CN114948890B - 一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片及其制备方法 - Google Patents

一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片及其制备方法。所述片芯按重量份计主要由以下原料制备而成：亚甲基二膦酸5份～400份；还原剂3×10‑3份～40份；高锝[99Tc]酸钠5×10‑5份～400×10‑5份；崩解剂1份～40份；粘合剂1份～40份；润滑剂0.4份～8份；稀释剂20份～400份，所述高锝[99Tc]酸钠重量份以99Tc进行计算，所述还原剂是氯化亚锡、氟化亚锡和二氧化硫脲的至少一种。制备过程中严格控制干燥温度、含水率等重要影响参数，使得该包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成较高的络合率，并且络合物稳定性高。既能保证疗效，又使临床应用方便，大大提升患者使用的顺应性。

Description

一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片及其制备方法。
背景技术
锝[99Tc]亚甲基二膦酸(99Tc-MDP)盐具有抑制前列腺素合成和组胺的释放，可以产生消炎镇痛的作用，是一种新型的、毒副作用低的类风湿性关节炎的治疗药物。目前，锝[99Tc]亚甲基二膦酸(99Tc-MDP)盐的使用主要为注射给药，制剂主要分为注射液制剂和冻干粉针剂。
注射给药的优势在于药物直接进入血液循环系统中，生物利用度高、起效快，但是注射剂生产过程严格，成本较高，而且注射时的疼痛、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是注射剂临床应用时存在的问题；另外，锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射剂的使用过程较为苛刻，必须住院治疗，每个疗程使用7天，连续使用三个疗程，患者顺应性较差。
临床使用方便、患者顺应性较好的剂型首选口服制剂，但是现有技术普遍认为锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐无法制成口服制剂，因为药物成分中的还原剂氯化亚锡不容易保存易被氧化，所制备口服制剂的过程会加速氯化亚锡的氧化，氧化后的氯化亚锡无法将高锝酸钠中的99Tc还原为正四价，致使99Tc与MDP的络合率降低。为了保证锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐口服剂的治疗效果，必须保证进入人体内的99Tc主要以99Tc-MDP络合物的形式存在，因此制备的口服剂不仅要有较高的络合率，且服用后至发挥药效前络合物具有较高的稳定性。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术普遍认为的由于药物成分中的还原剂氯化亚锡容易氧化，致使99Tc与MDP的络合率降低，且络合物稳定性差，使锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐无法制成口服制剂，但[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射制剂存在生产过程及使用过程严格、成本高且患者体验感差，顺应性差的技术问题，提供一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片及其制备方法，本发明打破常规认知局限，制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率，同时络合物稳定性高，既能保证疗效，又使临床应用方便，大大提升患者使用的顺应性。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，包括片芯和包衣层，所述包衣层包覆于所述片芯的外表面；
所述片芯按重量份计主要由以下原料制备而成：
亚甲基二膦酸5份～400份；还原剂3×10-3份～40份；高锝[99Tc]酸钠5×10-5份～400×10-5份；崩解剂1份～40份；粘合剂1份～40份；润滑剂0.4份～8份；稀释剂20份～400份；
其中，所述高锝[99Tc]酸钠重量份以99Tc进行计算；
所述还原剂是氯化亚锡、氟化亚锡和二氧化硫脲的至少一种。
本发明公开了一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片。片芯主要由亚甲基二膦酸、还原剂、高锝[99Tc]酸钠、崩解剂、粘合剂，润滑剂和稀释剂制备而成的，发明人打破常规认知局限，制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率，同时络合物稳定性高，可以有效保证药效。同时，本发明制备的包衣片在患者服用时没有严格的使用限制，使用成本低，患者更能接受，临床应用方便，大大提升患者使用的顺应性。
进一步的，所述片芯按重量份计，亚甲基二膦酸40份～400份；还原剂0.5份～40份；高锝[99Tc]酸钠40×10-5份～400×10-5份(以99Tc计)。优选地，所述片芯按重量份计，亚甲基二膦酸100份～300份；还原剂10份～30份；高锝[99Tc]酸钠100×10-5份～300×10-5份(以99Tc计)。发明人通过99Tc与MDP的络合率和络合物稳定性做了研究，并优选出效果更好的片芯原料添加比例。
进一步的，所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。
进一步的，所述粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
进一步的，所述稀释剂是预胶化淀粉、微晶纤维素和无水乳糖中的一种或多种。
进一步的，所述润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。优选地，所述润滑剂是硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种混合物。优选地，所述润滑剂是硬脂酸镁和微粉硅胶的混合物，其中所述硬脂酸镁0.2份～5份，所述微粉硅胶0.2份～3份。
