JP2007530423A - 架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン抗生物質 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、抗生物質として有用な新規の架橋されたバンコマイシン−セファロスポリン化合物を目的とする。また、本発明は、該化合物を含む薬学的組成物、該組成物を含む薬学的組成物を用いる方法、および該化合物を調製するための方法および中間生成物も目的とする。
さまざまな種類の抗生作用化合物、例えばセファロスポリンなどのβラクタム系抗生物質、およびバンコマイシンなどのグリコペプチド系抗生物質などが、当技術分野において知られている。架橋された抗生作用化合物も当技術分野において知られている。例えば、W.L.Truettに対して発行された「Antibiotics and Process for Preparation」という名称の米国特許第5,693,791号、および1999年12月16日に公開された「Novel Antibacterial Agent」という名称の国際公開公報第99/64049A1号を参照のこと。さらに、2003年4月17日に公開された「Cross−Linked Glycopeptide−Cephalosporin Antibiotics」という名称の国際公開公報第03/031449A2号は、セファロスポリンのオキシム部分に共有結合したグリコペプチドを有する化合物を開示している。
本発明は、抗生物質として有用な架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン化合物を提供する。本発明に係る化合物は、グリコペプチドがセファロスポリンのピリジニウム部分に共有結合しているというユニークな化学構造を有する。その他の特性のうち、本発明に係る化合物は、メチシリン耐性連鎖ブドウ球菌(Staphylococci aureus:MRSA)などのグラム陽性細菌に対して意外で予想できない効能を有することが分かっている。
式中、X1およびX2の各々は独立して水素またはクロロであり、
WはNまたはCClであり、
R1およびR2は独立して選択された水素およびC1−6アルキルであり、
各R3は独立して、C1−6アルキル、OR、ハロ、−SR、−S(O)R、−S(O)2Rおよび−S(O)2ORであって、ここで、各Rは、独立して、COOHまたは1〜3個のフルオロ置換基で必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり、
R4およびR5の一方が水酸基であって、他方が水素であり、
R6およびR7は独立して水素またはメチルであり、
R8は水素または以下の式:
R9は水素、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルであって、アルキルおよびシクロアルキルは、COOHまたは1〜3個のフルオロ置換基であり、
Raは−Y−R”であって、R”はC1−12アルキレン、C2−12アルケニレン、C2−12アルキニレン、C3−6シクロアルキレン、C6−10アリーレン、C2−9ヘテロアリーレン、C3−6複素環、およびそれらの組み合わせであり、必要に応じて、Zから選択される1個または2個の基で置換されており、ここで各Zは、各Zが−OR’、−SR’、−F、−Cl、−N(R’)2、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−NHC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−CF3、−OCF3、および天然に存在するアミノ酸の側鎖から独立して選択される1個または2個の基で置換されており、ここで、各R’は独立して水素またはC1−4アルキルであり、また、R”は最大20個の非水素原子を含んでおり、また、Yは、R”にメタ位またはパラ位でピリジニウム環に結合しているが、YおよびR”におけるヘテロ原子間の直接結合以外の直接結合、NR’、O(エーテル)、S(スルフィド)、C(O)(カルボニル)、NR’C(O)、およびC(O)NR’からなる群より選択され、
各RbおよびRdは、独立して、C1−16アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択され、
各Rcは、独立して直接結合または−Y’−R”−Y’であって、各Y’は、独立して、Y’およびR”におけるヘテロ原子間の直接結合以外の直接結合、O(エーテル)およびNR’からなる群より選択され、
各Reは、上記でR”として定義されている群から独立して選択され、
nは0〜3の整数であり、
xは0〜2の整数であり、
yは0〜2の整数である。
式中、WはNまたはCClであり、
R9は水素、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルであって、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、COOHまたは1〜3個のフルオロ置換基で必要に応じて置換されており、
ピリジニウム環はメタ位またはパラ位の置換を有し、
R10は水素、C1−4アルキルまたはC2−4アルケニルであり、
R11はC1−12アルキレンまたはC2−12アルケニレンであり、また、
R12は水素、C1−4アルキルまたはC2−4アルケニルである。
本発明は、式Iの新規のグリコペプチド−セファロスポリン化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。これらの化合物は、複数のキラル中心をもち、これに関して、該化合物は示された立体化学をもつよう意図されている。特に、該化合物のグリコペプチド部位は、対応する天然に存在するグリコペプチド(すなわちバンコマイシンやクロロオリエンチシンA(chloroorienticin A)など)の立体化学を有するよう意図されている。この分子のセファロスポリンは、既知のセファロスポリン化合物の立体化学を有するよう意図されている。しかしながら、示されている立体化学とは異なる立体化学を有する少量の異性体が本発明に係る組成物中に存在しうることは、組成物の有用性が全体として、そのような異性体が存在することによって排除されない場合には、当業者によって理解できるところである。
