DE60208404T2 - Kreuzverquerte glycopeptid-cephalosporin-antibiotika - Google Patents

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Daniel Marquess
J. Edmund MORAN
B. Matthew NODWELL
Derek S. Turner
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue vernetzte Vancomycin-Cephalosporinverbindungen, die als Antibiotika brauchbar sind. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, wie Verbindungen zur Verwendung als antibakterielle Mittel und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Stand der Technik
  • Es sind verschiedene Klassen an antibiotischen Verbindungen in der Technik bekannt, beispielsweise unter anderem β-Lactamantibiotika, wie Cephalosporine und Glycopeptidantibiotika, wie Vancomycin. Chem. Abstr. 1977, 86, 26406n diskutiert den Wirkmechanismus der β-Lactamantibiotika Penicillin G und Mecillinam in Gaffkya homari. Unter den untersuchten Bedingungen hemmen Penicillin G und Mecillinam den Einbau des Peptidoglycans in die vorher existierende Zellwand von G. homari. Vernetzte antibiotische Verbindungen sind auch in der Technik bekannt. Siehe beispielsweise US 5 693 791 A von W. L. Truett mit dem Titel "Antibiotics and Process for Preparation" und WO 99/64049 A1 vom 16. Dezember 1999 mit dem Titel "Novel Antibacterial Agents".
  • Trotz solcher Verbindungen besteht ein Bedarf für neue Antibiotika, die verbesserte Eigenschaften aufweisen, einschließlich beispielsweise eine erhöhte Wirksamkeit gegenüber Gram-positiven Bakterien. Insbesondere besteht ein Bedarf für neue Antibiotika, die gegenüber Antibiotikum-resistenten Bakterienstämmen hochwirksam sind, wie Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) und Methicillin-resistentem Staphylococcus epidermidis (MRSE).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue quervernetzte Glycopeptid-Cephalosporinverbindungen, die als Antibiotika brauchbar sind. Unter diesen Eigenschaften wurde bei den erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt, dass sie eine überraschende und unerwartete Wirksamkeit gegen Gram-positiven Bakterien, einschließlich Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) und Methicillin-resistentem Staphylococcus epidermidis (MRSE) aufweisen.
  • Demnach liefert die Erfindung gemäß einem der Zusammensetzungsaspekte eine Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin
    X1 und X2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff und Chlor,
    R1 für -Ya-(W)n-Yb- steht,
    W aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -N(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C3-C6 Cycloalkylen, C6-C10 Arylen und C2-C9 Heteroarylen, worin jede Arylen-, Cycloalkylen- und Heteroarylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Rb ausgewählt sind,
    Ya und Yb unabhängig für C1-C5 Alkylen stehen oder wenn W für Cycloalkylen, Arylen oder Heteroarylen steht, Ya und Yb unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus einer kovalenten Bindung und C1-C5 Alkylen, worin jede Alkylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRdRe und -S(O)2NRdRe,
    R2 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht,
    R3 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10 Aryl, C2-C9 Heteroaryl, einem C3-C6 Heterocyclus und Ra, oder zwei benachbarte R3 Gruppen unter Bildung eines C3-C6 Alkylens oder -O-(C1-C6 Alkylen)-O- zusammengenom men werden, worin jede Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl- und Alkinylgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Ra und Rc und jede Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Rb besteht,
    eines von R4 und R5 für Hydroxy steht und das andere für Wasserstoff steht,
    R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen,
    R8 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (i) steht
    Figure 00030001
    Ra jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -ORd, Halogen, -SRd, -S- (O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)dNRdRe, -NRdRe, -CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdC-(O)Re, -OC- (O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CF3 und -OCF3,
    Rb jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl und Ra,
    Rc jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10 Aryl, C2-C9 Heteroaryl und einem C3-C6 Heterocyclus, worin jede Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl und Rf,
    Rd und Re jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10Aryl, C2-C9 Heteroaryl und einem C3-C6 Heterocyclus oder Rd und Re zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6 Heterocyclusring mit 1 bis 3 Heteroatomen bilden, die unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, worin jede Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Rc und Rf und jede Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl und Rf,
    Rf jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus -OH, -OCR-C6 Alkyl, -SC1-C6 Alkyl, -F, -Cl, -NH2, -NH(C1-C6 Alkyl), -N(C1-C6 Alkyl)2, -OC(O)C1-C6 Alkyl, -C(O)OC1-C6 Alkyl, -NHC(O)C1-C6 Alkyl, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-C6 Alkyl, -C(O)N(C1-C6 Alkyl)2, -CF3 und -OCF3,
    m für 0, 1, 2 oder 3 steht und
    n für 0 oder 1 steht.
  • Diese Erfindung betrifft auch Zwischenprodukte, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Salzen hiervon brauchbar sind. Demnach liefert die Erfindung in einem weiteren ihrer Zusammensetzungsaspekte eine Verbindung der Formel II
    Figure 00040001
    oder ein Salz hiervon, worin
    R1 und R2 wie hierin vorher definiert sind,
    P1 und P2 unabhängig für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen,
    P3 für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht,
    Q für eine Abgangsgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel steht
    Figure 00040002
    worin R3 und m wie hierin definiert sind und X– für ein wahlweise vorhandenes Anion steht, wobei die Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und/oder als Antibiotika brauchbar sind.
  • In einem weiteren ihrer Zusammensetzungsaspekte liefert die Erfindung eine Verbindung der ormel III
    Figure 00040003
    oder Salze hiervon, worin R1, R2, P1 und P2 wie vorher definiert sind und P4 für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, wobei die Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder II brauchbar sind.
  • In getrennten und distinkten Zusammensetzungsaspekten liefert die Erfindung auch Verbindungen der Formeln 2, 5b, 7, 8, 10, 11 und 13, wie sie hierin definiert sind, oder Salze oder geschützte Derivate hiervon, wobei die Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und/oder als Antibiotika brauchbar sind.
  • In einem weiteren ihrer Zusammensetzungsaspekte liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon umfasst.
  • Ohne sich durch eine Theorie binden zu wollen, dürften die Verbindungen der Formel I die Bakterienzellwandbiosynthese hemmen, wobei sie das Wachstum der Bakterien hemmen oder die Lyse der Bakterien verursachen. Daher sind die Verbindungen der Formel I neben anderen Eigenschaften als Antibiotika brauchbar.
  • Demnach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger brauchbar, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon an einen Säuger umfasst.
  • Zusätzlich liefert die Erfindung in einem weiteren ihrer Verfahrensaspekte ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Bakterien, wobei das Verfahren das Zusammenbringen von Bakterien in vitro mit einer wachstumshemmenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon umfasst.
  • In einem weiteren ihrer Verfahrensaspekte liefert die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Bakterienzellwandsynthese, wobei das Verfahren das Zusammenbringen von Bakterien in vitro mit einer die Zellwandbiosynthese hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon umfasst.
  • Die Erfindung richtet sich auch auf Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder eines Salzes hiervon. Demnach liefert die Erfindung in einem weiteren ihrer Verfahrensaspekte ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Umsetzung eines Glycopeptids der hierin definierten Formel I mit einer Verbindung der hierin definierten Formel 2, oder
    • (b) Umsetzung einer Verbindung der hierin definierten Formel 10 mit einer Verbindung der hierin definierten Formel 11, oder
    • (c) Umsetzung einer Verbindung der hierin definierten Formel 9 mit einer Verbindung der hierin definierten Formel 13,
    unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das obige Verfahren ferner den Schritt der Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I.
  • Die Erfindung richtet sich auch auf eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung in der Therapie. Zusätzlich richtet sich die Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung liefert neue Glycopeptid-Cephalosporinverbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon. Diese Verbindungen haben mehrere chirale Zentren und diesbezüglich sollen die Verbindungen die gezeigte Stereochemie aufweisen. Insbesondere soll der Glycopeptidteil der Verbindung die Stereochemie des entsprechenden natürlich vorkommenden Glycopeptids aufweisen (das heißt Vancomycin, Chlororienticin A und dergleichen). Der Cephalosporinteil des Moleküls soll die Stereochemie der bekannten Cephalosporinverbindungen aufweisen. Der Fachmann versteht jedoch, dass geringere Mengen an Isomeren, die eine unterschiedliche Stereochemie von der aufweisen, die gezeigt ist, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorkommen können mit der Maßgabe, dass die Brauchbarkeit der Zusammensetzung als Ganzes durch die Gegenwart von solchen Isomeren nicht signifikant beeinträchtigt wird.
  • Zusätzlich kann der Vernetzungsteil der erfindungsgemäßen Verbindungen (das heißt R1h) ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen. Typischerweise wird der Teil des Moleküls als razemisches Gemisch hergestellt. Falls gewünscht, können jedoch reine Stereoisomere (das heißt einzelne Enantiomere oder Diastereomere) verwendet werden oder es kann ein Stereoisomer-angereichertes Gemisch verwendet werden. Alle solchen Stereoisomere und angereicherten Gemische sind im Umfang der Erfindung enthalten.
  • Zusätzlich enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen mehrere saure Gruppen (das heißt Carbonsäuregruppen) und mehrere basische Gruppen (das heißt primäre und sekundäre Amingruppen) und daher können die Verbindungen der Formel I in verschiedenen Salzformen vorkommen. Alle solchen Salzformen sind im Umfang der Erfindung enthalten. Da die Verbindungen der Formel I einen Pyridiniumring enthalten, kann ein anionisches Gegenion für die Pyridiniumgruppe wahlweise vorhanden sein, einschließlich unter anderem Halogenide, wie Chlorid, Carboxylate, wie Acetat und dergleichen.
  • Ferner versteht der Fachmann, dass labile oder chemisch instabile Verbindungen, denen jede Brauchbarkeit aufgrund ihrer Instabilität fehlt, sich nicht im Umfang der Erfindung befinden. Beispielsweise ist es bevorzugt, dass die Verbindungen der Formel I mindestens 2 Kohlenstoffatome zwischen den Sauerstoff (-O-), Stickstoff (-N<) oder Schwefel (-S-) Atomen im -O-R1-N(R2)-Rest enthalten, da bei einer Trennung dieser Atome durch ein einzelnes Kohlenstoffatom die entstehende Verbindung (das heißt die eine Acetal-, Hemiacetal-, Ketal-, Hemiketal-, Aminal-, Hemiaminal- oder Thioketalgruppe und dergleichen enthält) unter sauren Bedingungen hydrolytisch instabil sein kann.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • In den Verbindungen der Formel I sind die folgenden Substituenten und Bedeutungen bevorzugt:
  • In einer bevorzugten Ausführungsform richtet sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00070001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hierin, worin R1, R2, R3 und m wie hiern einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen definiert sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform steht R1 für -Ya-Yb-, das heißt wenn n für 0 steht. In dieser Ausführungsform stehen Ya und Yb unabhängig für C1-C5 Alkylengruppen, worin jede Alkylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)N-RdRe und -S(O)2NRdRe ausgewählt sind, wie sie hiern definiert sind. Vorzugsweise sind Ya und Yb unabhängig aus C1-C3 Alkylen und bevorzugter C1-C2 Alkylen ausgewählt. Bevorzugter werden Ya und Yb (das heißt R1) unter Bildung einer -(CH2)2-8- Gruppe zusammengenommen. Noch bevorzugter werden Ya und Yb (das heißt R1) unter Bildung einer -(CH2)2, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)6- Gruppe zusammengenommen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Ya und Yb unter Bildung einer -(CH2)3- Gruppe zusammengenommen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R1 für -Ya-W-Yb-, das heißt wenn n für 1 steht. In dieser Ausführungsform stehen Ya und Yb unabhängig für C1-C5 Alkylen oder wenn W für Cycloalkylen, Arylen oder Heteroarylen steht, sind Ya und Yb unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus einer kovalenten Bindung und C1-C5 Alkylen besteht. Jede Alkylengruppe in dieser Ausführungsform ist wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, die aus -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRdRe und -S(O)2NRdRe ausgewählt sind, wie sie hierin definiert sind. Wenn Ya oder Yb für eine Alkylengruppe steht, ist die Alkylengruppe vorzugsweise eine C1-C3 Alkylengruppe, bevorzugter eine C1-C2 Alkylengruppe, noch bevorzugter eine -(CH2)1-2- Gruppe. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen Ya und Yb beide für -CH2- und W steht für C6-C10 Arylen, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Rb ausgewählt sind, wie dies hierin definiert ist, wobei bevorzugter W für Phenylen steht. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stehen Ya und Yb beide für -CH2CH2- und W steht für -O-.
  • Wenn es vorkommt, steht W vorzugsweise für C6-C10 Arylen oder -O-. Bevorzugte steht W für Phenylen oder -O-.
  • Vorzugsweise steht R2 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl. Bevorzugter steht R2 für Wasserstoff.
  • Wenn es vorkommt ist R3 jeweils unabhängig ausgewählt aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -ORd, -SRd, -F oder -Cl oder zwei benachbarte R3 Gruppen werden unter Bildung von C3-C6 Alkylen zusammengenommen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform steht R4 für Hydroxy und R5 steht für Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R11 für Wasserstoff und R5 steht für Hydroxy.
  • Vorzugsweise steht R6 für Wasserstoff und R7 steht für Methyl.
  • Vorzugsweise steht R8 für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht eines von X1 und X2 für Chlor und das andere steht für Wasserstoff oder beide stehen für Chlor. Bevorzugter stehen X1 und X2 jeweils für Chlor.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform steht R4 für Hydroxy, R5 steht für Wasserstoff, R6 steht für Wasserstoff, R7 steht für Methyl, R8 steht für Wasserstoff und X1 und X2 stehen beide für Chlor (das heißt der Glycopeptidteil steht für Vancomycin).
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R4 für Wasserstoff, R5 steht für Hydroxy, R6 steht für Wasserstoff, R7 steht für Methyl, R8 steht für eine Gruppe der Formel (i) und X1 und X2 stehen beide für Chlor (das heißt der Glycopeptidteil steht für Chlororienticin oder A82846B).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform steht m für 0. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht m für 1 oder 2, bevorzugter 1. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht m für 2 und die zwei R3 Gruppen bilden zusammen eine C3-C5 Alkylengruppe, bevorzugter eine C3-C4 Alkylengruppe.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen der Formel I sind die der Formel Ia, worin R1 für -Ya-(W)n-Yb- steht, worin n für 0 steht und Ya und Yb zusammen eine -(CH2)2-8- Gruppe bilden, R2 für Wasserstoff steht und m für 0 steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. In dieser Ausführungsform steht R1 (das heißt Ya und Yb zusammengenommen) vorzugsweise für eine -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)6- Gruppe, bevorzugter -(CH2)3-.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe an Verbindungen der Formel I sind die der Formel Ia, worin R1, R2, R3 und m wie in Tabelle I definiert sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. Tabelle I
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    • 1 Ph = Phenyl
    • 2 1,4-(-Ph-) = 1,4-Phenylen
  • Für das Zwischenprodukt der Formel II gilt:
    Q steht vorzugsweise für Halogen oder die definierte Pyridiniumgruppe.
