejemplo 8, un compuesto de fórmula I, es decir el compuesto Ib, tuvo una DE_{50} inferior a 0,1 mg/kg, i.v., en comparación con una DE_{50} de 9 mg/kg, i.v., para la vancomicina.
En general, se prefieren los compuestos de la invención para tratar o prevenir infecciones producidas por cepas de bacterias que son susceptibles o bien a glicopéptidos o bien a cefalosporinas.
Los tipos representativos de infecciones o afecciones relacionadas con bacterias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, infecciones de la piel o de la estructura de la piel, infecciones de las vías urinarias, neumonía, endocarditis, infecciones del torrente circulatorio relacionadas con catéter, osteomielitis y similares. En el tratamiento de dichos estados, el paciente puede estar ya infectado con el microorganismo que va a tratarse o simplemente ser susceptible a infección, en cuyo caso se administra el agente activo de manera profiláctica.
Los compuestos de la presente invención se administran normalmente en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquier vía de administración aceptable. Preferentemente, se administran los compuestos por vía parenteral. Los compuestos pueden administrarse en una dosis diaria única o en múltiples dosis al día. El régimen de tratamiento puede requerir administración durante períodos de tiempo prolongados, por ejemplo, durante varios días o durante de una a seis semanas o más tiempo. La cantidad de agente activo administrada por dosis o la cantidad total administrada se determinará normalmente por el médico del paciente y dependerá de factores tales como la naturaleza y gravedad de la infección, la edad y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, el/los microorganismo(s)
que produce/n la infección, la vía de administración y similares.
En general, las dosis adecuadas estarán comprendidas entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 10,0 mg/kg/día de agente activo, preferentemente de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 mg/kg/día. Para un ser humano con un peso medio de 70 kg, ascendería hasta de aproximadamente 15 a aproximadamente 700 mg al día de agente activo, o preferentemente de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 mg al día.
Además, los compuestos de la presente invención son eficaces para inhibir el crecimiento de bacterias. En esta forma de realización, se ponen en contacto las bacterias o bien in vitro o bien in vivo con una cantidad inhibidora del crecimiento de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: normalmente, una cantidad inhibidora del crecimiento estará comprendida entre aproximadamente 0,008 \mug/ml y aproximadamente 50 \mug/ml; preferentemente entre aproximadamente 0,008 \mug/ml y aproximadamente 25 \mug/ml; y más preferentemente, entre aproximadamente 0,003 \mug/ml y aproximadamente 10 \mug/ml. La inhibición del crecimiento bacteriano se demuestra normalmente por una disminución o ausencia de reproducción en las bacterias y/o por la lisis de las bacterias, es decir, por una disminución en las unidades formadoras de colonias en un volumen dado (es decir, por ml) durante un periodo de tiempo dado (es decir, por hora) en comparación con bacterias no tratadas.
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Los compuestos de la presente invención también son eficaces para inhibir la biosíntesis de la pared celular en bacterias. En esta forma de realización, se ponen en contacto las bacterias o bien in vitro o bien in vivo con una cantidad inhibidora de la biosíntesis de la pared celular de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Normalmente, una cantidad inhibidora de la biosíntesis de la pared celular estará comprendida entre aproximadamente 0,04 \mug/ml y aproximadamente 50 \mug/ml; preferentemente entre aproximadamente 0,04 \mug/ml y aproximadamente 25 \mug/ml; y más preferentemente, entre aproximadamente 0,04 \mug/ml y aproximadamente 10 \mug/ml. La inhibición de la biosíntesis de la pared celular en bacterias se demuestra normalmente por una inhibición o ausencia de crecimiento de las bacterias incluyendo la lisis de las bacterias.
Además, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención presentan una letalidad sorprendente e inesperadamente rápida frente a ciertas bacterias, incluyendo Staphylococci aureus resistentes a meticilina (MRSA) y Staphylococci epidermitis resistentes a meticilina (MRSE). Pueden demostrarse estas propiedades, así como la utilidad antibiótica de los compuestos de la presente invención, usando diversos ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, se describen ensayos representativos en mayor detalle en los ejemplos siguientes.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos biológicos y sintéticos se ofrecen para ilustrar la presente invención y no deben interpretarse de ningún modo como limitativos del alcance de la presente invención.