以下の用語は、本明細書において使用する場合、別段の記載がない限り以下の意味を有する。
(b)該病気または症状を改善すること、すなわち、患者の病気または症状を消失させるか、退縮をもたらすこと;
(c)該病気または症状を抑制すること、すなわち、患者において該病気または症状が発症するのを遅らせるか停止させること;または、
(d)該病気または症状の患者における病状を緩和すること。
以下の置換基および数値は、本発明の多様な側面の代表的実施例および実施態様を提供するためのものである。これらの代表的数値は、そのような側面および実施態様をさらに定義するためのものであって、他の実施態様を排除したり、本発明の範囲を制限したりするためのものではない。これに関して、特定の数値または置換基が好ましいとの表現は、特段に記載がない限り、如何なる意味においても、本発明から他の数値や置換基を排除するものではない。
本発明に係る架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン化合物は、本明細書に記載されている中間化合物1〜3のように、簡単に利用することができる出発物質から調製することができる。典型的なまたは好適な処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合には、別段の記載がない限り、当業者の決定にしたがって、他の処理条件を用いることも可能であると理解されよう。最適な反応条件は、用いる具体的な反応物質または溶媒によって多様でありうるが、そのような条件は、当業者によって、通常の最適化処理によって容易に決定することができる。
本発明に係る架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン化合物は、一般的には、薬学的組成物の形で患者に投与される。したがって、その組成物としての一側面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を目的とする。
注射液を調製するのに適した凍結溶液は以下のように調製する:
成分 量
本願化合物 10〜1000mg
賦形剤(例、デキストロース) 0〜50g
注射液用の水 10〜100mL
典型的な処理手順:賦形剤がある場合には、それを約80%の注射液用水に溶解させてから、活性化合物を加えて溶解させる。1M水酸化ナトリウムでpHを3〜4.5に調整してから、容量が最終容量の95%になるよう調整する。pHを確認して、必要ならば調整してから、注射液用水で最終容量になるよう調整する。そして、この調合剤を0.22ミクロンのフィルターで滅菌濾過してから、無菌条件下で滅菌バイアルに入れる。バイアルに蓋をして凍結保存する。
成分 量
本願化合物 10〜1000mg
賦形剤(例、マンニトールおよび/またはスクロース) 0〜50g
緩衝化剤(例、クエン酸) 0〜500mg
注射液用の水 10〜100mL
典型的な処理手順:賦形剤および/または緩衝化剤がある場合には、それらを約60%の注射液用水に溶解させる。活性化合物を加えて溶解させ、1M水酸化ナトリウムでpHを3〜4.5に調整してから、容量が最終容量の95%になるよう注射液用水で調整する。pHを確認して、必要ならば調整してから、最終容量になるよう注射液用水で調整する。そして、この調合剤を0.22ミクロンのフィルターで滅菌濾過してから、無菌条件下で滅菌バイアルに入れる。次に、適当な凍結乾燥サイクルを用いて、調合剤を凍結乾燥させる。このバイアルに蓋をして(必要に応じて、部分真空下または乾燥窒素下で)、ラベルを付けてから冷蔵庫で保存する。
患者に静脈内投与するための注射液を、上記処方例Bから以下のようにして調製する。
本発明に係る架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン化合物は、抗生物質として有用である。例えば、本発明に係る化合物は、ヒトおよび彼らのコンパニオン動物(すなわちイヌ、ネコなど)などの哺乳動物における細菌感染症およびその他細菌に関連した医学的症状であって、本発明に係る化合物に感受性の微生物が原因となっている感染症および症状を治療または予防するのに役立つ。
BOC=tert−ブトキシカルボニル
CFU=コロニー形成単位
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=エチル酢酸
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
MIC=最小阻害濃度
MS=質量分析
PMB=p−メトキソベンジル
PyBOP=ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TFA=トリフルオロ酢酸
以下の実施例で報告されている温度は、別段の記載がない限り、すべてセ氏温度(℃)である。また、別段の記載がない限り、試薬、出発物質および溶媒は、供給業者(Aldrich、Fluka、Sigmaなど)から購入したものであり、さらに精製を行うことなく使用した。塩酸バンコマイシンの半水和物は、Alpharma,Inc.,Fort Lee,NJ07024(Alpharma AS,Oslo,Norway)から購入した。
(A.2−アミノ−5−クロロ−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸(6)の調製)