    P1 steht vorzugsweise für Halogen oder tert-Butoxycarbonyl.
    P2 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Triphenylmethyl.
    P3 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder p-Methoxybenzyl.
    R1, R2, R3 und m sind vorzugsweise so definiert, wie dies hierin einschließlich aller bevorzugten Ausführungsformen, Substituenten oder Bedeutungen definiert ist.
  • Für das Zwischenprodukt der Formel III gilt:
    P1 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder tert-Butoxycarbonyl.
    P2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Formyl oder Triphenylmethyl.
    P4 steht vorzugsweise für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder p-Methoxybenzyl.
    R1 und R2 sind wie vorher definiert einschließlich aller bevorzugten Ausführungsformen, Substituenten oder Bedeutungen.
  • Definitionen
  • Wenn die Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden und Verfahren der Erfindung beschrieben werden, haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf eine monovalente, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann. Falls nichts anderes definiert ist, enthalten solche Alkylgruppe typischerweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative Alkylgruppen umfassen beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylen" bezieht sich auf eine divalente, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann. Falls nichts anderes angegeben ist enthalten solche Alkylengruppen typischerweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative Alkylengruppen umfassen beispielsweise Methylen, Ethan-1,2-diyl ("Ethylen"), Propan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf eine monovalente, ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt ist und die zumindest eine und typischerweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweist. Falls nichts anderes angegeben ist enthalten solche Alkenylgruppen typischerweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative Alkenylgruppen umfassen beispielsweise Ethenyl, n-Propenyl, Isopropenyl, n-But-2-enyl, n-Hex-3-enyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" bezieht sich auf eine monovalente, ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und die zumindest eine, typischerweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweist. Falls nichts anderes angegeben ist, enthalten solche Alkinylgruppen typischerweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative Alkinylgruppen umfassen beispielsweise Ethinyl, n-Propinyl, n-But-2-inyl, n-Hex-3-inyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf einen monovalenten, aromatischen Kohlenwasserstoff, der einen einzelnen Ring (das heißt Phenyl) oder fusionierte Ringe (das heißt Naphthalin) aufweist. Falls nichts anderes angegeben ist, enthalten solche Arylgruppen typischerweise 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome. Repräsentative Arylgruppen umfassen beispielsweise Phenyl, Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2-yl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylen" bezieht sich auf eine divalenten aromatischen Kohlenwasserstoff, der einen einzelnen Ring (das heißt Phenylen) oder fusionierte Ringe (das heißt Naphthalindiyl) aufweist. Falls nichts anderes angegeben ist, enthalten solche Arylengruppen typischerweise 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome. Repräsentative Arylengruppen umfassen beispielsweise 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, Naphthalin-1,5-diyl, Naphthalin-2,7-diyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine monovalente, gesättigte, carbocyclische Kohlenwasserstoffgruppe. Falls nichts anderes definiert ist, enthalten solche Cycloalkylgruppen typischerweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative Cycloalkylgruppen umfassen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylen" bezieht sich auf eine divalente, gesättigte, carbocyclische Kohlenwasserstoffgruppe. Falls nichts anderes definiert ist, enthalten solche Cycloalkylengruppen typischerweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative Cycloalkylengruppen umfassen beispielsweise Cyclopropan-1,2-diyl, Cyclobutyl-1,2-diyl, Cyclobutyl-1,3-diyl, Cyclopentyl-1,2-diyl, Cyclopentyl-1,3-diyl, Cyclohexyl-1,2-diyl, Cyclohexyl-1,3-diyl, Cyclohexyl-1,4-diyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf eine monovalente, aromatische Gruppe mit einem einzelnen Ring oder zwei fusionierten Ringen, die im Ring zumindest ein Heteroatom (typischerweise 1 bis 3 Heteroatome) enthalten, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Falls nichts anderes definiert ist, enthalten solche Heteroarylgruppen typischerweise 5 bis 10 Gesamtringatome. Repräsentative Heteroarylgruppen umfassen beispielsweise monovalente Spezies von Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Furan, Thiophen, Triazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyri midin, Triazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin und dergleichen, bei denen die Bindungsstelle jedes verfügbare Kohlenstoff- oder Ringatom ist.
  • Der Ausdruck "Heteroarylen" bezieht sich auf eine divalente, aromatische Gruppe mit einem einzelnen Ring oder zwei fusionierten Ringen, die zumindest ein Heteroatom (typischerweise 1 bis 3 Heteroatome) im Ring enthalten, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. Falls nichts anderes definiert ist, enthalten solche Heteroarylengruppen typischerweise insgesamt 5 bis 10 Ringatome. Repräsentative Heteroarylengruppen umfassen beispielsweise divalente Spezies von Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Furan, Thiophen, Triazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Triazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin und dergleichen, bei denen die Bindungsstelle jedes verfügbare Kohlenstoff- oder Stickstoffringatom ist.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" bezieht sich auf eine monovalente, gesättigte oder ungesättigte (nicht-aromatische) Gruppe mit einem einzelnen Ring oder mehreren kondensierten Ringen, die im Ring zumindest ein Heteroatom (typischerweise 1 bis 3 Heteroatome) enthalten, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Falls nichts anderes angegeben ist, enthalten solche heterocyclischen Gruppen typischerweise insgesamt 2 bis 9 Ringatome. Repräsentative, heterocyclische Gruppen sind beispielsweise monovalente Spezies von Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, 1,4-Dioxan, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, 3-Pyrrolin und dergleichen, bei denen die Bindungsstelle jedes verfügbare Kohlenstoff- oder Ringatom ist.
  • Der Ausdruck "Cephalosporin" wird hierin in der allgemein anerkannten Weise verwendet, um ein β-Lactamringsystem zu bezeichnen, das die folgende allgemeine Formel und das folgende Nummerierungssystem aufweist:
  • Figure 00120001
  • Der Ausdruck "Glycopeptidantibiotikum" oder "Glycopeptid" wird hierin in der anerkannten Weise verwendet, um die als Glycopeptide oder Dalbahpeptide bekannte Antibiotikaklasse zu bezeichnen. Siehe beispielsweise R. Nagarajan, "Glycopeptide Antibiotics", Marcel Dekker, Inc. (1994) und die hierin zitierten Literaturangaben. Repräsentative Glycopeptide umfassen Vancomycin, A82846A (Eremomycin), A82846B (Chlororienticin A), A82846C, PA-42867-A (Orienticin A), PA-42867-C, PA-42867-D und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Vancomycin" wird hierin in der allgemein anerkannten Weise verwendet, um das als Vancomycin bekannte Glycopeptidantibiotikum zu bezeichnen. In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die Bindungsstelle für den verbindenden Rest am "C-Terminus" von Vancomycin.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf ein Salz, das zur Verabreichung an einen Patienten, wie einen Säuger annehmbar ist (beispielsweise Salze, die eine annehmbare Sicherheit bei Säugern für einen gegebenen Dosierungsplan aufweisen). Solche Salze können aus pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Basen und von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren stammen. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Basen stammen, umfassen Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen-(III), Eisen-(II), Lithium, Magnesium, Mangan-(III), Mangan-(II), Kalium, Natrium, Zink und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen Basen stammen, umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, einschließlich substituierte Amine, cyclische Amine, natürlich vorkommende Amine und dergleichen, wie Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylenamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperadin, Polyaminharze, Prokain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren Säuren stammen, umfassen Essig-, Ascorbin-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glucuron-, Glutamin-, Hippur-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Mucin-, Napthalinsulfon-, Nicotin-, Salpeter-, Pamoin-, Panthothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäuren.
  • Der Ausdruck "Salz hiervon" bezieht sich auf eine Verbindung, die gebildet wird, wenn der Wasserstoff einer Säure durch ein Kation ersetzt wird, wie ein Metallkation oder ein organisches Kation und dergleichen (beispielsweise ein NH4 Kation und dergleichen). Vorzugsweise ist das Salz ein pharmazeutisch annehmbares Salz, obwohl dies nicht für Salze von Zwischenproduktverbindungen erforderlich ist, bei denen keine Verabreichung an einen Patienten vorgesehen ist.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die zur wirksamen Behandlung ausreicht, wenn sie einem Patienten verabreicht wird, der einer Behandlung bedarf.
  • Der Ausdruck "behandeln" oder "Behandlung" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf das Behandeln oder die Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands (wie eine bakterielle Infektion) bei einem Patienten, wie einem Säuger (insbesondere einem Menschen oder einem Haustier), die umfasst:
    • (a) Prävention der Erkrankung oder des medizinischen Zustands vor dem Auftreten, das heißt prophylaktische Behandlung eines Patienten,
    • (b) Linderung der Erkrankung oder des medizinischen Zustands, das heißt Eliminierung oder Bewirkung der Regression der Erkrankung oder des medizinischen Zustands bei einem Patienten,
    • (c) Unterdrückung der Erkrankung oder des medizinischen Zustands, das heißt Verlangsamung oder Anhalten der Entwicklung der Erkrankung oder des medizinischen Zustands bei einem Patienten, oder
    • (d) Linderung der Symptome der Erkrankung oder des medizinischen Zustands bei einem Patienten.
  • Der Ausdruck "wachstumshemmende Menge" bezieht sich auf eine Menge, die zur Hemmung des Wachstums oder der Reproduktion eines Mikroorganismus ausreicht oder ausreicht, um den Tod oder die Lyse des Mikroorganismus zu verursachen, einschließlich Gram-positiver Bakterien.
  • Der Ausdruck "Zellwandbiosynthese-hemmende Menge" bezieht sich auf eine Menge, die zur Hemmung der Zellwandbiosynthese in einem Mikroorganismus, einschließlich Gram-positiver Bakterien, fähig ist.
  • Der Ausdruck "Abgangsgruppe" bezieht sich auf eine funktionelle Gruppe oder ein Atom, das durch eine andere funktionelle Gruppe oder ein Atom in einer Substitutionsreaktion verdrängt werden kann, wie einer nukleophilen Substitutionsreaktion. Als Beispiel umfassen repräsentative Abgangsgruppen Chlor-, Brom- und Iodgruppen und Sulfonsäureestergruppen, wie Mesylat, Tosylat, Brosylat, Nosylat und dergleichen, aktivierte Estergruppen, wie 7-Azabenzotriazol-1-oxy und dergleichen, Acyloxygruppen, wie Acetoxy, Trifluoracetoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "geschützte Derivate hiervon" bezieht sich auf ein Derivat der angegebenen Verbindung, worin eine oder mehrere funktionelle Gruppen der Verbindung vor unerwünschten Reaktionen mit einer Schutz- oder Blockierungsgruppe geschützt sind. Funktionelle Gruppen, die geschützt werden können, umfassen beispielsweise Carbonsäuregruppen, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Thiolgruppen, Carbonylgruppen und dergleichen. Repräsentative Schutzgruppen für Carbonsäuren umfassen Ester (wie p-Methoxybenzylester), Amide und Hydrazide, für Aminogruppen Carbamate (wie tert-Butoxycarbonyl) und Amide, für Hydroxylgruppen, Ether und Ester, für Thiolgruppen Thioether und Thioester, für Carbonylgruppen, Acetale und Ketale und dergleichen. Solche Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, Wiley, New York, 1999 und den hierin zitierten Literaturangaben beschrieben.
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" bezieht sich auf eine Schutzgruppe, die zur Prävention der unerwünschten Reaktionen an einer Aminogruppe geeignet ist. Repräsentative Aminoschutzgruppen umfassen unter anderem tert-Butoxycarbonyl (BOC), Trityl (Tr), Benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), Formyl, Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyldimethylsilyl (TBS) und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe" bezieht sich auf eine Schutzgruppe, die zur Prävention von unerwünschten Reaktionen an einer Carboxygruppe geeignet ist. Repräsentative Carboxyschutzgruppen umfassen unter anderem Ester, wie Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl (Bn), p-Methoxybenzyl (PMB), 9-Fluorenylmethyl (Fm), Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyldimethylsilyl (TBS), Diphenylmethyl (Benzhydryl, DPM) und dergleichen.
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Die vernetzten Glycopeptid-Cephalosporinverbindungen der Erfindung können aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien mittels folgender allgemeiner Methoden und Verfahren hergestellt werden. Es ist verständlich, dass bei einer Angabe von typischen oder bevorzugten Verfahrensbedingungen (das heißt Reaktionstemperaturen, Zeiten, Molverhältnisse der Reaktanden, Lösemittel, Drücke etc.), andere Verfahrensbedingungen auch verwendet werden können, falls nichts anderes angegeben ist. Optimale Reaktionsbedingungen können innerhalb der bestimmten verwendeten Reaktanden oder Lösemittel variieren, aber solche Bedingungen können leicht durch den Fachmann durch Routineoptimierungsverfahren bestimmt werden.
  • Zusätzlich ist dem Fachmann bekannt, dass herkömmliche Schutzgruppen erforderlich oder erwünscht sind, um bestimmte funktionelle Gruppen vor unerwünschten Reaktionen zu bewahren. Die Wahl der geeigneten Schutzgruppe für eine bestimmte funktionelle Gruppe wie auch geeignete Bedingungen zur Anbringung und Entfernung von Schutzgruppen an solchen funktionellen Gruppen sind in der Technik gut bekannt. Es können andere Schutzgruppen als die verwendet werden, die im Verfahren angegeben sind, falls dies erwünscht ist. Beispielsweise sind mehrere Schutzgruppen und ihre Einführung und Entfernung in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, Wiley, New York, 1999 und den hierin zitierten Literaturangaben beschrieben.
  • In einem bevorzugten Syntheseverfahren werden die Verbindungen der Formel I durch die Umsetzung eines Glycopeptids der Formel I
    Figure 00150001
    worin R4, R5, R6, R7, R8, X1 und X2 wie hierin definiert sind, oder eines Salzes hiervon mit einer Verbindung der Formel 2
    Figure 00150002
    worin R1, R2, R3 und m wie hierin definiert sind oder einem Salz oder geschützten Derivat hiervon unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes oder geschützten Derivats hiervon hergestellt.
  • Typischerweise wird diese Reaktion durch die Kupplung des Glycopeptids 1 oder eines Salzes hiervon mit etwa 0,5 bis etwa 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquivalenten einer Verbindung der Formel 2 in einem inerten Verdünnungsmittel, wie DMF mittels eines herkömmlichen Carbonsäure-Amin (Peptid)-Kupplungsreagenzes ausgeführt. In dieser Reaktion wird das Glycopeptid 1 oder ein Salz hiervon typischerweise zuerst mit dem Kupplungsreagenz in Gegenwart eines Überschusses, vorzugsweise etwa 1,8 bis etwa 2,2 Äquivalenten eines Amins, wie Diisopropylethylamin bei einer Temperatur, die von etwa –20°C bis etwa 25°C reicht, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur für etwa 0,25 bis etwa 3 Stunden in Kontakt gebracht. Vorzugsweise wird dann überschüssige Trifluoressigsäure (typischerweise etwa 2 Äquivalente) unter Bildung eines TFA Salzes des überschüssigen Diisopropylethylamins zugegeben. Die Umsetzung wird dann auf eine Temperatur von etwa –20°C bis etwa 10°C, vorzugsweise auf etwa 0°C abgekühlt und das Zwischenprodukt 2 wird gefolgt von 2,4,6-Collidin im Überschuss zugegeben. Diese Reaktion wird typischerweise bei etwa 0°C für etwa 1 bis etwa 6 Stunden gehalten oder bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist.