En los ejemplos siguientes, las abreviaturas siguientes tienen los significados siguientes a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas que no se definen a continuación tienen su significado generalmente aceptado.
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BOC = terc-butoxicarbonilo
UFC = unidades formadoras de colonias
DCM = diclorometano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
CMI = concentración mínima inhibidora
EM = espectrometría de masas
PMB = p-metoxibencilo
PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía en capa fina
TFA = ácido trifluoroacético
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Todas las temperaturas notificadas en los ejemplos siguientes son en grados Celsius (ºC) a menos que se indique lo contrario. Además, a menos que se indique lo contrario, se adquirieron los reactivos, los materiales de partida y los disolventes de proveedores comerciales (tales como Aldrich, Fluka, Sigma y similares) y se utilizaron sin purificación adicional. Se adquirió el vancomicina clorhidrato semihidratado de Alpharma, Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Noruega).
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Normalmente se realizaba la HPLC de fase inversa utilizando una columna C_{18} y (A) el 98% de agua, el 2% de acetonitrilo, el 0,1% de TFA, con un gradiente creciente (por ejemplo, del 0 a aproximadamente el 70%) de (B) el 10% de agua, el 90% de acetonitrilo, el 0,1% de TFA, a menos que se indique lo contrario.
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Ejemplo 1 Preparación de 2a: Sal del ácido bis-trifluoroacético de (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetamido]-3-[(4-aminometil)-1-piridinio)metil]-3-cefem-4-carboxilato (véase la figura 2) A. Preparación del ácido 2-amino-5-cloro-\alpha-(metoxiimino)-4-tiazolacético (6)
A 500 ml de DMF se le añadieron 50,0 g (250 mmol) de ácido 2-amino-\alpha-(metoxiimino)-4-tiazolacético y 35 g (260 mmol) de N-clorosuccinimida. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, después de cuyo tiempo el análisis de espectrometría de masas mostró que ya no estaba presente material de partida. Se usó la disolución marrón claro sin purificación adicional.
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B. Preparación de derivado de cefalosporina (8)
A la disolución del ácido 6 en DMF de la etapa (a) se le añadieron 101,5 g (250 mmol) del éster aminocefalosporónico 7, 34 g (250 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC, y se añadieron 33,5 ml (250 mmol) de 2,4,6-colidina. A esta disolución se le añadieron 53 g (275 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Tras 2 horas, se precipitó la disolución 3 l de agua y se filtró. Se lavaron los sólidos con agua (2 x 1 l), bicarbonato de sodio saturado (500 ml) y agua (4 x 500 ml) y se secaron a vacío. Se tomaron los sólidos secados en 500 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente, y se agitó lentamente la disolución, formando un precipitado. Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con cloruro de metileno hasta que las aguas de lavado ya no eran marrones, y se secaron a vacío para dar la amida 8 (74 g).
Datos analíticos: EM m/z calc. 586,04, obs. 586,2 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta \beta9,60 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 5,82 (m, 1H), 5,17 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (m, 2H).
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C. Preparación de derivado de cefalosporina (10)
Se añadió acetona (250 ml) a una mezcla de 50 g (85 mmol) del éster de clorometilcefalosporina 8 y 13 g (85 mmol) de yoduro de sodio, bajo nitrógeno en la oscuridad. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 27 g (130 mmol) de 4-(N-terc-butoxicarbonil)aminometilpiridina (9) y 30 ml de acetona. Después de agitar durante 2 horas adicionales, se añadieron 1,4 l de HCl 0,1 N, produciendo un precipitado gomoso. Se decantó la parte de disolvente y se trató el residuo gomoso con 800 ml de agua para dar un sólido. Se decantó el agua y se disolvió el sólido en 1 l de acetato de etilo/etanol 4:1. Se lavó la disolución con 500 ml de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad para dar 70 g (79 mmol, 93%) del producto 10, que tiene una pureza del 78% tal como se determina mediante HPLC (254 nm).
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D. Preparación de derivado de cefalosporina (2a)
Se desprotegió el derivado de cefalosporina, 10, tal como sigue. Se disolvió el producto bruto (70 g, 79 mmol) en 550 ml de cloruro de metileno bajo nitrógeno y se añadieron 35 ml (320 mmol) de anisol, seguido de 150 ml de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas, se concentró la mezcla a vacío. Se precipitó el producto con la adición de 1 l de dietil éter. Se aislaron los sólidos mediante filtración, se lavaron con éter, se agitaron en 200 ml de agua y se filtraron. Se liofilizó el filtrado hasta sequedad y se purificó mediante HPLC de fase inversa, produciendo 30 g (aprox. 50%) del compuesto 2a, como la sal de bis-TFA, que se usó sin purificación adicional.
