KR20140006376A

KR20140006376A - 3,3''-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 혈관형성 및 염증에 대한 예방 및 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20140006376A
Application number: KR1020120073081A
Authority: KR
Inventors: 성미정; 성기승; 황진택; 박재호; 김명선; 김병목; 이경원; 김성희; 뭉크투스 다와세렌; 신은주; 박수진
Original assignee: 한국식품연구원
Priority date: 2012-07-04
Filing date: 2012-07-04
Publication date: 2014-01-16

Abstract

본 발명은 3,3'-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 및 혈관형성에 대한 억제 활성의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 3,3'-디인돌리메탄은 혈관형성 억제효과 및 염증 억제효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환에 대한 예방 및 치료용 약학조성물과 건강기능식품으로 사용할 수 있다.

Description

3,3'-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 혈관형성 및 염증에 대한 예방 및 치료용 조성물{COMPOSITION COMPRISING 3,3'-DIINDOLYMETHANE FOR PREVENTING AND CURING OF ANGIOGENESIS AND INFLAMMATION}

본 발명은 3,3'-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 혈관형성 및 염증에 대한 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

신생혈관 형성(angiogenesis)라는 용어는 1998년 5월 초, 미국 하버드 의과대학의 Judah Folkman 박사팀이 개발한 신생혈관 형성 억제제 안지오스태틴 (angiostatin) 및 엔도스태틴 (endostatin)이 쥐에 투입되는 경우 항암 활성을 갖는다는 보고가 있은 후, 널리 알려지게 되었으며, 현재는 암 치료를 위한 효과적인 수단의 하나로서 신생혈관 형성을 억제하는 방법이 집중적으로 연구되고 있는 실정이다.

일반적으로 신생혈관 형성은 신생혈관 형성 유도인자(angiogenic factor)가 관여하는 일련의 과정에 의해서 발생되며, 배 성장, 생식(reproduction), 발달(development) 및 상처 회복(wound repair)과 같은 정상적인 과정에서는 그 조절이 원활하게 수행되며 발생되지만, 그 조절 메카니즘에 이상이 발생되는 경우에는 당뇨병성 망막증, 신생혈관성 녹내장(neovascular glaucoma), 류마티스성 관절염, 카포시 육종(kaposi’s sarcoma), 건선(psoriasis), 만성염증(chronicinflamation) 및 혈관종 (hemangiomas) 등의 심각한 질병들을 야기하게 된다.

이와 관련하여, 혈관내피 성장인자(VEGF)는 혈관 신생을 자극하고 혈관 투과성을 유도하는데 관여하는 핵심 인자로서 확인되었다(Ferrara et al., Endocr. Rev. 18:4-25, 1997). 쥐의 VEGF 유전자의 성상이 확인되었으며 이의 배형성에서의 발현 패턴이 분석되었다. 창 모양의 내피에 인접한 상피 세포, 예를 들면, 맥락총 및 신장 사구체에서 지속적인 VEGF의 발현이 관찰되었다. 이 데이터는 내피 세포 성장과 분화의 다기능성 조절인자로서의 VEGF의 역할과 일치된다(Breier, G. et al., Development, 1992, 114, 521). VEGF는 혈관성 조직(예를 들면, 폐, 심장, 태반 및 충실성 종양)에서 모두 혈관형성과 상관이 있다(Binetruy-Tourniere et al., EMBO J. 2000, 19, 1525). 예를 들어, VEGF는 종양-관련된 혈관형성을 자극함으로써 고형종양 성장 및 전이를 촉진시키는데 관계가 있다(Lu et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 43496). 다른 한편으로는 VEGF의 발현은 특히 혈관성 조직의 수복에 필수적이기 때문에, VEGF는 혈관 조직 수복을 증진시키는 데 사용하는 것으로 제안되었다. 이러한 VEGF는, 실제로 동물들을 대상으로 한 시험에서 다른 단백질들과 마찬가지로 분자가 너무 커서 혈관 관문을 통과하지 못하고, 반감기가 짧아 단기간에 소멸되는 단점을 드러냈다. 최근에는 혈관내피세포에 특이적으로 작용하는 즉 혈관형성과정에 관여하는 중요한 유전자를 발굴하여 이들 유전자를 이용하여 혈관신생이 요구되는 다양한 질환을 치료하는 방법에 적용하려고 연구가 활발히 이루어지고 있으나, 현재까지는 별다른 성과가 나타나지 않고 있는 실정이다.