进一步的，包衣层按重量份主要由以下原料制备而成的，
纤维素类材料3份～20份；聚乙二醇4000.5份～2.5份；氧化铁0.5份～2.5份；钛白粉1份～5份；水50份～200份。
进一步的，所述纤维素类材料为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙纤维素和羟丙纤维素中一种或多种。
进一步的，包衣层按重量份主要由以下原料制备而成的，
钛酸酯类材料5份～30份；钛酸二乙酯1份～5份；有机溶剂80份～300份。
进一步的，所述钛酸酯类材料是醋酸纤维素钛酸酯、聚乙烯醇钛酸酯、丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素钛酸酯中的一种多种。进一步的，所述有机溶剂为丙酮和乙醇中的至少一种。
本发明的另一目的是为了提供上述锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片的制备方法。
一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、称取还原剂，加入盐酸溶液进行溶解，得到第一混合物料；
步骤2、将所述步骤1得到的第一混合物料与亚甲基二膦酸混合，然后加入氢氧化钠溶液调节pH为5～7，得到第二混合物料；
步骤3、将所述步骤2得到的第二混合物料与高锝[99Tc]酸钠混合，干燥，
破碎，过筛，得到第三混合物料；
步骤4、将所述步骤3得到的第三混合物料与崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂混合，搅拌后进行压片处理、包衣处理，得到锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片。
本发明提供了一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片的制备方法。先将还原剂溶解于盐酸溶液中，再加入亚甲基二膦酸，调节pH后再加入高锝[99Tc]酸钠进行络合反应，然后再加入崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂进行压片、包衣处理。该制备方法操作简单，通过针对性调整添加原料的步骤顺序及工艺参数，使得制备的包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率，同时络合物稳定性高，具有较高的经济效益和社会价值。
进一步的，所述步骤1中盐酸溶液的浓度≥0.1mol/L。
进一步的，所述步骤2中，氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L～6mol/L。
进一步的，所述步骤3中，干燥的温度≤90℃。通过发明人大量的实验研究发现，还原剂、亚甲基二膦酸以及高锝[99Tc]酸钠完成混合后，干燥的温度对最终包衣片的稳定性有着密切的关系，研究发现当干燥温度大于90℃后，包衣片中络合物的稳定性明显降低，直接影响着包衣片的药效。优选地，所述步骤3中，干燥的温度为50℃～90℃。温度过低不仅会影响干燥效率，同时也会带来稳定性变差的风险。
进一步的，所述步骤3中，第三混合物料的含水量≤10％。通过发明人大量的实验研究发现，所述步骤3中得到的第三混合物料的含水量与最终包衣片内络合率及络合物的稳定性有着密切的关系，含水量过大会造成金属锝化学态的变化，使得更多的游离态的金属锝存在于包衣片中，存在的络合物的稳定性也大大降低，严重影响包衣片药效的发挥。优选地，所述步骤3中，第三混合物料的含水量≤8％。
进一步的，所述步骤3中，过筛的目数为60目～100目。
进一步的，所述步骤4中，包衣处理的设备为包衣机，所述包衣机内设置有包衣层材料。
进一步的，包衣层材料主要由以下方法制备而成的：将纤维素类材料与聚乙二醇400、氧化铁和钛白粉进行混合搅拌，然后在水中溶解成浆料，即得包衣层材料。
进一步的，包衣层材料主要由以下方法制备而成：将钛酸酯类材料与钛酸二乙酯混合搅拌，然后在有机溶剂中溶解成浆料，得到包衣层材料。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明公开了一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，片芯主要由亚甲基二膦酸、还原剂、高锝[99Tc]酸钠、崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂制备而成的。发明人打破常规认知局限，制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率可达99％以上，同时络合物经过高温，高湿以及光照后依然能保持98.7％以上的络合率。同时，本发明制备的包衣片在患者服用时没有严格的使用限制，使用成本低，患者更能接受，临床应用方便，大大提升患者使用的顺应性。
2、本发明提供了一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片的制备方法，先将还原剂溶解于盐酸溶液中，再加入亚甲基二膦酸，调节pH后再加入高锝[99Tc]酸钠进行络合反应，烘干后和崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂混合均匀，进行压片、包衣处理。该制备方法操作简单，通过针对性调整添加原料的步骤顺序及工艺参数，使得制备的包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率，同时络合物稳定性高，具有较高的经济效益和社会价值。
附图说明
图1是试验例1药物对大鼠乳鼠成骨细胞增殖的影响。
图2是试验例1药物对大鼠乳鼠破骨细胞增殖的影响。
图3是试验例3药物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中所用盐酸溶液的浓度为0.2mol/L，所用氢氧化钠溶液的浓度为4mol/L。