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Ejemplo 2 Preparación de 1a: Fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{8}= H; R^{4} = OH; R^{7} = Me: X^{1}, X^{2} = Cl; R^{d} = H; y R^{e} = -CH_{2}CH_{2}-
Se disolvió bajo nitrógeno, vancomicina clorhidrato monohidratado (20 g, 13 mmol) en agua (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió etilendiamina (7 ml, 100 mmol), seguido de NaOH 1 N (50 ml, 50 mmol). Se añadió formaldehído (1,3 ml de H_{2}CO acuoso al 37%, 17 mmol) y se mantuvo la mezcla de reacción en la oscuridad a 4ºC durante la noche. El análisis de HPLC de la mezcla de reacción mostró el 78% del producto deseado 1a, más vancomicina sin reaccionar y un producto de bis-adición. Se acidificó la mezcla de reacción a 4ºC y se recuperó el producto y se purificó mediante HPLC.
Ejemplo 3 Preparación del compuesto Ib (véase la figura 3)
Se disolvió éster de bis-HOAT del ácido adípico (3 en el que R^{c} = n-butileno) (3a, 6,5 mmol) en DMF (50 ml) y se añadió bis-trifluoroacetato de piridinio-lactama 2a (1,0 g, 1,3 mmol), preparado tal como se describe en el ejemplo 1 anterior. Entonces se enfrió la disolución en un baño de hielo y se añadió 2,4,6-colidina (342 \mul, 2,6 mmol), y se agitó la mezcla en el baño de hielo durante 15 minutos, seguido de extinción con 300 \mul de TFA (3,9 mmol). Entonces de vertió la mezcla de reacción en 400 ml de acetato de etilo y se recogieron los sólidos precipitados mediante centrifugación.
Se añadió una disolución de 3,86 g (1,95 mmol) 1a, preparada tal como se describió en el ejemplo 2, en DMF (40 ml) al sólido recogido, y se enfrió la mezcla resultante en un baño de hielo, seguido de la adición de 2,4,6-colidina (1,03 \mul, 7,8 mmol). Se agitó la mezcla en el baño de hielo durante 20 minutos, entonces se añadió ácido trifluoroacético (800 \mul, 10,4 mmol). Entonces se vertió la mezcla en acetonitrilo (400 ml), y se purificó el sólido precipitado mediante HPLC de fase inversa para dar el producto Ib (740 mg, 0,29 mmol, rendimiento del 22%).
Datos analíticos: EM m/z 2171,8 (MH^{+}).
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Ejemplo 4 Preparación de los compuestos Ia, Ic y Id
Se prepararon estos compuestos según los procedimientos descritos en los ejemplos 1, 2 y 3, substituyendo los materiales de partida apropiados.
Datos analíticos:
Compuesto Ia: EM m/z de los fragmentos 1127,7, 1681,6, 1824,8 (MH^{+});
Compuesto Ic: EM m/z 2171,5 (MH^{+}); y
Compuesto Ic des-Cl: se preparó el derivado des-cloro del compuesto Ic (es decir, en el que el átomo de cloro en el anillo de tiadiazol está sustituido por hidrógeno) para fines de comparación: EM m/z 2137,6 (MH^{+}).
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Ejemplo 5 Determinación de la solubilidad acuosa
Se determinó la solubilidad acuosa de los compuestos de la invención usando el procedimiento siguiente. Se preparó una disolución tampón de dextrosa al 5% en peso a pH 2,2 mediante la adición de 1 ml de ácido clorhídrico 1 N (Aldrich) a 99 ml de disolución acuosa de dextrosa al 5% en peso (Baxter). Entonces se preparó una disolución madre 1 mg/ml para los patrones de calibración mediante la disolución de1 mg del compuesto de prueba en 1 ml de DMSO. Se agitó con vórtex esta disolución durante 30 segundos y entonces se sonicó durante 10 minutos. Entonces se diluyó la disolución madre con agua para preparar los patrones de calibración que presentaban las concentraciones siguientes: 50, 125, 250, 375 y 500 \mug/ml.