  • Ein bevorzugtes Kupplungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion umfasst etwa 0,5 bis etwa 1,5 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquivalente an Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP) und etwa 0,5 bis etwa 1,5 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquivalente an 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT). Andere geeignete Kupplungsreagenzien umfassen O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU), Bis(2-oxo-3-oxozolidinyl)phosphinsäurechlorid (BOP-Cl), Diphenylphosphorylazid (DPPA), Diphenylphosphinsäurechlorid, Diphenylchlorphosphat (DPCP) und HOAT, Pentafluorphenyldiphenylphosphinat und dergleichen.
  • Nachdem die Kupplungsreaktion vollständig ist, werden alle Schutzgruppen, die im Produkt sind, mittels herkömmlicher Verfahren und Reagenzien entfernt. Nach der Vollständigkeit der Reaktion wird das Reaktionsprodukt, das heißt die Verbindung der Formel I, mittels herkömmlicher Verfahren isoliert und gereinigt, wie Säulenchromatographie, HPLC, Umkristallisation und dergleichen.
  • Glycopeptide der Formel I, die zur Verwendung im obigen Verfahren geeignet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder sie können durch Fermentation des geeigneten, das Glycopeptid produzierenden Organismus, gefolgt von einer Isolierung des Glycopeptids aus der entstehenden Fermentationsbrühe mittels bekannter Verfahren und Ausrüstung hergestellt werden.
  • Das Cephalosporinzwischenprodukt 2, das im obigen Verfahren verwendet wird, wird leicht aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien und Reagenzien mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt. Als Beispiel kann das Zwischenprodukt 2 hergestellt werden, wie dies in Schema A gezeigt ist:
  • Schema A
    Figure 00170001
  • Wie in Schema A gezeigt, wird das Thiazolzwischenprodukt 3 (worin R9 für eine Aminoschutzgruppe steht, wie eine Tritylgruppe, und R10 für eine Carboxyschutzgruppe steht, wie eine Ethylgruppe) zuerst mit einem ω-funktionalisierten Amin der Formel 4 umgesetzt (worin R1 und R2 wie hierin definiert sind, R11 für eine Aminoschutzgruppe steht, wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe (BOC) und Z1 für eine Abgangsgruppe steht, wie Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat und dergleichen), um nach der Entfernung der Carboxyschutzgruppe (das heißt R10) ein Zwischenprodukt der Formel 5a zu erhalten.
  • Diese Umsetzung wird gewöhnlich ausgeführt, indem man zuerst die Verbindung 3 mit etwa 1,0 bis etwa 1,1 Äquivalenten, vorzugsweise mit etwa 1,02 bis etwa 1,06 Äquivalenten einer Verbindung der Formel 4 in einem inerten Verdünnungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, für etwa 0,5 bis 6 Stunden oder bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, in Kontakt bringt. Diese Umsetzung wird typischerweise in Gegenwart eines Überschusses, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 5 Äquivalenten einer Base, wie Cäsiumcarbonat, ausgeführt. Zusätzlich wird, wenn Z1 für Chlor oder Brom steht, eine katalytische Menge, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 0,5 Äquivalente eines Trialkylammoniumiodids, wie Tetrabutylammoniumbromid, wahlweise zur Erleichterung der Reaktion durch die Erzeugung des Iodderivats der Formel 4 in situ zugegeben.
  • Die Entfernung der Carboxyschutzgruppe (das heißt R10) ergibt dann das Zwischenprodukt 5a. Wenn beispielsweise die Carboxyschutzgruppe ein Alkylester ist, wie eine Ethylgruppe, wird der Ester leicht zur Carbonsäure durch das Zusammenbringen des Esters mit einem Überschuss, vorzugsweise mit etwa 1,1 bis etwa 2,5 Äquivalenten eines Alkalimetallhydroxids hydrolysiert, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Diese Umsetzung wird typischerweise in einem inerten Verdünnungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 100°C für etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden ausgeführt oder bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, um das Zwischenprodukt 5a zu erhalten.
  • Die Thiazolverbindungen der Formel 3 sind im Handel beispielsweise von Aldrich, Milwaukee, WI erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Ähnlich können ω-funktionalisierte Amine der Formel 4 leicht aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien und Reagenzien mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden. Bevorzugte Verbindungen der Formel 4 umfassen als Verdeutlichung N-BOC-3-Brompropylamin, N-BOC-6-Iodhexylamin, N-BOC-2-(2-Iodethoxy)ethylamin, N-BOC-4-(Iodmethyl)benzylamin und dergleichen. Diese Verbindungen werden leicht aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien mittels gut bekannter Reagenzien und Reaktionsbedingungen hergestellt.
  • Das Zwischenprodukt 5a wird dann unter Bildung des Zwischenprodukts 5b chloriert. Diese Reaktion wird typischerweise durch Zusammenbringen von 5a mit etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalenten eines Chlorierungsmittels, wie N-Chlorsuccinimid in einem inerten Verdünnungsmittel, wie Chloroform oder DMF bei Umgebungstemperatur für etwa 6 bis etwa 24 Stunden ausgeführt oder bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
  • Das 5-Chlor-1,3-thiazolzwischenprodukt 5b wird dann mit einem Zwischenprodukt 6 (worin R12 für Wasserstoff oder eine geeignete Carboxylschutzgruppe, wie eine p-Methoxybenzylgruppe steht) unter Bildung des Zwischenprodukts 7 gekuppelt. Wenn R12 für p-Methoxybenzyl steht, ist das Zwischenprodukt 6 im Handel von Otsuka, Japan erhältlich. Typischerweise wird diese Umsetzung durch das Zusammenbringen der Verbindung 5b mit etwa 0,8 bis etwa 1 Äquivalent der Verbindung 6 in Abwesenheit eines Kupplungsmittels unter herkömmlichen Kupplungsreaktionsbedingungen ausgeführt. Ein bevorzugtes Kupplungsreagenz für diese Reaktion ist Phosphoroxychlorid (typischerweise etwa 1,1 bis etwa 1,2 Äquivalente) und eine überschüssige Menge eines Amins, wie 2,4,6-Collidin oder Diisopropylethylamin. Die Kupplungsreaktion wird typischerweise in einem inerten Lösemittel, wie THF, bei einer Temperatur, die von etwa –50°C bis etwa 25°C reicht für etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden ausgeführt oder bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, um das Zwischenprodukt 7 zu erhalten. Um eine Isomerisierung zu vermeiden, wird diese Umsetzung vorzugsweise bei –35°C mittels 2,4,6-Collidin als Base ausgeführt.
  • Das Zwischenprodukt 7 wird dann mit einem Pyridin oder einem substituierten Pyridin unter Bildung des Zwischenprodukts 8 umgesetzt, worin R3 und n wie hierin definiert sind. Diese Umsetzung wird typischerweise ausgeführt, indem man zuerst die Chlorgruppe in Verbindung 7 mit einer Iodgruppe durch Zusammenbringen der Verbindung 7 mit etwa 1 Äquivalent an Natriumiodid in Aceton (Finkelstein-Reaktion) oder DMF bei Umgebungstemperatur für etwa 0,25 bis etwa 2 Stunden austauscht. Das entstehende Iodzwischenprodukt wird typischerweise nicht isoliert, sondern in situ mit etwa 1,1 bis etwa 1,6 Äquivalenten eines Pyridins oder substituierten Pyridins unter Bildung der Verbindung 8 umgesetzt. Typischerweise wird diese Umsetzung bei Umgebungstemperatur für etwa 1 bis etwa 12 Stunden ausgeführt oder bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist. Das Pyridin oder die substituierten Pyridine, die in der Umsetzung verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien und Reagenzien mittels herkömmlicher Verfahren erhalten werden. Repräsentative Pyridinderivate zur Verwendung in dieser Reaktion umfassen Pyridin, 2-Picolin, 3-Picolin, 4-Picolin, 2-Methoxypyridin, 3-Methoxypyridin, 4-Methoxypyridin, 2-Thiomethoxypyridin, 3-Thiomethoxypyridin, 4-Thiomethoxypyridin, 4-Carboxythiomethoxypyridin, 2-Fluorpyridin, 3-Fluorpyridin, 4-Fluorpyridin, 2-Chlorpyridin, 3-Chlorpyridin, 4-Chlorpyridin, 2-Phenylpyridin, 3-Phenylpyridin, 4-Phenylpyridin, 4-Cyclopropylpyridin, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Nicotinamid, Isonicotinamid, 2,3-Lutidin, 3,4-Lutidin, 3,5-Lutidin, 3,4-Dimethoxypyridin, 4-Methoxy-3-methylpyridin, 4-Fluor-3-methoxypyridin, 2,3-Cyclopentenpyridin, 2,3-Cyclohexenpyridin und dergleichen.
  • Alternativ dazu kann das Zwischenprodukt 5b mit einer Verbindung der Formel 9
    Figure 00190001
    worin R3, R12 und m wie hierin definiert sind, unter Bildung des Zwischenprodukts 8 gekuppelt werden. Diese Umsetzung wird typischerweise ausgeführt, indem man die Verbindung 5b mit etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquivalenten des Zwischenprodukts 9 oder einem Salz hiervon in einem inerten Verdünnungsmittel, wie DMF in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC), PyBOP und HOAT oder HOBT, HATU, BOP-CI, DPPA, DPCP und HOAT und dergleichen zusammenbringt. Im allgemeinen wird die Kupplungsreaktion bei einer Temperatur, die von etwa –40°C bis etwa 25°C reicht, für etwa 1 bis etwa 12 Stunden ausgeführt oder bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist. Die Verbindungen der Formel 9 werden leicht aus dem Zwischenprodukt 6 durch Umsetzung der Verbindung 6 mit einem Pyridin oder einem substituierten Pyridin unter Reaktionsbedingungen hergestellt, die zu den oben beschriebenen ähnlich sind.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen vom Zwischenprodukt 8 mittels herkömmlicher Verfahren und Reagenzien ergibt dann das Cephalosporinzwischenprodukt 2. Wenn beispielsweise R9 für Trityl steht, R11 für tert-Butoxycarbonyl steht und R12 für para-Methoxybenzyl steht, werden die Schutzgruppen bequem durch die Behandlung der Verbindung 8 mit überschüssiger Trifluoressigsäure und einem Überschuss Anisol oder Triethylsilan in einem inerten Verdünnungsmittel wie Dichlormethan oder Heptan bei Umgebungstemperatur für etwa 1 bis etwa 12 Stunden oder bis die Umsetzung vollständig ist entfernt. Das entstehende von den Schutzgruppen befreite Cephalosporin 2 wird typischerweise mittels herkömmlicher Verfahren isoliert und gereinigt, wie Fällung, Lyophilisierung und Umkehrphasen HPLC.
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel I durch die Umsetzung eines Glycopeptidderivats der Formel 10
    Figure 00200001
    oder eines Salzes hiervon, worin R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1 und X2 wie hierin definiert sind, mit einem Cephalosporinderivat der Formel 11
    Figure 00200002
    oder einem Salz hiervon oder einem geschütztem Derivat hiervon (worin R3 und m wie hierin definiert sind) unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon hergestellt werden.
  • Die Umsetzung wird typischerweise ausgeführt, indem man die Verbindung 10 mit etwa 1 bis etwa 15 Äquivalenten der Verbindung 11 in einem inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Gemischen hiervon, bei einem pH zusammenbringt, der von etwa 4 bis etwa 6,5 reicht. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur, die von etwa –20°C bis etwa 40°C reicht, für etwa 1 bis etwa 6 Stunden ausgeführt oder bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
  • Die Vancomycinderivate der Formel 10, welche in dieser Umsetzung verwendet werden, werden leicht durch Kupplung von Vancomycin oder eines Salzes hiervon, mit einem Phthalimidderivat der Formel
    Figure 00210001
    worin R1 wie hierin definiert ist, unter herkömmlichen Kupplungsbedingungen hergestellt. Beispielsweise wird diese Umsetzung typischerweise durch das Zusammenbringen von Vancomycin mit etwa 1,1 bis 1,2 Äquivalenten der Phthalimidoverbindung in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie PyBOP und HOAT und dergleichen und einer geeigneten Base, wie Diisopropylethylamin ausgeführt. Im allgemeinen wird diese Umsetzung in einem inerten Verdünnungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur, die von etwa –20°C bis etwa 40°C reicht, für etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden ausgeführt oder bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist. Die in dieser Erfindung verwendeten Phthalimidoverbindungen werden leicht mittels herkömmlicher Verfahren und Reagenzien hergestellt.
  • Cephalosporinderivate der Formel 11 können beispielsweise durch die Kupplung einer obigen Verbindung der Formel 9 mit einer Thiazolverbindung der Formel 12
    Figure 00210002
    oder einem Salz hiervon, worin R13 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht (wie eine Formyl- oder Tritylgruppe), hergestellt werden. Diese Kupplungsreaktion wird durch Zusammenbringen der Verbindung 9 mit etwa 0,9 bis etwa 1,1 Äquivalenten der Verbindung 12 in einem inerten Verdünnungsmittel, wie DMF, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie EDC und HOAT, und einer geeigneten Base, wie 2,4,6-Collidin ausgeführt. Im allgemeinen wird diese Umsetzung bei einer Temperatur, die von etwa –20°C bis etwa 20°C reicht, für etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden ausgeführt oder bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
  • Zusätzlich können Verbindungen der Formel I durch die Umsetzung eines Glycopeptidderivats der Formel 13
    Figure 00220001
    oder eines Salzes hiervon, worin R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1 und X2 wie vorher definiert sind, mit einer Verbindung der obigen Formel 9 unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon hergestellt werden.
  • Diese Kupplungsreaktion wird typischerweise durch das Zusammenbringen der Verbindung 13 mit einem Kupplungsmittel, wie DIPC und HOAT und etwa 0,5 bis etwa 2,0 Äquivalenten der Verbindung 9 in einem inerten Verdünnungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie 2,4,6-Collidin ausgeführt. Im allgemeinen wird diese Umsetzung bei einer Temperatur, die von etwa –20°C bis etwa 40°C reicht, für etwa 1 bis etwa 6 Stunden ausgeführt oder bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist.
  • Die Verbindung der Formel 13, die in dieser Umsetzung verwendet wird, wird leicht durch die Kupplung von Vancomycin mit dem obigen Zwischenprodukt 5b unter Verwendung von hierin beschriebenen herkömmlichen Kupplungsverfahren hergestellt.