实施例1
锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片
片芯(1000片)主要由以下原料制备而成：
亚甲基二膦酸200g；氯化亚锡20g；高锝[99Tc]酸钠200×10-5g(以99Tc计)；崩解剂：羧甲基淀粉钠10g；粘合剂：羟丙基纤维素10g；润滑剂：硬脂酸:3g、微粉硅胶2g；稀释剂：微晶纤维素100g、无水乳糖100g。
制备过程：
步骤1、称取氯化亚锡，向氯化亚锡中加入盐酸溶液进行溶解，得到第一混合物料；
步骤2、向所述步骤1得到的第一混合物料中加入亚甲基二膦酸，然后加入氢氧化钠溶液调节pH为5，得到第二混合物料；
步骤3、向所述步骤2得到的第二混合物料中加入高锝[99Tc]酸钠，搅拌混合，在80℃下进行干燥，破碎，过80目筛，得到第三混合物料，第三混合物料的含水量为6％；
步骤4、向所述步骤3得到的第三混合物料中加入崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂，搅拌混合后进行压片处理、包衣处理，得到锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片。
其中，包衣处理在包衣机中进行，包衣机内放置有包衣浆料。包衣浆料由以下原料进行混合制备的：羟丙甲纤维素钛酸酯：16g；酞酸二乙酯：4g；乙醇：160g。
取实施例1制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片分别进行高温，光照以及高湿条件下影响因素试验。
具体操作过程如下：
高温试验：取包衣片30片放置于表面皿中，置于稳定性试验箱(60℃)，分别放置0天、5天、10天后测定络合率。
高湿实验：取包衣片30片放置于表面皿中，置于稳定性试验箱中(RH75％±5％)，分别放置0天、5天、10天后测定络合率。
光照试验：取包衣片30片放置于表面皿中，置于稳定性试验箱中(4500Lux±500Lux)，分别放置0天、5天、10天后测定络合率。
制样：取待测包衣片5片，研磨粉碎后，加入5mL蒸馏水，放置于超声仪中超声10min，待测物充分溶解于水中后，过滤，定容至10mL。测定其中游离锝含量。计算络合率。
测定条件：Beckman反相C8色谱柱(5μm，
Figure BDA0002952910440000082
)；流动相为0.03mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH＝4.5)，流速为1mL/min，检测波长为254nm，柱温为25℃，进样量为20μL。游离态的99Tc能够被仪器检出，络合态的99Tc不能被检出。样品中99Tc的总量减去高效液相色谱法检测游离态的99Tc含量，再与样品中99Tc的总量相比较，计算99Tc的络合率，测试结果如表1所示。
表1包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成络合物的稳定性研究
Figure BDA0002952910440000081
由表1的测试结果可以看出，本发明提供的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率可达99％以上，同时络合物经过高温，高湿以及光照后依然能保持98.7％以上的络合率，可以有效保证药效。
实施例2
一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片
片芯(1000片)主要由以下原料制备而成：
亚甲基二膦酸100g；氟化亚锡12g；高锝[99Tc]酸钠150×10-5g(以99Tc计)；崩解剂：羟丙甲纤维素12g；粘合剂：羟丙甲纤维素12g；润滑剂：硬脂酸镁4g；稀释剂：预胶化淀粉50g、微晶纤维素30g。
制备过程：
步骤1、称取氟化亚锡，向氟化亚锡中加入盐酸溶液进行溶解，得到第一混合物料；
步骤2、向所述步骤1得到的第一混合物料中加入亚甲基二膦酸，然后加入氢氧化钠溶液调节pH为6，得到第二混合物料；
步骤3、向所述步骤2得到的第二混合物料中加入高锝[99Tc]酸钠，搅拌混合，在60℃下进行干燥，破碎，过60目筛，得到第三混合物料，第三混合物料的含水量为3％；
步骤4、向所述步骤3得到的第三混合物料中加入崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂，搅拌混合后进行压片处理、包衣处理，得到锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片。
其中，包衣处理在包衣机中进行，包衣机内放置有包衣浆料。包衣浆料由以下原料进行混合制备的：羟乙纤维素：10g；聚乙二醇400:1.0g；氧化铁:1.0g；钛白粉:2g；纯化水：150g。
取实施例2制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片分别进行高温(60℃)，光照(4500Lux±500Lux)以及高湿(RH75％±5％)条件下影响因素试验。
测定条件：Beckman反相C8色谱柱(5μm，
Figure BDA0002952910440000091
)；流动相为0.03mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH＝4.5)，流速为1mL/min，检测波长为254nm，柱温为25℃，进样量为20μL。游离态的99Tc能够被仪器检出，络合态的99Tc不能被检出。样品中99Tc的总量减去高效液相色谱法检测游离态的99Tc含量，再与样品中99Tc的总量相比较，计算99Tc的络合率，测试结果如表2所示。
表2包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成络合物的稳定性研究
Figure BDA0002952910440000101
由表2的测试结果可以看出，本发明提供的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率可达99％以上，同时络合物经过高温，高湿以及光照后依然能保持98％以上的络合率，可以有效保证药效。
