CN101143870B - 头孢菌素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及新的头孢菌素衍生物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

头孢菌素衍生物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的头孢菌素衍生物，其易水解的酯或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
抗生素是二十世纪最伟大的医学发现，因在很低的浓度下就能发挥很好的疗效，曾一度广泛用于临床。但是近年来抗生素的使用率呈下降趋势，人们对抗生素的抵制心理增强，主要原因是其极易引起细菌耐药性，而且频繁出现不良反应的报道，而目前大量的传染性疾病正在危害人类的身体健康和生命，因此开发新的抗耐药菌的药物迫在眉睫。
3、发明内容
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其易水解的酯或其药学上可接受的盐：
Figure S07106870X20070227D000011
其中，R1为氢原子、1～6个碳原子的直链或支链的烷基、被1～2个碳原子的烷基取代或未被取代的3～7个碳原子的环烷基或苯基；
R2为氢原子、1～6个碳原子的直链或支链的烷基、被1～2个碳原子的烷基取代或未被取代的3～7个碳原子的环烷基或苯基、1～6个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基；
R3为氢原子、1～4个碳原子的直链或支链的烷基、氨基保护基；
R4为氢原子、1～4个碳原子的直链或支链的烷基、羧基保护基；
X为氮原子或
m为0～6的整数；
n为1～6的整数。
优选为：R1为氢原子、1～4个碳原子的直链或支链的烷基；
R2为氢原子、1～4个碳原子的直链或支链的烷基、1～4个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基；
R3为氢原子、氨基保护基；
R4为氢原子、羧基保护基；
X为氮原子或
Figure S07106870X20070227D000021
m为0～3的整数；
n为1～3的整数。
特别优选为：R1为甲基；R2为异丁酸基；R3为氢原子；R4为氢原子；X为
Figure S07106870X20070227D000022
m为0；n为1。
上文所述的1～6个碳原子的直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
上文所述的被1～2个碳原子的烷基取代的或未被取代的3～7个碳原子的环烷基或苯基，包括环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、乙基环丙基、环己基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、环庚基、2-甲基-环己基、3-甲基-环己基、4-甲基-环己基、2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、苯基、苄基等。
上文所述的1～6个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基，包括乙酸基、丙酸基、异丙酸基、丁酸基、异丁酸基、叔丁酸基、戊酸基、异戊酸基、己酸基、异己酸基、庚酸基等。
上文所述的氨基保护基或者羧基保护基可以通过任何头孢菌素领域中广泛公知的习用方法去除。也就是说可以通过水解或者还原除去。酸水解用于除三(二)苯基甲基或烷氧羰基，并且使用有机酸，如甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等，或者无机酸，如盐酸等。氨基保护基的典型实例包括甲酰基及其衍生物，乙酰基及其衍生物，苯甲酰基及有关衍生物，环状酰亚胺衍生物，氨基甲酸酯型衍生物，尿素型化合物，苄基衍生物、三苯甲基衍生物，烯丙基衍生物，二烷基磷酰基，亚磷酸二乙酯等等常用于头孢类衍生物生产过程中的氨基保护基，可以通过质子化反应、鳌合反应等等。羧基保护基的典型实例包括(低级)烷基酯(如甲酯、叔丁基酯)，(低级)烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)，(低级)烷基硫(低级)烷基酯(如甲硫基甲基酯等)，卤代(低级)烷基酯(如2，2，2-三氟乙基酯等)，取代或者未取代的芳烷基酯(如苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯等)或甲硅烷基酯。这些羧基保护基可以很容易的在温和的反应条件下除去以产生游离的羧基，其适当的选择取决于化合物(I)的性质。
优选化合物的化学名称和结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物A，结构式：
Figure S07106870X20070227D000031
本发明人对最优化合物A的衍生物进行了研究，发现其钠盐，尤其是三钠盐具有良好的易于制成注射剂的特性。其化学名称和结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。以下简称化合物B，结构式：
Figure S07106870X20070227D000032
本发明还提供了上述化合物A、B的制备方法：
反应路线一：
反应方程式：
制备方法：
1)(6R，7R)-7-氨基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(II)的制备
在锥形瓶中加入(6R，7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)和水，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml三口瓶中加入2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和水，搅拌下分批加入NaOH固体，然后用饱和NaHCO3溶液调节pH至6.4，水浴控温70℃，再滴加入7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液使反应液pH约为6.4，15min加完，加完后反应35min，然后加入活性炭搅拌10min后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH至3，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗涤两次后用乙醇洗涤一次，室温真空干燥得中间体(II)，即(6R，7R)-7-氨基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