  • Weitere Details bezüglich spezifischer Reaktionsbedingungen und Verfahren zur Herstellung der repräsentativen Verbindungen der Erfindung oder der Zwischenprodukte hierfür werden in den folgenden Beispielen beschrieben.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Die vernetzten Glycopeptid-Cephalosporin-Verbindungen der Erfindung werden typischerweise einem Patienten in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Demnach betrifft die Erfindung in einem ihrer Zusammensetzungsaspekte eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einen Hilfsstoff und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon enthält.
  • Jeder herkömmliche Träger oder Hilfsstoff kann in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden. Die Wahl des bestimmten Trägers oder Hilfsstoffs oder Kombinationen von Trägern oder Hilfsstoffen hängt von der Verabreichungsart ab, die zur Behandlung eines bestimmten Patienten oder bakteriellen Infektionstyps verwendet werden. Unter diesem Aspekt liegt die Herstellung einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung für einen bestimmten Verabreichungsweg, wie orale, topische, inhalative oder parenterale Verabreichung innerhalb des Schutzumfangs des pharmazeutischen Fachmanns. Zusätzlich sind die Bestandteile für solche Zusammensetzungen im Handel beispielsweise von Sigma P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178 erhältlich. Zur Verdeutlichung sind herkömmliche Formulierungstechniken in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA, 17. Ausgabe (1985) und "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc., 3. Ausgabe (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Herausgeber) beschrieben.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten typischerweise eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon. Typischerweise enthalten solche pharmazeutischen Zusammensetzungen etwa 0,1 bis etwa 90 Gewichtsprozent des Wirkstoffs und allgemeiner etwa 10 bis etwa 30% des Wirkstoffs.
  • Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung sind die, welche zur parenteralen, vorzugsweise intravenösen Verabreichung geeignet sind. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten typischerweise eine sterile, physiologisch annehmbare, wässrige Lösung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon enthält.
  • Physiologisch-annehmbare wässrige Trägerlösungen, die zur intravenösen Verabreichung von Wirkstoffen geeignet sind, sind in der Technik gut bekannt. Solche wässrigen Lösungen umfassen beispielsweise 5% Dextrose, Ringerlösung (mit Lactat versetzte Ringer Injektion, mit Lactat versetzte Ringer plus 5% Dextrose Injektion, acylierte Ringer Injektion), Normosol-M, Isolyte E und dergleichen.
  • Wahlweise können solche wässrigen Lösungen ein Co-Lösemittel, beispielsweise Polyethylenglycol, ein Chelatmittel, beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure, ein Solubilisierungsmittel, beispielsweise ein Cyclodextrin, ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Natriummetabisulfit und dergleichen enthalten.
  • Falls gewünscht können die wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung lyophilisiert und anschließend mit einem geeigneten Träger vor der Verabreichung rekonstituiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine lyophilisierte Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon umfasst. Vorzugsweise umfasst der Trägerin der Zusammensetzung Saccharose, Mannit, Dextrose, Dextran, Lactose oder eine Kombination hiervon. Bevorzugter umfasst der Träger Saccharose, Mannit oder eine Kombination hiervon.
  • In einer Ausführungsform enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung ein Cyclodextrin. Wenn es in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, ist das Cyclodextrin vorzugsweise Hydroxypropxyl-β-cyclodextrin oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin. In solchen Formulierungen umfasst das Cyclodextrin etwa 1 bis 25 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 2 bis 10 Gewichtsprozent der Formulierung. Zusätzlich reicht das Gewichtsverhältnis von Cyclodextrin zum Wirkstoff typischerweise von etwa 1:1 bis etwa 10:1.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform verpackt. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die zur Dosierung an den Patienten geeignet sind, das heißt eine Einheit, die eine vorbestimmte Menge des Wirkstoff enthält, der zur Bereitstellung des gewünschten therapeutischen Effekts entweder alleine oder in Kombination mit einer oder mehreren Einheiten berechnet ist. Beispielsweise können solche Einheitsdosierungsformen in sterilen, hermetisch verschlossenen Ampullen und dergleichen verpackt sein.
  • Die folgenden Formulierungen erläutern repräsentative, pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Formulierungsbeispiel A
  • Eine gefrorene Lösung, die zur Herstellung einer injizierbaren Lösung geeignet ist, kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Figure 00240001
  • Repräsentatives Verfahren:
  • Die Hilfsstoffe werden, falls sie vorhanden sind, in etwa 80% des Wassers mit Injektionsqualität gelöst und der Wirkstoff wird zugegeben und gelöst. Der pH wird mit 1 M Natriumhydroxid auf 3 bis 4,5 eingestellt und das Volumen wird dann auf 95% des Endvolumens mit Wasser in Injektionsqualität eingestellt. Der pH wird überprüft und erforderlichenfalls eingestellt und das Volumen wird mit Wasser in Injektionsqualität auf das Endvolumen eingestellt. Die Formulierung wird dann durch ein 0,22 μm Filter sterilfiltriert und in ein steriles Gläschen unter aseptischen Bedingungen gegeben. Das Gläschen wird verschlossen und gefroren gelagert.
  • Formulierungsbeispiel B
  • Ein lyophilisiertes Pulver, das zur Herstellung einer injizierbaren Lösung geeignet ist, wird folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00250001
  • Repräsentatives Verfahren:
  • Die Hilfsstoffe und/oder Puffermittel werden, falls sie vorhanden sind, in etwa 60% des Wassers in Injektionsqualität gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und gelöst und der pH wird mit 1 M Natriumhydroxid auf 3 bis 4,5 eingestellt und das Volumen wird auf 95% des Endvolumens mit Wasser in Injektionsqualität eingestellt. Der pH wird überprüft und erforderlichenfalls eingestellt und das Volumen wird mit Wasser in Injektionsqualität auf das Endvolumen eingestellt. Die Formulierung wird dann durch ein 0,22 μm Filter sterilfiltriert und in ein steriles Gläschen unter aseptischen Bedingungen gegeben. Die Formulierung wird dann mittels eines geeigneten Lyophilisierungszyklus gefriergetrocknet. Das Gläschen wird verschlossen (wahlweise unter teilweisem Vakuum oder trockenem Stickstoff), beschriftet und unter Kühlung gelagert.
  • Formulierungsbeispiel C
  • Es wird eine injizierbare Lösung für eine intravenöse Verabreichung an einen Patienten aus Formulierungsbeispiel B wie folgt hergestellt:
  • Repräsentatives Verfahren:
  • Das lyophilisierte Pulver des Formulierungsbeispiels B (enthält beispielsweise 10 bis 1000 mg des Wirkstoffs) wird mit 20 ml sterilem Wasser rekonstituiert und die entstehende Lösung wird weiter mit 80 ml steriler Kochsalzlösung in einem 100 ml fassenden Infusionsbeutel verdünnt. Die verdünnte Lösung wird dann dem Patienten über 30 bis 120 Minuten intravenös verabreicht.
  • Brauchbarkeit
  • Die vernetzten Glycopeptid-Cephalosporinverbindungen der Erfindung sind als Antibiotika brauchbar. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prävention von bakteriellen Infektionen und anderen mit Bakterien zusammenhängenden medizinischen Zuständen bei Bakterien brauchbar, einschließlich Menschen und ihren Haustieren (das heißt Hunden, Katzen etc.), die durch Mirkoorganismen verursacht werden, welche gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen empfindlich sind.
  • Demnach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger brauchbar, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen behandlungsbedürftigen Säuger umfasst, die einen pharmazeutisch an nehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon enthält.
  • Zur Verdeutlichung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere brauchbar zur Behandlung oder Prävention von Infektionen, die durch Gram-positive Bakterien und verwandte Mikroorganismen verursacht werden. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prävention von Infektionen brauchbar, die durch bestimmte Enterococcus spp., Staphylococcus spp., einschließlich Koagulase negative Staphylokokken (CNS), Streptococcus spp., Listeria spp. Clostridium spp., Bacillus spp. und dergleichen verursacht werden. Beispiele für Bakterienspezies, die wirksam mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, umfassen unter anderem Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), Glycopeptidzwischenprodukt-sensitive Staphylococcus aureus (GISA), Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE), Methicillin-sensitive Staphylococcus epidermidis (MSSE), Vancomycin-sensitive Enterococcus-faecalis (EFSVS), Vancomycin-sensitive Enterococcus faecium (EFMVS), Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae (PRSP), Streptococcus pyogenes und dergleichen. Die Verbindungen der Erfindung sind weniger wirksam oder nicht wirksam zur Behandlung oder Prävention von Infektionen, die durch Bakterienstämme verursacht werden, die sowohl gegenüber Vancomycin als auch Cephalosporinen resistent sind.
  • Repräsentative Typen von Infektionen oder bakterienbedingten medizinischen Zuständen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt oder verhindert werden können, umfassen unter anderem Haut- und Hautstrukturinfektionen, Harntraktinfektionen, Pneumonien, Endocarditis, Katheter-bedingte Blutkreislaufinfektionen, Osteomyelitis und dergleichen. Bei der Behandlung solcher Zustände kann der Patient bereits mit dem zu behandelnden Mikroorganismus infiziert sein oder nur gegenüber der Infektion empfindlich sein, wobei dann der Wirkstoff prophylaktisch verabreicht wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden typischerweise in einer therapeutisch wirksamen Menge durch jeden annehmbaren Verabreichungsweg verabreicht. Vorzugsweise werden die Verbindungen parenteral verabreicht. Die Verbindungen können in einer einzelnen Dosis oder in mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Der Behandlungsplan kann eine Verabreichung über einen ausgedehnten Zeitraum erfordern, beispielsweise über mehrere Tage oder für 6 Wochen oder länger. Die Menge an Wirkstoff, die pro Dosis verabreicht wird oder die Gesamtmenge, die verabreicht wird, kann typischerweise durch den Arzt des Patienten bestimmt werden und hängt von Faktoren ab, wie der Art und Schwere der Infektion, dem Alter und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, der Toleranz des Patienten gegenüber dem Wirkstoff, der Mikroorganismen, die die Infektion verursachen, dem Verabreichungsweg und dergleichen.
  • Im allgemeinen reichen geeignete Dosierungen von etwa 0,25 bis etwa 10,0 mg/kg/Tag Wirkstoff, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 2 mg/kg/Tag. Für einen durchschnittlichen Menschen mit 70 kg würde dies etwa 15 bis etwa 700 mg pro Tag an Wirkstoff entsprechen, oder vorzugsweise etwa 35 bis etwa 150 mg pro Tag.
  • Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung des Bakterienwachstums wirksam. In dieser Ausführungsform werden die Bakterien in vitro mit einer wachstumshemmenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zusammengebracht. Typischerweise reicht eine wachstumshemmende Menge von etwa 0,008 μl/ml bis etwa 50 μg/ml, vorzugsweise etwa 0,008 μg/ml bis etwa 25 μg/ml und bevorzugter etwa 0,008 μg/ml bis etwa 10 μg/ml. Die Hemmung des Bakterienwachstums wird typischerweise durch eine Abnahme oder das Ausbleiben der Reproduktion der Bakterien und/oder der Lyse der Bakterien festgestellt, das heißt durch eine Abnahme der Kolonie-bildenden Einheiten in einem gegebenen Volumen (das heißt pro ml) über einen gegebenen Zeitraum (das heißt pro Stunde) im Vergleich zu unbehandelten Bakterien.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Hemmung der Zelllwandbiosynthese bei Bakterien wirksam. In dieser Ausführungsform werden die Bakterien in vitro mit einer die Zellwandbiosynthese hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon zusammengebracht. Typischerweise reicht die Zellwandbiosynthese-hemmende Menge von etwa 0,04 μg/ml bis etwa 50 μg/ml, vorzugsweise von etwa 0,04 μg/ml bis etwa 25 μg/ml und bevorzugter von etwa 0,04 μg/ml bis etwa 10 μg/ml. Die Hemmung der Zellwandbiosynthese in Bakterien wird typischerweise durch die Hemmung oder das ausbleibende Wachstum der Bakterien einschließlich der Lyse der Bakterien festgestellt.
  • Zusätzlich zu überraschenden und unerwarteten antibakteriellen Eigenschaften wurde auch festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine annehmbare Sicherheit für Säuger und annehmbare Wasserlöslichkeit aufweisen. Zusätzlich wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschende und unerwartete schnelle Abtötungswirkung gegen bestimmte Bakterien aufweisen, einschließlich Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) und Methicillin-resistentem Staphylococcus epidermidis (MRSE). Diese Eigenschaften wie auch die antibiotische Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen können mittels in vitro und in vivo Tests gezeigt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise sind repräsentative Tests weiter im Detail in den folgenden Beispielen beschrieben.
  • Beispiele
  • Die folgenden synthetischen und biologischen Beispiele sind zur Veranschaulichung dieser Erfindung dargestellt und sollen den Schutzumfang dieser Erfindung nicht beschränken. In den Beispielen unten weisen die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen auf, wenn nichts anderes angegeben ist. Die unten nicht angegebenen Abkürzungen haben die allgemein akzeptierten Bedeutungen.
    • BOC:
    tert-Butoxycarbonyl
    CFU:
    Kolonie bildende Einheiten
    DCM:
    Dichlormethan
    DIPEA:
    Diisopropylethylamin
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    EtOAc:
    Ethylacetat
    HOAT:
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HPLC:
    Hochleistungsflüssigchromatographie
    MHK:
    Minimale Hemmkonzentration
    MS:
    Massenspektrometrie
    PMB:
    p-Methoxybenzyl
    PyBOP:
    Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
    THF:
    Tetrahydrofuran
    TLC:
    Dünnschichtchromatographie
    TFA:
    Trifluoressigsäure
  • Alle in den folgenden Beispielen angegebenen Temperaturen sind in Grad Celsium (°C) aufgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. Ebenso werden, wenn nichts anderes angegeben ist, die Reagenzien, Ausgangsmaterialien und Lösemittel von kommerziellen Anbietern (wie Aldrich, Fluka, Sigma und anderen) ohne weitere Reinigung verwendet. Vancomycinhydrochloridsemihydrat wird von Alpharma, Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norwegen) bezogen.
  • Eine Umkehrphasen HPLC wird typischerweise mittels einer C18 Säule und (A) 98% Wasser, 2% Acetonitril, 0,1% TFA, mit einem zunehemenden Gradienten (beispielsweise 0 bis etwa 70%) an (B) 10% Wasser, 90% Acetonitril, 0,1% TFA, wenn nichts anderes angegeben ist, durchgeführt.
  • Beispiel A
  • Synthese von (7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-[(1-pyrridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-bis-trifluoressigsäuresalz
  • Die folgende Synthese ist teilweise in Schema A oben gezeigt.
