CN107837336B - 八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了八味獐牙菜丸的一种新用途。八味獐牙菜丸临床用于胆囊炎，初期黄疸型肝炎。本发明通过药理和临床研究发现，八味獐牙菜丸还可用于萎缩性胃炎，可以显著改善萎缩性胃炎模型动物的一般症状，显著升高其胃游离粘液量(P<0.05)，明显改善其胃组织病理学变化，生化指标检测发现，八味獐牙菜丸可以通过降低过氧化脂质(MDA)的形成和NO水平，以及升高白细胞介素‑12水平发挥其疗效作用。临床研究发现，八味獐牙菜丸对于萎缩性胃炎的总有效率为87.50％，且其对胃胀、胃痛、嗳气、泛酸、纳呆症状改善较为显著。

Description

八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用
技术领域
本发明提供了八味獐牙菜组合物的一种新用途，具体涉及八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
八味獐牙菜丸为经典藏药，国家批准药品，执行标准号为WS3-BC-0241-95，处方组成为獐牙菜、兔耳草、波棱瓜子、角茴香、榜嘎、小檗皮、岩参、木香等8味药材，功能主治为清热，消炎。用于胆囊炎，初期黄疸型肝炎，其成分安全，无毒副作用。八味獐牙菜组合物目前有多个不同剂型，如丸剂、散剂、片剂、胶囊等。
八味獐牙菜丸主要用于胆囊炎、黄疸型肝炎的治疗，文献报道该药还可用于新生儿高未结合胆红素血症，目前尚无文献或研究报道其用于胃炎尤其是萎缩性胃炎的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供八味獐牙菜组合物的一种新用途。
本发明提供了八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用。
所述的八味獐牙菜组合物由以下重量份的原料药制成：獐牙菜300份、兔耳草200份、波棱瓜子80份、角茴香200份、榜嘎200份、小檗皮160份、岩参240份、木香200份。
所述的治疗萎缩性胃炎药物是将原料药制备活性成分，再加入药学上可接受的辅料，按常规方法制备成丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂。
所述活性成分包括配方药材直接粉碎成细粉或其提取物中的一种或多种，其中各提取物的制备方法如下：
乙酸乙酯提取物：按八味獐牙菜丸配方药材及其比例取用药材，加入重量体积比6-10倍的乙酸乙酯提取2次，每次2h，乙酸乙酯提取液合并减压浓缩并继续干燥，得到乙酸乙酯提取物；
乙醇提取物：按八味獐牙菜丸配方药材及其比例取用药材，加入重量体积比6-10倍的体积浓度70％的乙醇提取2次，第一次2h，第二次1h，合并两次乙醇提取液，滤过后减压浓缩并继续干燥，得到乙醇提取物；
水提物：按八味獐牙菜丸配方药材及其比例取用药材，加入重量体积比6-10倍的水提取2次，第一次2h，第二次1.5h，合并两次水提液，滤过后减压浓缩并继续干燥，得到水提物。
本发明重量份和体积份的关系为g/ml或kg/L。
有益效果：
本发明延伸了八味獐牙菜丸的一种新用途。八味獐牙菜丸临床用于胆囊炎，初期黄疸型肝炎。本发明通过药理和临床研究发现，八味獐牙菜丸还可用于萎缩性胃炎，可以显著改善萎缩性胃炎模型动物的一般症状，显著升高其胃游离粘液量(P<0.05)，明显改善其胃组织病理学变化，生化指标检测发现，八味獐牙菜丸可以通过降低过氧化脂质(MDA)的形成和NO水平，以及升高白细胞介素-12水平发挥其疗效作用。临床研究发现，八味獐牙菜丸对于萎缩性胃炎的总有效率为87.50％，显著高于对照组，且其对胃胀、胃痛、嗳气、泛酸、纳呆症状改善较为显著。
具体实施方式
实验例1：八味獐牙菜丸治疗萎缩性胃炎动物实验
1实验目的：
观察八味獐牙菜丸对MNNG致大鼠慢性萎缩性胃炎(CAG)的治疗作用。
2药物及试剂
2.1实验动物
SPF级Wistar大鼠，雌雄各半，许可证号：SCXK(鲁)20110002，由山东鲁抗医药股份有限公司提供。
2.2实验药物
受试药：八味獐牙菜丸，规格0.24g/丸，批号：20121024，由金诃藏药股份有限公司提供。成人日服用量2.4g，成人标准体重按60kg计算，则成人临床日服药剂量为0.04g/kg。临用前用蒸馏水配制成1g/ml混悬液。