2)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[特-丁氧羰基(异丙氧亚氨基)]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(III)的制备
取中间体(II)加入四口瓶中，加入二氯甲烷，在0℃搅拌下，加入三乙胺，期间pH值不超过7，称取α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，一次性加入，在10～15℃搅拌反应，加入蒸馏水搅拌，反应结束，静止分层，分出水相，并用二氯甲烷洗涤，在冰浴下将上述水相用稀盐酸调pH值2.8～3，搅拌后析出淡黄色固体，将固体用水洗涤，过滤得浅黄色固体(III)，即(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[特-丁氧羰基(异丙氧亚氨基)]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
3)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制备
在三口瓶内加入固体(III)和无水甲酸，降低温度至0℃，在不断搅拌下加入水和浓盐酸，升温至30℃，搅拌1h，经液相检测原料峰小于0.2％，终止反应，向反应液中加入水，用乙酸乙酯洗涤一次，再用乙醚洗涤数次，用氨水慢慢的调节pH至2.8左右，析出大量的固体，水洗固体pH至5左右，真空干燥，得浅黄色固体(IV)，即化合物A，(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
4)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐(即化合物B)的制备
将化合物(IV)加入水中，加入NaHCO3，搅拌，加入活性炭搅拌脱色，过滤。再向滤液中滴加入丙酮，析出白色固体，用丙酮洗涤，室温真空干燥得类白色固体，即化合物B，(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。
反应路线二：
反应方程式：
制备方法：
1)(6R，7R）-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰]胺基]-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(V)的制备
取(6R，7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)加入四口瓶中，加入二甲基亚砜，50℃水浴加热至溶。称取α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，分批加入，搅拌反应，将反应液冷却至室温后，加入水，搅拌后析出淡黄色固体，过滤，滤液用CHCl3萃取两次。有机层与滤饼合并得溶液，将溶液蒸干，残余物用少量氯仿溶解，用硅胶柱层析纯化，氯仿～氯仿：甲醇(4：1)梯度洗脱，收集所需组分，蒸干得深黄色油状物(V)。
2)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[特-丁氧羰基(异丙氧亚氨基)]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(III)的制备
将中间体(V)加入等摩尔NaHCO3的水溶液中，搅拌溶解后加入等摩尔的2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸/NaHCO3溶液。升温至60℃，搅拌反应，反应液冷至室温，冰浴下用1N HCl调pH为4～5，析出淡黄色固体(III)，减压干燥。
3)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制备
在500ml三口瓶内加入乙腈，降低温度至0℃，在不断搅拌下加入中间体(III)，然后搅拌加入无水甲酸，在0℃下搅拌2h，然后在5min内滴入H2SO4，继续0℃下搅拌反应3h。过滤，滤饼用乙腈洗涤两次，将滤饼溶解于去离子水中，冷却搅拌下用5％NaHCO3调节pH为2～3，析出固体，真空干燥，得淡黄色固体(IV)。
4)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐(即化合物B)的制备
将上步产物淡黄色固体(IV)溶于甲醇中，冰浴下滴加3倍摩尔量的NaHCO3/H2O溶液，搅拌，加入丙酮析晶，放置后，过滤，滤饼常温下减压干燥，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。
反应路线三：
反应方程式：
Figure S07106870X20070227D000081
制备方法：
1)(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-碘甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯(VI)的制备
将(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯溶于干燥丙酮中，冰盐浴下加入NaI，保温避光反应，停止反应，加入乙酸乙酯和水萃取，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用10％硫代硫酸钠水溶液，水饱和的NaCl溶液依次洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干，加入异丙醚研磨，过滤，洗涤，真空干燥，得淡黄色固体(VI)。
