KR102038971B1 - 디아실글리세롤락톤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역증진제 - Google Patents
디아실글리세롤락톤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역증진제 Download PDFInfo
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Abstract
호중구 이동을 촉진하여 면역을 증진시키고 감염을 억제하는 신규한 디아실글리세롤락톤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역증진제가 개시된다. 상기 디아실글리세롤락톤 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 30의 지방산기이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 30의 지방산기이다.
Description
본 발명은 디아실글리세롤락톤 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 호중구 이동을 촉진하여 면역을 증진시키고 감염을 억제하는 신규한 디아실글리세롤락톤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역증진제에 관한 것이다.
면역은 체내에서 외래성 및 내인성 이물질을 생리적으로 인식하고, 이를 제거 및 대사시키는 자기 방어 반응이다. 면역 반응은 초기 면역반응인 선천성 면역반응(innate immunity)과 후기 면역반응인 후천성 면역반응(acquired immunity)으로 구분될 수 있다. 초기 면역반응에서는 대식세포와 자연살해세포 (natural killer cell, NK 세포)의 활성에 의해 이물질(병원체)을 억제하여 숙주를 보호하는데, 이때 대식세포는 이물질을 탐식하면서 활성표지인 TNF-α를 생산해 분비하고 NK 세포는 활성표지인 퍼포린(perforin)을 생산하여 분비함으로써 병원체 감염세포를 살해한다. 이어서 후천성 면역에 관여하는 세포독성(cytotoxic) T 림프구, 헬퍼(helper) T 림프구 및 B 림프구가 활성화 해 감염세포를 살해하거나 항체를 만들어 숙주를 보호한다. 세포독성 T 림프구는 NK 세포처럼 퍼포린을 많이 생산 분비해 병원체 감염세포를 죽이고, B 림프구는 헬퍼 T 림프구의 의존 또는 비의존적으로 항체를 만들어 숙주를 보호한다. IL-6, IL-8, TNF-α 등의 염증성 사이토카인은 면역반응을 매개하는 물질로서, 특히 초기 면역반응에 관여하는 것으로 알려져 있다.
일반적으로, 면역 결핍(immunodeficiency) 시에는 감염에 대한 저항력이 저하되고, 항체생성 부전인 환자는 세균에 의한 감염을 방어할 수 없으며, 호중구의 탐식작용 능력도 저하된다. 또한 이 경우에는 보체계(complement system) 활성화 반응도 저하되기 때문에 백혈구 유주인자 등이 생성되지 않아, 염증발생율이 높아지고, 바이러스 혈증이 일어나 중추신경이나 다른 곳으로 확산되기도 한다. 또한, 암환자의 경우, 화학요법이나 방사선치료 과정에서 암세포뿐만 아니라 정상세포까지 영향을 줌으로써 환자의 면역력이 급격히 저하되는 부작용이 발생하기도 한다.
면역 증진제는 선천성 및 후천성 면역결핍증에 사용되는 약물로서, 대표적으로 면역글로부린(immunoglobulin), 인테페론(interferon, INF) 등이 사용되고 있다. 이들 중, 인간의 면역글로블린의 하나인 IgG를 농축, 정제한 제제가 홍역, 수두, B형 간염, 유행성 이하선염 등의 예방 및 치료에 사용되고 있으나, 주사 부위의 동통과 혈압강하의 단점이 있다. 인터페론은 항바이러스 인자로서 발견되었으나, 그 후에 세포증식 억제작용, 면역 기능 조절작용 등이 확인되어, 항바이러스제 및 항종양제 등으로 사용되고 있으나, β형은 발열, 권태감, 식욕 부진, 주사 국소통, 탈모증 등의 부작용이 관찰되고, α형은 일시적인 골수기능 억제에 의한 백혈구 감소 등의 부작용이 발생하는 경우가 있다.
본 발명의 목적은, 면역 증진 효과를 가지는 신규한 디아실글리세롤락톤 화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, IL-8(CXCL8)의 발현을 증가시키고, 호중구 이동을 촉진하여, 면역을 증진시키며 감염을 억제하는 디아실글리세롤락톤 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역증진제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 30의 지방산기이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역증진제 및 면역증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역증진제를 비인간 개체에 투여하는 단계를 포함하는 면역 증진 방법을 제공한다
본 발명의 디아실글리세롤락톤 화합물은 면역 증진 효과를 가지는 신규한 화합물로서, IL-8(CXCL8)의 발현을 증가시키고, 호중구 이동을 촉진하여, 면역을 증진시키고 감염을 억제하는 작용을 한다.
도 1은 본 발명에 따른 디아실글리세롤락톤 화합물의 세포내 CXCL8 (IL-8) 발현 증가를 보여주는 그래프.
도 2는 본 발명에 따른 디아실글리세롤락톤 화합물의 박테리아 감염 억제 결과를 보여주는 그래프.
도 3는 본 발명에 따른 디아실글리세롤락톤 화합물의 박테리아 감염 억제 실험 결과를 보여주는 사진.
도 2는 본 발명에 따른 디아실글리세롤락톤 화합물의 박테리아 감염 억제 결과를 보여주는 그래프.
도 3는 본 발명에 따른 디아실글리세롤락톤 화합물의 박테리아 감염 억제 실험 결과를 보여주는 사진.
이하, 첨부된 도면을 참조하여, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 디아실글리세롤락톤 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 2 내지 30, 바람직하게는 탄소수 2 내지 20의 지방산기이다. 바람직하게는, R1은 탄소수 2 내지 6, 구체적으로 탄소수 2 내지 3의 카르보닐기(즉, 아세틸기 또는 프로피오닐기)이고, R2는 탄소수 4 내지 30, 구체적으로 탄소수 4 내지 20의 지방산기이다. 구체적으로, R1 및 R2는 각각 독립적으로 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 부티릴(butyryl), 이소부티릴(isobutyryl), 발레로일(valeroyl), 피발로일(pivaloyl), 2-메틸부티릴(2-methylbutyryl), 시클로프로판카보닐 (cyclopropanecarbonyl), 시클로헥산카보닐 (cyclohexanecarbonyl), 헥사노일(hexanoyl), 헵타노일(heptanoyl), 노나노일(nonanoyl), 도데카노일(dodecanoyl), 미리스토일(myristoyl), 팔미토일(palmitoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 에이코사노일(eicosanoyl), 아라키도노일(arachidonoyl) 등이며, 바람직하게는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 시클로프로판카보닐, 2-메틸부티릴, 피발로일, 팔미토일, 리놀레오일 등이다. 상기 화학식 1은 라세믹체 또는 광학활성체이다.
상기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물의 바람직한 예로는 R1 또는 R2가 아세틸기인 화합물을 예시할 수 있고, 이의 구체적인 예로는 하기 화학식 2a 및 2b로 표시되는 화합물을 예시할 수 있다.
[화학식 2a]
[화학식 2b]
상기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물은 하기 반응식 1 내지 4의 과정으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1은 화학식 A로 표시되는 화합물을 CH2=CH-CH2-MgX(X는 할로겐)와 반응시켜, 화학식 B로 표시되는 화합물을 제조하는 반응으로서, P1 및 P2는 보호기이다. 상기 보호기는 탈보호 반응시 선택적으로 제게될 수 있으며, 각각 독립적으로 4-메톡시페닐기(4-Metoxyphenyl), 벤질기(benzyl), 티부틸디페닐실란기 (tert-Butyldiphenylsilane) 등일 수 있다. 상기 반응의 용매로는 유기 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 에테르성의 용매(ethereal solvent)인 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디옥산(dioxane) 등을 사용할 수 있다. CH2=CH-CH2-MgX (X는 할로겐, 예를 들면, Br 또는 Cl, 특히 Cl) Grignard 시약의 당량은 반응물 [A]에 대하여 2 내지 4 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
[반응식 2]
상기 반응식 2는 화학식 B 화합물의 이중 결합을 수산화 반응(hydroxylation) 시켜 화학식 C로 표시되는 화합물을 얻는 반응으로서, 반응용매로는 테트라하이드로퓨란을 화합물 [B]의 중량에 대한 부피비로 15 내지 30 배, 바람직하게는 20배 사용할 수 있다. 상기 반응식 2의 반응은 이중결합에 붕소가 반응하고(boration), 다시 수산화 반응(hydroxylation)이 진행되는 반응이다. 고리에테르 형성에 사용되는 보란디메틸설피드(Borane DimethylSulfide, BMS)의 사용량은 1.5 내지 2 당량, 바람직하게는 1.6 내지 1.7 당량이다.
