CN113244239B - 利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。本发明发现，利拉利汀能够显著回调化疗药物伊立替康诱导的大鼠体重降低，显著缓解伊立替康导致的大鼠腹泻及肠道损伤，显著改善大鼠肠道屏障功能，显著缓解伊立替康导致的肠道毒性。因此，在肿瘤化疗过程中，可以联合利拉利汀干预缓解临床化疗所致肠道毒性。

Description

利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。
背景技术
癌症是一类严重危害人类生命健康的常见病、多发病，已成为导致死亡的“头号杀手”。化疗仍是癌症治疗的主要手段之一，然而由于化疗具有非选择性，加上抗肿瘤药应用剂量大、疗程长且多采用联合用药，极易引起腹泻、消化道溃疡、肠梗阻等胃肠道毒副反应，最终导致恶性营养不良及恶病质，重者可导致休克死亡。化疗所致肠道毒性发生率约40％，是化疗过程中最常见的不良反应，已成为癌症治疗被迫中断及药物撤市的主要原因之一，然而目前对于化疗所致胃肠道损伤仍缺少有效的干预手段。因此，开发有效缓解化疗所致肠道毒性的策略及干预手段具有重要的临床实用意义。
伊立替康(CPT-11，Irinotecan)是DNA拓扑异构酶I抑制剂，用于标准化治疗及术后转移性结直肠癌的治疗，其与五氟尿嘧啶、亚叶酸联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。同时，伊立替康对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定疗效。虽然其在癌症化疗上表现突出，但该药存在迟发性腹泻、恶心、呕吐等严重胃肠道毒副反应。临床调查研究显示，40％以上接受伊立替康治疗的患者会出现3-4度腹泻，进而导致化疗方案提前中止。胃肠道毒副反应已成为限制伊立替康临床应用的主要因素。
利拉利汀是一种治疗Ⅱ型糖尿病的药物，目前未见其可以缓解化疗所致肠道毒性的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用。
进一步地，所述化疗的药物为伊立替康。
一种用于缓解化疗所致肠道毒性的药物制剂，活性成分为利拉利汀。
进一步地，上述药物制剂还含有药学上可以接受的辅料，制成药学上可以接受的剂型。
更进一步地，所述辅料为固体、液体或半固体辅料。
更进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。
更进一步地，所述化疗的药物为伊立替康。
有益效果：
本发明发现，利拉利汀能够显著回调化疗药物伊立替康诱导的大鼠体重降低，显著缓解伊立替康导致的大鼠腹泻及肠道损伤，显著改善大鼠肠道屏障功能，显著缓解伊立替康导致的肠道毒性。因此，在肿瘤化疗过程中，可以联合利拉利汀干预缓解临床化疗所致肠道毒性。
附图说明
图1为利拉利汀干预对伊立替康导致大鼠体重降低的影响，其中(A)为在药物处理期间各组大鼠每天2次的体重变化，(B)为实验第7天各组大鼠处死前体重变化，双侧非配对t检验，***P<0.001；
图2为利拉利汀干预对伊立替康导致大鼠腹泻的影响，其中(A)为在药物处理期间各组大鼠每天2次的腹泻情况，(B)为实验第7天各组大鼠处死前腹泻情况，双侧非配对t检验，**P<0.01，***P<0.001；
图3为利拉利汀干预对伊立替康导致大鼠结肠组织损伤的影响。
具体实施方式
下面具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、实验材料
1、动物
雄性SD大鼠，6-8周，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(Zhe)2019-0001。适应性培养后用于试验。
2、试剂
(1)盐酸伊立替康原料购自连云港杰瑞药业有限公司，根据文献方法(HuangQinDecoction Attenuates CPT-11-Induced Gastrointestinal Toxicity by RegulatingBile Acids Metabolism Homeostasis.Frontiers in pharmacology,2017)制备盐酸伊立替康注射剂：超纯水加热至70-90℃，分别加入盐酸伊立替康(20mg/mL，CPT-11)、乳酸(0.9mg/mL)、山梨醇(45mg/mL)，加热5-10min充分溶解至澄清透明，冷却至室温，用NaOH溶液(1.0M)调节PH至3.5，经0.22μm滤膜过滤后避光保存备用。
其中，乳酸、山梨醇购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