한편, 인체 내에서 백혈구들은 효과적으로 항원을 인식하고 제거하기 위해서 인체 내를 순환하게 되며, 항원 침입이나 조직 손상과 같은 응급 상황이 발생되면 그러한 장소로 이동하여 항원을 제거하게 되는데, 이때 백혈구들은 조직 사이를 직접 이동할 수도 있고, 혈관벽을 통과하여 목표장소까지 이동할 수도 있고, 이러한 일련의 과정을 염증 반응이라고 부른다. 염증 반응이 발생하면 항원이 효과적으로 제거되겠지만, 그 반응이 과도하게 나타나거나 지속적으로 나타나게 되면 주변 조직이 손상을 받게 되어 질병의 원인이 되기도 한다.

상기 혈관형성 또는 염증억제에 기술에 관하여는 한국등록특허 제 10-0758006호, 한국공개특허 제 10-2009-0057074호 및 한국공개특허 10-2003-7005651호 등이 있다. 이에 본 발명자들은 3,3'-디인돌리메탄의 혈관형성 또는 염증억제 효능을 발견하여 본 발명에 이르렀다.

본 발명은 혈관형성 및 염증 억제 효능을 가지는 물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 일 구체예에서 3,3'-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 염증성 질환은 이에 한정하지는 않지만 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease, IBD), 궤양성 대장염 (Ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 과민성 대장 증후군 (Irritable Bowel Syndrome) 및 글루텐 (gluten) 민감성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 약학조성물은 혈관형성을 억제시키는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학조성물은 정제, 캅셀제, 액제, 현탁제, 유제 또는 시럽제의 제형을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.

나아가 본 발명은 3,3’-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease, IBD), 궤양성 대장염 (Ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 과민성 대장 증후군 (Irritable Bowel Syndrome) 및 글루텐 (gluten) 민감성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 약학조성물은 혈관형성을 억제시키는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태인 것을 특징으로 할 수 있다.

또한, 본 발명은 3,3’-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 혈관형성에 대한 억제 활성을 갖는 약학조성물을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 약학조성물은 내피세포의 증식을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있고, 내피세포의 관 형성을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 내피세포의 침입을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학조성물은 정제, 캅셀제, 액제, 현탁제, 유제 또는 시럽제의 제형을 갖는 것을 할 수 있다.

마지막으로 본 발명은 3,3’-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 혈관형성 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 약학조성물은 내피세포의 증식을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있고, 내피세포의 관 형성을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 내피세포의 침입을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태인 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명에서 3,3'-디인돌리메탄(DIM; 3,3'-diindolymethane)은 브로콜리를 비롯한 평짓과 채소류가 항암활성을 띄게 하는 성분으로 알려진 것으로 화학식은 하기 화학식 1과 같다.

[화학식 1]

본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 3,3'-디인돌리메탄을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다. 본 발명의 3,3'-디인돌리메탄을 포함하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 3,3'-디인돌리메탄에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 500 mg/㎏의 양, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌실내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 3,3'-디인돌리메탄은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.

본 발명은 상기 3,3'-디인돌리메탄 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강 기능 식품을 제공하는데, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 3,3'-디인돌리메탄의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.

본 명세서에서 정의되는 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다. 본 발명에 따른 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서, 상기 3,3'-디인돌리메탄 외에 첨가되는 성분에 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 3,3'-디인돌리메탄은 혈관형성 억제효과 및 염증 억제효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 혈관형성 및 염증성 질환에 대한 예방 및 치료용 약학조성물과 건강기능식품으로 사용할 수 있다.