[반응식 3]
상기 반응식 3은, 화학식 C의 화합물을 락톤 고리화 반응시켜 화학식 D로 표시되는 화합물을 얻는 반응으로서, 반응용매로는 메틸렌클로라이드를 화합물 [B]의 중량에 대한 부피비로 3 내지 10 배, 바람직하게는 5배 사용할 수 있다. 락톤 형성에 사용되는 피리딘 클로로크롬산염(Pyridinium chlorochromate, C5H6NClCrO3 , PCC)의 사용량은 화합물 [B]의 9 내지 11 당량, 바람직하게는 10 당량이다.
[반응식 4]
상기 반응식 4는 화학식 D의 화합물을 탈보호 반응 및 에스테르화 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 보호기의 탈보호 및 에스테르화 반응으로서, 선택적으로 한 쪽만 탈보호시키는 반응과 에스테르화 반응을 순차적으로 진행된다. R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 선택적인 탈보호제로는 세륨암모늄질산(Ceric Ammonium Nitrate, CAN), 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3)(Boron trichloride), 테트라부틸암모늄플루오라이드(Tetrabutyl ammoniumfluoride, TBAF) 등이 있으며, 화합물 [D], [F]의 2 내지 4당량, 바람직하게는 3당량이다. 용매로는 아세토니트릴과 정제수의 혼용용매와 메틸렌클로라이드를 화합물 [D]의 중량에 대한 부피비로 15 내지 30 배, 바람직하게는 24배 사용할 수 있다.
상기 반응식 4에서 에스테르화 반응은 탄소수 2 내지 30의 지방산(R1OH 또는 R2OH)을 유기 염기의 존재 하에, 피발로일클로라이드(pivaloyl chloride)와 비극성 유기용매 중에서 반응시켜, 활성화된 형태인 혼성 무수물을(mixed anhydride, 
, n= 0 내지 20의 정수) 제조한 다음, 4-4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP)(4-dimethylamino pyridine, DMAP)의 존재 하에, 화합물 [E]와 [G] 및 상기 혼성 무수물을 반응시켜 화학식 1 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물은 IL-8(CXCL8) 사이토카인의 발현을 증가시키고, 혈관으로부터 조직으로의 호중구 이동을 촉진하여, 면역을 증진시키고 감염을 억제하는 효과를 가진다. 따라서, 본 발명의 디아실글리세롤락톤 화합물은 면역 관련 질환을 예방 또는 치료하는 용도로 사용될 수 있다. 본 발명의 디아실글리세롤락톤 화합물의 투여로 인하여 예방 또는 치료될 수 있는 면역 관련 질환의 예로는 각종 박테리아 및 바이러스 감염질환, 급 ㅇ만성 염증 폐질환, 폐렴, 패혈증 등을 예시할 수 있다. 본 발명에서 용어, "예방"은 상기 화합물의 투여로 면역의 저하를 억제하거나 증진시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 화합물에 의해 면역 관련 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 디아실글리세롤락톤 화합물은, 세포 내에서 CXCL8(IL-8)의 발현을 증가시키고, 호중구 이동을 촉진하며 동물모델에서 기관지내 균 감염 모델에서의 감염을 억제한다. 호중구는 일반적으로 정상인에서 하루에 약 1011 개까지 생성되며 골수로부터 성숙된 후 혈관에서 약 8시간 정도 순회하다가 조직으로 침투한 후 수일간 생존하다가 죽거나 소실되는 단계를 거친다. 세균이 감염이 되면 일차적으로 균을 제거하는 면역세포는 호중구이며 세균이 감염된 부위에서 손상된 조직에서 분비된 케모카인(CXCL8 또는 CXCL2 등)과 여러 가지 염증 인자에 의해 혈관내피세포가 활성화되어 혈관내에 순회중인 호중구 세포를 조직으로 이동하게 되고 감염된 조직에 존재하는 균을 제거한다. 본 발명의 실험예에서는, 인간 macrophage 계열의 세포인 THP-1 세포에서 화학식 1의 디아실글리세롤락톤 화합물이 CXCL8 케모카인(IL-8)의 발현을 증가시킴을 확인하였고(실험예 2-1), 박테리아 균 폐감염 생쥐 모델에서, 화학식 1의 디아실글리세롤락톤 화합물이 박테리아 감염을 억제함을 확인하였다(실험예 4-1).
본 발명의 디아실글리세롤락톤 화합물은 다른 물질과의 혼합없이 단독으로 면역증진제로 사용되거나, 상기 디아실글리세롤락톤 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 형태로 면역증진제로 사용될 수 있다. 본 발명의 디아실글리세롤락톤 화합물이 약학적 조성물에 사용될 경우, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 디아실글리세롤락톤 화합물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 100.0 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 95.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 50 중량%, 예를 들면, 1 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 화합물 또는 조성물은 면역 저하 예방, 면역 증진 또는 면역 질환의 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 인간, 조류 및 어류 등 어느 개체에나 적용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물을 유효성분으로 함유하는, 면역증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 디아실글리세롤락톤 화합물을 면역 저하의 방지, 면역 기능의 증진, 면역 관련 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품 조성물에 포함시킬 수 있다. 여기서, 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 면역 관련 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품에 포함하여 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게는 15 중량부 이하, 보다 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안정성 면에서 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04 g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03 g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 면역 관련 질환의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 면역 증진 방법 또는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 상기 면역 관련 질환의 의심 개체는 면역 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 면역 관련 질환 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 면역 관련 질환 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 치료 방법은 상기 화학식 1의 디아실글리세롤락톤 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
이하, 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A129)
A. 하기 반응식 1a에 나타낸 바와 같이, 4-메톡시페놀(4-Methoxyphenol) 50g (402.77 mmole)을 아세톤 1500 ml에 용해시킨 다음, K2CO3 278g (2013.8mmole)를 넣고, 실온(Room temp.)에서 30분간 교반하였다. 상기 4-메톡시페놀 용액에 에피클로로히드린(Epichlorohydrin) 126ml (1611.1mmole)을 넣고, 온도를 60~65℃로 승온시키고 72 시간 동안 환류시켰다. 반응은 TLC(에틸아세이트(EA): 헥산(Hex)= 1:9)로 확인하였다. 반응이 완결되면 반응액을 셀라이트 필터(Celite filter)로 여과하고, 여액을 농축한 다음, 플래시 칼럼(Flash column, 용출액: 에틸아세이트(EA): 헥산(Hex)=1:10 (부피비) 혼합액)로 정제하여, 목적 화합물 68 g을 얻었다(수율: 93.7%).
[반응식 1a]
B. 하기 반응식 1b에 나타낸 바와 같이, 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) 4 ml에 벤질알코올(Benzylalcohol) 0.73 ml(7.0755 mmole)을 용해시킨 다음, 60%-NaH 283 mg (7.0755 mmole)을 천천히 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 반응액에 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) 3ml에 반응식 1a의 생성물(SM) 850 mg(4.717mmole)을 용해시킨 용액을 천천히 적하(dropwise)하고, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 반응액에 H2O를 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 에틸아세테이트(EA)/H2O로 추출(extraction)한 다음, 유기층을 정제수로 3회 수세하고, MgSO4로 물을 제거한 후, 농축하였다. 농축액을 플래시 칼럼(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합액)으로 정제하여, 목적 화합물 1.07 g을 얻었다(수율: 78.3%).
[반응식 1b]
C. 하기 반응식 1c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 233.5 ml에 피리딘 클로로크롬산염(Pyridinium ChloroChromate, PCC) 52.77g(297.79 mmole), 셀라이트 52.77g을 넣고 교반한다. 메틸렌클로라이드(MC) 81.2 ml에 반응식 1b의 생성물(SM) 23.55g (81.67mmole)을 녹인 후, 천천히 적하하고(dropwise), 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인한다. 반응이 완결되면 셀라이트 필터(Celite filter)로 여과하고, 여액을 농축한 다음, 플래시 칼럼(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합액 ㅰ 에틸아세테이트(EA): 메틸렌클로라이드(MC):헥산(Hex)=1:1:4 (부피비) 혼합액)으로 정제하여, 목적화합물 14.2g을 얻었다(수율: 60.7%).
[반응식 1c]
D. 하기 반응식 1d에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(THF) 1.3 ml에 반응식 1c의 생성물(SM) 370 mg (1.29 mmole)을 용해 시킨 다음, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)한 후, 0℃까지 냉각하였다. 알릴마그네슘클로라이드 (Allylmagnesium chloride, 2M in THF) 1.94ml(3.877mmle)를 천천히 적하하고(dropwise), 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC(EA;Hex=1:4)로 확인하였다. 반응이 완결되면 반응액에 묽은염산수용액을 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 에틸아세테이트(EA)/H2O로 추출(extraction) 한 다음, 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후 농축하였다. 농축액을 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:7 (부피비) 혼합액), 목적화합물 250mg을 얻었다(yield 59%).