  • Schritt 1: Herstellung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-brompropylamin (das heißt Verbindung 4 worin R1 für -(CH2)3- steht, R2 für Wasserstoff steht, R11 für BOC steht und Z1 für Brom steht)
  • 3-Brompropylaminhydrobromid (100 g, 457 mmol) wird in 1,6 l wasserfreiem THF suspendiert. Dieses Gemisch wird in einem Eiswasserbad auf 0°C gekühlt und kräftig gerührt, während 190 ml Triethylamin zugegeben werden. Zu diesem Gemisch wird tropfenweise tert-Butoxycarbonylanhydrid (112,6 g, 516 mmol) in 200 ml THF gegeben. Das Eisbad kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und das Gemisch wird über Nacht gerührt wonach eine TLC die Vollständigkeit der Reaktion anzeigt. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert. Das übrige Öl wird mit 1500 ml Hexan verdünnt und für 3 Tage bei –20°C gelagert. Das Gemisch wird dann dekantiert und der restliche Feststoff wird unter Vakuum unter Bildung von 101 g (94% Ausbeute) des Titelzwischenprodukts als kristalliner weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,35–1,39 (s, 9H), 1,91–1,95 (m, 2H), 2,99–3,04 (t, 2H), 3,43–3,52 (t, 2H), 6,95–6,99 (t, 1 H).
  • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-(Z)-2-(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(3-N-BOC-aminopropoxyimino)acetat (das heißt der Ethylester der Verbindung 5a worin R1 für -(CH2)3- steht, R2 für Wasserstoff steht, R9 für Triphenylmethyl steht, R11 für BOC steht und A für Wasserstoff steht)
  • Ethyl-(Z)-2-(2-triphenylmethylamino)thiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetathydrochlorid (100 g, 202,4 mmol) wird in 700 ml wasserfreiem DMF gelöst. Zu diesem gerührten Gemisch wird Cäsiumcarbonat (230,8 g, 708,5 mmol) gefolgt von Tetrabutylammoniumiodid (18,7 g, 50,6 mmol) gegeben. N-Boc-3-Brompropylamin (50,6 g, 212,5 mmol) in DMF (100 ml) wird dann tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird für zwei Stunden gerührt wonach eine HPLC die Vollständigkeit der Reaktion anzeigt. Das Gemisch wird dann filtriert und der Filterkuchen wird mit 200 ml DMF gewaschen. Das Filtrat wird in 2 l Ethylacetat rückgelöst und mit 700 ml an 1 N HCl, gefolgt von 700 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und schließlich 500 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das restliche Öl wird in 250 ml siedendem Ethanol gelöst und in einen Becher gegossen. Nachdem das Material vollständig abgekühlt ist, wird der restliche lehmartige Feststoff in einen Büchnertrichter gegeben und mit 50 ml Ethanol gewaschen, der vorher auf –20°C gekühlt wurde (Anmerkung: Das Produkt ist leicht löslich in Ethanol und die Verwendung von größeren Mengen kann die Gesamtausbeute des schließlichen Produkts verringern). Nach dem Lufttrocknen wird der restliche Feststoff in einem Mörser mit einem Stößel zu einem feinen Pulver vermahlen und unter Vakuum unter Bildung von 117 g (94% Ausbeute) des Titelzwischenprodukts als feines nicht ganz weißes Pulver getrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,01–1,1 (t, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,60–1,70 (t, 2H), 2,94–2,99 (m, 2H), 3,95–4,04 (m, 4H), 6,77–6,81 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,16–7,38 (m, 15H), 8,80 (s, 1H).
    MS m/z: 615,4 [M + H]+.
  • Schritt 3: Herstellung von (Z)-2-(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(3-N-BOC-aminopropoxyimino)acetat (das heißt Verbindung 5a, worin R1 für -(CH2)3- steht, R2 für Wasserstoff steht, R9 für Triphenylmethyl steht, R11 für BOC steht und A für Wasserstoff steht)
  • Der Ethylester von Schritt 2 oben (84,2 g, 137 mmol) wird in 400 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert und in einem Ölbad auf 80°C unter Rühren erhitzt. Nachdem das gesamte Material gelöst ist, wird Kaliumhydroxid (23,1 g, 411 mmol) in 150 ml Ethanol tropfenweise zu der Lösung über 20 Minuten gegeben. Ein Niederschlag beginnt sich 10 Minuten nachdem die Zugabe der Base vollständig ist zu bilden und innerhalb von weiteren 10 Minuten wird das Gemisch fest. Das Gemisch wird aus dem Ölbad entfernt und in einem Eisbad gekühlt. Ethylacetat und Wasser werden zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das dann in einen Trenntrichter gegossen wird. Das Gemisch wird mit 1 N Phosphorsäure gewaschen, wobei sich ein weißer Feststoff bildet (Anmerkung: Das Waschen des Produkts mit einer stärkeren Säure, wie 1 N HCl führt zu einer Zersetzung des Produkts). Dann wird Wasser zu dem Trenntrichter zum Lösen des Feststoffs gegeben und die organische Phase wird dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung des Titelzwischenprodukts (80 g, 99% Ausbeute) als dunkelbrauner Feststoff konzentriert.
  • Schritt 4: Herstellung von (Z)-2-(2-Triphenylmethylamino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(3-N-BOC-aminopropoxyimino)acetat (das heißt Verbindung 5b, worin R1 für -(CH2)3- steht, R2 für Wasserstoff steht, R9 für Triphenylmethyl steht, R11 für BOC steht und A für Chlor steht)
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 3 oben (10 g, 17,4 mmol) wird in 70 ml Chloroform gelöst und gerührt, während festes N-Chlorsuccinimid (2,28 g, 17,04 mmol) zugegeben wird (Anmerkung: Die Experimente zeigen, dass überschüssiges NCS unerwünschte Nebenprodukte erzeugen kann). Das Gemisch wird über Nacht gerührt (Minimum 15 Stunden) wonach eine HPLC die Vollständigkeit der Reaktion anzeigt. Das Gemisch wird dann unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in einer minimalen Menge DMF gelöst. Dieses Gemisch wird zu kräftig gerührtem Wasser unter Bildung eines Niederschlags gegeben, der dann durch Filtration gesammelt wird. Der Feststoff wird unter Bildung von 9,5 g (90 Ausbeute) des Titelzwischenprodukts als hellbrauner Feststoff luftgetrocknet. Die 1H NMR zeigt nur eine kleine Menge an verbleibendem Succinimid (Anmerkung: Die Isolierung des chlorierten Produkts ist zur erfolgreichen Kupplung im nächsten Schritt nicht notwendig, aber die Experimente zeigen, dass restliches Succinimid mit folgender Pyridinabspaltung wechselwirken kann). Alternativ dazu wird nach der Vollständigkeit der Chlorierungsreaktion das Reaktionsgemisch mit Wasser (3×) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wird dann filtriert und unter Vakuum unter Bildung des Titelzwischenprodukts (90%) als hellbrauner Feststoff konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,37 (s, 9H), 1,63–1,74 (t, 2H), 2,94–2,99 (m, 2H), 3,97–4,05 (t, 2H), 6,80–6,85 (t, 1H), 7,18–7,41 (m, 15H), 8,97 (s, 1H).
    MS m/z 621,3 [M + H]+.
  • Schritt 5: Herstellung von (7R)-7-[(Z)-2-(2-Triphenylmethylamino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(3-N-BOC-aminopropoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-p-methoxybenzylester (das heißt Verbindung 7, worin R1 für -(CH2)3- steht, R2 für Wasserstoff steht, R9 für Triphenylmethyl steht, R11 für BOC steht und R12 für p-Methoxybenzyl steht)
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 4 (0,62 g, 1 mmol) wird in 6 ml wasserfreiem THF gelöst und zu diesem Gemisch werden 0,34 g (0,83 mmol) an 7-Amino-3-chlormethylcephalosporansäure-p-methoxybenzylesterhydrochlorid (das heißt Verbindung 6 worin R12 für PMB steht, die von Otsuka, Japan erhalten werden kann) in 4 ml wasserfreiem THF gegeben. Das entstehende Gemisch wird unter Stickstoff gerührt und auf –35°C gekühlt. Zu diesem gekühlten Gemisch wird Diisopropylethylamin (0,52 ml, 3 mmol) gefolgt von Phosphoroxychlorid (0,11 ml, 1,2 mmol) gegeben. Dieses Gemisch wird bei –20°C für 30 Minuten gerührt und dann mit nassem THF gestoppt und mit Ethylacetat verdünnt. Dieses Gemisch wird mit Wasser, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 0,88 g (100% Ausbeute) des Titelzwischenprodukts als braun-roter Feststoff konzentriert. Eine 1H NMR zeigt keine unerwünschte Isomerisierung und kein restliches Succinimid.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,37 (s, 9H), 1,63–1,74 (t, 2H), 2,94–2,99 (m, 2H), 3,4–3,74 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,97–4,05 (t, 2H), 4,40–4,59 (q, 2H), 5,11–5,25 (m, 3H), 5,49–5,54 (m, 1H), 6,75–6,81 (t, 1H), 6,90–6,96 (d, 2H), 7,18–7,41 (m, 17H), 8,97 (sl 1H), 9,41–9,44 (d, 1 H).
    MS m/z 972,0 [M + H]+.
    (Anmerkung: Die Experimente zeigen dass DIPEA eine Isomerisierung erzeugt, wenn die obige Reaktion im größeren Maßstab ausgeführt wird. Ein modifiziertes Verfahren, das 2,4,6-Collidin als Base verwendet und dann die Temperatur bei –35°C für den gesamten Reaktionsverlauf, etwa 10 Minuten, aufrecht erhält, vermeidet dieses Problem.
  • Schritt 6: Herstellung von (7R)-7-[(Z)-2-(2-Triphenylmethylamino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(3-N-BOC-aminopropoxyimino)acetamido]-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-p-methoxybenzylester (das heißt Verbindung 8 worin R1 für -(CH2)3- steht, R2 für Wasserstoff steht, R9 für Triphenylmethyl steht, R11 für BOC steht, R12 für p-Methoxybenzyl steht und m für 0 steht.
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 5 (500 mg, 0,514 mmol) wird in 2 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mittels einer Folie vor Licht geschützt. Die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und 77 mg (0,514 mmol) Natriumiodid werden zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 1 Stund gerührt. Pyridin (63 μl, 0,772 mmol) wird zugegeben und nach 90 Minuten wird das Gemisch zu 25 ml Ethylether gegeben. Dieses Gemisch wird zentrifugiert und das entstehende Pellet wird mit Ethylether gewaschen und wieder zentrifugiert. Der Ether wird dekantiert und das Pellet wird unter Vakuum unter Bildung einer quantitativen Ausbeute des Titelzwischenprodukts als hellbrauner Feststoff getrocknet, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,37 (s, 9H), 1,63–1,74 (t, 2H), 2,94–2,99 (m, 2H), 3,3–3,50 (q, 2H), 3,4–3,74 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,97–4,05 (t, 2H), 5,10–5,12 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,50–5,55 (m, 1H), 5,6 (s, 2H), 6,75–6,81 (t, 1H), 6,90–6,96 (d, 2H), 7,18–7,41 (m, 17H), 8,16–8,21 (t, 2H), 8,61–8,70 (t, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,98–9,02 (d, 2H), 9,41–9,44 (d, 1H).
    MS m/z 1014,2 [M + H]+.
  • Schritt 7: Herstellung von (7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-bis-trifluoressigsäuresalz (das heißt Verbindung 2, worin R1 für -(CH2)3 steht, R2 für Wasserstoff steht und m für 0 steht)
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 6 (14,4 g) wird in einem 1:1 Gemisch aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (120 ml) gelöst. Zu diesem gerührten Gemisch werden 6,2 ml Anisol gegeben und das entstehende Gemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die Wasserphasen werden lyophilisiert und das entstehende Pulver wird in Wasser gelöst und mittels präparativer Umkehrphasen HPLC gereinigt. Die entstehende gereinigte wässrige Lösung wird dann unter Bildung von 3,3 g (30 Ausbeute) des Titelzwischenprodukts lyophilisiert.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,80–1,97 (t, 2H), 2,79–2,92 (m, 2H), 3,29–3,57 (q, 2H), 4,02–4,15 (t, 2H), 5,15–5,19 (d, 1H), 5,41–5,63 (q, 2H), 5,83–5,92 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,77 (s, 3H), 8,17–8,22 (t, 2H), 8,60–8,70 (t, 1H), 9,0–9,08 (d, 2H), 9,59–9,62 (d, 1H).
    MS m/z 553,1 [M + H]+.
    (Anmerkung: Die obige Reaktion kann auch mittels Triethylsilan an Stelle von Anisol ausgeführt werden. Zusätzlich kann das Produkt mittels Ethyletherbehandlung isoliert werden).
  • Beispiel B
  • Synthese von (7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-[(2,3-cyclopenten-1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-bis-trifluoressigsäuresalz
  • Mittels des in Beispiel A beschriebenen Verfahrens und der Verwendung von 2,3-Cyclopentenpyridin (erhalten von Koei, Japan) anstelle von Pyridin in Schritt 6, wird das Titelzwischenprodukt erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,82–1,947 (t, 2H), 2,18–2,29 (m, 2H), 2,40–2,58 (m, 2H), 2,81–2,95 (m, 2H), 3,09–3,17 (t, 2H), 3,21–3,30 (t, 2H), 4,10–4,19 (t, 2H), 5,15–5,19 (d, 1H), 5,40–5,61 (q, 2H), 5,83–5,92 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,77 (s, 3H), 7,89–7,96 (t, 2H), 8,42–8,48 (d, 1H), 8,62–8,69 (d, 1H), 9,60–9,63 (d, 1H).
    MS m/z 592,5 [M + H]+.
  • Beispiel C
  • Synthese von (7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(6-aminohexoxyimino)acetamido]-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-bis-trifluoressigsäuresalz
  • Mittels des in Beispiel A beschriebenen Verfahrens und der Verwendung von N-BOC-6-Iodhexylamin anstelle von N-BOC-3-Brompropylamin in Schritt 2 (und Eliminierung des Tetrabutylammoniumiodids) wird das Titelzwischenprodukt erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,2 ppm (bs, 4H), 1,3 ppm (m, 2H), 1,5 ppm (m, 2H), 2,7 ppm (m, 2H), 3,3 ppm (dd, 2H), 4,0 ppm (t, 3H), 5,1 ppm (d, 1H), 5,5 ppm (dd, 2H), 5,8 ppm (dd, 1H), 7,25 ppm (bs, 2H), 7,6 ppm (bs, 3H), 8,2 ppm (dd, 2H), 8,6 ppm (dd, 1H), 9 ppm (dd, 2H), 9,5 ppm (d, 1H).
    MS m/z 594,3 (M+).