Se pesó cada compuesto de prueba (30 mg) en una unidad de filtro de 0,1 \mum de Millipore no estéril, Ultrafree-MC (Millipore UFC30WOO) y se añadió una barra de agitación magnética a cada unidad. Entonces se añadió la disolución tampón de dextrosa al 5% en peso (750 \mul) a cada unidad y se agitaron con vórtex estas mezclas durante 5 minutos. Entonces se colocaron las unidades de filtro en una gradilla para tubos Eppendorf y se colocó la gradilla para tubos encima de un agitador magnético. Entonces se valoró cada unidad a pH 3 usando NaOH 1 N (VWR) y se centrifugaron la disoluciones resultantes a 7000 rpm durante 5 minutos. Entonces se diluyó cada unidad 200 veces con disolución tampón de dextrosa al 5% y se transfirieron las muestras diluidas a viales de inyector automático para el análisis.
Se analizaron los patrones de calibración y las muestras de prueba mediante HPLC de fase inversa usando las condiciones siguientes:
Columna: Luna 150 x 4,6 mm; C18; 5 \mu
Fase móvil: A = 5/95, B = 95/5, ambas = MeCN/H_{2}O; 0,1% de TFA
Procedimiento: 10 m Lido 100' (0-100% de B en 6 min.)
Volumen de inyección: 20 \mul
Longitud de onda: 214. nm
Se calculó la solubilidad de cada muestra de prueba comparando el área pico de la muestra de prueba con la curva de calibración y multiplicando por el factor de dilución.
Según el procedimiento anterior, se determinó que la solubilidad del compuesto Ib en tampón acuoso de dextrosa al 5% a pH 3 era superior a 7 mg/ml.
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Ejemplo 6 Determinación de las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI)
Se realizaron los ensayos de la concentración mínima inhibidora (CMI) usando el procedimiento de microdilución de caldo expuesto en las directrices del NCCLS (véase, NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Quinta Ed., Vol. 20, Nº 2). Se obtuvieron cepas de bacterias de la Colección Americana de Cultivos de Tejidos Tipo (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory en Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), los Centros de Control de Enfermedades (CDC), el San Francisco Veterans' Administración Hospital (SFVA) o el University of California San Francisco Hospital (UCSF). Se fenotiparon los enterococos resistentes a vancomicina como Van A o Van B basándose en su sensibilidad frente a teicoplanina. Además se obtuvieron algunos enterococos resistentes a vancomicina genotipados como Van A, Van B, Van C1 o Van C2 de Mayo Clinic.
En este ensayo, se cultivaron en línea cultivos de bacterias crioconservados de referencia y cepas clínicas para el aislamiento en medio de agar apropiado (es decir, agar tripticasa de soja, agar tripticasa de soja con eritrocitos desfibrinados de oveja, agar de infusión cerebro corazón, agar de chocolate). Tras la incubación para permitir la formación de colonias, se sellaron estas placas con parafilm y se refrigeraron en almacenamiento durante hasta 2 semanas. Para la preparación de los inóculos de ensayo y para garantizar una baja variabilidad, se recogieron varias colonias de un aislado bacteriano cultivado sobre placas de agar con un bucle de inoculación y se transfirieron asépticamente a un caldo de Mueller-Hinton (complementado con cationes divalentes hasta los niveles requeridos basados en la certificación del fabricante). Se hizo crecer el cultivo de caldo durante la noche a 35ºC, se diluyó en caldo nuevo precalentado y se hizo crecer hasta la fase log; esto es equivalente a un patrón de 0,5 de MacFarland o 1 x 10^{8} unidades formadoras de colonias por mililitro (UFC/ml). No todas las suspensiones celulares, debido a la variabilidad de especies, contenían 1 x 10^{8} UFC/ml cuando la turbidez es equivalente al patrón de MacFarland, por lo tanto se realizaron ajustes aceptables (basándose en las directrices del NCCLS) en diluciones de diferentes cepas de bacterias. Se diluyó el inóculo de modo que 100 \mul de este cultivo en caldo de Mueller-Hinton, caldo de Mueller-Hinton complementado o medio de prueba de Haemophilus, cuando se recubre sobre una serie diluida dos veces consecutivas de concentraciones de antibiótico también en 100 \mul del medio correspondiente, en una placa de microtitulación de 96 pocillos dio como resultado una concentración bacteriana de partida de 5 x 10^{5} UFC/ml. Se incubaron entonces las placas durante 18-24 horas a 35ºC. Se leyó la CMI visualmente como el pocillo de menor concentración sin crecimiento de bacterias. Se define el crecimiento de bacterias como más de tres colonias localizadas, un botón de células precipitadas de más de 2 mm de diámetro o turbidez obvia.