2)(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯(VII)的制备
将黄色固体(VI)溶于干燥丙酮中，加入2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸，于冰盐浴下反应，加入乙酸乙酯和水充分搅拌，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗，适量饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去有机溶媒。加入二氯甲烷，搅拌，析出未反应的巯基底物，过滤，滤液蒸干，得棕色油状物(VII)。
3)(6R，7R)-7-氨基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯(VIII)的制备
将中间体(VII)中加入二氯甲烷，于冰盐浴下加入五氯化磷和吡啶，保温搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。于冰盐浴下缓慢加入甲醇，在室温搅拌0.5h，加入水搅拌0.5小时，减压回收溶剂，冰盐浴下在残留物中加入适量5％NaHCO3溶液调pH至7，用二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得深棕色油状物，乙醚洗涤后，干燥得中间体(VIII)。
4)(6R，7R)-7-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰]胺基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯(IX)的制备
在三颈瓶中加入中间体(VIII)及α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯，然后加入二氯甲烷及DMA，滴加三乙胺调pH至7左右，搅拌反应2h，加入蒸馏水搅拌5min，反应结束，静置分层，有机相用水洗涤，合并水相，并用二氯甲烷洗涤水相，用稀盐酸调节水相pH至2.8～3，析晶，过滤，滤饼用异丙醇和丙酮洗涤，得淡黄色固体(IX)。
5)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制备(IV)
在500ml三口瓶内加入乙腈，降低温度至0℃，在不断搅拌下加入淡黄色固体(IX)，然后在搅拌下5min内加入无水甲酸，在0℃下搅拌2h，然后在5min内滴入H2SO4，继续0℃下搅拌反应3h，过滤，滤饼用乙腈洗涤两次，将滤饼溶解于去离子水中，冷却搅拌下用5％NaHCO3调节pH至2～3，析出固体，真空干燥，得淡黄色固体(IV)。
6)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐(即化合物B)的制备
将淡黄色固体(IV)溶于甲醇中，冰浴下滴加NaHCO3/H2O，搅拌1h后，加入丙酮析晶，放置4h后，过滤，滤饼常温下减压干燥，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。
通式(I)所示的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如乙酰氧基乙酯、乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯、甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-异丙基羰基氧乙基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如：苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下：(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸；无机碱包括碱金属钠、钾、锂，碱土金属包括钡、钙、镁、锌。
本发明包括上面所述的任一化合物及其药学上可接受的盐与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有按式(I)所述化合物0.1g～5g的活性组分，可以为0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，例如对优选化合物A及其衍生物如B而言，可以为0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等(以化合物A计)，优选0.25g、0.5g、1g、2g。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊等；也可制成液体制剂，如口服液、糖浆等。用于肠胃外给药时，可制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本发明中优选常用口服制剂、注射剂，如片、胶囊、颗粒、冻干粉针、无菌粉针、水针、输液等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水合物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇等增溶剂；还可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等；无菌粉可直接分装，也可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等；还可根据实际需要加入一种或多种注射剂常用的添加剂或补充成分，如pH调节剂，如氢氧化钠或盐酸；增量剂，如葡萄糖或葡聚糖；缓冲剂，如磷酸二氢钾等。
本发明还提供了头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的头孢菌素衍生物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、淋病奈瑟菌等细菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。
本发明的头孢菌素衍生物与现有技术相比，具有以下优点：