  • Beispiel D
  • Synthese von (7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxyimino)acetamido]-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-bis-trifluoressigsäuresalz
  • Das Verfahren von Beispiel A wird mit der Ausnahme verwendet, dass das folgende Verfahren anstelle von Schritt 2 verwendet wird:
  • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-(Z)-2-(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-[2-(2-N-BOC-aminoethyl)ethoxyimino]acetat (das heißt Ethylester der Verbindung 5a, worin R1 für -(CH2)2-O-(CH2)2- steht, R2 für Wasserstoff steht, R9 für Triphenylmethyl steht, R11 für BOC steht und A für Wasserstoff steht)
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 1 in Beispiel A (42,5 g, 86 mmol) wird zu einer gerührten Suspension aus N-BOC-2-(2-iodethoxy)ethylamin (28,5 g, 90 mmol) (hergestellt in drei Schritten aus 2-(2-Hydroxyethoxy)ethanol, das heißt (i) BOC2O, KOH, (ii) MsCl, Et3N und (iii) NaI) und Cäsiumcarbonat (84,1 g, 258 mmol) in DMF (300 ml) gegeben. Die Suspension wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine HPLC die Vollständigkeit der Reaktion anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und der Filterkuchen wird mit DMF (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wird mit Ethylacetat (1 l) verdünnt und mit Wasser (300 ml), 1 N HCl (200 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:1) unter Bildung von 49,7 g (90% Ausbeute) des Titelzwischenprodukts als nicht ganz weißer Feststoff gereinigt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,96 (s, breit, 2H), 3,20–3,55 (q, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,31–5,64 (q, 2H), 5,80 (dd, 1 H), 7,40 (s, 2H), 7,87 (s, breit, 3H), 8,20 (t, 2H), 8,64 (t, 1H), 9,23 (d, 2H), 9,55 (d, 1H).
    MS m/z 503,1 [M – Pyridin]+.
  • Beispiel E
  • Synthese von (7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(4-aminomethylbenzyloxyimino)acetamido]-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-bis-trifluoressigsäuresalz
  • Mittels den in Beispiel A und Schritt 2 von Beispiel D beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von N-BOC-4-(Iodmethyl)benzylamin (hergestellt in vier Schritten aus 4-(Aminomethyl)benzoesäure, das heißt (i) BOC2O, KOH, (ii) LiAlH4, (iii) MSCl, Et3N und (iv) NaI) anstelle von N-BOC-2-(2-Iodethoxy)ethylamin-3-brompropylaminhydrobromid in Schritt 2, wird das Titelzwischenprodukt erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,18–3,59 (q, 2H), 4,00 (s, breit, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,15 (d, 2H), 5,40–5,64 (q, 2H), 5,85 (dd, 1H), 7,38–7,43 (m, 6H), 8,19–8,23 (m, 4H), 8,64 (t, 1H), 9,17 (d, 2H), 9,71 (d, 1H).
    MS m/z 614,1 [M + H]+, 535,1 [M – Pyridin]+.
  • Beispiel F (vergleichend)
  • Synthese von (7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamido]-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-bis-trifluoressigsäuresalz
  • Durch Eliminierung von Schritt 4 in Beispiel A oben wird das Des-chlorderivat des Zwischenprodukts von Beispiel A hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ: 1,75–1,82 (t, 2H), 2,67–2,82 (m, 2H), 3,25–3,61 (q, 2H), 3,98–4,09 (t, 2H), 5,13–5,17 (d, 1H), 5,38–5,58 (q, 2H), 5,79–5,85 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,15–7,25 (s, breit, 2H), 7,60–7,75 (s, breit, 3H), 8,16–8,19 (t, 2H), 8,58–8,63 (t, 1H), 8,95–9,01 (d, 2H), 9,57–9,60 (d, 1H).
    MS m/z 518,6 [M + H]+.
  • Beispiel G
  • Synthese von Vancomycin-3-(aminooxy)propylamid
  • Schritt 1: Herstellung von N-(3-Aminopropoxy)phthalimid
  • N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-brompropylamin (aus Schritt A in Beispiel A oben) (9,58 g, 40,23 mmol) und N-Hydroxyphthalimid (6,36 g, 39 mmol) werden in 70 ml wasserfreiem DMF gelöst. Zu dieser Lösung wird Diisopropylethylamin (7,01 ml, 40,23 mmol) gegeben, wobei sich eine tiefrote Farbe bildet. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, wonach das Reaktionsgemisch in 500 ml Diethylether gegossen wird. Der entstehende weiße Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Die organische Lösung wird mit 2 × 200 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 2 × 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines weißen Feststoffs konzentriert. Dieser Feststoff wird dann in 50 ml DCM und 50 ml TFA gelöst. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird diese Lösung in 300 ml Diethylether gegossen. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum unter Bildung des Titelzwischenprodukts als Trifluoressigsäuresalz getrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,90 (2H, qn), 2,95 (2H, t), 4,18 (2H, t), 7,79 (4H, s), 7,92 (3H, breites s).
  • Schritt 2: Herstellung von Vancomycin-3-(phthalimidooxy)propylamid
  • Vancomycinhydrochlorid (10,0 g, 6,74 mmol) und das Zwischenprodukt von Schritt 1 (2,70 g, 8,09 mmol) werden in 100 ml wasserfreiem DMF aufgeschlämmt. Diisopropylethylamin (4,70 ml, 26,98 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus PyBOP (5,61 g, 10,78 mmol) und HOAt (1,65 g, 10,78 mmol) in DMF (20 ml) wird dann zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch zu Diethylether (500 ml) gegeben. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum unter Bildung des Titelzwischenprodukts als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet.
    MS m/z = 1651,8 (M + H)+.
  • Schritt 3: Herstellung von Vancomycin-3-(aminooxy)propylamid
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 2 (11,2 g, 6,74 mmol) wird in 80 ml wasserfreiem DMF aufgeschämmt und Hydrazinmonohydrat (0,65 ml, 13,48 mmol) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 4,5 Stunden gerührt und dann wird 1 ml Trifluoressigsäure zu dem Reaktionsgemisch, gefolgt von 300 ml Diethylether gegeben. Nach dem starken Rühren wird der entstehende Niederschlag filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wird durch Umkehrphasen HPLC mittels eines Wasser/Methanolgradienten unter Bildung des Zwischenprodukts als lyophilisiertes Pulver gereinigt.
    MS m/z = 1522,9 (M + H)+.
  • Beispiel H
  • Synthese von (7R)-7-[2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-oxoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-bis-trifluoracetat
  • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-2-(2-formylamino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-oxoacetat
  • Ethyl-2-(formylaminothiazol-4-yl)-2-oxoacetat (9,1 g, 39,87 mmol) (erhalten von Aldrich, Milwaukee, WI) wird in 50 ml wasserfreiem DMF aufgeschlämmt. N-Chlorsuccinimid (5,6 g, 41,86 mmol) wird als Feststoff zugegeben und die Suspension wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen. Der entstehende weiße Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung des Titelzwischenprodukts als weißer Feststoff luftgetrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1,2 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 8,55 (s, 1H).
  • Schritt 2: Herstellung von 2-(2-Formylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-oxoessigsäure
  • Zu dem Zwischenprodukt von Schritt 1 (3,6 g, 13,7 mmol) wird 1 M NaOH (30 ml, 30 mmol) gegeben. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt (zu dieser Zeit wird die Lösung klar) und 1 M HCl (30 ml, 30 mmol) wird dann zugegeben, gefolgt von 100 ml Wasser. Nach kräftigem Rühren wird der entstehende Niederschlag filtriert, mit einer minimalen Menge an kaltem Wasser gewaschen und unter Bildung des Titelzwischenprodukts als nicht ganz weißer Feststoff luftgetrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 8,5 (s, 1 H).
  • Schritt 3: Herstellung von (7R)-7-[(2-(2-Formylamino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-oxoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-p-methoxybenzylester
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 2 (1,03 g, 4,37 mmol), 7-Amino-3-chlormethylcephalosporansäure-p-methoxybenzylesterhydrochlorid (1,95 g, 4,81 mmol) und HOAt (0,74 g, 4,81 mmol) werden in 15 ml wasserfreiem DMF aufgeschlämmt. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gewaschen und dann mit einem externen Eisbad auf 0°C gekühlt. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,92 g, 4,81 mmol) wird zu dem kalten Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von 2,4,6-Collidin (0,64 ml, 4,81 mmol). Die Reaktion wird bei 0°C für 2 Stunden gerührt und dann in 200 ml an 0,5 M HCl gegossen. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung des Titelzwischenprodukts als roter Feststoff luftgetrocknet. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS m/z = 6,7 (M + Na)+.
  • Schritt 4: Herstellung von (7R)-7-[2-(2-Formylamino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-oxoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-p-methoxybenzylester
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 3 (2,5 g, 4,27 mmol) und Natriumiodid (0,64 g, 4,27 mmol) werden in Aceton gelöst und mittels einer Folie vor Licht geschützt. Die Reaktion wird für 10 Minuten gerührt und dann wird Pyridin (0,42 ml, 5,12 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann werden 300 ml Wasser zugegeben. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung eines roten Feststoffs luftgetrocknet. Dieser Feststoff wird auf Umkehrphasen HPLC gereinigt und die entstehende wässrige Lösung wird unter Bildung des Titelzwischenprodukts als lyophilisiertes Pulver lyophilisiert.
    MS m/z = 628,1 (M)+.
  • Schritt 5: Herstellung von (7R)-7-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-oxoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-bis-trifluoracetat
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 4 (0,11 g, 0,18 mmol) wird in 5 ml Methanol gelöst und konzentrierte wässrige Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) wird zugegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Methanol wird unter Vakuum entfernt und Acetonitril (10 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird dann im Vakuum konzentriert und zu dem Rückstand werden DCM (2 ml) und TFA (2 ml) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Diethylether (50 ml) wird dann zugegeben und das Titelzwischenprodukt wird durch Zentrifugation isoliert. Dieses Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS m/z = 479,9 (M)+.
  • Beispiel 1
  • Synthese der Verbindung 13 worin R1 für -(CH2)3- steht, R2, R5, R6 und R8 für Wasserstoff stehen, R4 für Hydroxy steht, R7 für Methyl steht, X1 und X2 für Chlor stehen und m für 0 steht
  • Schritt 1: Herstellung von (Z)-2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetat
  • Das Zwischenprodukt von Schritt 4 in Beispiel A (0,75 g, 1,21 mmol) wird in 5 ml DCM und 5 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml Diethylether zugegeben. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum unter Bildung des Titelzwischenprodukts als brauner Feststoff getrocknet.
  • Schritt 2: Herstellung der Verbindung 13 worin R1 für -(CH2)3- steht, R2, R5, R6 und R8 für Wasserstoff stehen, R1 für Hydroxy steht, R7 für Methyl steht, X1 und X2 für Chlor stehen und m für 0 steht
  • Vancomycinhydrochlorid (1,3 g, 0,88 mmol) und HOAt (0,14 g, 0,088 mmol) werden in 3,5 ml wasserfreiem DMSO aufgeschlämmt. Eine Lösung aus PyBOP (0,46 g, 0,88 mmol) in 3,5 ml wasserfreiem DMF wird zugegeben, gefolgt von DIPEA (154 μl, 0,88 mmol). Nach dem Rühren für 20 Minuten wird eine Lösung des Zwischenprodukts von Schritt 1 (0,22 g, 0,44 mmol) in 1 ml DMF zugegeben, gefolgt von der schnellen Zugabe von DIEA (0,545 ml, 3,08 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann werden 0,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben, gefolgt von der schnellen Zugabe von 100 ml Et2O. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Et2O gewaschen und im Vaku um getrocknet. Das rohe Produkt wird durch Umkehrphasen HPLC gereinigt und die entstehende wässrige Lösung wird unter Bildung des Titelzwischenprodukts als lyophilisiertes Pulver lyophilisiert.
    MS m/z = 1711,0 (M + H)+.
  • Beispiel 1
  • Synthese einer Verbindung der Formel I, worin R1 für -(CH2)3 steht, R2, R5, R5 und R8 für Wasserstoff stehen, R4 für Hydroxy stehen, R7 für Methyl stehen, X1 und X2 für Chlor stehen und m für 0 steht (Verbindung 1 in Tabelle I)
  • Vancomycinhydrochlorid (4,2 g, 2,8 mmol) wird in 40 ml DMSO gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung aus PyBOP (1,3 g, 2,6 mmol) und HOAT (0,35 g, 2,6 mmol) in 40 ml DMF, gefolgt von 0,98 ml (5,68 mmol) Diisopropylethylamin gegeben. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann mit 0,44 ml (5,7 mmol) Trifluoressigsäure gestoppt. Das Gemisch wird dann auf 0°C gekühlt und eine Lösung des Zwischenprodukts von Beispiel A oben (1 ,3 g, 2,6 mmol) in 20 ml DMF bei 0°C wird zugegeben, gefolgt von 1,5 ml (11,4 mmol) an 2,4,6-Collidin. Das Gemisch wird bei 0°C für vier Stunden gehalten und dann mit 1,1 ml Trifluoressigsäure gestoppt. Dieses Gemisch wird dann unter Bildung eines Niederschlags zu Ethylether gegeben, zentrifugiert, mit Ether gewaschen, dekantiert und unter Vakuum getrocknet. Das entstehende Pulver wird in Wasser gelöst und mittels einer präparativen HPLC gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter Bildung des Tritrifluoressigsäuresalzes der Titelverbindung lyophilisiert. Das Anion des Salzes wird dann mittels eines Amberlyteharzes unter Bildung des Trihydrochloridsalzes der Titelverbindung (1,4 g, 27% Ausbeute) als weißes Pulver ausgetauscht.
    MS m/z 953,3 [[M + H]+-Pyridin]/2. 992,0 [M + H]+/2.
  • Zusätzlich werden oder wurden die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen 2–30 mittels der Verfahren von Beispiel A und Beispiel 1 unter Verwendung der folgenden substituierten Pyridine an Stelle von Pyridin in Schritt 6 von Beispiel A hergestellt:
  • Beispiel 2 2-Picolin
  • Beispiel 3 3-Picolin
  • Beispiel 4 4-Picolin
  • Beispiel 5 2-Methoxypyridin
  • Beispiel 6 3-Methoxypyridin
  • Beispiel 7 4-Methoxypyridin
  • Beispiel 8 2-Thiomethoxypyridin
  • Beispiel 9 3-Thiomethoxypyridin
  • Beispiel 10 4-Thiomethoxypyridin
  • Beispiel 11 2-Fluorpyridin
  • Beispiel 12 3-Fluorpyridin
  • Beispiel 13 4-Fluorpyridin
  • Beispiel 14 2-Chlorpyridin
  • Beispiel 15 3-Chlorpyridin
  • Beispiel 16 4-Chlorpyridin
  • Beispiel 17 2-Phenylpyridin
  • Beispiel 18 3-Phenylpyridin
  • Beispiel 19 4-Phenylpyridin
  • Beispie1 20 4-Cyclopropylpyridin
  • Beispiel 21 4-(Carboxythiomethoxy)pyridin
  • Beispiel 22 Isonicotinamid
  • Beispiel 23 2,3-Lutidin
  • Beispiel 24 3,4-Lutidin
  • Beispiel 25 3,5-Lutidin
  • Beispiel 26 3,4-Dimethoxypyridin
  • Beispiel 27 4-Methoxy-3-methylpyridin
  • Beispiel 28 4-Fluor-3-methoxypyridin
  • Beispiel 29 2,3-Cyclohexenpyridin
  • Beispiel 30 2,3-Cyclopentenpyridin
  • Die oben substituierten Pyridine werden entweder kommerziell erhalten oder können gemäß Literaturverfahren hergestellt werden.