Las cepas sometidas a prueba rutinariamente en la selección inicial incluyeron Staphylococcus aureus sensible a meticilina (MSSA), Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus productor de penicilinasa, Staphylococcus epidermidis sensible a meticilina(MSSE), Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina(MRSE), Enterococcus faecium sensible a vancomicina (EFMVS), Enterococcus faecalis sensible a vancomicina (EFSVS), Enterococcus faecium resistente a vancomicina además resistente a teicoplanina (EFMVR Van A), Enterococcus faecium resistente a vancomicina sensible a teicoplanina (EFMVR Van B), Enterococcus faecalis resistente a vancomicina además resistente a teicoplanina (EFSVR Van A), Enterococcus faecalis resistente a vancomicina sensible a teicoplanina (EFSVR Van B), Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina (PSSP) y Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (pSRP). Debido a la incapacidad de PSSP y PSRP para crecer bien en caldo de Mueller-Hinton, se determinaron las CMI con aquellas cepas usando o bien caldo TS complementado con sangre desfibrinada o medio de prueba de Haemophilus.
Entonces se sometieron a prueba los compuestos de prueba que presentaban una actividad significativa frente a las cepas mencionadas anteriormente para valores de CMI en un panel mayor de aislados clínicos incluyendo las especies enumeradas anteriormente, así como Staphylococcus coagulasa negativo no clasificado por especie tanto sensible como resistente a meticilina (MS-CNS y MR-CNS). Además, se sometieron a ensayo también estos compuestos de prueba para determinar las CMI frente a microorganismos Gram-negativos, tales como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii, Haemophilius influenzae y Moraxella catarrhalis.
La tabla II muestra los datos de CMI_{90} para los compuestos de la presente invención frente a S. aureus resistente a meticilina (MRSA) y S. aureus susceptible a meticilina (MSSA) en comparación con el antibiótico de glicopeptido conocido, vancomicina.
TABLA II Concentraciones mínimas inhibidoras (CMI), en \mug/ml
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Los datos en la tabla II demuestran que los compuestos de la presente invención (es decir, Ia, Ib y Ic) presentaban una actividad antibacteriana sorprendente y inesperada frente a MRSA 33591 en comparación o bien con el análogo desclorado o bien con la vancomicina; y que los compuestos de la presente invención presentaban una actividad antibacteriana sorprendente y inesperada frente a MSSA 13709 en comparación con la vancomicina.
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Ejemplo 7 Ensayo de tiempo-destrucción
Este ensayo de tiempo-destrucción es un procedimiento para medir la tasa de la actividad bactericida de un compuesto de prueba. Estos procedimientos son similares a los descritos en V. Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", Cuarta Edición, Williams y Wilkins (1996), páginas 104-105. Un tiempo-destrucción rápido es deseable para prevenir rápidamente la colonización bacteriana y reducir el daño al tejido del huésped.
Se prepararon inóculos bacterianos tal como se describe en el ejemplo 6 para la determinación de CMI. Se diluyeron las bacterias en medios precalentados en matraces con agitación y se incubaron con agitación (200 rpm, 35ºC). A las 0, 1, 4, y 24 horas se retiraron muestras de los matraces y se enumeraron las bacterias mediante recuento en placa. Después del muestreo inicial, se añadió un compuesto de prueba que iba a someterse a ensayo al cultivo del matraz con agitación. Se expresaron gráficamente los recuentos en placa a estos intervalos antes y después de la adición del compuesto en una curva tiempo-destrucción. Se define la actividad bactericida como una disminución superior a o igual a 3 log (reducción superior a o igual al 99,9%) en el número de células de bacterias en 24 horas.