实施例3
一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片
片芯(1000片)计主要由以下原料制备而成：
亚甲基二膦酸300g；二氧化硫脲25g；高锝[99Tc]酸钠300×10-5g(以99Tc计)；崩解剂：羟丙甲纤维素10g；粘合剂：交联聚乙烯吡咯烷酮14g；润滑剂：微粉硅胶6g；稀释剂：预胶化淀粉100g。
制备过程：
步骤1、称取二氧化硫脲，向二氧化硫脲中加入盐酸溶液进行溶解，得到第一混合物料；
步骤2、向所述步骤1得到的第一混合物料中加入亚甲基二膦酸，然后加入氢氧化钠溶液调节pH为7，得到第二混合物料；
步骤3、向所述步骤2得到的第二混合物料中加入高锝[99Tc]酸钠，搅拌混合，在75℃下进行干燥，破碎，过100目筛，得到第三混合物料，第三混合物料的含水量为8％；
步骤4、向所述步骤3得到的第三混合物料中加入崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂，搅拌混合后进行压片处理、包衣处理，得到锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片。
其中，包衣处理在包衣机中进行，包衣机内放置有包衣浆料。包衣浆料由以下原料进行混合制备的：羟丙纤维素：20g；聚乙二醇400:2.5g；氧化铁:2.5g；钛白粉:5g；纯化水：200g。
取实施例3制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片分别进行高温，光照以及高湿条件下影响因素试验。
测定条件：Beckman反相C8色谱柱(5μm，
Figure BDA0002952910440000112
)；流动相为0.03mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH＝4.5)，流速为1mL/min，检测波长为254nm，柱温为25℃，进样量为20μL。游离态的99Tc能够被仪器检出，络合态的99Tc不能被检出。样品中99Tc的总量减去高效液相色谱法检测游离态的99Tc含量，再与样品中99Tc的总量相比较，计算99Tc的络合率，测试结果如表3所示。
表3包衣片与亚甲基二膦酸形成络合物的稳定性研究
Figure BDA0002952910440000111
由表3的测试结果可以看出，本发明提供的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率可达99％以上，同时络合物经过高温，高湿以及光照后依然能保持98％以上的络合率，可以有效保证药效。
实施例4
一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片
片芯(1000片)主要由以下原料制备而成：
亚甲基二膦酸40g；氯化亚锡5g；高锝[99Tc]酸钠45×10-5g(以99Tc计)；崩解剂：羧甲基淀粉钠2g；粘合剂：羟丙甲纤维素2g；润滑剂：微粉硅:1g、滑石粉1g；稀释剂预胶化淀粉10g、微晶纤维素20g。
制备过程：
步骤1、称取氯化亚锡，向氯化亚锡中加入盐酸溶液进行溶解，得到第一混合物料；
步骤2、向所述步骤1得到的第一混合物料中加入亚甲基二膦酸，然后加入氢氧化钠溶液调节pH为5，得到第二混合物料；
步骤3、向所述步骤2得到的第二混合物料中加入高锝[99Tc]酸钠，搅拌混合，在90℃下进行干燥，破碎，过70目筛，得到第三混合物料，第三混合物料的含水量为5％；
步骤4、向所述步骤3得到的第三混合物料中加入崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂，搅拌混合后进行压片处理、包衣处理，得到锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片。
其中，包衣处理在包衣机中进行，包衣机内放置有包衣浆料。包衣浆料由以下原料进行混合制备的：聚乙烯醇钛酸酯:8g；酞酸二乙酯:2g；丙酮:138g。
取实施例4制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片分别进行高温，光照以及高湿条件下影响因素试验。
测定条件：Beckman反相C8色谱柱(5μm，
Figure BDA0002952910440000132
)；流动相为0.03mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH＝4.5)，流速为1mL/min，检测波长为254nm，柱温为25℃，进样量为20μL。游离态的99Tc能够被仪器检出，络合态的99Tc不能被检出。样品中99Tc的总量减去高效液相色谱法检测游离态的99Tc含量，再与样品中99Tc的总量相比较，计算99Tc的络合率，测试结果如表4所示。
表4包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成络合物的稳定性研究
Figure BDA0002952910440000131
由表4的测试结果可以看出，本发明提供的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率可达99％以上，同时络合物经过高温，高湿以及光照后依然能保持98％以上的络合率，可以有效保证药效。
实施例5
一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片
片芯(1000片)主要由以下原料制备而成：
亚甲基二膦酸5g；氟化亚锡0.5g；高锝[99Tc]酸钠5×10-5g(以99Tc计)；崩解剂：交联聚维酮0.5g；粘合剂：羟丙甲纤维素0.5g；润滑剂：硬脂酸镁0.4g；稀释剂：预胶化淀粉20g。
制备过程：
步骤1、称取氟化亚锡，向氟化亚锡中加入盐酸溶液进行溶解，得到第一混合物料；
步骤2、向所述步骤1得到的第一混合物料中加入亚甲基二膦酸，然后加入氢氧化钠溶液调节pH为5，得到第二混合物料；