(2)利拉利汀(Linag)原料购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，其溶液制备如下：
将利拉利汀原料溶于含0.2％(v/v)Kolliphor HS 15的水溶液中，利拉利汀浓度为0.3mg/mL。
其中，Kolliphor HS 15购自上海协泰化工有限公司。
3、仪器
尼康荧光显微镜(Nikon TS100,Japan)购自日本尼康株式会社，电子天平(TD50002A)购自邦西仪器科技(上海)有限公司。
二、实验方法
1、动物实验
所有动物实验及章程均按照“美国国立卫生研究院实验室护理和使用指南”执行，并被中国药科大学动物伦理委员会批准，许可证号：SYXK 2018-0019。
依据实验室标准方法将28只SD大鼠在正常条件下饲养一周(24±2℃,12/12hdark/light cycle)，使其充分适应环境。随机将大鼠分为3组，分别为对照组(Control,vehicle,n＝10)、模型组(CPT-11,120mg/kg/d,n＝9)、给药组(CPT-11(120mg/kg/d)+Linag(3mg/kg/d),n＝9)。大鼠于实验第1天开始对照组和模型组分别灌胃给予对应体积的Linag载体溶剂，给药组给予灌胃Linag 3mg/kg/d，连续6天。实验第3、4连续两天，对照组尾静脉注射对应体积的CPT-11载体溶剂，模型组和给药组尾静脉注射CPT-11120mg/kg/d，注射药物期间需缓慢进行，注射时间需大于10min。每天2次观察腹泻情况并进行评分，同时称量并记录大鼠体重变化。第7天采集结肠组织样本，生理盐水洗净后置于10％福尔马林备用。
腹泻评分依据参考文献进行(A.Kurita,S.Kado,N.Kaneda,M.Onoue,S.Hashimoto,T.Yokokura,Modified irinotecan hydrochloride(CPT-11)administration schedule improves induction ofdelayed-onset diarrhea inrats.Cancer chemotherapy and pharmacology 46,211-220(2000).)，每日观察腹泻情况两次(9am、4pm)并进行评分。腹泻评分方法具体如下：
0分：大便正常；
1分：轻度腹泻，大便可见轻微湿软；
2分：中度腹泻，大便较湿且不成形并且有轻度肛周着色；
3分：重度腹泻，水样便并伴有重度肛周着色。
2、组织病理性检查
固定于10％福尔马林的大鼠结肠组织，送南京中西医结合医院病理科按照常规方法进行组织病理学检查。组织经常规实验流程石蜡包埋、切片、HE染色(苏木精-伊红染色法)等，置尼康光学显微镜下观察组织病理形态学变化并进行拍照。
三、数据处理
所有数据以Mean±SD表示，应用GraphPad Prism软件对数据进行处理，用双侧非配对t检验统计显著性差异，P<0.05为差异显著。
四、实验结果
1、大鼠体重
从图1A中可以明显看出，在预给药的两天，三组大鼠体重间没有明显的区别；在给予伊立替康刺激后，与对照组相比，模型组大鼠体重持续显著下降；与模型组相比，给药组大鼠体重显著升高。这表明，利拉利汀却能够显著回调伊立替康诱导的大鼠体重降低(图1B)。
2、大鼠腹泻情况
从图2A中可以明显看出，在预给药的两天，三组大鼠粪便正常没有明显的区别；在给予伊立替康刺激后，与对照组相比，模型组大鼠逐渐发生腹泻情况，且于第7天所有大鼠均表现出严重的腹泻；与模型组相比，给药组大鼠的腹泻情况显著缓解。这表明，利拉利汀能够显著缓解伊立替康导致的大鼠腹泻(图2B)。
3、组织病理学检查
如图3所示，与对照组相比，模型组大鼠结肠发生显著的损伤，肠道屏障遭到严重破坏；与模型组相比，给药组大鼠的肠道损伤得到显著缓解，肠道屏障功能得到明显改善。这表明，利拉利汀能够显著缓解伊立替康导致的大鼠肠道损伤和肠道屏障功能破坏。
综上，利拉利汀能够显著回调化疗药物伊立替康诱导的大鼠体重降低，显著缓解伊立替康导致的大鼠腹泻及肠道损伤，显著改善大鼠肠道屏障功能，显著缓解伊立替康导致的肠道毒性。因此，在肿瘤化疗过程中，可以联合利拉利汀干预缓解临床化疗所致肠道毒性。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (1)

1.利拉利汀在制备缓解化疗所致肠道毒性的药物中的应用，所述化疗的药物为伊立替康。
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CN110496129A (zh) * 2018-11-23 2019-11-26 北京中医药大学 利拉利汀的抗肿瘤活性及其新用途

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