500mLのDMFを、50.0g(250mmol)の2−アミノ−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸および35g(260mmol)のN−クロロスクシンイミドに加えた。この混合液を室温で一晩撹拌し、その後、質量分析によって、もう出発物質が存在していないことを明らかにした。それ以上の精製はせずに薄茶色の溶液を用いた。
工程(a)で得られたDMF中の酸6の溶液に、101.5g(250mmol)のアミノセファロスポロンエステル7、34g(250mmol)を加えた。この混合液を0℃まで冷却して、33.5mL(250mmol)の2,4,6−コリジンを加えた。この溶液に、53g(275mmol)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸を加えた。2時間後、この溶液を3Lの水の中に沈殿させて濾過した。この固体を水(2×1L)、飽和重炭酸ナトリウム(500mL)、および水(4×500mL)で洗浄してから真空下で乾燥させた。乾燥した固体を、室温で500mLの塩化メチレンに入れ、この溶液をゆっくりと撹拌して沈殿を形成させた。結晶を濾過して回収し、洗浄液が茶色でなくなるまで塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥させてアミド8(74g)を得た。
アセトン(250mL)を、窒素下暗黒中で、50g(85mmol)のクロロメチルセファロスポリンエステル8および13g(85mmol)のヨウ化ナトリウムに加えた。30分間撹拌した後、27g(130mmol)の4−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノメチルピリジン(9)および30mLのアセトンを加えた。さらに2時間撹拌した後、1.4Lの0.1NHClを加えて、ゴム状の沈殿物を生じさせた。溶媒部分をデカントして、ゴム状の残滓を800mLの水で処理して固体を得た。この水をデカントして、固体を1Lの4:1エチル酢酸/エタノールに溶解させた。この溶液を500mLの飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、HPLC(254nm)によって測定したところ78%の純度をもつ70g(79mmol、93%)の生成物10を得た。
セファロスポリン誘導体、10、を以下のようにして脱保護した。粗生成物(70g、79mmol)を、窒素下で、550mLの塩化メチレンに溶解させて、35mL(320mmol)のアニソールを加えた後、150mLのトリフルオロ酢酸を加えた。2時間後、この混合液を真空下で濃縮した。この生成物に1Lのジエチルエーテルを加えて沈殿させた。濾過によって、この固体を単離し、エーテルで洗浄し、200mLの水の中で撹拌して濾過した。濾液を凍結乾燥して乾燥してから、逆相HPLCによって精製して、ビス−TFA塩として、30g(約50%)の化合物2aを回収し、それ以上の精製を行うことなく使用した。
窒素下で、塩酸バンコマイシン一水和物(20g、13mmol)を水(100mL)に溶解して、氷浴槽中で冷却した。エチレンジアミン(7mL、100mmol)を加えた後、1N NaOH(50ml、50mmol)を加えた。ホルムアルデヒド(1.3mL37%H2CO水溶液、17mmol)を加えてから、反応混合液を4℃で暗黒中に一晩置いた。反応混合液のHPLC分析によって、78%の所望の生成物1aに加えて、未処理のバンコマイシンおよびビス−付加生成物があることが分かった。この反応混合液を4℃で酸性化してから、生成物を回収して、HPLCで精製した。
アジピン酸(3、ここで、Rc=n−ブチレン)ビス−HOATエステル(3a、6.5mmol)をDMF(50mL)に溶解させて、上記実施例1に記載されているとおりに調製されたピリジニウムラクタムビス−トリフルオロ酢酸2a(1.0g、1.3mmol)を加えた。そして、氷浴槽中でこの溶液を冷却してから、2,4,6−コリジン(342μL、2.6mmol)を加え、そして、この混合液を氷浴槽中で15分間撹拌した後、300μLTFA(3.9mmol)でクエンチした。そして、この反応混合液を、400mLのエチル酢酸の中に注ぎ込み、沈殿した固体を遠心分離によって回収した。
を、DMF(40mL)中において、回収した沈殿物に加えて、得られた混合液を氷浴槽で冷却した後、2,4,6−コリジン(1.03μL、7.8mmol)を加えた。この混合液を氷浴槽中で20分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸を加えた(800μL、10.4mmol)。次に、この反応混合液を、アセトニトリル(400mL)の中に注ぎ込み、沈殿した固体を逆相HPLCによって精製して、生成物Ib(740mg、0.29mmol、收率22%)を得た。
これらの化合物を、適切な出発物質に置き換えて、実施例1、2および3に記載の手順に従って、調製した。
化合物Ia:MSm/zフラグメント 1127.7、1681.6、1824.8(MH+);
化合物Ic:MSm/z 2171.5(MH+);および
化合物des−Cl Ic:比較のために、化合物Icのdes−クロロ誘導体(すなわち、トリアジアゾール環のクロロ原子が水素によって置換されている)を調製した。
以下の方法を用いて、本発明に係る化合物の水溶性を測定した。1mLの1N塩酸(Aldrich)を99mLの5重量%のデキストロース水溶液に加えて、pH2.2の5重量%のデキストロース緩衝溶液を調製した(Baxter)。次に、1mgの試験化合物を1mLのDhMSOに溶解して、較正基準用の1mg/mL保存溶液を調製した。この溶液を30秒間ボルテックスしてから、10秒間超音波破砕した。そして、この保存溶液を水で希釈して、以下の濃度の較正基準を調製した。50、125、250、375および500μg/mL。
移動相:A=5/95、B=95/5、両者=MeCN/H2O;0.1%TFA
方法:10mLido100(6分間で0〜100%B)