[반응식 1d]
E. 하기 반응식 1e에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(THF) 130ml에 반응식 1d의 생성물(SM) 6.5g(19.793mmole)을 용해 시킨 다음, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후 -78℃까지 냉각하여 보란디메틸설파이드(Borane dimethyl sulfide solution, 2M in THF, BH3Me2S) 16ml(31.977mmole)를 넣고, 동온도에서 밤새(overnight) 교반하였다. 반응은 TLC(EA;Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 반응액에 메탄올(MeOH)을 첨가하여 반응을 중단(quenching) 하고, 농축하였다. 메틸렌클로라이드(MC) 32.5ml 에 피리딘 클로로크롬산염 (Pyridinium ChloroChromate, PCC) 42.6g(197.93mmle)와 셀라이트(Celite) 42.6g을 넣고 교반한다. 적당량의 메틸렌클로라이드(MC)로 위에서 농축한 반응물 SM2를 녹인 용액을 투입하고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA;Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 셀라이트(Celite)로 필터(filter)하여 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합액), 목적화합물 4.56g을 얻었다(yield 67.3%)
[반응식 1e]
F. 하기 반응식 1f에 나타낸 바와 같이, 아세토니트릴혼합용액(아세토니트릴(Acetonitrile, ACN)/H2O=8:2 (부피비) 혼합물) 70ml에 반응식 1e의 생성물(SM) 2.94g (8.59mmole)을 녹이고, 0 ℃로 냉각한 다음, 세륨암모늄질산(Ceric Ammonium Nitrate, CAN) 14.2 g (25.76 mmole)을 동 온도에서 투입하였다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(Saturated NaHCO3 aq. Soln.)을 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 반응물을 실온까지 승온시킨 다음, 에틸아세테이트(EA)/H2O 로 추출(extraction) 하였다. 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 다음, 농축하여, 목적화합물 2.8g을 얻었다.(수율 137.9%)
[반응식 1f]
G. 하기 반응식 1g에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 58.8ml에 팔미트산(Palmitic acid) 5.88g (22.945 mmloe), 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 2.88ml(22.945mmole)을 넣고 0℃까지 냉각하였다. 동 온도를 유지하면서 트리에틸아민(TEA) 7.4ml(52.95mmole)를 천천히 적하하고(dropwise), 동온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응식 1f의 생성물(SM) 1.47g(17.65mmloe)을 투입하고, 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 216mg(1.765mmole)을 투입한 다음, 실온까지 승온시킨 후, 동 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 반응액을 수산화칼륨수용액(aq. KOH soln.)/ 메틸렌클로라이드(MC) 로 추출(extraction)하고, 염산 용액(HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC) 로 추출(extraction)한 다음, 농축한 후, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4.5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 1.9g을 얻었다(yield 22.6%).
다른 방법으로는, SM(2.8g, 11.85mmole, 1eq.) / Palmitic acid(1.3eq.) / N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC, 1.3eq.) / DMAP(0.1eq) / MC(Palmitic acid의 10배)에서 반응하고, 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 용매를 농축하고, 적당량의 헥산에 슬러리하여 여과하고, 농축한 후, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:7 (부피비) 혼합물), 목적화합물 3.66g 을 얻었다.(수율 65%)
[반응식 1g]
H. 하기 반응식 1h에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 38ml에 반응식 1g의 생성물(SM) 3.66g(7.71mmole)을 넣고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)한 후, -78℃까지 냉각한다. 동 온도에서 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 23ml(23.11mmole)를 천천히 적하(dropwise)한 다음, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면 반응액에 탄산수소나트륨 포화용액(Saturated NaHCO3 soln.)을 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 메틸렌클로라이드(MC)/H2O로 추출(extraction)한 다음, 농축한 후, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:2 (부피비) 혼합물), 목적화합물 2.68g을 얻었다(yield 90%).
[반응식 1h]
I. 하기 반응식 1i에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 10ml에 반응식 1h의 생성물(SM) 100mg(0.26mmloe), 트리에틸아민(TEA) 72.5mL(0.52mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.17mg(0.026mmole)을 넣고, 실온에서 30분간 교반한다. 아세틸클로라이드(Acetyl chloride) 24mL(0.338mmole)를 천천히 적하하고(dropwise), 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 반응액에 수산화칼륨수용액(aq. KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고, 염산용액(HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)한 후, 농축하고, 농축액을 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3 (부피비) 혼합물), 목적화합물 87.4mg을 얻었다.(yield 78.8%).
[반응식 1i]
[실시예 2] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A51)
A. 하기 반응식 2a에 나타낸 바와 같이, 피리딘(Pyridine) 350ml, 디히드록시아세톤(Dihydroxyacetone) 10g(111.01mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.53g(28.86mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 0℃까지 냉각하였다. 동 온도에서 티부틸클로로디페닐실란 (tert-Butyl(chloro)diphenylsilane, TBDPSCl) 30.51g(111.01mmole)을 천천히 적하(dropwise)한다. 반응물을 동 온도에서 15분간 교반하고, 25~30℃로 승온하여 16시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=10:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 에틸아세테이트(EA)/정제수로 4회 추출(extraction)하고, 유기층을 순차적으로 1M-염산과 brine soln.으로 수세하고, 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 탈수하여 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=200:1 ㅰ 50:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 7g을 얻었다(수율: 19.2%)
[반응식 2a]
B. 하기 반응식 2b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 10ml에 피리딘(Pyridine) 361.21mg(4.57mmole), 반응식 2a의 생성물(SM) 300mg(0.9133mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 16.74mg(0.13699mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 0℃까지 냉각하였다. 동 온도에서 아세틸클로라이드 (Acetyl chloride) 78.86mg(1mmole)을 천천히 적하(dropwise)한다. 반응물을 동 온도에서 5분간 교반하고, 25~30℃로 승온하여 4시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=5:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 반응물에 얼음물을 투입하고, 5분간 교반한다. 에틸아세테이트(EA)/정제수로 4회 추출(extraction)하고, 유기층을 순차적으로 1M-염산과 brine soln.으로 수세하고, 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 탈수하여 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=200:1 ㅰ 50:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 200mg을 얻었다(수율: 59.1%)
[반응식 2b]
C. 하기 반응식 2c에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(THF) 2ml에 반응식 2b의 생성물(SM) 250mg(0.6748mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -70℃까지 냉각하였다. 동 온도에서 아릴마그네슘클로라이드(Allylmagnesium chloride, 2M in THF) 337.3mL(0.6748mmole)을 천천히 적하(dropwise)한다. 반응물을 동 온도에서 15분간 교반하고, 25~30℃로 승온하여 3시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=10:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 반응물에 얼음물을 투입하고, 5분간 교반한다. 에틸아세테이트(EA)/정제수로 4회 추출(extraction)하고, 유기층을 순차적으로 1M-염산과 brine soln.으로 수세하고, 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 탈수하여 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=200:1 ㅰ 50:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 100mg을 얻었다(수율: 28.74%)
[반응식 2c]
D. 하기 반응식 2d에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(THF) 50ml에 반응식 2c의 생성물(SM) 2g(4.85mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하였다. 동 온도에서 보란디메틸설피드(Boranedimethylsulfide, 10M in THF) 970mL(9.7mmole)을 천천히 적하(dropwise)한다. 반응물을 동 온도에서 30분간 교반하고, 25~35℃로 승온하여 15.5시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=10:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 메탄올 80ml 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 유기층을 농축하여 목적 화합물 2.5g을 얻었다. 이 반응물을 다음 반응에 바로 사용한다.