도 1은 3,3'-디인돌리메탄의 몸무게, 질병정도, 장길이에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 3,3'-디인돌리메탄의 해부학적인 변화에 비치는 효과를 나타내는 것이다.
도 3은 3,3'-디인돌리메탄의 MPO활성에 미치는 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 3,3'-디인돌리메탄의 iNOS, Cox-2에 미치는 효과를 나타내는 것이다.
도 5는 3,3'-디인돌리메탄의 혈관형성에 미치는 효과를 나타내는 것이다.
도 6은 3,3'-디인돌리메탄의 VEGF에 의해 형성된 혈관 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 3,3'-디인돌리메탄의 VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2에 미치는 효과를 나타내는 것이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 1. 3,3’- 디인돌리메탄의 염증 억제 효과 확인

1-1. 장염증 모델에서의 염증억제 효과

3,3'-디인돌리메탄(3,3'-diindolymethane, DIM)에 의한 혈관형성 및 염증억제에 관한 연구를 위하여 c57bL/6마우스 모델에 덱스트란 황산나트륨(DSS, dextran sodium sulfate)을 가지고 염증성 장질환을 유도하여 실험을 실시하였다. 하기 화학식 1의 3,3'-디인돌리메탄은 시그마(sigma)에서 구입하여 사용하였다.

[화학식 1]

실험을 위하여 c57bL/6 8주 수컷을 40마리 구입하여, 무작위로 4그룹으로 나누었다. 그리고 하기 표 1의 조건으로 마우스 모델을 식이시켰다.

그룹	식이 방법
정상군	무처리
대조군	덱스트란 황산나트륨(염증성 장질환 유도군)
실험군1	덱스트란 황산나트륨 + 3-3’-디인돌리메탄 10uM (D+DIM10)
실험군2	덱스트란 황산나트륨 + 3-3’-디인돌리메탄 20uM (D+DIM 20)

먼저, 3,3'-디인돌리메탄을 농도에 맞게 구강으로 일주일간 전처리 한 후 3%DSS를 물에 녹여 물대신 음수 시키며, 덱스트란 황산나트륨을 먹이는 동안에도 3,3'-디인돌리메탄은 계속 투여하였다.

일주일 동안 매일 체중, 변의 상태, 혈흔정도 등을 확인한 결과, DSS에 의해 체중과 Disease acitivity index (DAI), 결장의 길이는 유의하게 감소하는 것을 관찰할 수 있었다. 그러나, 3,3'-디인돌리메탄을 처리한 군에서는 Disease acitivity index (DAI)는 유의하게 다시 회복되는 것을 확인 할 수 있었다(도 1).　 DAI는 체중, 변의 상태, 혈흔 정도 등을 인자로 하여 측정하는 것이므로 DAI가 더 중요한 요소가 될 수 있다.

1-2. 장염증 모델에서의 해부학적인 변화

덱스트란 황산나트륨은 장점막을 자극하여 염증반응을 일으켜 조직에 손상을 일으킨다고 알려져 있다. 이에 3,3'-디인돌리메탄이 덱스트란 황산나트륨에 의해 손상된 조직에 어떠한 영향을 미쳤는지 보기 위하여 H/E 염색을 통하여 그 해부학적인 조직소견을 관찰하기 위해 염증정도(inflammation severity), 염증 확장부위 (extent of injury), 창자샘 손상 정도를 점수화하여 살펴보았다.

그 결과 덱스트란 황산나트륨을 처리한 군에서는 염증손상이 심하였고, 염증은 점막까지 이어지고 있었으며, 창자샘 전체와 상피세포의 손상이 심하게 일어났다.　 그러나, 3,3'-디인돌리메탄을 투여한 군에서는 이러한 현상들이 농도에 의존적으로 감소하였으며, 특히 실험군 2에서는 현격히 회복된 조직소견을 발견할 수 있었다(도 2).

1-3. 장염증모델에서의 염증억제에 미치는 효과

장염증은 다양한 염증세포를 활성화시킨다고 알려져 있다. 이에 덱스트란 황산나트륨에 의해 증가한 호중구 침윤(neutrophil infiltration)을 Myeloma peroxide (MPO) activity를 측정하여 살펴보았다. 그 결과, 덱스트란 황산나트륨에 의해 증가한 MPO activity는 3,3'-디인돌리메탄에 의해 농도에 의존적으로 유의하게 감소되는 것을 관찰할 수 있었다(도 3).