  • Beispiel 31
  • Synthese einer Verbindung der Formel I, worin R1 für -(CH2)6 steht, R2, R5, R6 und R8 für Wasserstoff stehen, R4 für Hydroxy steht, R1 für Methyl steht, X1 und X2 für Chlor stehen und m für 0 steht (Verbindung 31 in Tabelle I)
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des Zwischenprodukts von Beispiel C anstelle des Zwischenprodukts von Beispiel A, wird die Titelverbindung hergestellt.
    MS m/z 2026,5 (M+).
  • Beispiel 32
  • Synthese einer Verbindung der Formel I, worin R1 für -(CH2)2-O-(CH2)2 steht, R2, R5, R6 und R8 für Wasserstoff stehen, R4 für Hydroxy steht, R1 für Methyl steht, X1 und X2 für Chlor stehen und m für 0 steht (Verbindung 32 in Tabelle I)
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des Zwischenprodukts von Beispiel D anstelle des Zwischenprodukts von Beispiel A, wird die Titelverbindung hergestellt.
    MS m/z 967,9 [(M-Pyridin)/2]+.
  • Beispiel 33
  • Synthese einer Verbindung der Formel I, worin R1 für -CH2-1,4-Ph-CH2- steht, R2, R5, R6 und R8 für Wasserstoff stehen, R4 für Hydroxy steht, R7 für Methyl steht, X1 und X2 für Chlor stehen und m für 0 steht
  • (Verbindung 33 in Tabelle I)
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des Zwischenprodukts von Beispiel E anstelle des Zwischenprodukts von Beispiel A, wird die Titelverbindung hergestellt.
    MS m/z 1967,0 [M + H]+, 984,2 [(M – Pyridin)/2]+.
  • Beispiel 34 (vergleichend)
  • Synthese einer des-Chlorverbindung der Formel I, worin R1 für -(CH2)3- steht, R2, R5, R6 und R5 für Wasserstoff stehen, R4 für Hydroxy steht, R7 für Methyl steht, X1 und X2 für Chlor stehen und m für 0 steht
  • (Verbindung 34)
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 1 und unter Verwendung des Des-Chlorcephalosporinzwischenprodukts von Beispiel F anstelle des Zwischenprodukts von Beispiel A, wird die Titelverbindung hergestellt.
    MS m/z 935,3 [[M + H]+ – Pyridin)/2, 974,9 [M + H]+/2.
  • Beispiel 35
  • Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs)
  • Die Tests für die minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs) werden mittels des Mediummikroverdünnungsverfahrens ausgeführt, das in den NCCLS Guidelines beschrieben ist (siehe NCCLS 2000, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Approved Standard – 45. Auflage, Band 20, Nr. 2). Die Bakterienstämme werden erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), dem Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley (KPB), dem Massachusetts General Hospital (MGH), den Centers for Disease Control (CDC), dem San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) oder der University of California San Francisco Hospital (UCSF). Vancomycin-resistente Enterokokken werden als Van A oder Van B auf der Grundlage ihrer Sensitivität gegenüber Teicoplanin phänotypisch charakterisiert. Einige Vancomycin-resistente Enterokokken, die genotypisch als Van A, Van B, Van C1 oder Van C2 klassifiziert wurden, werden auch von der Mayo Klinik erhalten.
  • In diesem Test werden kryokonservierte Bakterienkulturen von Referenz- und Klinikstämmen zur Isolierung auf geeignetem Agarmedium ausgestrichen (das heißt Tripticase Soja Agar, Tripticase Soja Agar mit defibrinierten Schaferythrocyten, Brain Heart Infusion Agar, Schokoladenagar). Nach einer Inkubation, um die Bildung von Kolonien zu erlauben, werden diese Platten mit Parafilm versiegelt und für bis zu zwei Wochen im Kühlschrank aufbewahrt. Zur Herstellung von Testinokula und zur Sicherstellung einer geringen Variabilität werden mehrere Kolonien von einem Bakterienisolat, das auf den Agarplatten kultiviert wurde, mit einer Impfnadel gepickt und aseptisch in Mueller-Hinton Medium geimpft (das mit divalenten Kationen in den erforderlichen Mengen supplementiert ist, die auf der Angabe des Herstellers beruhen). Die Mediumskultur wird über Nacht bei 35°C angezogen, in frisch vorgewärmtem Medium verdünnt und bis zur logarithmischen Phase angezogen, wobei dies zu einem 0,5 MacFarland Standard oder 1 × 108 Kolonie bildenden Einheiten (CFU/ml) äquivalent ist. Nicht alle Zellsuspensionen enthalten aufgrund der Speziesvariabilität 1 × 108 CFU/ml, wenn die Trübung zum Mac Farland Standard äquivalent ist, wobei annehmbare Einstellungen (auf der Grundlage der NCCLS Guidelines) bei den Verdünnungen der unterschiedlichen Bakterienstämme vorgenommen werden. Das Inokulum wird so verdünnt, dass 100 μl dieser Kultur in Mueller-Hinton Broth, supplementierter Mueller-Hinton Broth oder Haemophilus Testmedium auf eine zweifach verdünnte Reihe an Antibiotikumkonzentrationen ebenfalls in 100 μl entsprechendem Medium in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen aufgebracht werden, was zu einer Bakterienausgangskonzentration von 5 × 105 CFU/ml führt. Die Platten werden dann für 18–24 Stunden bei 35°C inkubiert. Die MHK wird visuell an der geringsten Konzentration ohne Bakterienwachstum abgelesen. Das Bakterienwachstum wird als mehr als 3 nadelspitzengroße Kolonien, einer Scheibe aus ausgefallenen Zellen, die einen Durchmesser von mehr als 2 mm aufweist oder eine offensichtliche Trübung definiert.
  • Stämme, die routinemäßig im anfänglichen Screening getestet werden, umfassen Methicillin-sensitiven Staphylococcus aureus (MSSA), Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus aureus, der Penicillinase bildet, Methicillin-sensitiven Staphylococcus epidermidis (MSSE), Methicillin-resistenten Staphylococcus epidermidis (MRSE), Vancomycin-sensitiven Enterococcus faecium (EFMVS), Vancomycin-sensitiven Enterococcus faecalis (EFSVS), Vancomycin-resistenten Enterococcus faecium, der auch gegen Teicoplanin resistent ist (EFMVR VanA), Vancomycin-resistenten Enterococcus faecium, der gegenüber Teicoplanin sensitiv ist (EFSVR Van B), Vancomycin-resistenten Enterococcus faecalis, der auch gegenüber Teicoplanin resistent ist (EFSVR Van A), Vencomycin-resistenten Enterococcus faecalis, der gegenüber Teicoplanin sensitiv ist (EFSVR VanB) Penicillin-sensitiven Streptococcus pneumoniae (PSSP) und Penicillin-resistenten Streptococcus pneumoniae (PSRP). Aufgrund der Unfähigkeit von PSSP und PSRP zum guten Wachstum in Mueller-Hinton Medium, werden die MHKs mit diesen Stämmen entweder mittels TS Medium, das mit definiertem Blut versetzt ist oder Hämophilus Testmedium bestimmt.
  • Die Testverbindungen mit einer signifikanten Aktivität gegen die oben erwähnten Stämme werden auf MHK Werte in einem größeren Satz an klinischen Isolaten getestet, einschließlich der oben erwähnten Spezies wie auch nicht spezifizierter Koagulase-negativer Staphylococcus, die gegenüber Methicillin sowohl sensitiv als auch resistent sind (MS-CNS und MR-CNS). Zusätzlich werden die Testverbindungen auch auf MHK's gegenüber Gram-negativen Mikroorganismen getestet, wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis.
  • Die Tabelle II zeigt MHK90 Daten für eine erfindungsgemäße Verbindung gegen Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) und Methicillin-resistente S. epidermidis (MRSE) im Vergleich zum bekannten Antibiotikum Vancomycin. Tabelle II Minimale Hemmkonzentrationen (MHKs)
    Figure 00390001
    • 1 Anzahl an getesteten Stämmen
    • 2 Hemmkonzentration für 90% der getesteten Stämme
  • Zusätzlich haben die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies in Tabelle III gezeigt ist, auch überraschende und unerwartete MHKs gegen verschiedene Methicillin-resistente S. aureus Stämme im Vergleich zu einem verwandten Deschlorderivat (das heißt Verbindung 34).
  • Tabelle III Minimale Hemmkonzentrationen
    Figure 00400001
  • Beispiel 36
  • Zeit-Abtötungstest
  • Der Zeit-Abtötungstest ist ein Verfahren zum Messen der Geschwindigkeit der bakteriziden Aktivität einer Testverbindung. Diese Verfahren sind ähnlich zu den von V- Lorian "Antibiotics in Laboratory Medicine", 4. Ausgabe, Williams und Wilkins (1996), Seiten 104–105. Eine zeitlich schnelle Abtötung ist erwünscht, um die bakterielle Kolonialisierung zu verhindern und die Gewebeschädigung zu reduzieren.
  • Die bakteriellen Inokula werden wie in Beispiel 35 zur Bestimmung der MHK hergestellt. Die Bakterien werden in vorgewärmten Medien in Schüttelkolben verdünnt und unter Schütteln (200 Upm, 35°C) inkubiert. Nach 0, 1, 4 und 24 Stunden werden Proben aus den Kolben entnommen und die Bakterien werden durch Plattenzählung ausgezählt. Anschließend an die anfängliche Probenahme wird eine zu testende Verbindung zur Schüttelkolbenkultur gegeben. Die Plattenzählungen dieser Intervalle vor und nach der Zugabe der Verbindung werden graphisch als Zeit-Abtötungskurve ausgedrückt. Die bakterielle Aktivität wird als Abnahme > 3 Logarithmen (Reduktion um größer oder gleich 99,9%) der Bakterienzellzahlen in 24 Stunden definiert.
  • In diesem Test ist eine Verbindung der Formel I, das heißt die Verbindung 1 gegenüber MSSA 13709 und MRSA 33591 mit einer Konzentration von < 1 μg/ml in 4 Stunden bakterizid. Im Vergleich dazu ist Vancomycin gegen MSSA 13709 und MRSA 33591 in einer Konzentration von 4 μg/ml in 24 Stunden bakterizid.
  • Beispiel 37
  • In vivo Wirksamkeitsstudien in Mäusen mit Neutropenie
  • Die Tiere (männliche CD-1 Mäuse, 20–30 g) werden von den Charles River Laboratories (Gilroy, CA) bezogen und haben beliebigen Zugang zu Futter und Wasser. Die Neutropenie wird durch eine intraperitoneale Injektion (IP) von 200 mg/kg Cyclophosphamid induziert, die vier und zwei Tage vor der Inokulation der Bakterien verabreicht wird.
  • Der verwendete Organismus ist entweder ein empfindlicher oder resistenter Stamm von klinisch relevanten Gram-positiven Pathogenen, wie Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA 13709) und Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA 33591). Die bakterielle Inokulumkonzentration beträgt 106 CFU/ml. Die Tiere werden leicht mit Isofluoran betäubt und 50 ml des Bakterieninokulums werden in die anterioren Oberschenkel injiziert. Eine Stunde nach der Inokulation verabreicht man den Tieren intravenös Träger oder die geeignete Dosis der Testverbindung. 0 Stunden und 24 Stunden nach der Behandlung werden die Tiere getötet (CO2 Erstickung) und die anterioren und posterioren Oberschenkel werden aseptisch entnommen. Die Oberschenkel werden in 10 ml sterile Kochsalzlösung gegeben und homogenisiert. Verdünnungen des Homogenats werden auf tryptische Sojaagarplatten plattiert, die über Nacht inkubiert werden. Die Anzahl an Bakterienkolonien auf einer gegebenen Platte wird mit dem Verdünnungsfaktor multipliziert, durch das Oberschenkelgewicht (in Gramm) dividiert und als log CFU/g ausgedrückt. Die ED50 (Dosis, die zur Bildung von 50% der maximalen Reduktion des Oberschenkeltiters erforderlich ist) wird für jede Testverbindung abgeschätzt.
  • In diesem Test hat eine Verbindung der Formel I, das heißt die Verbindung 1 bei der Verwendung von MRSA 33591 eine ED50 von < 0,20 mg/kg i.v. im Vergleich zu einer ED50 von 9 mg/kg i.v. für Vancomycin.
  • Beispiel 38
  • Bestimmung der Wasserlöslichkeit
  • Die wässrige Löslichkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung wird mittels des folgenden Verfahrens bestimmt. Eine Glucosepufferlösung mit 5 Gewichtsprozent und pH 2,2 wird durch die Zugabe von 1 ml an 1 N Chlorwasserstoffsäure (Aldrich) zu 99 ml einer wässrigen Glucoselösung mit 5 Gewichtsprozent (Baxter) hergestellt.
  • Eine 1 mg/ml Stammlösung für kalibrierte Standards wird dann durch Lösen von 1 mg der Testverbindung in 1 ml DMSO hergestellt. Diese Lösung wird für 30 Sekunden gevortext und dann für 10 Minuten ultrabeschallt. Die Stammlösung wird dann mit Wasser unter Herstellung von Kalibrierungsstandards mit den folgenden Konzentrationen verdünnt: 50, 125, 250, 375 und 500 μg/ml.
  • Jede Testverbindung (30 mg) wird in eine nicht-sterile Millipore Ultrafree-MC 0,1 μm Filtereinheit (Millipore UFC30VV00) eingewogen und es wird ein Magnetrührstab zu jeder Einheit gegeben. Die Dextrosepufferlösung mit 5 Gewichtsprozent (750 μl) wird dann zu jeder Einheit gegeben und diese Gemische werden für 5 Minuten gevortext. Die Filtereinheiten werden dann in einen Eppendorfröhrchenständer gestellt und der Ständer wird auf einen Magnetrührer gestellt. Jede Einheit wird dann mit 1 N NaOH (VWR) auf pH 3 titriert und die entstehenden Lösungen werden dann für 5 Minuten bei 7000 UPM zentrifugiert. Jede Einheit wird dann zweihundertfach mit 5% Dextrosepufferlösung verdünnt und die verdünnten Proben werden in einen automatischen Probengeber zur Analyse überführt.
  • Die Kalibrierungsstandards und die Testproben werden durch Umkehrphasen HPLC mittels der folgenden Bedingungen analysiert:
    Säule: Luna 150 × 4,6 mm, C18, 5 μ
    Mobile Phase: A = 5/95, B = 95/5, Beide = MeCN/H2O, 0,1% TFA
    Verfahren: 10m Lido 100 (0–100% B in 6 Minuten)
    Injektionsvolumen: 20 μl
    Wellenlänge: 214 nm
  • Die Löslichkeit jeder Testprobe wird durch den Vergleich der Peakfläche der Testprobe mit der Kalibrierungskurve und der Multiplikation mit dem Verdünnungsfaktor berechnet. Mittels des obigen Verfahrens mit zweifachen Probenpräparationen weist die Verbindung 1 eine Löslichkeit von > 47,9 mg/ml auf.