En este ensayo, un compuesto de fórmula I, es decir el compuesto Ib, fue bactericida frente a MRSA 33591 a una concentración de 1,0 \mug/ml en 4 horas. En comparación, la vancomicina fue bactericida frente a MRSA 33591 a una concentración de 4 \mug/ml en 24 horas.
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Ejemplo 8 Estudios de eficacia in vivo en ratones neutropénicos
Se adquirieron los animales (ratones CD-1 macho, 20-30 g) de Charles Rivers Laboratories (Gilroy, CA) y se les permitió el acceso a alimento y agua a voluntad. Se indujo neutrocitopenia por medio de inyección intraperitoneal (IP) de 200 mg/kg de ciclofosfamida administrada cuatro y dos días antes de la inoculación de las bacterias.
El organismo utilizado fue una cepa o bien susceptible o bien resistente de patógenos Gram-positivos clínicamente relevantes, tales como Staphylococcus aureus susceptible a meticilina (MSSA 13709) y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA 33591). La concentración de inóculo de bacterias fue \sim10^{6} UFC/ml. Se anestesiaron ligeramente los animales con isoflurano y se les inyectaron 50 ml del inóculo de bacterias en el muslo anterior. Una hora después de la inoculación, se administró a los animales por vía intravenosa un vehículo o la dosis apropiada del compuesto de prueba. A las 0 horas y 24 horas después del tratamiento, se sacrificaron los animales (asfixia con CO_{2}) y se recogieron asépticamente los muslos anterior y posterior. Se colocó el muslo en 10 ml de solución salina estéril y se homogeneizó. Se sembraron en placa diluciones del homogeneizado sobre placas con agar tríptico de soja que se incubaron durante la noche. Se multiplicó el número de colonias de bacterias en una placa dada por el factor de dilución, dividido entre el peso del muslo (en gramos) y se expresó como log UFC/g. Se estimó la DE_{50} (dosis requerida para producir el 50% de la reducción máxima en el título del muslo) para cada compuesto de prueba.
En este ensayo, un compuesto de fórmula I, es decir el compuesto Ib, presentó una DE_{50} inferior a 7 mg/kg, i.v., en comparación con una DE_{50} de 9 mg/kg, i.v., para la vancomicina.
Aunque se ha descrito la presente invención haciendo referencia a formas de realización específicas de la misma, los expertos en la técnica deben entender que pueden realizarse diversos cambios, y pueden sustituirse equivalentes sin apartarse por ello del alcance de la invención. Además, pueden realizarse muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia, procedimiento, etapas o etapa de procedimiento particulares, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas las modificaciones de este tipo pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (26)

1. Compuesto de fórmula I:
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15 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
cada uno de X^{1} y X^{2} es independientemente hidrógeno o cloro;
W es N o CCl;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
cada R^{3} se selecciona independientemente de entre alquilo C_{1-6}, OR, halógeno, -SR, -S(O)R, -S(O)_{2}R y -S(O)_{2}OR, en los que cada R es independientemente alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro;
uno de R^{4} y R^{5} es hidroxilo y el otro es hidrógeno;
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o metilo;
\newpage
R^{8} es hidrógeno o un grupo de fórmula:
16
R^{9} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6}, en el que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro;
R^{a} es -Y-R''-, en el que R'' se selecciona de entre alquileno C_{1-12}, alquenileno C_{2-12}, alquinileno C_{2-12}, cicloalquileno C_{3-6}, arileno C_{6-10}, heteroarileno C_{2-9}, heterociclo C_{3-6} y combinaciones de los mismos, y está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de Z, en el que cada Z se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por -OR', -SR', -F, -Cl, -N(R')_{2}, -OC(O)R', -C(O)OR', -NHC(O)R', -C(O)N(R')_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3} y cadenas laterales de aminoácidos que se producen de manera natural, en los que cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y R'' contiene como máximo 20 átomos que no son hidrógeno; e Y, que une R'' al anillo de piridinio en una posición meta o para, se selecciona de entre un enlace directo, NR', O, S, C(O), NR'C(O) y C(O)NR', impidiendo enlaces directos entre heteroátomos en Y y R'';
cada R^{b} y R^{d} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
cada R^{c} es independientemente un enlace directo o -Y'-R''-Y'-, en el que cada Y' se selecciona independientemente de entre un enlace directo, O y NR', impidiendo enlaces directos entre heteroátomos en Y' y R'';
cada R^{e} se selecciona independientemente de entre el grupo definido por R'';
n es un número entero entre 0 y 3;
x es un número entero entre 0 y 2; e
y es un número entero entre 0 y 2.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-5}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{9} es hidrógeno, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-carboxiprop-2-ilo y ciclopentilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que W es CCl.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que W es N.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R^{3} se selecciona independientemente de entre alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, fluoro y cloro.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 0.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que x es 0 e y es 1.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que x es 1 e y es 0.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que x es 1 e y es 1.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{a} es -Y-R''-, en el que R'' es alquileno C_{1-6}; e Y es un enlace directo.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{b} y R^{d} son independientemente hidrógeno o metilo.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{c} es alquileno C_{1-4}.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R^{c} es -Y'-R''-Y'-, en el que cada Y' es un enlace directo y R'' es alquileno C_{1-12}.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
16. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula II:
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17 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que
W es N o CCl;
R^{9} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6}, en el que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro;
el anillo de piridinio presenta sustitución meta o para;
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4};
R^{11} es alquileno C_{1-12} o alquenileno C_{2-12}; y
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que W es CCl.