1-4. 장염증모델에서의 iNOS , Cox -2에 미치는 효과

장염증시 염증유발물질인 iNOS, Cox-2의 발현이 증가한다고 알려져 있다. 이에 3,3'-디인돌리메탄이 이들의 발현에 영향을 미칠 수 있는지 살펴 보기 위하여 western blot을 실시하였다.

그 결과, 덱스트란 황산나트륨에 의해 증가한 NOS, Cox-2의 발현은 실험군1 및 실험군 2에서 유의하게 감소하는 것을 관찰할 수 있었다(도 4).

실시예 2. 3,3'- 디인돌리메탄의 혈관형성 억제 효과 확인

2-1. 장염증모델에서의 혈관형성에 미치는 효과

만성장염증시 조직 부종에 의한 광범위한 조직손상과 remodeling, 염증세포 침투(inflammatory cell infiltration), 상피세포의 손실(loss of epithelial integrity) 및 혈관 형성(angiogenesis)이 증가 된다고 알려져 있다. 이에 3,3'-디인돌리메탄이 덱스트란 황산나트륨에 의한 장염증시 증가한 혈관형성에 어떠한 영향을 주는지 알아보고자 CD31(endothelial cell marker)로 염색하여 그 양상을 살펴보고자 하였다. 그 결과, 덱스트란 황산나트륨을 처리한 군에서는 혈관밀도가 현저히 증가하는 것을 관찰하였다. 그러나, 3,3'-디인돌리메탄을 투여한 군에서는 유의하게 감소하는 것을 관찰할 수 있었다(도 5).

또한, 3,3'-디인돌리메탄(DIM)의 VEGF에 의해 형성된 혈관이 억제되는지를 알아보기 위하여 관형성을 실시하였다.　 VEGF는 혈관을 형성하는 대표적인 물질로 알려져 있기에 VEGF를 처리하여 혈관형성을 유도하였다. 혈관형성 유도 후에, DIM를 농도별로 처리하였더니 농도에 의존적으로 혈관형성이 억제되는 것을 확인할 수 있었다(도 6).

2-2. 장염증모델에서의 VEGF -A, VEGFR -2에 미치는 효과

만성염증성 장손상시 조직손상을 일으키는 원인이 되는 혈관형성은 VEGF-A의 발현을 증가시킨다고 알려져 있다. 이러한, VEGF-A의 발현증가는 접착 분자의 발현 증가, 백혈구 부착을 강화, 염증세포의 침투를 증가시켜 조직의 손상을 증가시키다. 또한, VEGF-A는 혈관투과성을 증가시키며, 혈관 안정화, 혈관내피세포의 증식, 혈관 누수 감소등에 필요한 주피세포의 성장을 억제한다고 알려져 있다. 이에 3,3'-디인돌리메탄이 덱스트란 황산나트륨에 의한 장염증시 VEGF의 발현에 영향을 미칠 수 있는지 알아보기 위해 western blot을 실시하였다.

그 결과, 덱스트란 황산나트륨에 의해 증가한 VEGF-A의 발현은 실험군1 및 실험군 2에서 유의하게 감소하는 것을 관찰 할 수 있었다. 또한, VEGF-A의 수용체인 VEGFR-2의 발현양상도 VEGF-A와 마찬가지로 덱스트란 황산나트륨에 의해 증가하였던 것이 3,3'-디인돌리메탄을 투여한 군에서 농도에 의존적으로 유의하게 감소하는 것을 관찰 할 수 있었다(도 7).

지금까지 예시적인 실시 태양을 참조하여 본 발명을 기술하여 왔지만, 본 발명의 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 범주를 벗어나지 않고서도 다양한 변화를 실시할 수 있으며 그의 요소들을 등가물로 대체할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범주를 벗어나지 않고서도 많은 변형을 실시하여 특정 상황 및 재료를 본 발명의 교시내용에 채용할 수 있다. 따라서, 본 발명이 본 발명을 실시하는데 계획된 최상의 양식으로서 개시된 특정 실시 태양으로 국한되는 것이 아니며, 본 발명이 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 태양을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다. 단, 하기 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제제예에 의해 한정되는 것은 아니다.

제제예 1: 산제의 제조

3,3'-디인돌리메탄 300 mg

유당 100 mg

탈크 10 mg

상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.