(1)首次提供了一种新的头孢菌素衍生物，尤其是(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即上述优选化合物A)，其抗菌活性更强、耐药性更好。
(2)本发明进一步对上述优选化合物即化合物A的衍生物进行研究，实验发现其三钠盐，即化合物B具有更好的易于制成注射剂的特性。
(3)本发明进一步对化合物A的三钠盐(即化合物B)进行药理实验，结果表明其具有广谱、高效的抗菌作用及对感染的实验动物有很好的保护作用等优点。
(4)本发明上述化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的头孢菌素衍生物的有益效果，这些实验例包括本发明的新的头孢菌素衍生物药理实验。本发明的新的头孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。
以下实验例中化合物B表示(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。
实验例1：化合物B的抗菌谱及抗菌活性
供试菌种：金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌CMCC26003、肺炎链球菌ATCC49619、大肠埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC49790、流感嗜血杆菌CMCC00332、绿脓杆菌CMCC(B)10104、淋病奈瑟菌ATCC31426。
实验方法：
(1)试管法
实验菌液的制备：从新鲜菌种斜面蘸取少量菌苔，接种在适合实验菌生长的培养基上，于规定温度培养适当的时间，培养后作为原菌液，用灭菌生理盐水进行10倍系列的稀释，取适宜浓度的0.1ml菌液测定活菌数。
取灭菌试管15支，各加入肉汤1ml，第一管加入药物原液1ml，混匀后取1ml加入第二管，依次稀释至第15管，从第15管取出1.0ml于一灭菌试管内不加实验菌作为空白对照，其余试管各加入0.1ml菌液，同时设阳性对照。置培养箱中培养18小时，观察结果，以肉眼观察无细菌生长的药物浓度作为最低抑菌浓度(MIC，μg/ml)。
(2)药敏纸片法
菌悬液的制备：挑取3～5个菌落，置肉汤中孵育2～6小时，其浊度相当于0.5号麦氏浊度或用生理盐水调至0.5号麦氏浊度，此时肉汤中细菌数约为1亿个细菌/ml。
接种M-H平板：在琼脂平板上均匀的涂布一层稀释的实验菌，用无菌镊子将待测药纸片均匀的贴在平板上，在适宜温度下培养18小时，取出平板，测量纸片周围抑菌圈直径(mm，每张纸片含药量均为30μg)。
表1化合物B的抗菌谱及抗菌活性
Figure 606487DEST_PATH_GSB00000014248900011
实验结果及结论：结果见表1。
从表1可以看出，化合物B对所有供试菌种的MIC值均较低，且抑菌圈较大，表明化合物B对所有供试菌种均有很好的抑菌作用。
上述实验结果中，化合物B对供试菌种的抑菌效果均很好，表明本发明的新的头孢菌素衍生物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。
实验例2：化合物B的耐药性研究
实验菌株：实验用菌株主要来源于感染性标本，如血、尿、粪、痰、积液、伤口分泌物等。共分离出665株大肠埃希菌，632株绿脓杆菌，其余分离的菌株未作统计。
供试品：头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢他啶6种头孢类抗生素均由中国药品生物制品检定所提供。本发明化合物B，自制。
方法：采用纸片扩散法、Microscam系统的MIC法进行药敏实验，严格按照美国临床实验室标准化委员会(NAALS)2005年制定的规则进行操作及判读。
质量控制：每批实验同时用标准大肠埃希菌ATCC25922、标准绿脓杆菌ATCC27853测定相对应抗生素纸片。
实验结果及结论：结果见表2。通过临床分离的大肠埃希菌、绿脓杆菌对头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢他啶以及本发明化合物B的耐药率表明：大肠埃希菌对头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢地嗪的耐药率均在40％以上，大肠埃希菌对头孢他啶的耐药率为25.86％，而对本发明化合物B的耐药率仅为12.33％，说明大肠埃希菌对本发明化合物B的的抗菌活性高于头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢他啶；绿脓杆菌对头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢地嗪的耐药率均在35％以上，绿脓杆菌对头孢他啶的耐药率为23.10％，而对本发明化合物B的耐药率仅为13.29％，说明绿脓杆菌对本发明化合物B的抗菌活性均高于头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢他啶。实验结果表明本发明化合物B在抗革兰氏阴性菌耐药性方面有意想不到的优点。
                    表2化合物B的耐药情况
Figure S07106870X20070227D000141
注：S：敏感；R：耐药。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
以下实施例中，化合物A表示：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
化合物B表示：(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐
实施例1化合物A、化合物B的制备方法一
反应式见发明内容反应路线一，制备方法如下：
1)(6R，7R)-7-氨基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(II)的制备