[반응식 2d]
E. 하기 반응식 2e에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 10ml에 반응식 2d의 생성물(SM) 110mg(0.25545mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 25~30℃까지 승온하였다. 동 온도에서 피리딘 클로로크롬산(Pyridinium chlorochromate, PCC) 550.65mg(2.55mmole)을 한 번(one portion)에 투입한다. 반응물을 동 온도에서 36시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=2:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 메틸렌클로라이드(MC)/정제수로 4회 추출하고, 유기층을 brine soln. 으로 수세하고, 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 탈수하여 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=5:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 60mg을 얻었다(수율: 44.05%)
[반응식 2e]
F. 하기 반응식 2f에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(THF) 2ml에 반응식 2e의 생성물(SM) 200mg(0.46885mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 25~35℃까지 승온하였다. 동 온도에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(Tetrabutyl ammoniumfluoride, 1M in THF, TBAF) 609.51mL(1.3eq.)을 한 번(one portion)에 투입한다. 반응물을 동 온도에서 2시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=10:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 여과하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=10:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 60mg을 얻었다(수율: 54.4%)
[반응식 2f]
G. 하기 반응식 2g에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 2f의 생성물(SM) 19.96mg(0.10608mmole), 리놀레산(Linoleic acid) 35mg(0.1248mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 25~35℃까지 승온하였다. 동 온도에서, N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC) 30.9mg(0.14976mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.05mg(0.02496mmole) 을 한 번(one portion)에 투입한다. 반응물을 동 온도에서 16시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=10:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 반응물에 얼음물을 투입하고, 5분간 교반한다. 에틸아세테이트(EA)/정제수로 4회 추출(extraction)하고, 유기층을 brine soln.으로 수세하고, 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 탈수하여 여과하고, 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=10:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 20mg을 얻었다(수율: 33.79%)
[반응식 2g]
[실시예 3] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A52)
A. 하기 반응식 3a에 나타낸 바와 같이, 피리딘(Pyridine) 350ml, 디히드록시아세톤(Dihydroxyacetone) 10g(111.01mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.53g(28.86mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 0℃까지 냉각하였다. 동 온도에서 티부틸클로로디페닐실란 (tert-Butyl(chloro)diphenylsilane, TBDPSCl) 30.51g(111.01mmole)을 천천히 적하(dropwise)한다. 반응물을 동 온도에서 15분간 교반하고, 25~30℃로 승온하여 16시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=10:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 에틸아세테이트(EA)/정제수로 4회 추출(extraction)하고, 유기층을 순차적으로 1M-염산과 brine soln.으로 수세하고, 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 탈수하여 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=200:1 ㅰ 50:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 7g을 얻었다(수율: 19.2%)
[반응식 3a]
B. 하기 반응식 3b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 150ml에 피리딘(Pyridine) 6g(76.1mmole), 반응식 3a의 생성물(SM) 5g(15.22mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 185.94mg(1.52mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 25~35℃까지 승온하였다. 동 온도에서 팔미토일클로라이드 (Palmitoyl chloride) 4.18g(15.22mmole)을 천천히 적하(dropwise)한다. 반응물을 동 온도에서 5분간 교반하고, 25~35℃로 승온하여 16시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=10:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 반응물에 염화암모늄 수용액(NH4Cl soln.)을 투입하여 반응을 중단(quench)하고, 에틸아세테이트(EA)/정제수로 3회 추출(extraction)하고, 유기층을 brine soln.으로 수세하고, 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 탈수하여 여과하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=200:1 ㅰ 50:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 4g을 얻었다(수율: 41.72%)
[반응식 3b]
C. 하기 반응식 3c에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(THF) 50ml에 반응식 3b의 생성물(SM) 3.15g(5.55mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 0℃까지 냉각하였다. 동 온도에서 아릴마그네슘브로미드(Allylmagnesium bromide) 1.61g(11.1mmole)을 천천히 적하(dropwise)한다. 반응물을 동 온도에서 15분간 교반하고, 25~30℃로 승온하여 16시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=10:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 여과하고 에틸아세테이트(EA)/정제수로 3회 추출(extraction)하고, 유기층을 brine soln.으로 수세하고, 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 탈수하여 여과하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=20:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 1.5g을 얻었다(수율: 44.32%)
[반응식 3c]
D. 하기 반응식 3d에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(THF) 30ml에 반응식 3c의 생성물(SM) 1.2g(2.91mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하였다. 동 온도에서 보란디메틸설피드(Boranedimethylsulfide) 662.87mg(8.73mmole)을 천천히 적하(dropwise)한다. 반응물을 동 온도에서 1시간 교반하고, 25~35℃로 승온하여 15시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=10:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 메탄올 80ml 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 유기층을 농축하여 목적 화합물 1.3g을 얻었다. 이 반응물을 다음 반응에 바로 사용한다.
[반응식 3d]
E. 하기 반응식 3e에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 15ml에 반응식 3d의 생성물(SM) 150mg(0.23924mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 25~30℃까지 승온하였다. 동 온도에서 피리딘 클로로크롬산(Pyridinium chlorochromate, PCC) 361mg(1.67mmole)을 한 번(one portion)에 투입한다. 반응물을 동 온도에서 48시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=5:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 농축하여 목적 화합물 150mg을 얻었다.
[반응식 3e]
F. 하기 반응식 3f에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(THF) 5ml에 반응식 3e의 생성물(SM) 1.5g(2.41mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 25~35℃까지 승온하였다. 동 온도에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(Tetrabutyl ammoniumfluoride, 1M in THF, TBAF) 3.13mL(1.3eq.)을 한 번(one portion)에 투입한다. 반응물을 동 온도에서 2시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=5:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 에틸아세테이트(EA)/정제수로 3회 추출(extraction)하고, 유기층을 brine soln.으로 수세하고, 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 탈수하여 여과하고, 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=5:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 250mg을 얻었다(수율: 24.28%)
[반응식 3f]
G. 하기 반응식 3g에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 5ml에 반응식 3f의 생성물(SM) 250mg(0.65011mmole), 리놀레산(Linoleic acid) 182.32mg(0.65011mmole)을 용해하고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, 25~35℃까지 승온하였다. 동 온도에서, N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC) 160.96mg(0.78013mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.94mg(0.06501mmole) 을 한 번(one portion)에 투입한다. 반응물을 동 온도에서 16시간 교반한다. 반응은 TLC(PE:EA=5:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 반응물을 여과하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 석유에테르(Petroleum ether, PE): 에틸아세테이트(EA)=5:1 (부피비) 혼합물), 목적 화합물 100mg을 얻었다(수율: 22.59%)
[반응식 3g]
[실시예 4] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A115)
A. 하기 반응식 4a에 나타낸 바와 같이, MC 2ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 65mg(0.275mmole)과 트리에틸아민(TEA) 77mL(0.55mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.36mg(0.0275mmole)을 넣고 교반하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물에 프로피오닐클로라이드(Propionyl chloride) 31.2mL(0.358mmole)을 천천히 적하(dropwise)하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3 (부피비) 혼합물) 목적화합물 51.2mg을 얻었다.(yield 63.7%)
[반응식 4a]
B. 하기 반응식 4b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 반응식 4a의 생성물(SM) 51.2mg(0.175mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하였다. 냉각액에 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3)(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 0.53ml(0.525mmole)를 천천히 적하(dropwise)하고, 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 탄산수소나트륨 포화용액(Saturated NaHCO3 soln.)을 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 실온까지 승온하였다. 메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고, 농축한 후 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=2:1 (부피비) 혼합물) 목적화합물 25.6mg을 얻었다.(yield 72.3%)
[반응식 4b]
C. 하기 반응식 4c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 35.4mg(0.126mmole)과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 15.2mL(0.1236mmole) 를 넣고 0 내지 5℃까지 냉각하고 트리에틸아민(TEA)34.5mL(0.2472mmole)을 천천히 적하(dropwise)하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응물에 반응식 4b의 생성물(SM) 25mg(0.1236mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 1.5mg(0.0124mmole)을 같은 온도에서 투입하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 29.9mg을 얻었다. (yield 52%)
[반응식 4c]
[실시예 5] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A116)
A. 하기 반응식 5a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 6.35ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)과 트리에틸아민(TEA) 0.18 ml(1.27 mmole)을 넣고 교반한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물에 부티릴클로라이드(Butyryl chloride) 86.2mL(0.825mmole)을 천천히 적하(dropwise)하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물) 목적화합물 106mg을 얻었다.(yield 54.5%)
[반응식 5a]
B. 하기 반응식 5b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1 ml에 반응식 5a의 생성물(SM) 106mg(0.346mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하고, 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1ml(1.038mmole)를 천천히 적하(dropwise)하여, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 탄산수소나트륨 포화용액(Saturated NaHCO3 soln.)을 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 실온까지 승온하였다. 메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고, 농축한 후 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여 (용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:1 (부피비) 혼합물) 목적화합물 52.8mg을 얻었다(수율: 70.5%).