18. Compuesto según la reivindicación 16 ó 17, en el que R^{10} y R^{12} son hidrógeno o metilo.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que R^{11} es alquileno C_{1-10}.
20. Compuesto según la reivindicación 16, en el que W es CCl; R^{9} es metilo; R^{10} es hidrógeno; R^{11} es -(CH_{2})_{4}-; R^{12} es hidrógeno; y el anillo de piridinio está para-sustituido.
21. Compuesto según la reivindicación 16, en el que el compuesto se selecciona de entre:
18 
\newpage
(Continuación)
19 
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22. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
23. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I:
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20 
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o una sal o derivado protegido del mismo; en la que
cada uno de X^{1} y X^{2} es independientemente hidrógeno o cloro;
W es N o CCl;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
cada R^{3} se selecciona independientemente de entre alquilo C_{1-6}, OR, halógeno, -SR, -S(O)R, -S(O)_{2}R y -S(O)_{2}OR, en los que cada R es independientemente alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro;
uno de R^{4} y R^{5} es hidroxilo y el otro es hidrógeno;
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o metilo;
R^{8} es hidrógeno o un grupo de fórmula:
21
R^{9} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6}, en el que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -COOH o de 1 a 3 sustituyentes fluoro;
R^{a} es -Y-R''-, en el que R'' se selecciona de entre alquileno C_{1-12}, alquenileno C_{2-12}, alquinileno C_{2-12}, cicloalquileno C_{3-6}, arileno C_{6-10}, heteroarileno C_{2-9}, heterociclo C_{3-6} y combinaciones de los mismos, y está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de Z, en el que cada Z se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por -OR', -SR', -F, -Cl, -N(R')_{2}, -OC(O)R', -C(O)OR', -NHC(O)R', -C(O)N(R')_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3} y cadenas laterales de aminoácidos que se producen de manera natural, en los que cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y R'' contiene como máximo 20 átomos que no son hidrógeno; e Y, que une R'' al anillo de piridinio en una posición meta o para, se selecciona de entre un enlace directo, NR', O, S, C(O), NR'C(O) y C(O)NR', impidiendo enlaces directos entre heteroátomos en Y y R'';
cada R^{b} y R^{d} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
cada R^{c} es independientemente un enlace directo o -Y'-R''-Y'-, en el que cada Y' se selecciona independientemente de entre un enlace directo, O y NR', impidiendo enlaces directos entre heteroátomos en Y' y R'';
cada R^{e} se selecciona independientemente de entre el grupo definido por R'';
n es un número entero comprendido entre 0 y 3;
x es un número entero comprendido entre 0 y 2; e
y es un número entero comprendido entre 0 y 2:
o una sal del mismo comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:
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22 
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o una sal, o un derivado activado y/o protegido del mismo, con un compuesto de fórmula 2:
23
o una sal o un derivado carboxi-protegido del mismo; en presencia de un compuesto de fórmula 3:
3HOOC-R^{c}-COOH
o una sal, derivado activado o derivado protegido del mismo; para formar el compuesto de fórmula I, o una sal o derivado protegido del mismo.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que el procedimiento comprende además formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.
25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su utilización en tratamiento.
26. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección bacteriana en un mamífero.
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