阳性对照药：摩罗丹，邯郸摩罗丹药业，批号：110417。摩罗丹，成人日服用量27g，成人标准体重按60kg计算，则成人临床日服药剂量为0.45g/kg。
试剂：N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine.MNNG)，安耐吉萨恩化学，批号：MV340-RG；5g/瓶，以蒸馏水配成170mg/L的MNNG液供大鼠每日自由饮用。大鼠肿瘤坏死因子-α(TNF-α)ELISA试剂盒：上海西塘生物科技有限公司，批号：13108281；一氧化氮(NO)测试盒，批号：20130912，丙二醛(MDA)测试盒，批号：20131111，超氧化物歧化酶(SOD)WST-1法测定试剂盒，批号：20131109，由南京建成生物工程研究所提供。
2.3实验仪器
AL204电子天平，梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司，PH计(雷磁，PHS-3C)，水浴锅，UV-3010分光光度计，日立公司；A-5082全波长酶标仪，MADE IN AUSTRIA。
3实验方法
3.1动物分组、给药
取Wistar大鼠70只，雄性，体重140-160g，适应性饲养一周后按体重随机分组，空白组15只，模型组55只，模型组大鼠自由饮用170mg/L的MNNG液，造模期间不再给予其他饮水，共8w，均普通饲料饲养。
造模期间，每天观察大鼠一般形态。造模8w，空白组及模型组大鼠随机各取5只，麻醉，解剖，取胃窦部做HE染色。
将剩余的模型组大鼠按体重随机分组，共分5组，每组10只，并灌胃给药：模型对照组10只(每天灌胃等体积纯水：10ml/kg)、摩罗丹组10只(每天灌胃摩罗丹0.36g/kg)、八味獐牙菜丸三个剂量组，每组10只：
大剂量组，每天灌胃八味獐牙菜丸0.8g/kg，20倍；
中剂量组，每天灌胃八味獐牙菜丸0.4g/kg，10倍；
小剂量组，每天灌胃八味獐牙菜丸0.2g/kg，5倍。
各组大鼠每天给正常饮水饮食，空白对照组每天灌胃等体积纯水。于灌胃给药9周，将大鼠麻醉，解剖，取血及相关组织，测定相关指标。
3.2指标测定
3.2.1对胃液分泌的影响
①胃液酸度：用pH计测定胃液pH值。
②胃蛋白酶活性：Anson法测定胃液胃蛋白酶活性。
先将待测胃液用0.04mol/L的盐酸溶液稀释50倍，按宋(Anson)氏法测定胃蛋白酶活性。
③胃游离粘液含量：阿利新兰结合法测定胃游离粘液含量，以被结合的阿利新兰量表示胃游离粘液含量。
取胃液lml，置于5ml 0.02％的阿利新兰溶液中(玻璃管)，摇匀，25℃温浴2h，取孵浴液3000rpm离心l0min，上清液于615nm处比色，由标准曲线得出阿利新兰浓度(此为未被结合的阿利新兰含量)，另取生理盐水1ml，同上述方法操作，所得阿利新兰浓度为总的阿利新兰含量，根据公式：胃液粘液含量＝总阿利新兰含量(空白管阿利新兰量)-未被结合的阿利新兰量(测定管阿利新兰量)，计算阿利新兰结合量，以此表示胃壁游离粘液量。
3.2.2血液分析
取大鼠血清，按照试剂盒说明书测定以下指标：
①检测反应免疫调节的大鼠血清中白介素-12的浓度。
②检测反应血管内皮舒张因子(NO)的浓度。
③检测反应血清的细胞水平及亚细胞水平的脂质过氧化物(MDA)含量。
④检测反应血清的细胞水平及亚细胞水平的SOD活力。
3.2.3胃粘膜组织屏障功能检测
刮取胃粘膜组织，制备10-20％组织匀浆，检测胃粘膜组织中胃蛋白酶的活性。
3.2.4胃粘膜组织病理学
方法：大鼠，麻醉，解剖，取全胃，沿胃大弯切开，取大鼠胃部组织，HE染色。
①肉眼观察各组大鼠全胃，观察病变程度。
②光镜下观察胃组织病理学改变。
3.3统计方法
试验以结果，以
Figure BDA0001117290690000051
表示，并用SPSS17.0统计软件进行统计分析，p<0.05为有统计学差异。
4实验结果
4.1动物一般状态
从大鼠的整体形态上观察：与空白组相比，模型组大鼠毛发松散，较无光泽，进食、饮水量均减少，体重较轻。
4.2MNNG致萎缩性胃炎模型大鼠体重变化
每周测量大鼠体重，MNNG造模可使动物体重增长缓慢，与空白组相比，同一造模时间，模型组大鼠体重低于空白组大鼠体重，从造模第二周开始有显著差异(P<0.01)，见表1。