步骤3、向所述步骤2得到的第二混合物料中加入高锝[99Tc]酸钠，搅拌混合，在50℃下进行干燥，破碎，过80目筛，得到第三混合物料，第三混合物料的含水量为5％；
步骤4、向所述步骤3得到的第三混合物料中加入崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂，搅拌混合后进行压片处理、包衣处理，得到锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片。
其中，包衣处理在包衣机中进行，包衣机内放置有包衣浆料。包衣浆料由以下原料进行混合制备的：羟丙甲纤维素：3g；聚乙二醇400:0.5g；氧化铁:0.5g；钛白粉:1g；纯化水：52g。
取实施例5制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片分别进行高温，光照以及高湿条件下影响因素试验。
测定条件：Beckman反相C8色谱柱(5μm，
Figure BDA0002952910440000142
)；流动相为0.03mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH＝4.5)，流速为1mL/min，检测波长为254nm，柱温为25℃，进样量为20μL。游离态的99Tc能够被仪器检出，络合态的99Tc不能被检出。样品中99Tc的总量减去高效液相色谱法检测游离态的99Tc含量，再与样品中99Tc的总量相比较，计算99Tc的络合率，测试结果如表5所示。
表5包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成络合物的稳定性研究
Figure BDA0002952910440000141
Figure BDA0002952910440000151
由表5的测试结果可以看出，本发明提供的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率可达99％以上，同时络合物经过高温，高湿以及光照后依然能保持98％以上的络合率，可以有效保证药效。
实施例6
一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片
片芯(1000片)主要由以下原料制备而成：
亚甲基二膦酸400g；二氧化硫脲35g；高锝[99Tc]酸钠400×10-5g(以99Tc计)；崩解剂：羧甲基淀粉钠10g；粘合剂：羟丙基纤维素10g、羟丙甲纤维素20g；润滑剂：硬脂酸:5g、微粉硅胶3g；稀释剂：预胶化淀:100g、微晶纤维素280g。
制备过程：
步骤1、称取二氧化硫脲，向二氧化硫脲中加入盐酸溶液进行溶解，得到第一混合物料；
步骤2、向所述步骤1得到的第一混合物料中加入亚甲基二膦酸，然后加入氢氧化钠溶液调节pH为7，得到第二混合物料；
步骤3、向所述步骤2得到的第二混合物料中加入高锝[99Tc]酸钠，搅拌混合，干在85℃下进行燥，破碎，过90目筛，得到第三混合物料，第三混合物料的含水量为2％；
步骤4、向所述步骤3得到的第三混合物料中加入崩解剂、润滑剂和稀释剂，搅拌混合后进行压片处理、包衣处理，得到锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片。
其中，包衣处理在包衣机中进行，包衣机内放置有包衣浆料。包衣浆料由以下原料进行混合制备的：丙烯酸树脂：30g；酞酸二乙酯：5g；丙酮：300g。
取实施例6制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片分别进行高温，光照以及高湿条件下影响因素试验。
测定条件：Beckman反相C8色谱柱(5μm，
Figure BDA0002952910440000162
)；流动相为0.03mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH＝4.5)，流速为1mL/min，检测波长为254nm，柱温为25℃，进样量为20μL。游离态的99Tc能够被仪器检出，络合态的99Tc不能被检出。样品中99Tc的总量减去高效液相色谱法检测游离态的99Tc含量，再与样品中99Tc的总量相比较，计算99Tc的络合率，测试结果如表6所示。
表6包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成络合物的稳定性研究
Figure BDA0002952910440000161
由表6的测试结果可以看出，本发明提供的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成了较高的络合率可达99％以上，同时络合物经过高温，高湿以及光照后依然能保持98％以上的络合率，可以有效保证药效。
实施例7-9及对比例1
实施例7-9及对比例1相比实施例1制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，原料及原料配比是完全相同的，不同之处在于，实施例7-9及对比例1制备包衣片过程中，步骤3调整了第三混合物料的含水量，其余的制备过程及工艺参数与实施例1完全相同。实施例7-实施例9及对比例1的含水量依次分别为4％、8％、10％和12％。
采用实施例1相同的测试方法和测试条件对实施例7-9及对比例1制备的包衣片进行络合情况测试，测试结果如表7所示。
表7包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成的络合率及稳定性
Figure BDA0002952910440000171
Figure BDA0002952910440000181
通过发明人大量的实验研究发现，所述步骤3中得到的第三混合物料的含水量与最终包衣片稳定性有着密切的关系，含水量过大会造成还原剂化学态的变化，使得更多的游离态的金属锝存在于包衣片中，络合物的稳定性也大大降低，严重影响包衣片药效的发挥。优选地，所述步骤3中，第三混合物料的含水量≤8％。
对比例2