  • Während die vorliegende Erfindung in Bezug auf die spezifischen Ausführungsformen hiervon beschrieben wurde, sollte der Fachmann verstehen, dass verschiedene Veränderungen vorgenommen und Äquivalente ausgetauscht werden können, ohne sich vom wahren Geist und Umfang der Erfindung zu entfernen. Zusätzlich können viele Modifikationen vorgenommen werden, um eine bestimmte Situation, ein Material, eine Zusammensetzung, ein Verfahren, einen oder mehrere Verfahrensschritte an das Ziel, den Geist und den Umfang der vorliegenden Erfindung zu adaptieren. Alle solchen Modifikationen sollen innerhalb des Schutzumfangs der beiliegenden Ansprüche fallen. Zusätzlich werden alle Veröffentlichungen, Patente und Patentdokumente, die hierin zitiert sind, in ihrer Gesamtheit im selben Ausmaß eingeführt, wie wenn sie hierin einzeln aufgeführt worden wären.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00430001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin X1 und X2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff und Chlor, R1 für -Ya-(W)n-Yb- steht, W aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -N(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C3-C6 Cycloalkylen, C6-C10 Arylen und C2-C9 Heteroarylen, worin jede Arylen-, Cycloalkylen- und Heteroarylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Rb ausgewählt sind, Ya und Yb unabhängig für C1-C5 Alkylen stehen oder wenn W für Cycloalkylen, Arylen oder Heteroarylen steht, Ya und Yb unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus einer kovalenten Bindung und C1-C5 Alkylen, worin jede Alkylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRdRe und -S(O)2NRdRe, R2 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, R3 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10 Aryl, C2-C9 Heteroaryl, einem C3-C6 Heterocyclus und Ra, oder zwei benachbarte R3 Gruppen unter Bildung eines C3-C6 Alkylens oder -O-(C1-C6 Alkylen)-O- zusammengenom men werden, worin jede Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl- und Alkinylgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Ra und Rc und jede Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Rb besteht, eines von R4 und R5 für Hydroxy steht und das andere für Wasserstoff steht, R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen, R8 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (i) steht
    Figure 00440001
    Ra jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -ORd, Halogen, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)2NRdRe, -NRdRe, -CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CF3 und -OCF3, Rb jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl und Ra, Rc jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10 Aryl, C2-C9 Heteroaryl und einem C3-C6 Heterocyclus, worin jede Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl und Rf, Rd und Re jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10Aryl, C2-C9 Heteroaryl und einem C3-C6 Heterocyclus oder Rd und Re zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6 Heterocyclusring mit 1 bis 3 Heteroatomen bilden, die unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, worin jede Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Rc und Rf und jede Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl und Rf, Rf jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus -OH, -OCR-C6 Alkyl, -SCH-C6 Alkyl, -F, -Cl, -NH2, -NH(C1-C6 Alkyl), -N(C1-C6 Alkyl)2, -OC(O)C1-C6 Alkyl, -C(O)OC1-C6 Alkyl, -NHC(O)C1-C6 Alkyl, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-C6 Alkyl, -C(O)N(C1-C6 Alkyl)2, -CF3 und -OCF3, m für 0, 1, 2 oder 3 steht und n für 0 oder 1 steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n für 0 steht und Ya und Yb unabhängig für C1-C5 Alkylengruppen stehen, worin jede Alkylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRdRe und -S(O)2NRdRe.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin n für 0 steht und Ya und Yb zusammen eine -(CH2)2-8-Gruppe bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin n für 0 steht und Ya und Yb zusammen eine -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)6- Gruppe bilden.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin n für 0 steht und Ya und Yb zusammen eine -(CH2)3- Gruppe bilden.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin n für 1 steht und Ya und Yb gleich oder verschieden sind und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einer kovalenten Bindung und C1-C5 Alkylen besteht, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus -ORd, -N-RdRe, -CO2-Rd, -C(O)NRdRe und -S(O)zNRdRe.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin W für C6-C10 Arylen oder -O- steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin n für 1 steht und Ya und Yb beide für -CH2- stehen und W für C6-C10 Arylen steht, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Rb ausgewählt sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin W für Phenylen steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin N für 1 steht und Ya und Yb jeweils für -CH2CH2- stehen und W für -O- steht.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R2 für Wasserstoff steht.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin m für 0 steht.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin m für 1 oder 2 steht und R3 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -ORd, -SRd, -F oder -Cl oder zwei benachbarte R3 Gruppen zusammen C3-C6 Alkylen bilden.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R4 für Hydroxy steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Methyl steht, R8 für Wasserstoff steht und X1 und X2 beide für Chlor stehen.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für -Ya-(W)n-Yb- steht, worin n für 0 steht und Ya und Yb zusammen eine -(CH2)3- Gruppe bilden, R2 für Wasserstoff steht, R4 für Hydroxy steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Methyl steht, R8 für Wasserstoff steht, X1 und X2 beide für Chlor stehen und m für 0 steht.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 für Hydroxy steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Methyl steht, R8 für Wasserstoff steht, X1 und X2 beide für Chlor stehen und R1, R2, R3 und m wie in Tabelle I definiert sind.
  17. Verbindung der Formel II
    Figure 00460001
    oder ein Salz hiervon, worin P1 und P2 unabhängig für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen, P3 für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, Q für eine Abgangsgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel steht
    Figure 00460002
    worin R1 für -Ya-(W)n-Yb- steht, W aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -N(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C3-C6 Cycloalkylen, C6-C10 Arylen und C2-C9 Heteroarylen, worin jede Arylen-, Cycloalkylen- und Heteroarylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Rb ausgewählt sind, Ya und Yb unabhängig für C1-C5 Alkylen stehen oder wenn W für Cycloalkylen, Arylen oder Heteroarylen steht, Ya und Yb unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus einer kovalenten Bindung und C1-C5 Alkylen, worin jede Alkylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRdRe und -S(O)2NRdRe, R2 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, R3 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10 Aryl, C2-C9 Heteroaryl, einem C3-C6 Heterocyclus und Ra, oder zwei benachbarte R3 Gruppen unter Bildung eines C3-C6 Alkylens oder -O-(C1-C6 Alkylen)-O- zusammengenommen werden, worin jede Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl- und Alkinylgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Ra und Rc und jede Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Rb besteht, Ra jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -ORd, Halogen, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)2NRdRe, -NRdRe, -CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CF3 und -OCF3, Rb jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl und Ra, Rc jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10 Aryl, C2-C9 Heteroaryl und einem C3-C6 Heterocyclus, worin jede Cycloalkyl-,Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl und Rf, Rd und Re jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10 Aryl, C2-C9 Heteroaryl und einem C3-C6 Heterocyclus oder Rd und Re zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6 Heterocyclusring mit 1 bis 3 Heteroatomen bilden, die unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, worin jede Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Rc und Rf und jede Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl und Rf, Rf jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus -OH, -OCR-C6 Alkyl, -SCH-C6 Alkyl, -F, -Cl, -NH2, -NH(C1-C6 Alkyl), -N(C1-C6 Alkyl)2, -OC(O)C1-C6 Alkyl, -C(O)OC1-C6 Alkyl, -NHC(O)C1-C6 Alkyl, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-C6 Alkyl, -C(O)N(C1-C6 Alkyl)2, -CF3 und -OCF3, X– für ein optional vorhandenes Anion steht, m für 0, 1, 2 oder 3 steht und n für 0 oder 1 steht.
  18. Verbindung der Formel III
    Figure 00470001
    oder Salze hiervon, worin P1 und P2 unabhängig für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen, P4 für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, R1 für -Ya-(W)n-Yb- steht, W aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -N(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C3-C6 Cycloalkylen, C6-C10 Arylen und C2-C9 Heteroarylen, worin jede Arylen-, Cycloalkylen- und Heteroarylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Rb ausgewählt sind, Ya und Yb unabhängig für C1-C5 Alkylen stehen oder wenn W für Cycloalkylen, Arylen oder Heteroarylen steht, Ya und Yb unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus einer kovalenten Bindung und C1-C5 Alkylen, worin jede Alkylengruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus -ORd, -NRdRe, -CO2Rd, -C(O)NRdRe und -S(O)2NRdRe, R2 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, Ra jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -ORd, Halogen, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)2NRdRe, -NRdRe, -CO2Rd, -OC(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdC(O)Re, -OC(O)NRdRe, -NRdC(O)ORe, -NRdC(O)NRdRe, -CF3 und -OCF3, Rb jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl und Ra, Rc jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10 Aryl, C2-C9 Heteroaryl und einem C3-C6 Heterocyclus, worin jede Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl und Rf, Rd und Re jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C5 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6-C10Aryl, C2-C9 Heteroaryl und einem C3-C6 Heterocyclus oder Rd und Re zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen C3-C6 Heterocyclusring mit 1 bis 3 Heteroatomen bilden, die unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, worin jede Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Rc und Rf und jede Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocyclusgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl und Rf, Rf jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus -OH, -OCR-C6 Alkyl, -SC1-C6 Alkyl, -F, -Cl, -NH2, -NH(C1-C6 Alkyl), -N(C1-C6 Alkyl)2, -OC(O)C1-C6 Alkyl, -C(O)OC1-C6 Alkyl, -NHC(O)C1-C6 Alkyl, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-C6 Alkyl, -C(O)N(C1-C6 Alkyl)2, -CF3 und -OCF3, und n für 0 oder 1 steht.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.
  20. Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Bakterien, wobei das Verfahren das Zusammenbringen der Bakterien in vitro mit einer wachstumshemmenden Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 umfasst.
  21. Verfahren zur Hemmung der Bakterienzellwandbiosynthese, wobei das Verfahren das Zusammenbringen der Bakterien in vitro mit einer Zellwandbiosynthese-hemmenden Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 umfasst.
  22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Glycopeptids der Formel 1
    Figure 00490001
    oder eines Salzes hiervon mit einer Verbindung der Formel 2
    Figure 00490002
    oder einem Salz hiervon unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon umfasst.
  23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel 10
    Figure 00500001
    oder eines Salzes hiervon mit einer Verbindung der Formel 11
    Figure 00500002
    oder einem Salz hiervon unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon umfasst.
  24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel 9
    Figure 00500003
    oder eines Salzes hiervon mit einer Verbindung der Formel 13
    Figure 00510001
    oder einem Salz hiervon unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon umfasst.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in der Therapie.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
WO2003099858A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
WO2004113350A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide - cephalosporin antibiotics
JP4555823B2 (ja) 2003-07-11 2010-10-06 セラヴァンス， インコーポレーテッド 架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
KR100808414B1 (ko) * 2004-06-08 2008-02-29 엘지전자 주식회사 이동단말의 클라이언트 세션 복구방법
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
MX352760B (es) 2011-09-09 2017-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp Star Metodos para tratar infecciones intrapulmonares.
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
ES2633964T3 (es) * 2013-03-13 2017-09-26 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Sales de clorhidrato de un compuesto antibiótico
EP2970164B1 (de) 2013-03-13 2017-05-03 Theravance Biopharma Antibiotics IP, LLC Kristalline form eines substituierten thiazolylessigsäure triethylamin salzes
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
MX2020004205A (es) 2013-03-15 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones antibioticas de ceftolozano.
US20140275000A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US10943049B2 (en) * 2018-09-28 2021-03-09 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Rule check violation prediction systems and methods
NL2023883B1 (en) * 2019-09-24 2021-04-26 Univ Leiden Antibiotic compounds
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US457926A (en) * 1891-08-18 Steam-engine
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
FR2347706A1 (fr) * 1976-04-08 1977-11-04 Issec Labo Physicochimie Appli Nouveau procede photographique d'impression en couleurs sur divers substrats
JPS5994B2 (ja) * 1976-09-14 1984-01-05 富士写真フイルム株式会社 感光性組成物
US4155909A (en) * 1977-06-13 1979-05-22 Philip Morris Incorporated 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
DE2758001A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4341775A (en) 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GB2033377B (en) 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4220761A (en) 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4427877A (en) * 1981-09-28 1984-01-24 Raychem Corporation Printing on low surface energy polymers
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
JPS6041682A (ja) 1983-08-16 1985-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法
DE3418482A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Magnetische aufzeichnungstraeger
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4921851A (en) 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4974797A (en) * 1988-03-17 1990-12-04 Consolidated Rail Corporation Hot bearing simulator
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5693791A (en) * 1995-04-11 1997-12-02 Truett; William L. Antibiotics and process for preparation
AUPN955596A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP3906938B2 (ja) * 1997-02-18 2007-04-18 富士フイルム株式会社 画像再生方法及び画像データ管理方法
AU3307399A (en) * 1998-02-20 1999-09-06 Advanced Medicine, Inc. Novel antibacterial agents
US6437119B1 (en) * 1998-05-07 2002-08-20 William Lawrence Truett Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation
EP1085846A2 (de) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Mehrfachbindende inhibitoren des microsomalen triglyceridtransferase-proteins
HU230190B1 (hu) * 1998-12-23 2015-09-28 Theravance, Inc Glikopeptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati kompozíciók
EP1210769A1 (de) 1999-04-19 2002-06-05 Attila Lenkehegyi Zweifach einstellbare elektromechanische vorrichtung und ein dazugehöriges system, und zweifach einstellbares digitales potentiometer
US20070196859A1 (en) 1999-05-24 2007-08-23 Christensen Burton G Novel antibacterial agents
WO2001076672A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Maersk Medical A/S A coupling arrangement
JP4107792B2 (ja) * 2000-08-28 2008-06-25 独立行政法人科学技術振興機構 可視光応答性を有する金属オキシナイトライドからなる光触媒
US6885138B1 (en) * 2000-09-20 2005-04-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Ferroelectric emitter
US7087482B2 (en) * 2001-01-19 2006-08-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of forming material using atomic layer deposition and method of forming capacitor of semiconductor device using the same
US20030009681A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-09 Shunji Harada Digital work protection system, recording medium apparatus, transmission apparatus, and playback apparatus
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
WO2003099858A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
WO2004113350A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide - cephalosporin antibiotics
JP4555823B2 (ja) * 2003-07-11 2010-10-06 セラヴァンス， インコーポレーテッド 架橋されたグリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
CN100352223C (zh) * 2004-12-31 2007-11-28 华为技术有限公司 一种在城域传输网络中保护数据业务的方法
EP2231589B1 (de) 2007-12-11 2013-02-13 Theravance, Inc. Aminotetralinverbindungen als antagonisten des mu-opioid-rezeptors

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Publication number Publication date
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WO2003031449A2 (en) 2003-04-17
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US20080194464A1 (en) 2008-08-14

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