注入容量:20μL
波長:214nm
試験サンプルのピーク領域を較正曲線と比較し、希釈係数を乗じて各試験サンプルの可溶性を計算した。
NCCLSガイドライン(NCCLS.2000.Methods for Dilution Antimicorbial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard−Fifth Ed.,Vol.20,No.2参照)に示されている微量液体希釈法を用いて最小阻害濃度(MIC)アッセイ法を行った。細菌菌株は、アメリカン・タイプ・ティシュー・カルチャー・コレクション(ATCC)、Stanford University Hospital(SU)、Kaiser Permanente Rigional Laboratory in Berkeley(KPB)、Massachusetts General Hospital(MGH)、theCenters for Disease Control(CDC)、the San Francisco Veterans’ Administration Hospital(SFVA)、またはUniversity of California San Francisco Hospital(UCSF)から入手した。バンコマイシン耐性腸球菌を、テイコプラニンに対する感受性に基づいて、VanAまたはVanBの表現型に分けた。VanA、VanB、VanCl、またはVanC2と遺伝子型判定されたバンコマイシン耐性腸球菌の中には、Mayo Clinicから入手したものもあった。
cloacae)、アシネトバクター・バオマニル(Acinetobacter baumannil)、インフルエンザ菌、およびカタラリス菌のようなグラム陰性微生物に対するMICについてもアッセイした。
時間−殺菌アッセイ法は、試験化合物の殺菌活性の速度を測定する方法である。これらの方法は、V.Lorian,”Antibiotics in Laboratory Medicine”、Fourth Edition,William and Wilkins (1996),104〜105頁に記載されている方法と同じである。細菌のコロニー形成を速やかに防止して、宿主の組織損傷を抑えるためには迅速な時間−殺菌が望ましい。
Charles Rivers Laboratories(Gilroy,CA)から動物を入手して、不断に食餌と水を与えた。細菌を接種する4日および2日前に投与された、シクロホスファミドの200mg/kg腹腔内(IP)注射液によって好中球減少症を誘発した。
Claims (32)
- 式Iの化合物:
式中、X1およびX2の各々は、独立して水素またはクロロであり、
WはNまたはCClであり、
R1およびR2は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され、
各R3は独立して、C1−6アルキル、OR、ハロ、−SR、−S(O)R、−S(O)2Rおよび−S(O)2ORから選択され、ここで、各Rは、独立して、COOHまたは1〜3個のフルオロ置換基で必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり、
R4およびR5の一方が水酸基であって、他方が水素であり、
R6およびR7は独立して水素またはメチルであり、
R8は水素または以下の式:
R9は水素、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、−COOHまたは1〜3個のフルオロ置換基で必要に応じて置換され、
Raは−Y−R”−であって、R”はC1−12アルキレン、C2−12アルケニレン、C2−12アルキニレン、C3−6シクロアルキレン、C6−10アリーレン、C2−9ヘテロアリーレン、C3−6複素環、およびそれらの組み合わせから選択され、必要に応じて、Zから選択される1個または2個の基で置換されており、ここで各Zは、−OR’、−SR’、−F、−Cl、−N(R’)2、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−NHC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−CF3、−OCF3、および天然に存在するアミノ酸の側鎖からなる群より独立して選択され、ここで、各R’は独立して水素またはC1−4アルキルであり、そして、R”は最大20個の非水素原子を含み、そして、Yは、R”をメタ位またはパラ位でピリジニウム環に結合しており、YおよびR”におけるヘテロ原子間の直接結合を除いて、直接結合、NR’、O、S、C(O)、NR’C(O)、およびC(O)NR’から選択され、
各RbおよびRdは、独立して、C1−16アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択され、
各Rcは、独立して直接結合または−Y’−R”−Y’であって、各Y’は、独立して、Y’およびR”におけるヘテロ原子間の直接結合を除いて、直接結合、OおよびNR’から選択され、
各Reは、R”により規定される群から独立して選択され、
nは0〜3の整数であり、
xは0〜2の整数であり、
yは0〜2の整数である
化合物。 - R9が水素、C1−4アルキルまたはC3−5シクロアルキルであり、該アルキルが、必要に応じて−COOHまたは1〜3個のフルオロ置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R9が水素、メチル、エチル、2−フルオロエチル、2−カルボキシプロプ−2−イルおよびシクロペンチルである、請求項2に記載の化合物。
- WがCClである、請求項1〜3のいずれかに1項に記載の化合物。