表1MNNG致萎缩性胃炎模型大鼠体重的结果
Figure BDA0001117290690000061
Figure BDA0001117290690000062
注：与空白组比较：**p<0.01
4.3八味獐牙菜丸对CAG大鼠体重的影响
将模型组大鼠按各给药组分组，给药前各组体重均匀。模型组大鼠体重低于空白组大鼠体重，差异显著(P<0.01)；给药9周后，与模型对照组对比，给药各组大鼠体重均值有增加趋势，但无显著性差异，见表2。
表2八味獐牙菜丸对MNNG致CAG大鼠体重的影响
Figure BDA0001117290690000063
Figure BDA0001117290690000064
Figure BDA0001117290690000071
注：与空白对照比较，**p<0.01
4.4八味獐牙菜丸对MNNG致CAG模型大鼠胃分泌功能的影响
表3八味獐牙菜丸对MNNG致CAG大鼠胃分泌功能的影响
Figure BDA0001117290690000072
Figure BDA0001117290690000073
注：与空白对照组比较，*p<0.05，与模型对照组比较，#p<0.05
表3实验结果显示，给药9周后，模型对照组pH值高于空白对照组，有显著差异(P<0.05)，符合模型特征；八味獐牙菜丸大、中、小剂量组酸度显著低于模型对照组(P<0.05)；与空白对照组比较，模型对照组胃蛋白酶活性显著升高(P<0.05)，其他各给药组与模型对照组比较无显著性差异；与空白对照组比较，模型对照组胃游离粘液量显著下降(P<0.05)，与模型对照组比较，八味獐牙菜丸大、中、小剂量组胃游离粘液量显著升高(P<0.05)。
4.5八味獐牙菜丸MNNG致CAG模型大鼠相关血液指标的影响
表4八味獐牙菜丸对MNNG致CAG模型大鼠细胞因子NO、IL-12的影响
Figure BDA0001117290690000074
Figure BDA0001117290690000081
注：与模型对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，与空白对照组比较，#p<0.05，##p<0.01
表4结果表明，给药9周后，与空白对照组比较，模型对照组大鼠血清中NO含量有所降低，但差异无显著性，与模型对照组比较，八味獐牙菜丸中、小剂量组大鼠血清中NO含量显著降低(p<0.05)；与空白对照组比较，模型对照组大鼠血清中IL-12含量极显著降低(p<0.01)，与模型对照组比较，摩罗丹和八味獐牙菜丸大、中、小剂量组血清中IL-12含量显著升高(p<0.01)。
表5八味獐牙菜丸对MNNG致CAG模型大鼠抗氧化能力的影响
Figure BDA0001117290690000082
Figure BDA0001117290690000083
注：与模型对照组比较，*p<0.05。
表5结果表明，给药9周后，与空白对照组比较，模型对照组大鼠血清中MDA含量有所升高但无显著性差异，与模型对照组比较，八味獐牙菜丸大、中、小剂量组大鼠血清中MDA含量显著下降；八味獐牙菜丸各剂量组与空白对照组及模型对照组比较，SOD含量无显著性差异。
4.6八味獐牙菜丸对MNNG致CAG模型大鼠胃组织病理学结果的影响
4.6.1肉眼观察各组大鼠全胃，根据临床诊断标准观察病变程度。
肉眼观察大鼠全胃，实验结果显示空白对照组大鼠胃粘膜为鲜亮的粉红色，模型对照组颜色暗淡，褶皱较空白对照组平坦，模型对照组及各给药组大鼠中有别胃部有出血点，或是有散在白色斑块，粘膜表面粗糙或有结节等情况出现，总体来说各给药组较模型组病变例数减少，病变程度减轻。
4.6.2显微镜下观察大鼠胃部组织HE切片的病理改变
显微镜下观察大鼠胃部组织HE切片，空白组可见黏膜腺体基本完整，腺体数量正常，厚度正常，黏膜层可见少量炎细胞浸润；模型组的黏膜表面腺体不连续，腺体数量有所减少，黏膜基层增厚，局部黏膜下层少量炎细胞浸润，可见淤血和水肿，夹膜层出现淤血，局部可见中度萎缩，出血，局部可见少量肠上皮化生。
空白组：黏膜腺体结构清晰，无明显变性坏死、无明显炎细胞浸润，腺体数量正常，黏膜肌结构清晰。
模型组：腺体破坏明显，黏膜层明显变薄，无明显肠上皮化生。粘膜下层充血水肿，肌层明显增生。