[반응식 5b]
C. 하기 반응식 5c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 70mg(0.249mmole)과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 30mL(0.24436mmole)을 넣고 0 내지 5℃까지 냉각하여, 트리에틸아민(TEA) 68mL(0.488mmole) 을 천천히 적하(dropwise)하고, 동 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 반응식 5b의 생성물(SM) 52.8mg(0.244mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3mg(0.0244mmole)을 같은 온도에서 투입하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여 (용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 78.4mg을 얻었다. (yield 67%)
[반응식 5c]
[실시예 6] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A117)
A. 하기 반응식 6a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)과 트리에틸아민(TEA) 0.18ml(1.27mmole)을 넣고 교반한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 발레로일클로라이드(Valeroyl chloride) 0.1ml(0.825mmole)를 천천히 적하(dropwise)하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여 (용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물) 목적화합물 89.1mg을 얻었다.(yield 43.8%)
[반응식 6a]
B. 하기 반응식 6b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1.4ml에 반응식 6a의 생성물(SM) 89.1mg(0.278mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하여, 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 0.83ml(0.834mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 탄산수소나트륨 포화용액(Saturated NaHCO3 soln.)을 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 실온까지 승온하였다. 메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고, 농축한 후 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여 (용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:1 (부피비) 혼합물) 생성물 46.8mg을 얻었다.(yield 73.1%)
[반응식 6b]
C. 하기 반응식 6c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 58.1mg(0.207mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride)25mL(0.203mmole) 을 넣고 0 내지 5℃까지 냉각한 후, 트리에틸아민(TEA)57mL(0.406mmole)을 천천히 적하(dropwise)하여, 동 온도에서 30분간 교반하였다. 반응식 6b의 생성물(SM) 46.8mg(0.203mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 2.5mg(0.0203mmole)을 동 온도에서 투입하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 42.5mg을 얻었다. (yield 42.5%)
[반응식 6c]
[실시예 7] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A118)
A. 하기 반응식 7a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole), 트리에틸아민(TEA) 0.18ml(1.27mmole) 과 ,4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.063mmole)을 넣고 교반 한 후 실온에서 30분간 교반하여, 헥사노일클로라이드(Hexanoyl chloride) 0.113ml(0.825mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물) 생성물 135.4mg을 얻었다.(yield 63.7%)
[반응식 7a]
B. 하기 반응식 7b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 7a의 생성물(SM) 135.4mg(0.405mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하여, 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.2ml(1.21mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 탄산수소나트륨 포화용액(Saturated NaHCO3 soln.)을 첨가하여 반응을 중단(quench)하고, 실온까지 승온하였다. 메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고, 농축한 후 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여 (용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:1 (부피비) 혼합물) 생성물 70.5mg을 얻었다.(yield 71.3%)
[반응식 7b]
C. 하기 반응식 7c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 83mg(0.294mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 35.5mL(0.2886mmole) 을 넣고 0 내지 5℃까지 냉각하여, 트리에틸아민(TEA) 80mL(0.5772mmole)을 천천히 적하(dropwise)한 후, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응식 7b의 생성물(SM) 70.5mg(0.2886mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 4.3mg(0.035mmole)을 같은 온도에서 투입하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물), 생성물 20mg을 얻었다. (yield 13.7%)
[반응식 7c]
[실시예 8] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A119)
A. 하기 반응식 8a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 3ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole), 트리에틸아민(TEA) 0.18ml(1.27mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.063mmole)을 넣고 교반한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 헵타노일클로라이드(Heptanoyll chloride)0.13ml(0.825mmole)를 천천히 적하(dropwise)하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 126.1mg을 얻었다.(yield 57%)
[반응식 8a]
B. 하기 반응식 8b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 8a의 생성물(SM) 126mg(0.362mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 하여, -78℃까지 냉각하였다. 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.1ml(1.08mmole)를 천천히 적하(dropwise)하고, 동 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:1 (부피비) 화합물), 목적화합물 77.8mg을 얻었다.(yield 83.2%)
[반응식 8b]
C. 하기 반응식 8c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 86.2mg(0.3072mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 37mL(0.3012mmole) 을 넣고 0 내지 5℃까지 냉각한 후, 트리에틸아민(TEA) 84mL(0.6024mmole)을 천천히 적하(dropwise)하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응식 8b의 생성물(SM) 77.8mg(0.3012mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.7mg(0.0301mmole)을 같은 온도에서 투입하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 75.1mg을 얻었다. (yield 47.9%)
[반응식 8c]
[실시예 9] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A120)
A. 하기 반응식 9a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole), 트리에틸아민(TEA) 0.18ml(1.27mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.063mmole)을 넣고 교반한 후, 실온에서 30분간 교반하고, 노나노일클로라이드(Nonanoyll chloride) 0.16ml(0.825mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 154mg을 얻었다.(yield 64%)
[반응식 9a]
B. 하기 반응식 9b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 9a의 생성물(SM) 154mg(0.41mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하여, 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.21ml(1.227mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:1 (부피비) 화합물), 목적화합물 99.7mg을 얻었다.(yield 85%)
[반응식 9b]
C. 하기 반응식 9c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 100mg(0.355mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 43mL(0.355mmole) 을 넣고 0 내지 5℃까지 냉각한 후, 트리에틸아민(TEA) 97mL(0.696mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반하고 반응식 9b의 생성물(SM) 99.7mg(0.348mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 4.3mg(0.035mmole)을 같은 온도에서 투입한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 87.1mg을 얻었다. (yield 45.6%)
[반응식 9c]
[실시예 10] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A121)
A. 하기 반응식 10a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 라우릭산(Lauric acid) 165.264mg(0.825mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 43mL(0.825mmole) 을 넣고 0℃까지 냉각한 후, 트리에틸아민(TEA) 0.27ml(3mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반하고 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.0635mmole)을 같은 온도에서 투입한 후, 실온에서 2시간 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물), 목적화합물 159.1mg을 얻었다. (yield 59.8%)
[반응식 10a]
B. 하기 반응식 10b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1.9ml에 반응식 10a의 생성물(SM) 159mg(0.3798mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각한 후, 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.14ml(1.14mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응물을 동 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하여, 목적화합물 113.6mg을 얻었다.(yield 91.1%)
[반응식 10b]
C. 하기 반응식 10c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 99mg(0.3528mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 42.56mL(0.3459mmole) 을 넣고 0℃까지 냉각한 후, 트리에틸아민(TEA) 0.15ml(1.0377mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반하고 반응식 10b의 생성물(SM) 113.6mg(0.3459mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 4.mg(0.0346mmole)을 같은 온도에서 투입한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 128mg을 얻었다. (yield 62.6%)
[반응식 10c]
[실시예 11] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A122)
A. 하기 반응식 11a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 미리스틱산(Myristic acid) 188.405mg(0.825mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 43mL(0.825mmole) 을 넣고 0℃까지 냉각한 후, 트리에틸아민(TEA) 0.27ml(3mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반하고 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.0635mmole)을 같은 온도에서 투입한 후, 실온에서 2시간 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물), 목적화합물 190.7mg을 얻었다. (yield 67.2%)
[반응식 11a]
B. 하기 반응식 11 에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 10a의 생성물(SM) 190.7mg(0.427mmole)을 녹이고, 질소기체(N2)로 버블링(bubbling)을 하여, -78℃까지 냉각하였다. 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.28ml(1.28mmole)를 천천히 적하(dropwise)하고, 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하여, 목적화합물 111.2mg을 얻었다.(yield 73%)
[반응식 11b]
C. 하기 반응식 11c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 89mg(0.3176mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 38mL(0.3012mmole) 을 넣고 0℃까지 냉각한 후, 트리에틸아민(TEA) 94.5mL(0.9341mmole)을 천천히 적하(dropwise)하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응물에 반응식 10b의 생성물(SM) 111mg(0.3113mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.8mg(0.031mmole)을 같은 온도에서 투입하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 104.5mg을 얻었다. (yield 54.2 %)
[반응식 11c]
[실시예 12] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A123)
A. 하기 반응식 12a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 아라키돈산(Arachidonic acid) 257.84mg(0.825mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 43mL(0.825mmole) 을 넣고 0℃까지 냉각한 후, 트리에틸아민(TEA) 0.27ml(3mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반하고 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.0635mmole)을 같은 온도에서 투입한 후, 실온에서 2시간 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물), 목적화합물 217.6mg을 얻었다.(yield 64.6%)
[반응식 12a]
B. 하기 반응식 12b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 12a의 생성물(SM) 217.6mg(0.498mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하고, 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.23ml(1.23mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하여, 목적화합물 153mg을 얻었다.(yield 84.7%)
[반응식 12b]
C. 하기 반응식 12c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 99.3 mg(0.3542mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 42.7mL(0.3472mmole) 을 넣고, 0℃까지 냉각하여, 트리에틸아민(TEA) 0.15ml(1.0416mmole)을 천천히 적하(dropwise)한 후, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응식 12b의 생성물(SM) 153mg(0.3472mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 4.2mg(0.035mmole)을 같은 온도에서 투입하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 113.2mg을 얻었다. (yield 46.3%)
[반응식 12c]
[실시예 13] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A124)
A. 하기 반응식 13a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 0.18ml, 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg을 넣고 교반한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 이소부티릴클로라이드(Isobutyryl chloride) 87mL(0.825mmole)을 천천히 적하(dropwise)하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물) 목적화합물 111.7mg을 얻었다.(yield 57.4%)
[반응식 13a]
B. 하기 반응식 13b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 13a의 생성물(SM) 111.7mg(0.3646mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하고, 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.1ml(1.09mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:1 (부피비) 혼합물) 목적화합물 61.7mg을 얻었다.(yield 78.3%)
[반응식 13b]
C. 하기 반응식 13c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 81.6mg(0.291mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 37mL(0.3012mmole) 을 넣고 0℃까지 냉각한 다음, 트리에틸아민(TEA) 0.12ml(0.8559mmole)을 천천히 적하(dropwise)하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응물에 반응식 13b의 생성물(SM) 61.7mg(0.2853mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.5mg(0.029mmole)을 같은 온도에서 투입하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 110.91mg을 얻었다. (yield 81.2 %)
[반응식 13c]
[실시예 14] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A125)
A. 하기 반응식 14a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 0.18ml(1.27mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.064mmole)을 넣고 교반하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 0.1ml(0.825mmole)를 천천히 적하(dropwise)하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:1.5)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하였다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물), 목적화합물 117.5mg, yield 57.7%를 얻었다.