取中国专利CN103203032A中实施例1络合温度在20℃下制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂1瓶，含亚甲基二膦酸5mg，氯化亚锡:0.5mg，高锝[99Tc]酸钠:0.05μg(以99Tc计)。将制剂敞开后分别进行高温，光照以及高湿条件下影响因素试验。
测定条件：Beckman反相C8色谱柱(5μm，
Figure BDA0002952910440000183
)；流动相为0.03mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH＝4.5)，流速为1mL/min，检测波长为254nm，柱温为25℃，进样量为20μL。游离态的99Tc能够被仪器检出，络合态的99Tc不能被检出。样品中99Tc的总量减去高效液相色谱法检测游离态的99Tc含量，再与样品中99Tc的总量相比较，计算99Tc的络合率，测试结果如表8所示。
表8冻干粉针剂中99Tc与亚甲基二膦酸形成的络合率及稳定性
Figure BDA0002952910440000182
Figure BDA0002952910440000191
制备的冻干粉针剂络合率可达99％左右，高湿条件下稳定性较差，冻干粉针剂为注射给药，药物直接进入血液循环系统中，生物利用度高、起效快，但是注射剂生产过程严格，成本较高，而且注射时的疼痛、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是注射剂临床应用时存在的问题；另外，锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射剂的使用过程较为苛刻，必须住院治疗，每个疗程使用7天，连续使用三个疗程，患者顺应性较差，给推广应用带来很多不便。
对比例3
对比例3相比实施例1制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，原料及原料配比是完全相同的，不同之处在于，对比例3制备包衣片过程中，步骤3调整了干燥的温度，同样是干燥至第三混合物料的含水量为6％，其余的制备过程及工艺参数与实施例1完全相同，对比例3分为两组，分别为I组和II组，I组中干燥温度为95℃，II组中干燥温度为100℃。采用实施例1相同的测试方法和测试条件对对比例1制备的包衣片进行络合情况测试，I组和II组包衣片测试结果如表9所示。
表9包衣片中99Tc与亚甲基二膦酸形成的络合率
Figure BDA0002952910440000192
Figure BDA0002952910440000201
通过发明人大量的实验研究发现，将还原剂、亚甲基二膦酸以及高锝[99Tc]酸钠完成混合后，干燥的温度对最终包衣片的稳定性有着密切的关系，从表9的测试结果也可以看出，当干燥温度大于90℃后，包衣片中络合物的稳定性明显降低，直接影响着包衣片的药效。优选地，所述步骤3中，干燥的温度为50℃～90℃。温度过低不仅会影响干燥效率，同时也会带来稳定性变差的风险。
试验例1：锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片对成骨细胞、破骨细胞增殖的影响
1实验药物
1.1受试药物
实施例1制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片为A组试验组；实施例3制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片为B组试验组。使用时研磨成极细粉溶于无菌生理盐水中，0.22μm滤膜过滤除菌，临用前用空白培养基稀释到所需浓度。
1.2阳性对照药
锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂，同对比例2；使用时加入无菌生理盐水，混合均匀，临用前用空白培养基稀释到所需浓度。
1.3实验细胞
1.3.1成骨细胞的分离与培养
无菌条件下取新生SD大鼠乳鼠的颅盖骨，剔除结缔组织和骨膜，剪碎骨片后酶法消化，弃去消化液后，以含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基重悬细胞并转移至培养皿中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，鉴定结果显示碱性磷酸酶和钙化结节染色均呈阳性。从P2代细胞开始使用成骨诱导培养基培养，取P3-P5代细胞用于后续实验。
1.3.2破骨细胞的分离与培养
无菌条件下取SD大鼠乳鼠的四肢长骨，去除骨表面软组织和骨骺，于α-MEM全培养基中反复冲洗骨髓腔和骨内表面，得到骨髓悬液用200目细胞筛过滤，将过滤后的细胞悬液均匀接种至培养瓶中，37℃、5％CO2培养箱中培养，用M-CSF和RANKL诱导培养。RACP染色鉴定阳性。
2实验方法
2.1 MTT法测定成骨细胞增殖
将对数生长期的成骨细胞以2×104/mL的密度接种于96孔细胞培养板，每孔100μL，37℃、5％CO2培养箱内培养24h后，分为4组，每组分别更换为空白培养基、含2×10-10mol/L(均以99Tc计)锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐A组包衣片、2×10-10mol/L(均以99Tc计)锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐B组包衣片的培养基，各组均设6个复孔，给药培养24h后。于细胞培养终止前每孔加入MTT(5g/L)40μL，继续孵育4h。吸弃孔内上清液，每孔加入DMSO 150μL，振荡10min，在490nm波长处检测各孔吸光度(OD值)。
2.2 MTT测定破骨细胞增殖细胞
将对数生长期的破骨细胞以2×104/mL的密度接种于96孔细胞培养板，每孔100μL，37℃、5％CO2培养箱内培养24h后，分为4组，每组分别更换为空白培养基、含有2×10- 10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐A组包衣片、2×10-10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐B组包衣片的培养基，各组均设6个复孔，给药培养24h后。于细胞培养终止前每孔加入MTT(5g/L)40μL，继续孵育4h。吸弃孔内上清液，每孔加入DMSO 150μL，振荡10min，在490nm波长处检测各孔吸光度(OD值)。