4.6.3显微镜下观察八味獐牙菜丸对萎缩性胃炎大鼠胃部组织HE切片的影响
显微镜下观察大鼠胃部组织HE切片，实验结果显示各给药组对胃组织病理形态均有不同程度的改善。
空白对照组：黏膜腺体结构清晰，无明显变性坏死、无明显炎细胞浸润，腺体数量基本正常，黏膜肌层完整。
模型对照组：黏膜上皮细胞不连续，黏膜层炎症反应减轻，可见黏膜腺体重度萎缩，黏膜下层可见水肿及淤血，可见肌层增生。
摩罗丹组：黏膜层腺体可见轻度萎缩，黏膜上皮细胞基本完整，黏膜层炎细胞浸润不明显，黏膜下层可见明显水肿，及炎细胞浸润。
八味獐牙菜丸大剂量组：黏膜表层上皮细胞连续，无明显变性坏死，固有层内无明显淋巴细胞浸润。腺体数量基本恢复正常，无明显肠上皮化生，黏膜下层无明显淤血水肿，肌层无明显炎细胞浸润。
八味獐牙菜丸中剂量组：黏膜上皮细胞损伤不明显，保持连续性，与模型对照组相比，黏膜层厚度明显增加，腺体数量恢复明显，无明显炎细胞浸润，无明显肠上皮化生。黏膜下层无明显淤血水肿及炎细胞浸润
八味獐牙菜丸小剂量组：黏膜上皮细胞损伤不明显，保持连续性，与模型对照组相比，黏膜层厚度有所增加，腺体数量恢复明显，无明显炎细胞浸润，无明显肠上皮化生。黏膜下层无明显淤血水肿及炎细胞浸润
5实验结论
八味獐牙菜丸对N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍所致萎缩性胃炎模型大鼠具有一定的治疗作用，可以显著改善模型动物一般症状，大、中、小剂量组都能够显著升高模型大鼠胃游离粘液量(P<0.05)，可以明显改善模型动物胃组织病理学变化，八味獐牙菜丸可以通过降低过氧化脂质(MDA)的形成和NO水平，以及升高白细胞介素-12水平发挥其疗效作用。
经实验，其它剂型的八味獐牙菜药物同样达到了本实验的效果。
实验例2：八味獐牙菜丸治疗萎缩性胃炎临床观察实验
1资料与方法
1.1纳入和排除标准
1.1.1纳入标准：
①符合慢性萎缩性胃炎的诊断标准；
②纳入试验前1个月内经胃镜及病理检查确诊为慢性萎缩性胃炎；
③年龄在19-70岁之间，性别不限。④自愿接受该药治疗，知情同意。
1.1.2排除标准：
①年龄在19岁以下或70岁以上，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对本药过敏者；
②合并消化性溃疡，有重度异型增生或疑有恶变者；
③合并有心、脑、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病患者。
1.2一般资料
本研究共选取慢性萎缩性胃炎患者75例，随机分成两组：
治疗组40例：其中男性25例，女性15例；年龄26-69岁，平均(54.12±8.14)岁；病程3-22年，平均(6.15±4.67)年；中、重度萎缩27例，中、重度肠化生21例，异型增生6例；伴Hp感染16例。
对照组35例：其中男性20例，女性15例；年龄27-68岁，平均(51.67±7.94)岁；病程2-25年，平均(7.71±6.21)年；中、重度萎缩23例，中、重度肠化生19例，异型增生6例；伴Hp感染13例。两组患者性别、年龄、病程及病情程度等一般情况无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
1.3观察方法
治疗前后分别观察临床症状(胃胀、胃痛、嗳气、泛酸、纳呆及舌脉)、胃镜像(胃黏膜色泽、血管透见、黏膜颗粒状增生及出血、红斑、肿胀、充血糜烂等)、胃黏膜病理组织活检(固有腺体萎缩、肠化及异型增生情况)。除舌脉如实记录外，均采用积分法，根据其轻、中、重分别计为1、2、3分，无则记为0分。治疗前后分别统计单项积分及总积分改变情况。
1.4疗效判断标准
疗效判定参照《慢性胃炎中西医结合诊断、辨证和疗效标准》(中国中西医结合研究会消化系统疾病专业委员会，试行方案)和《中药新药临床研究指导原则》(2002年，中国医药科技出版社)制订。临床痊愈：临床症状、体征消失，胃镜复查黏膜慢性炎症明显好转达轻度，活体组织病理检查证实腺体萎缩、肠化生和异型增生恢复正常或消失；显效：临床主要症状、体征消失，胃镜复查黏膜慢性炎症好转，活体组织病理检查证实腺体萎缩、肠化生和异型增生恢复正常或减轻2个级别；有效：主要症状、体征明显减轻，胃镜复查黏膜病变范围缩小1/2以上，炎症有所减轻，活体组织病理检查证实慢性炎症减轻1个级别，腺体萎缩、肠化生和异型增生减轻；无效：未达到有效标准或病情加重。