在锥形瓶中加入(6R，7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)2.8g(0.01mol)，水15ml，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml三口瓶中加入2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸2.9g(0.015mol)，水40ml，搅拌下分批加入NaOH固体0.56g(0.014mol)，然后用饱和NaHCO3溶液调节pH至6.4，水浴控温70℃，再滴加入7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHCO3溶液使反应液pH约为6.4，15min加完，加完后反应35min，然后加入活性炭搅拌10min后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2N HCl调节pH至3，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗涤两次后用乙醇洗涤一次，室温真空干燥得中间体(II)，即(6R，7R)-7-氨基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸3.2g，收率75％(以7-ACA计算)。
2)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[特-丁氧羰基(异丙氧亚氨基)]乙酰]胺基]3-[(4-甲基5-乙酸基-噻唑2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(III)的制备
取5g中间体(II)加入四口瓶中，加入250mL二氯甲烷，在0℃搅拌下，加入三乙胺4.15ml(4小时内加完)，期间pH值不超过7，称取α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯6.6g，一次性加入，在10～15℃搅拌反应24h，加入100ml蒸馏水搅拌5min，反应结束，静止分层，分出水相，并用二氯甲烷洗涤一次，在冰浴下将上述水相用稀盐酸调pH值2.8～3，搅拌后析出淡黄色固体，将固体用500ml的水洗涤20小时，过滤得浅黄色固体(III)，即(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[特-丁氧羰基(异丙氧亚氨基)]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸5.2g，经检测纯度在95～97％之间，收率58.4％。
3)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)2-羧酸]乙酰]胺基]3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制备
在三口瓶内加入2.70g固体(III)和30ml无水甲酸，降低温度至0℃，在不断搅拌下加入3ml水和2ml浓盐酸，升温至30℃，搅拌1h，经液相检测原料峰小于0.2％，终止反应，向反应液中加入150ml水，用30ml乙酸乙酯洗涤一次，再用乙醚洗涤数次(消耗乙醚500ml)，用7.5％的氨水慢慢的调节pH至2.8左右，析出大量的固体，水洗固体pH至5左右，真空干燥，得浅黄色固体(IV)，即化合物A，(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1.65g，收率66.4％。
分子式：C23H24N6O9S4
分子量：656.7
元素分析结果：
理论值：C：42.06％；H：3.68％；N：12.80％；S：19.53％
实测值：C：42.12％；H：3.71％；N：12.75％；S：19.47％
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.59(1H，w)，12.66(2H，w)，9.43(1H，t)，7.31(2H，s)，6.72(1H，s)，5.82(1H，q)，5.14(1H，t)，4.52(1H，t)，4.04(1H，t)，3.75(2H，s)，3.73(1H，t)，3.54(1H，t)，2.22(3H，s)，1.44(6H，t)
4)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)2-羧酸]乙酰]胺基]3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐(即化合物B)的制备
将1.65g化合物(IV)加入到10ml水中，加入NaHCO30.65g，搅拌20min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤。再向滤液中滴加入丙酮，析出白色固体，用100ml丙酮洗涤6小时，室温真空干燥得类白色固体，即化合物B，(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐1.3g，收率71.9％，纯度在97％以上。
分子式：C23H21N6Na3O9S4
分子量：722.7
元素分析结果：
理论值：C：38.23％；H：2.93％；N：11.63％；Na：9.54％；S：17.75％
实测值：C：38.25％；H：2.97％；N：11.61％；Na：9.59％；S：17.72％
实施例2化合物A、化合物B的制备方法二
反应式见发明内容反应路线二，制备方法如下：
1)(6R，7R)-7-[(2-氨基噻唑4-基)-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰]胺基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(V)的制备
取2g(7.35mmol)(6R，7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)加入四口瓶中，加入二甲基亚砜20～30ml，50℃水浴加热至溶。称取α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯3.5g(7.31mmol)，分批加入(约0.5h加完)，搅拌反应6h。将反应液冷却至室温后，加入60ml水，搅拌后析出淡黄色固体。过滤，滤液用50mlCHCl3萃取两次。有机层与滤饼合并得溶液。将溶液蒸干，残余物用少量氯仿溶解，用硅胶柱层析纯化，氯仿～氯仿：甲醇(4：1)梯度洗脱，收集所需组分，蒸干得深黄色油状物(V)。
