CN111868045B - 二酰基甘油内酯化合物、其制备方法以及含有其作为有效成分的免疫刺激剂 - Google Patents
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Abstract
公开了一种促进嗜中性粒细胞迁移以增强免疫力和抑制感染的新型二酰基甘油内酯化合物、其制备方法以及包含其作为活性成分的免疫刺激剂。本说明书中的二酰基甘油内酯化合物由化学式1表示。在化学式1中，R1和R2独立地是2至30个碳原子的脂肪酸残基。
Description
技术领域
本发明涉及二酰基甘油内酯化合物，更具体地，涉及用于促进嗜中性粒细胞迁移以增强免疫力和抑制感染的新型二酰基甘油内酯化合物，其制备方法和包含其作为活性成分的免疫刺激剂。
背景技术
免疫是一种自防御反应，其在生理上识别、消除和/或代谢体内的外源性和内源性外来物质。免疫反应可以分为先天性免疫和获得性免疫，先天性免疫是初始免疫反应，获得性免疫是后期免疫反应。在初始免疫反应中，通过巨噬细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的活性抑制外来物质(病原体)来保护宿主。此时，巨噬细胞吞噬外来物质并产生和分泌作为活性标志物的TNF-α。NK细胞通过产生和分泌穿孔素(一种活性标志物)来破坏病原体感染的细胞。随后，与获得性免疫有关的细胞毒性T淋巴细胞、辅助性T淋巴细胞和B淋巴细胞被活化以杀死被感染的细胞或产生抗体，从而保护宿主。细胞毒性T淋巴细胞通过产生和分泌大量穿孔素样NK细胞来杀死病原体感染的细胞。B淋巴细胞，依赖或不依赖于辅助T淋巴细胞，通过产生的抗体来保护宿主。炎症性细胞因子，诸如IL-6、IL-8、TNF-α，是介导免疫反应的物质，并且已知其特别参与初始免疫反应。
通常，在免疫缺陷的情况下，对感染的抵抗力降低，抗体产生不足的患者不能保护自己免受细菌感染，并且嗜中性白细胞的吞噬能力也降低。此外，在这种情况下，由于补体系统的活化也被抑制，因此不产生白细胞迁移因子等，从而炎症增加和病毒血症发生，导致病毒传播到中枢神经系统或其他地方。在癌症患者的情况下，在化学疗法或放射治疗期间，不仅癌细胞受到影响，而且正常细胞也受到影响，并且患者的免疫力可能由于副作用而迅速降低。
免疫刺激剂是用于治疗先天性和获得性免疫缺陷的药物，并且免疫球蛋白、干扰素(INF)等代表性地用作免疫刺激剂。其中，通过浓缩和纯化作为人免疫球蛋白之一的IgG而获得的制剂用于预防和治疗麻疹、水痘、乙型肝炎、流行性腮腺炎等。然而，该制剂的缺点在于注射部位疼痛和降低血压。干扰素被发现是一种抗病毒因子，但之后发现了它的细胞增殖抑制作用、免疫调节作用等，并且其被用作抗病毒剂和抗肿瘤剂。然而，其β型具有诸如发烧、厌烦、食欲不振、注射局部疼痛和脱发的副作用，而其α型则可能引起诸如由于暂时抑制骨髓功能而导致白细胞减少的副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有免疫增强作用的新型二酰基甘油内酯化合物及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于通过增加IL-8(CXCL8)的表达和促进嗜中性粒细胞迁移来增强免疫力和抑制感染的二酰基甘油内酯化合物，以及含有该二酰基甘油内酯化合物作为活性成分的免疫刺激剂。
在用于实现上述目的的一些实施方式中，本发明提供由下式1表示的二酰基甘油内酯化合物。
[化学式1]
在化学式1中，R1和R2各自独立地为2至30个碳原子的脂肪酸残基。
此外，本发明提供一种用于免疫增强、包含由化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物作为有效成分的免疫刺激剂和保健功能食品组合物。另外，本发明提供一种增强免疫力的方法，包括向非人类受试者施用包含由化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物作为活性成分的免疫刺激剂。
发明的二酰基甘油内酯化合物是具有免疫增强作用的新型化合物。它增加IL-8(CXCL8)的表达和促进嗜中性粒细胞迁移，从而增强免疫力和抑制感染。
附图说明
图1是显示由于根据本发明的二酰基甘油内酯化合物，细胞中CXCL8(IL-8)表达增加的图。
图2是显示根据本发明的二酰基甘油内酯化合物的细菌感染抑制作用的图。
图3是显示根据本发明的二酰基甘油内酯化合物的细菌感染抑制实验的结果的照片。
具体实施方式
在下文中，将参考附图详细描述本发明。