[반응식 14a]
B. 하기 반응식 14b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1.83ml에 반응식 14a의 생성물(SM) 117mg(0.3652mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하고, 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.1ml(1.09mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하여 목적화합물 73.4mg을 얻었다.(yield 87.3%)
[반응식 14b]
C. 하기 반응식 14c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(linoleic acid) 91.2mg(0.3251mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 40mL(0.31877mmole) 을 넣고 0℃까지 냉각한 다음, 트리에틸아민(TEA) 0.13ml(0.9563mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 같은 온도에서 30분간 교반하고, 반응식14b의 생성물(SM) 73.4mg(0.31877mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 4mg(0.032mmole)을 동 온도에서 투입하여, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 73.6mg을 얻었다. (yield 46.9 %)
[반응식 14c]
[실시예 15] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A126)
A. 하기 반응식 15a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 0.18ml(1.27mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.064mmole)을 넣고 교반한 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 2-메틸부티릴클로라이드(2-Methylbutyryl chloride) 71mL(0.825mmole)를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하여 목적화합물 102.4mg, yield 50.3%를 얻었다
[반응식 15a]
B. 하기 반응식 15b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1.6ml에 반응식 15a의 생성물(SM) 102mg(0.31842mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 후, -78℃까지 냉각하고, 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.0ml(0.955mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축하여 목적화합물 58.5mg을 얻었다.(yield 79.8%)
[반응식 15b]
C. 하기 반응식 15c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(linoleic acid) 72.7mg(0.259mmole) 과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 31mL(0.254mmole) 을 넣고 0℃까지 냉각한 다음, 트리에틸아민(TEA) 0.11ml(0.762mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 같은 온도에서 30분간 교반하고, 반응식15b의 생성물(SM) 58.5mg(0.254mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.1mg(0.0254mmole)을 동 온도에서 투입하여, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 64.7mg을 얻었다. (yield 51.7%)
[반응식 15c]
[실시예 16] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A127)
A. 하기 반응식 16a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 0.18ml(1.27mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.064mmole)을 넣고 교반한 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 시클로프로판카보닐클로라이드(Cyclopropanecarbonyl chloride) 75mL(0.825mmole)를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물) 목적화합물 123.3mg 를 얻었다. (yield 63.8%)
[반응식 16a]
B. 하기 반응식 15b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1.4ml에 반응식 15a의 생성물(SM) 123.3mg(0.405mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 다음, -78℃까지 냉각하였다. 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.2ml(1.215mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:1 (부피비) 혼합물) 목적화합물 50mg을 얻었다.(yield 57.6%)
[반응식 16b]
C. 하기 반응식 16c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 66.76mg(0.238mmole)과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 29mL(0.2334mmole) 을 넣고, 0℃까지 냉각한 다음, 트리에틸아민(TEA) 0.1ml(0.7002mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반하고, 반응식16b의 생성물(SM) 50mg(0.2334mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 2.85mg(0.023mmole)을 같은 온도에서 투입한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물), 목적화합물 29.70mg을 얻었다. (yield 62.3%)
[반응식 16c]
[실시예 17] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A128)
A. 하기 반응식 17a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 2ml에 반응식 1f의 생성물(SM) 150mg(0.635mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 0.18ml(1.27mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 7.8mg(0.064mmole)을 넣고 교반한 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 시클로헥산카보닐클로라이드(Cyclohexanecarbonyl chloride) 0.11ml(0.825mmole)를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3.5 (부피비) 혼합물) 목적화합물 140.9mg 를 얻었다. (yield 64%)
[반응식 17a]
B. 하기 반응식 17b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1.4ml에 반응식 17a의 생성물(SM) 140.9mg(0.4067mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 다음, -78℃까지 냉각하였다. 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 1.2ml(1.22mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:1 (부피비) 혼합물) 목적화합물 95.1mg을 얻었다.(yield 91.2%)
[반응식 17b]
C. 하기 반응식 17c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 리놀레산(Linoleic acid) 106.1mg(0.378mmole)과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 45.6mL(0.371mmole)을 넣고, 0℃까지 냉각한 다음, 트리에틸아민(TEA) 0.15ml(1.113mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반하고, 반응식 17b의 생성물(SM) 95.1mg(0.371mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 4.5mg(0.037mmole)을 같은 온도에서 투입한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물), 목적화합물 126.4mg을 얻었다. (yield 65.7%).
[반응식 17c]
[실시예 18] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A130)
A. 하기 반응식 18a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 팔미틱산(Palmitic acid) 5.88g(22.945mmole)과 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 2.88ml(22.945mmole) 을 넣고, 0℃까지 냉각한 다음, 트리에틸아민(TEA) 7.4ml(52.95mmole)을 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 30분간 교반하고, 반응식 1f의 생성물(SM) 1.47g(17.65mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 216mg(1.765mmole)을 같은 온도에서 투입한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4.5 (부피비) 혼합물), 목적화합물 1.9g을 얻었다.(yield 22.6%)
[반응식 18a]
B. 하기 반응식 18b에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 20ml에 반응식 18a의 생성물(SM) 1.9g(4.003mmole)을 녹이고, 질소가스(N2)로 버블링(bubbling)을 한 다음, -78℃까지 냉각하였다. 삼염화붕소(Boron trichloride, 1M in MC, BCl3) 12ml(12.01mmole)를 천천히 적하(dropwise)하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:1.5 (부피비) 혼합물) 목적화합물 1.287g을 얻었다.(yield 83.6%)
[반응식 18b]
C. 하기 반응식 18c에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 반응식 18b의 생성물(SM) 100mg(0.26mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 72.5mL(0.52mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.17mg(0.026mmole)을 넣고 교반한 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 부티릴클로라이드(Butyryl chloride) 35.3mL (0.338mmole)를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:3 (부피비) 혼합물) 목적화합물 86.8mg을 얻었다. (yield 73.4%)
[반응식 18c]
[실시예 19] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A131)
하기 반응식 19a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 반응식 18b의 생성물(SM) 100mg(0.26mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 72.5mL(0.52mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.17mg(0.026mmole)을 넣고 교반한 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 이소부티릴클로라이드(IsoButyryl chloride) 36mL (0.338mmole)를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물) 목적화합물 86.8mg을 얻었다. (yield 73.4%)