2)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[特-丁氧羰基(异丙氧亚氨基)]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(III)的制备
将中间体(V)加入等摩尔NaHCO3的水溶液中，搅拌溶解后加入等摩尔的2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸/NaHCO3溶液。升温至60℃，搅拌反应6h，反应液冷至室温，冰浴下用1N HCl调pH为4～5，析出淡黄色固体(III)，减压干燥得3.71g，收率约74％。
3)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制备
在500ml三口瓶内加入150ml乙腈，降低温度至0℃，在不断搅拌下加入2.62g中间体(III)(4.02mmol)，然后在搅拌下5min内加入20ml无水甲酸，在0℃下搅拌2h，然后在5min内滴入7.8ml98％的H2SO4，继续0℃下搅拌反应3h。过滤，滤饼用60ml乙腈洗涤两次，将滤饼溶解于去离子水中，冷却搅拌下用5％NaHCO3调节pH为2～3，析出固体，真空干燥，得淡黄色固体(IV)2.67g，收率约73％。
分子式：C23H24N6O9S4
分子量：656.7
元素分析结果：
理论值：C：42.06％；H：3.68％；N：12.80％；S：19.53％
实测值：C：42.02％；H：3.63％；N：12.82％；S：19.56％
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.64(1H，w)，12.61(2H，w)，9.42(1H，t)，7.27(2H，s)，6.78(1H，s)，5.90(1H，q)，5.15(1H，t)，4.48(1H，t)，4.02(1H，t)，3.71(2H，s)，3.69(1H，t)，3.50(1H，t)，2.18(3H，s)，1.43(6H，t)
4)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐(即化合物B)的制备
将上步产物淡黄色固体(IV)2.67g(3.21mmol)溶于20ml甲醇中，冰浴下滴加3倍摩尔量的NaHCO3/H2O溶液，搅拌1h后，加入5倍量体积的丙酮析晶，放置4h后，过滤，滤饼常温下减压干燥，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。
分子式：C23H21N6Na3O9S4
分子量：722.7
元素分析结果：
理论值：C：38.23％；H：2.93％；N：11.63％；Na：9.54％；S：17.75％
实测值：C：38.21％；H：2.94％；N：11.60％；Na：9.57％；S：17.78％
实施例3化合物A、化合物B的制备方法三
反应式见发明内容反应路线三，制备方法如下：
1)(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-碘甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯(VI)的制备
将2.12g(4.14mmol)(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯溶于40ml干燥丙酮中，冰盐浴下加入NaI2.16g(14.4mmol)，保温避光反应5h，停止反应，加入80ml乙酸乙酯和40ml水萃取，水层用乙酸乙酯提取两次(20ml×2)，合并有机层，用10％硫代硫酸钠水溶液，水饱和的NaCl溶液依次洗涤，每次20ml，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干，加入20ml异丙醚研磨，过滤，洗涤，真空干燥，得淡黄色固体(VI)2.2g，收率约92.6％。
2)(6R，7R)-7-苯乙酰胺基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯(VII)的制备
将黄色固体(VI)2.2g(3.81mmol)溶于40ml干燥丙酮中，加入2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸1.2g(6.34mmol)，于冰盐浴下反应4h，加入乙酸乙酯40ml和水30ml充分搅拌，水层用乙酸乙酯(15ml×2)提取，合并有机层，水洗(15ml×3)，适量饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去有机溶媒。加入二氯甲烷30ml，搅拌，析出未反应的巯基底物，过滤，滤液蒸干，得棕色油状物(VII)。
3)(6R，7R)-7-氨基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯(VIII)的制备
将中间体(VII)中加入50ml二氯甲烷，于冰盐浴下加入五氯化磷1.3g和吡啶0.6ml，保温搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。于冰盐浴下缓慢加入甲醇24ml，在室温搅拌0.5h，加入水12ml搅拌0.5小时，减压回收溶剂，冰盐浴下在残留物中加入适量5％NaHCO3溶液调pH至7，用二氯甲烷提取3次(15ml/次)，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得深棕色油状物，乙醚洗涤后，干燥得(VIII)。
4)(6R，7R)-7-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酰]胺基-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸对甲氧苄酯(IX)的制备
在三颈瓶中加入中间体(VIII)及α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯2.3g(4.42mmol)，然后加入20ml二氯甲烷及3滴DMA，滴加三乙胺调pH至7左右，搅拌反应2h，加入蒸馏水搅拌5min，反应结束，静置分层，有机相用60ml水洗涤2次，合并水相，并用36ml二氯甲烷洗涤水相2次，用稀盐酸调节水相pH至2.8～3，析晶，过滤，滤饼用异丙醇和丙酮洗涤2次，得淡黄色固体(IX)1.72g，收率约78％。