3实验结果
3.1药物促进成骨细胞的增殖
图1为药物对大鼠乳鼠成骨细胞增殖的测试结果，(x±s，n＝6)注：*P<0.05vs正常组。与空白组比较，1×10-10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂、2×10-10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐A组包衣片、2×10-10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐B组包衣片对成骨细胞的增殖均具有促进作用，差异有统计学意义(P＜0.05)，其中，1×10-10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂、2×10-10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐A组包衣片、2×10- 10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐B组包衣片三者之间没有显著差异。
3.2药物抑制破骨细胞的增殖
图2为药物对大鼠乳鼠破骨细胞增殖的测试结果，
Figure BDA0002952910440000221
注：*P<0.05vs正常组。与空白组比较，1×10-10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂、2×10-10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐A组包衣片、2×10-10mol/L锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐B组包衣片对破骨细胞的增殖均具有抑制作用，差异有统计学意义(P＜0.05)。由此可见，本发明的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片2×10-10mol/L在体外对成骨细胞有促进增殖作用。
试验例2：锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片的急性毒性研究
1实验药物
1.1受试药物
实施例1制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片为A组试验组；实施例3制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片为B组试验组。使用时研磨成极细粉溶于无菌生理盐水中，0.22μm滤膜过滤除菌，临用前用无菌生理盐水稀释到所需浓度。
1.2阳性对照药
锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂，同对比例2；使用时加入无菌生理盐水，混合均匀，临用前用无菌生理盐水稀释到所需浓度。
2实验方法
选取SPF级KM小鼠，采用固定剂量法，选择10×10-5、100×10-5、1000×10-5和2000×10-5mg/kg(均以锝计)四个固定剂量进行实验。从上述四个剂量中选择100×10-5mg/kg作为初始剂量，如无明显的毒性反应，则增加一个档次的剂量进行试验；如出现动物死亡或严重的毒性反应，则降低一个档次的剂量进行试验，如果此时动物存活，就在此两个固定剂量之间选择一个或几个中间剂量试验。依次类推，每个剂量3只动物。小鼠灌胃给予锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片1、锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片2，对照组小鼠尾静脉注射给予锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂。单次给药，给药体积为10mL/kg。给药后观察期至少7天，如动物的毒性反应到第7天仍然存在，则继续观察7天。给药后每天观察一次，观察指标包括但不限于受试小鼠的体重、死亡率、临床症状(如动物外观、行为、饮食、对刺激的反应、分泌物、排泄物等)、死亡情况(死亡时间、濒死前反应等)、记录所有的死亡情况，出现的症状以及症状的起始时间、严重程度、持续时间，体重变化等。
3实验结果
当给药剂量达到2000×10-5mg/kg时，锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂、锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐A组包衣片、锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐B组包衣片均未出现死亡或任何与药物相关的异常反应。本发明制备的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片的耐受范围与锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针的耐受范围基本相同，安全性均较好。
试验例3：锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
1实验药物
1.1受试药物
实施例1制备的为锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片1试验组；实施例3制备的为锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片2试验组。使用时研磨成极细粉溶于无菌生理盐水中，0.22μm滤膜过滤除菌，临用前用无菌生理盐水稀释到所需浓度。
1.2阳性对照药
锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂，同对比例2；使用时加入无菌生理盐水，混合均匀，临用前用无菌生理盐水稀释到所需浓度。
2实验方法
SPF级KM小鼠，雄性，体重(20±2)g。适应性喂养一周后，按照体重随机分为8组，分别为模型组、锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂组(2×10-5mg/kg)、锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐1包衣片低、中、高剂量组(10×10-5mg/kg、20×10-5mg/kg、40×10-5mg/kg)、锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片2低、中、高剂量组(10×10-5mg/kg、20×10-5mg/kg、40×10-5mg/kg)。各组持续给药5天(给药剂量均以锝计)，末次给药1h后，小鼠右耳廓均匀涂抹二甲苯20μL致炎，30min后处死小鼠。取左、右耳片(相同位置、同等大小)，精密称重，计算耳肿胀度(左、右耳片重量之差)。
3实验结果
如图3中药物对小鼠耳肿胀的影响的测试结果，与模型组相比，锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂组的小鼠耳肿胀度显著降低(P<0.01)；锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片1组、2组的中、高剂量组的小鼠耳肿胀度均显著降低(P＜0.05或P<0.01)；但锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片1组、2组的低剂量组的小鼠耳肿胀度与模型组相比有下降趋势，但没有显著差异(图3)。
由此可见锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐1组包衣片、锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐2组包衣片的20×10-5mg/kg—40×10-5mg/kg可能与锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针2×10-5mg/kg的降低小鼠耳肿胀度的作用相当，具有良好的抗炎效应，同时，本发明的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片为口服剂型，制备工艺简单，患者使用方便，既安全有效，又大大提升患者使用的顺应性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，其特征在于，包括片芯和包衣层，所述包衣层包覆于所述片芯的外表面；
所述片芯按重量份计主要由以下原料制备而成：
亚甲基二膦酸5份～400份；还原剂3×10-3份～40份；高锝[99Tc]酸钠5×10-5份～400×10-5份；崩解剂1份～40份；粘合剂1份～40份；润滑剂0.4份～8份；稀释剂20份～400份；
其中，所述高锝[99Tc]酸钠重量份以99Tc进行计算；
所述还原剂是氯化亚锡、氟化亚锡和二氧化硫脲的至少一种；
所述锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片主要由以下方法制备而成的：
步骤1、称取还原剂，加入盐酸溶液进行溶解，得到第一混合物料；
步骤2、将所述步骤1得到的第一混合物料与亚甲基二膦酸混合，然后加入氢氧化钠溶液调节pH为5～7，得到第二混合物料；
步骤3、将所述步骤2得到的第二混合物料与高锝[99Tc]酸钠混合，干燥，破碎，过筛，得到第三混合物料；其中，干燥的温度≤90℃；第三混合物料的含水量≤10%；
步骤4、将所述步骤3得到的第三混合物料与崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂混合，搅拌后进行压片处理、包衣处理，得到锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片。
2.根据权利要求1所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，其特征在于，所述片芯中，按重量份计，亚甲基二膦酸40份～400份；还原剂0.5份～40份；高锝[99Tc]酸钠40×10-5份～400×10-5份（以99Tc计）。
3.根据权利要求2所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，其特征在于，所述片芯按重量份计，亚甲基二膦酸100份～300份；还原剂10份～30份；高锝[99Tc]酸钠100×10-5份～300×10-5份（以99Tc计）。
4.根据权利要求1所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，其特征在于，所述崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；所述粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述稀释剂是预胶化淀粉、微晶纤维素和无水乳糖中的一种或多种；所述润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酸镁和微粉硅胶的混合物，其中所述硬脂酸镁0.2份～5份，所述微粉硅胶0.2份～3份。
6.根据权利要求1所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，其特征在于，所述步骤3中，干燥的温度为50℃～90℃。
7.根据权利要求1所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐包衣片，其特征在于，所述步骤3中，第三混合物料的含水量≤8%。
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