[반응식 19a]
[실시예 20] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A132)
하기 반응식 20a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 반응식 18b의 생성물(SM) 100mg(0.26mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 72.5mL(0.52mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.17mg(0.026mmole)을 넣고 교반한 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 41.6mL (0.338mmole)를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물) 목적화합물 84.9mg을 얻었다. (yield 69.7%)
[반응식 20a]
[실시예 21] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A133)
하기 반응식 21a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 반응식 18b의 생성물(SM) 100mg(0.26mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 0.1ml(0.78mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.17mg(0.026mmole)을 넣고 교반한 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 2-메틸부티릴클로라이드(2-Methylbutyryl chloride) 29mL (0.338mmole)를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물) 목적화합물 87.6mg을 얻었다. (yield 71.9%)
[반응식 21a]
[실시예 22] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A134)
하기 반응식 22a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 반응식 18b의 생성물(SM) 100mg(0.26mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 72.5mL (0.52mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.17mg(0.026mmole)을 넣고 교반한 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 시클로프로판카보닐클로라이드(Cyclopropanecarbonyl chloride) 30.7mL (0.338mmole)를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물) 목적화합물 89.3mg을 얻었다. (yield 75.8%)
[반응식 22a]
[실시예 23] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A135)
하기 반응식 23a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 반응식 18b의 생성물(SM) 100mg(0.26mmole)을 녹인 후, 트리에틸아민(TEA) 72.5mL (0.52mmole), 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.17mg(0.026mmole)을 넣고 교반한 다음, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 시클로헥산카보닐클로라이드(Cyclohexanecarbonyl chloride) 45.2mL (0.338mmole)를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면, 0.1N-염산 수용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction)하고 농축한다. 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물) 목적화합물 88.1mg을 얻었다. (yield 68.5%)
[반응식 23a]
[실시예 24] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A136)
하기 반응식 24a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 라우릭산(Lauric acid) 67.7mg(0.338mmole), 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 42mL(0.338mmole)를 넣고, 0℃까지 냉각한다. 같은 온도에서 트리에틸아민(TEA) 0.1ml(0.78mmole)을 천천히 적하(dropwise)하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응식 18b의 생성물(SM) 100mg(0.26mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.17mg(0.026mmole)을 같은 온도에서 투입한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물), 목적화합물 103.6mg을 얻었다.(yield 70.3%)
[반응식 24a]
[실시예 25] 디아실글리세롤락톤 화합물의 합성(EC-A137)
하기 반응식 25a에 나타낸 바와 같이, 메틸렌클로라이드(MC) 1ml에 미리스틱산(Myristic acid) 77.2mg(0.338mmole), 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 42mL(0.338mmole)를 넣고, 0℃까지 냉각한다. 같은 온도에서 트리에틸아민(TEA) 0.1ml(0.78mmole)을 천천히 적하(dropwise)하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응식 18b의 생성물(SM) 100mg(0.26mmole)과 4-디메틸아미노피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine, DMAP) 3.17mg(0.026mmole)을 같은 온도에서 투입한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 확인하였다. 반응이 완결되면 0.1N-수산화칼륨용액(KOH soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하였다. 추출액을 0.07N-염산용액(c-HCl soln.)/메틸렌클로라이드(MC)로 추출(extraction) 하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 농축하고, 플래시칼럼(Flash column)으로 정제하여(용출액: 에틸아세테이트(EA): 헥산(Hex)=1:4 (부피비) 혼합물), 목적화합물 106.4mg을 얻었다.(yield 68.8%)
[반응식 25a]
[실험예 1-1] 디아실글리세롤락톤 화합물의 세포독성평가
소태아혈청(Fetal Bovine Serum)을 10% 첨가한 DMEM(Dulbecco Modified Eagle Medium) 배지에, 마우스 macrophage 계열의 세포인 RAW264.7 세포를 1ㅧ105 cells/㎖ 농도로 현탁하고, 100 ㎕씩 96 Well plate에 접종하여 15시간 동안 배양하였다. 다음으로 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 종류 및 농도의 디아실글리세롤락톤 화합물로 상기 배양액을 처리한 후, 24시간 동안 추가로 배양하였다. WST을 이용하여 살아 있는 세포 양을 측정하는 EZ-CYTOX (Daeillab_EZ-1000) 메뉴얼에 따라, 각 well 당 EZ-Cytox 10 ㎕ 씩 첨가하고 30분에서 최대 2시간 동안 반응시킨 후, 450 nm에서 흡광도(OD)를 측정하였다. 세포생존률 (Cell viability)은 하기 수학식 1에 따라 계산하였고, 그 결과를 표 1에 함께 나타내었다.
[수학식 1]
| 시료 | 농도(㎍/㎖) | RAW267.4 세포생존률(%, 평균 ±편차) | |
| 1 | 음성대조군 | 0 | 107.09 ± 10.03 |
| 2 | EC-A115 | 100 | 145.03 ± 11.86 |
| 3 | EC-A116 | 100 | 141.09 ± 5.01 |
| 4 | EC-A117 | 100 | 111.93 ± 0.09 |
| 5 | EC-A118 | 100 | 126.45 ± 10.58 |
| 6 | EC-A119 | 100 | 116.45 ± 13.41 |
| 7 | EC-A120 | 100 | 106.83 ± 17.7 |
| 8 | EC-A121 | 100 | 114.25 ± 33.11 |
| 9 | EC-A122 | 100 | 105.48 ± 3.92 |
| 10 | EC-A123 | 100 | 107.35 ± 3.46 |
| 11 | EC-A124 | 100 | 146.77 ± 6.47 |
| 12 | EC-A125 | 100 | 106 ± 9.94 |
| 13 | EC-A126 | 100 | 107.74 ± 0.91 |
| 14 | EC-A127 | 100 | 110.25 ± 4.47 |
| 15 | EC-A128 | 100 | 129.35 ± 21.98 |
| 16 | EC-A129 | 100 | 103.93 ± 0.27 |
| 17 | EC-A130 | 100 | 118.51 ± 34.21 |
| 18 | EC-A131 | 100 | 100.25 ± 14.78 |
| 19 | EC-A132 | 100 | 96.58 ± 5.01 |
| 20 | EC-A133 | 100 | 114.45 ± 3.46 |
| 21 | EC-A134 | 100 | 110.06 ± 4.19 |
| 22 | EC-A135 | 100 | 104 ± 3.28 |
| 23 | EC-A136 | 100 | 95.54 ± 3.01 |
| 24 | EC-A137 | 100 | 93.87 ± 8.85 |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 디아실글리세롤락톤 화합물에 따른 RAW264.7 세포의 생존률을 관찰한 결과, 모든 화합물 화합물이 100 ㎍/㎖ 농도에서 세포 독성이 나타나지 않음을 확인하였다.
[실험예 2-1] 디아실글리세롤락톤 화합물의 CXCL8 (IL-8) 발현증가
소태아혈청(Fetal Bovine Serum)을 10% 첨가한 RPMI(Hyclone, Thermo Scientific) 배지에, 인간 macrophage 계열의 세포인 THP-1 세포를 1ㅧ105 cells/㎖ 농도로 배양하여 5% CO2 습윤 인큐베이터에서 37 ℃로 세포를 유지하고 배양하였다. 배양하던 THP-1 세포를 1ㅧ106 cells/㎖ 로 12 well plate에 접종하여 30분간 안정화 시킨 후, 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 종류의 디아실글리세롤락톤 화합물로 1시간 배양액을 처리하였다. 1시간 후, 세포 자극원으로 Gemcitabine (2㎍/㎖)을 처리하고 24시간 동안 추가로 배양하였다. 24시간 후에 각 well 당 배양 상층액 1.5 ㎖을 회수하여 원심분리기(3000 rpm, 5분간)를 이용하여 상층액을 회수하였다. 회수된 상층액에서 CXCL8 (IL-8) 수준을 human IL-8 ELISA set (BD Biosciences)에서 제공하는 매뉴얼에 따라 측정하였다. ELISA 시행 전날 IL-8 capture 항체 (antibody)를 인산 완충 용액(phosphate buffered saline)에 희석하여 microwell 에 코팅(Coating) 한 후 4 ℃에서 밤샘(overnight) 보관하였다. 각 well을 3회 워싱(washing) 완충용액으로 세척한 후에 2% Bovine Serum Albumin (BSA)으로 1시간 동안 실온에서 블로킹(blocking)하였다. 이후 3회 워싱 완충용액으로 세척한 다음, 각 well에 100㎕씩 sample을 분주하고 실온에서 2시간 동안 방치한 후, 워싱 완충용액으로 3회 세척하고 희석한 Detection antibody를 각 웰(well)에 분주하고 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 1시간 실온 방치한 후, 2차 HRP conjugated 항체를 30분간 실온에서 반응시킨 후, 워싱 완충용액으로 3회 세척하고 각 Well 당 50㎕ Stop 용액을 처리한 후 ELISA microplate leader 450 nm에서 흡광도를 측정하였고, 발현 증가율의 결과를 하기 표 2와 도 1에 나타내었다.