5)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制备(IV)
在500ml三口瓶内加入150ml乙腈，降低温度至0℃，在不断搅拌下加入淡黄色固体(IX)1.72g(2.64mmol)。然后在搅拌下5min内加入20ml无水甲酸，在0℃下搅拌2h。然后在5min内滴入7.8ml98％的H2SO4，继续0℃下搅拌反应3h。过滤，滤饼用60ml乙腈洗涤两次，将滤饼溶解于去离子水中，冷却搅拌下用5％NaHCO3调节pH至2～3，析出固体，真空干燥，得淡黄色固体(IV)1.49g，收率约87％。
分子式：C23H24N6O9S4
分子量：656.7
元素分析结果：
理论值：C：42.06％；H：3.68％；N：12.80％；S：19.53％
实测值：C：42.03％；H：3.59％；N：12.88％；S：19.59％
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.62(1H，w)，12.63(2H，w)，9.40(1H，t)，7.29(2H，s)，6.78(1H，s)，5.85(1H，q)，5.12(1H，t)，4.45(1H，t)，3.98(1H，t)，3.69(2H，s)，3.65(1H，t)，3.47(1H，t)，2.23(3H，s)，1.47(6H，t)
6)(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)2-羧酸]乙酰]胺基]3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐(即化合物B)的制备
将淡黄色固体(IV)1.49g(2.29mmol)溶于20ml甲醇中，冰浴下滴加0.58g(6.87mmol)NaHCO3/5mlH2O，搅拌1h后，加入5倍量体积的丙酮析晶，放置4h后，过滤，滤饼常温下减压干燥，得(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。
分子式：C23H21N6Na3O9S4
分子量：722.7
元素分析结果：
理论值：C：38.23％；H：2.93％；N：11.63％；Na：9.54％；S：17.75％
实测值：C：38.12％；H：2.86％；N：11.71％；Na：9.62％；S；17.63％
实施例4本发明化合物无菌粉针的制备
处方1：
Figure S07106870X20070227D000201
处方2：
Figure S07106870X20070227D000202
处方3：
Figure S07106870X20070227D000203
处方4：
Figure S07106870X20070227D000204
制备工艺：
(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；
(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；
(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例5本发明化合物片剂的制备
处方1：
Figure S07106870X20070227D000205
处方2：
Figure S07106870X20070227D000211
制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将化合物A或B、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的片重压片。
(10)成品全检，包装入库。
实施例6本发明化合物胶囊的制备
处方1：
Figure S07106870X20070227D000212
处方2：
Figure S07106870X20070227D000221
制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将化合物A或B、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的装量装入胶囊。
(10)成品全检，包装入库。

Claims (8)

1.通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000073634100011
其中，R1为1～4个碳原子的直链或支链的烷基；
R2为1～4个碳原子的直链或支链的烷基羧酸基；
R3为氢原子；
R4为氢原子；
X为
Figure FSB00000073634100012
m为0；n为1。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为甲基；R2为异丁酸基；R3为氢原子；R4为氢原子；X为
Figure FSB00000073634100013
m为0；n为1。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为钠盐，即(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-[(异丙氧亚氨基)-2-羧酸]乙酰]胺基]-3-[(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三钠盐。
4.包括权利要求1～3任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中含有权利要求1～3任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐0.1g～5g的活性组分。
6.如权利要求5所述的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
7.如权利要求6所述的药物组合物，为注射剂或口服制剂。
8.权利要求1～3任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐作为抗菌剂在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
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