2.治疗方法
治疗组给予八味獐牙菜丸(金诃藏药股份公司，批号20131107)5丸，一日两次；
对照组给予维酶素片(新乡恒久远药业有限公司，批号20121229)5片，一日三次。
两组均系饭前半小时口服，病人在治疗期间停服其它治疗胃炎药物。伴Hp感染者，同时进行抗Hp治疗(奥美啦唑20mg，克拉霉素0.5g，阿莫西林1.0g或甲硝唑0.4g，每天2次)；如有明显胃胀、嗳气或胃痛、泛酸则予吗丁啉或达喜对症处理。
3结果
3.1总疗效
治疗组40例中：临床痊愈12例，显效14例，有效9例，无效5例，总有效率为87.50％；
对照组35例中：临床痊愈4例，显效10例，有效6例，无效15例，总有效率为57.14％。
两组总有效率有显著性差异(P<0.01)，即治疗组总疗效率明显高于对照组。
3.2症状疗效
治疗组胃胀、胃痛、嗳气、泛酸、纳呆症状改善有效率分别为91.43％、86.21％、82.61％、75.00％、86.96％；对照组则分别为83.33％、76.47％、77.78％、78.33％、70.59％。两组各症状改善的有效率无显著性差异(P>0.05)。
3.3病理疗效
治疗组胃黏膜中重度萎缩27例和中重度肠化生21例的总有效率分别为77.78％和71.43％，对照组中重度萎缩23例和中重度肠化生19例的总有效率分别为52.17％和47.37％。治疗组胃黏膜萎缩及肠化生的总有效率均高于对照组(P<0.05)。
不良反应：两组病例中均未见有不良反应，服药前后肝肾功能检测均正常。
经临床实验，其它剂型的八味獐牙菜药物同样达到了本实验的效果。

Claims (7)

1.八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用，其特征在于，所述的八味獐牙菜组合物由以下重量份的原料药制成：獐牙菜300份、兔耳草200份、波棱瓜子80份、角茴香200份、榜嘎200份、小檗皮160份、岩参240份、木香200份。
2.根据权利要求1所述的八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用，其特征在于，所述的治疗萎缩性胃炎药物是将原料药制备活性成分，再加入药学上可接受的辅料，按常规方法制备成丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂。
3.根据权利要求2所述的八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用，其特征在于，所述活性成分为药材直接粉碎成细粉或其提取物。
4.根据权利要求3所述的八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用，其特征在于，所述的提取物为乙酸乙酯提取物、乙醇提取物或水提物。
5.根据权利要求4所述的八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用，其特征在于，所述的乙酸乙酯提取物的制备方法如下：按八味獐牙菜组合物中药材及其比例取用药材，加入重量体积比6-10倍的乙酸乙酯提取2次，每次2h，乙酸乙酯提取液合并减压浓缩并继续干燥，得到乙酸乙酯提取物。
6.根据权利要求4所述的八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用，其特征在于，所述的乙醇提取物的制备方法如下：按八味獐牙菜组合物中药材及其比例取用药材，加入重量体积比6-10倍的体积浓度70%的乙醇提取2次，第一次2h，第二次1h，合并两次乙醇提取液，滤过后减压浓缩并继续干燥，得到乙醇提取物。
7.根据权利要求4所述的八味獐牙菜组合物在制备治疗萎缩性胃炎药物中的应用，其特征在于，所述的水提物的制备方法如下：按八味獐牙菜组合物中药材及其比例取用药材，加入重量体积比6-10倍的水提取2次，第一次2h，第二次1.5h，合并两次水提液，滤过后减压浓缩并继续干燥，得到水提物。
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