| 시료 | 농도(㎍/㎖) | CXCL8 [IL-8] 농도 (pg/㎕, 평균 ± 편차) |
|
| 1 | 음성대조군 | 0 | 20.54 ± 2.50 |
| 2 | Gemcitabine | 2 | 101.83 ± 1.59 |
| 3 | EC-A115 | 100 | 1202.80 ± 38.09 |
| 4 | EC-A116 | 100 | 865.54 ± 12.31 |
| 5 | EC-A117 | 100 | 568.12 ± 8.21 |
| 6 | EC-A118 | 100 | 622.16 ± 6.61 |
| 7 | EC-A119 | 100 | 343.61 ± 7.75 |
| 8 | EC-A120 | 100 | 237.80 ± 3.64 |
| 9 | EC-A121 | 100 | 215.38 ± 4.33 |
| 10 | EC-A122 | 100 | 190.06 ± 4.56 |
| 11 | EC-A123 | 100 | 144.25 ± 17.33 |
| 12 | EC-A124 | 100 | 663.45 ± 2.96 |
| 13 | EC-A125 | 100 | 252 ± 11.86 |
| 14 | EC-A126 | 100 | 352.96 ± 0.45 |
| 15 | EC-A127 | 100 | 532.32 ± 1.82 |
| 16 | EC-A128 | 100 | 351.03 ± 7.75 |
| 17 | EC-A129 | 100 | 1145.87 ± 15.5 |
| 18 | EC-A130 | 100 | 1239.25 ± 39.91 |
| 19 | EC-A131 | 100 | 1256.19 ± 15.96 |
| 20 | EC-A132 | 100 | 921.35 ± 52.46 |
| 21 | EC-A133 | 100 | 1176.67 ± 29.42 |
| 22 | EC-A134 | 100 | 1266.03 ± 2.05 |
| 23 | EC-A135 | 100 | 310.87 ± 14.37 |
| 24 | EC-A136 | 100 | 138.93 ± 2.96 |
| 25 | EC-A137 | 100 | 133.12 ± 8.43 |
상기 표 2와 도 1에 나타난 바와 같이, THP-1 세포에 항암제 일종인 Gemcitabine을 처리하면 음성대조군에 비해 약 5배 정도 호중구 세포 모집인자인 CXCL8(IL-8) 케모카인의 분비가 증가되는데, 디아실글리세롤락톤 화합물이가 첨가되면 항암제 처리군보다도 적게는 1.3배, 많게는 12배까지 THP-1 세포에서 CXCL8 케모카인 분비가 증가됨을 확인하였다.
[실험예 3-1] 박테리아균 폐감염 동물 모델 및 시료 투여
박테리아 균 폐감염 생쥐 모델은 12 주령 Balb/c 수컷 생쥐를 Koatech Corporation (South Korea)에서 구입하여, 적당한 온도 및 빛 사이클 하의 특정 병원체 부재 시설에서 유지하였다. 폐감염을 유도하기 위한 박테리아균은 슈도모나스(Psuedomonas)속인 아에루기노사(aeruginosa) K (PAK)를 LB 브로스 또는 LB 아가 플레이트에 37 ℃에서 밤새 배양한 후, 배양액을 2 분 동안 13,000ㅧg에서 원심분리하여 박테리아 펠렛을 수득하였다. 그 후, 박테리아 펠렛을 PBS (phosphate buffered saline)에 현탁하고, 계열 희석액의 광학 밀도를 측정하여 아가(agar) 플레이트에 플레이팅함으로써 일정 집락형성단위 (colony forming unit; CFU)를 갖는 박테리아 접종액을 얻었다. 하기 실험에 사용하기 위해, 20 ㎕ 당 1 x 105 CFU 농도의 감염용 박테리아 접종액을 준비하였다.
[실험예 4-1] P. 아에루기노사 감염 마우스의 CFU 수준 확인
실험예 3에서 준비한 PAK 박테리아 접종액(20 ㎕ PBS 내에 마우스 당 1 ㅧ 105 CFU)을 총 8마리의 12주령 Balb/c 마우스에 비강 주사로 투여하고 PAK 투여군 중 4마리에는 디아실글리세롤락톤 화합물(EC_A129)을 250mg/kg으로 경구투여하였고 대조군에는 PBS를 투여하였다. 4시간 경과 후, 기관지 폐포 세척액 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 샘플을 수집하였다. 수집한 BALF 샘플을 PBS로 1:1000으로 희석하고, 희석된 샘플을 LB 아가 상에 플레이팅한 후, 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트 계수법(plate count method)으로 생존한 박테리아의 수를 측정하여 BALF 내 CFU 수준을 확인하고, 그 결과를 하기 표 3, 도 2 및 3에 나타내었다.
| 마우스 개체번호 | 음성대조군 (103 CFU/㎖) |
PAK 감염군 (103 CFU/㎖) |
PAK + 디아실글리세롤락톤 화합물 EC-A129 처리군 (103 CFU/㎖) |
| # 1 | 0 | 112.0 | 59.0 |
| # 2 | 0 | 246.0 | 3.0 |
| # 3 | 0 | 220.0 | 16.0 |
| # 4 | 0 | 60.0 | 38.0 |
| 평균±편차 | 0 | 160.0 ± 88.0 | 29.0 ± 25.0 |
상기 표 3 와 도 2 에 나타낸 바와 같이, PAK 투여 4 시간 째에 페포세척액(BALF) 내 박테리아 CFU가 급격히 상승함을 확인하였다. 반면, 디아실글리세롤락톤 화합물 중 호중구 모집인자인 CXCL8 발현을 많이 증가시킨 A129 화합물 화합물과 PAK를 함께 투여하는 경우, 4시간째에 페포세척액 내 박테리아 CFU는 PAK 단독 투여군보다 현저히 낮았다. 도 3에서는 실험예 3에서 설명한 것과 같이 각 군당 마우스별 BALF를 채취한 후, PBS로 1:1000으로 희석하고 100㎕를 LB 플레이트에 도포하여 균을 16시간 배양시킨후 균수를 측정하기 전에 찍은 사진이다. 상기 결과는 PAK 감염된 마우스에서 디아실글리세롤락톤 화합물이가 감염 초기에 박테리아 제거를 촉진시킴을 보여준다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 탄소수 2 내지 6의 지방산기이며, R2는 탄소수 4 내지 30의 지방산기이다. - 제1항에 있어서, 상기 R1은 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 부티릴(butyryl), 이소부티릴(isobutyryl), 발레로일(valeroyl), 피발로일(pivaloyl), 2-메틸부티릴(2-methylbutyryl), 시클로프로판카보닐(cyclopropanecarbonyl), 헥사노일(hexanoyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며, 상기 R2는 부티릴(butyryl), 이소부티릴(isobutyryl), 발레로일(valeroyl), 피발로일(pivaloyl), 2-메틸부티릴(2-methylbutyryl), 시클로프로판카보닐(cyclopropanecarbonyl), 시클로헥산카보닐(cyclohexanecarbonyl), 헥사노일(hexanoyl), 헵타노일(heptanoyl), 노나노일(nonanoyl), 도데카노일(dodecanoyl), 미리스토일(myristoyl), 팔미토일(palmitoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 에이코사노일(eicosanoyl), 아라키도노일(arachidonoyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 디아실글리세롤락톤 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물은 하기 화학식 2a 또는 화학식 2b로 표시되는 화합물인 것인, 디아실글리세롤락톤 화합물.
[화학식 2a]
[화학식 2b]
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 A로 표시되는 화합물을 CH2=CH-CH2-MgX(X는 할로겐)와 반응시켜, 화학식 B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, P1 및 P2는 보호기이다;
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 B 화합물의 이중 결합을 수산화 반응(hydroxylation)시켜 화학식 C로 표시되는 화합물을 얻는 단계,
[반응식 2]
상기 반응식 2에서, P1 및 P2는 보호기이다;
하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 C의 화합물을 락톤 고리화 반응시켜 화학식 D로 표시되는 화합물을 얻는 단계,
[반응식 3]
상기 반응식 3에서, P1 및 P2는 보호기이다; 및
하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 D의 화합물을 탈보호 반응 및 에스테르화 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계,
[반응식 4]
상기 반응식 4 에서, P1 및 P2는 보호기이고, R1은 탄소수 2 내지 6의 지방산기이며, R2는 탄소수 4 내지 30의 지방산기이며, n은 2이다.;를
포함하는 디아실글리세롤락톤의 제조 방법. - 하기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역증진제.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 탄소수 2 내지 6의 지방산기이며, R2는 탄소수 4 내지 30의 지방산기이다. - 제5항에 있어서, 상기 디아실글리세롤락톤 화합물은 IL-8 사이토카인의 발현을 증가시키는 것인 면역증진제.
- 제5항에 있어서, 상기 디아실글리세롤락톤 화합물은 혈액으로부터 세포로의 호중구 이동을 촉진하는 것인 면역증진제.
- 제5항에 있어서, 상기 디아실글리세롤락톤 화합물은 박테리아 또는 바이러스 감염 질환, 급만성 염증 폐질환, 폐렴 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 질환을 예방 또는 치료하는 것인 면역증진제.
- 제5항에 있어서, 상기 디아실글리세롤락톤 화합물의 함량은 0.0001 내지 100.0 중량%인 것인 면역증진제.
- 하기 화학식 1로 표시되는 디아실글리세롤락톤 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역증진용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 탄소수 2 내지 6의 지방산기이며, R2는 탄소수 4 내지 30의 지방산기이다. - 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항의 면역증진제를 비인간 개체에 투여하는 단계를 포함하는 면역 증진 방법.
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