제제예 2: 정제의 제조

3,3'-디인돌리메탄 50 mg

옥수수전분 100 mg

유당 100 mg

스테아린산 마그네슘 2 mg

상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.

제제예 3: 캡슐제의 제조

3,3'-디인돌리메탄 50 mg

옥수수전분 100 mg

유당 100 mg

스테아린산 마그네슘 2 mg

통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

제제예 4: 주사제의 제조

3,3'-디인돌리메탄 50 mg

주사용 멸균 증류수 적량

pH 조절제 적량

통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.

제제예 5: 액제의 제조

3,3'-디인돌리메탄 100 mg

이성화당 10 g

만니톨 5 g

정제수 적량

통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.

제제예 6: 건강 식품의 제조

3,3'-디인돌리메탄 1000 ㎎

비타민 혼합물 적량

비타민 A 아세테이트 70 ㎍

비타민 E 1.0 ㎎

비타민 B1 0.13 ㎎

비타민 B2 0.15 ㎎

비타민 B6 0.5 ㎎

비타민 B12 0.2 ㎍

비타민 C 10 ㎎

비오틴 10 ㎍

니코틴산아미드 1.7 ㎎

엽산 50 ㎍

판토텐산 칼슘 0.5 ㎎

무기질 혼합물 적량

황산제1철 1.75 ㎎

산화아연 0.82 ㎎

탄산마그네슘 25.3 ㎎

제1인산칼륨 15 ㎎

제2인산칼슘 55 ㎎

구연산칼륨 90 ㎎

탄산칼슘 100 ㎎

염화마그네슘 24.8 ㎎

상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

제제예 7: 건강 음료의 제조

3,3'-디인돌리메탄 1000 ㎎

구연산 1000 ㎎

올리고당 100 g

매실농축액 2 g

타우린 1 g

정제수를 가하여 전체 900 ㎖

통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.

상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims

3,3'-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 염증성 질환은 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD), 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 과민성 대장 증후군 (Irritable Bowel Syndrome) 및 글루텐(gluten) 민감성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 약학조성물은 혈관형성을 억제시키는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 약학조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
제 1항에 있어서,
상기 약학조성물은 정제, 캅셀제, 액제, 현탁제, 유제 또는 시럽제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
3,3'-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
제 6항에 있어서,
상기 염증성 질환은 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD), 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 과민성 대장 증후군 (Irritable Bowel Syndrome) 및 글루텐(gluten) 민감성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
제 6항에 있어서,
상기 약학조성물은 혈관형성을 억제시키는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
제 6항에 있어서,
분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태인 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
3,3'-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 혈관형성에 대한 억제 활성을 갖는 약학조성물.
제 10항에 있어서,
상기 약학조성물은 내피세포의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 혈관형성에 대한 억제 활성을 갖는 약학조성물.
제 10항에 있어서,
상기 약학조성물은 내피세포의 관 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는 혈관형성에 대한 억제 활성을 갖는 약학조성물.
제 10항에 있어서,
상기 약학조성물은 내피세포의 침입을 억제하는 것을 특징으로 하는 혈관형성에 대한 억제 활성을 갖는 약학조성물.
제 10항에 있어서,
상기 약학조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관형성에 대한 억제 활성을 갖는 약학조성물.
제 10항에 있어서,
상기 약학조성물은 정제, 캅셀제, 액제, 현탁제, 유제 또는 시럽제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 혈관형성에 대한 억제 활성을 갖는 약학조성물.
3,3'-디인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 혈관형성 예방 및 개선용 건강기능식품.
제 16항에 있어서,
상기 건강기능식품은 내피세포의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 혈관형성 예방 및 개선용 건강기능식품.
제 16항에 있어서,
상기 건강기능식품은 내피세포의 관 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는 혈관형성 예방 및 개선용 건강기능식품.
제 16항에 있어서,
상기 건강기능식품은 내피세포의 침입을 억제하는 것을 특징으로 하는 혈관형성 예방 및 개선용 건강기능식품.
제 16항에 있어서,
분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태인 것을 특징으로 하는 혈관형성 예방 및 개선용 건강기능식품.