- WがNである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R3が、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フルオロおよびクロロから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- xが0であり、yが1である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- xが1であり、yが0である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- xが1であり、yが1である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Raが−Y−R”−であり、R”がC1−6アルキレンであり、そしてYが直接結合である、請求項10に記載の化合物。
- RbおよびRdが、独立して、水素またはメチルである、請求項11に記載の化合物。
- ReがC1−4アルキレンである、請求項12に記載の化合物。
- Rcが−Y’−R”−Y’−であって、各Y’が直接結合であり、そしてR”がC1−12アルキレンである、請求項13に記載の化合物。
- R1およびR2が水素である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- WがCClである、請求項16に記載の化合物。
- R10およびR12が水素またはメチルである、請求項16または17に記載の化合物。
- R11がC1−10アルキレンである、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- WがCClであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、R11が−(CH2)4−であり、R12が水素であり、そしてピリジニウム環がパラ位置換されている、請求項16に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物における細菌感染症を治療する方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 細菌の増殖を阻害する方法であって、該方法は、細菌を、増殖阻害量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 細菌の細胞壁生合成を阻害する方法であって、該方法は、細菌を、細胞壁生合成阻害量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 式Iの化合物:
式中、X1およびX2の各々は、独立して、水素またはクロロであり、
WはNまたはCClであり、
R1およびR2は、独立して、水素およびC1−6アルキルから選択され、
各R3は、C1−6アルキル、OR、ハロ、−SR、−S(O)R、−S(O)2Rおよび−S(O)2ORから選択され、ここで、各Rは、独立して、COOHまたは1〜3個のフルオロ置換基で必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり、
R4およびR5の一方が水酸基であり、他方が水素であり、
R6およびR7は独立して水素またはメチルであり、
R8は水素または以下の式:
R9は水素、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、−COOHまたは1〜3個のフルオロ置換基であり、
Raは−Y−R”−であり、R”はC1−12アルキレン、C2−12アルケニレン、C2−12アルキニレン、C3−6シクロアルキレン、C6−10アリーレン、C2−9ヘテロアリーレン、C3−6複素環、およびそれらの組み合わせから選択され、そして必要に応じて、Zから選択される1個または2個の基で置換されており、ここで各Zは、−OR’、−SR’、−F、−Cl、−N(R’)2、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−NHC(O)R’、−C(O)N(R’)2、−CF3、−OCF3、および天然に存在するアミノ酸の側鎖からなる群より独立して選択され、ここで、各R’は独立して水素またはC1−4アルキルあり、そしてR”は、最大20個の非水素原子を含み、そしてYは、R”をメタ位またはパラ位でピリジニウム環に結合しており、YおよびR”におけるヘテロ原子間の直接結合を除いて、直接結合、NR’、O、S、C(O)、NR’C(O)、およびC(O)NR’から選択され、
各RbおよびRdは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択され、
各Rcは、独立して、直接結合または−Y’−R”−Y’−であって、各Y’は、独立して、Y’およびR”におけるヘテロ原子間の直接結合を除いて、直接結合、OおよびNR’から選択され、
各Reは、R”により規定される群から独立して選択され、
nは0〜3の整数であり、
xは0〜2の整数であり、そして
yは0〜2の整数であり、
該方法は、式1の化合物:
- 前記方法が、さらに、前記式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成させる工程を包含する、請求項26に記載の方法。
- 請求項26または27に記載の方法によって調製される、生成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬を製造するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、哺乳動物における細菌感染症を治療するためである、請求項30に記載の使用。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬。
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