本发明提供一种由以下化学式1表示的新型二酰基甘油内酯化合物。
[化学式1]
在化学式1中，R1和R2各自独立地为2至30个碳原子，优选2至20个碳原子的脂肪酸残基。优选地，R1是2至6个碳原子，优选2至3个碳原子的羰基(即，乙酰基或丙酰基)，R2是4至30个碳原子，优选4至20个碳原子的脂肪酸残基。具体地，R1和R2各自独立地为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、2-甲基丁酰基、环丙烷羰基、环己烷羰基、己酰基、庚酰基、壬酰基、十二烷酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、亚油酰基(linoleoyl)、油酰基、亚麻酰基(linolenoyl)、二十烷酰基(eicosanoyl)、花生四烯酰基(arachidonoyl)等，优选为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、环丙烷羰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、棕榈酰基、亚油酰基等。化学式1的化合物是外消旋材料或光活性材料。
由化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物的优选实例可以包括其中R1或R2为乙酰基的化合物，并且具体实例包括由以下化学式2a和2b表示的化合物。
[化学式2a]
[化学式2b]
由化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物可以通过以下反应1至4来制备。
[反应1]
反应1是通过使化学式A表示的化合物与CH2＝CH-CH2-MgX(X为卤素原子)反应而制备由化学式B表示的化合物的反应，其中P1和P2是保护基。保护基可以在脱保护反应期间选择性地被去除，并且每个保护基可以独立地为4-甲氧基苯基、苄基、叔丁基二苯基硅烷等。作为反应溶剂，可以使用有机溶剂，优选可以使用醚性溶剂四氢呋喃、乙醚、二恶烷等。CH2＝CH-CH2-MgX(X为卤素原子，例如Br或Cl，特别是Cl)格氏试剂的当量相对于反应物[A]优选为2至4当量。
[反应2]
反应2是通过对化学式B的化合物的双键进行羟基化反应来生产由化学式C表示的化合物的反应。作为反应溶剂，相对于化合物[B]的重量，可以使用15至30倍体积，优选20倍体积的四氢呋喃。在反应2中，硼与双键反应(加硼)，然后羟基化反应进行。用于形成环醚的硼烷二甲基硫醚(BMS)的量为1.5至2当量，优选1.6至1.7当量。
[反应3]
反应3是通过内酯环化反应使化学式C的化合物环化而获得由化学式D表示的化合物的反应。作为反应溶剂，相对于化合物[B]的重量，可以使用3至10倍体积，优选5倍体积的二氯甲烷。用于内酯形成的氯铬酸吡啶盐(C5H6NClCrO3，PCC)的量为9至11当量，优选10当量的化合物[B]。
[反应4]
反应4是通过将化学式D的化合物脱保护并酯化(脱保护和酯化反应)而获得由化学式1表示的化合物的反应。依次进行一个侧链的选择性脱保护反应和酯化反应。R1和R2如化学式1中所定义。选择性脱保护剂包括硝酸铈铵(CAN)、三氯化硼(MC中1M，BCl3)、四丁基氟化铵(TBAF)等，其量为2至4当量，优选3当量的化合物[D]、[F]。作为溶剂，可以使用由乙腈和纯净水与二氯甲烷组成的混合溶剂，其量相对于化合物[D]的重量为15至30倍，优选24倍。
在反应4的酯化反应中，碳原子数为2至30的脂肪酸(R1OH或R2OH)可以在有机碱的存在下于非极性有机溶剂中与新戊酰氯反应，以制备活化形式的混合酸酐(n＝0至20的整数)。接下来，化合物[E]和[G]与混合酸酐在4-4-二甲基氨基吡啶(4-二甲基氨基吡啶，DMAP)的存在下反应以制备化学式1的二酰基甘油内酯化合物。
由化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物增加IL-8(CXCL8)细胞因子的表达，并促进嗜中性粒细胞从血管向组织的迁移，从而增强免疫力和抑制感染。因此，本发明的二酰基甘油内酯化合物可用于预防或治疗免疫相关疾病。可以通过施用本发明的二酰基甘油内酯化合物来预防或治疗的免疫相关疾病的实例可以包括各种细菌和病毒感染疾病、急性或慢性炎症性肺病、肺炎、败血症等。如本文所用，术语“预防”包括通过施用本发明的组合物来抑制免疫力下降或增强免疫力的任何活动。术语“治疗”包括通过本发明的组合物来改善或有益地改变免疫相关疾病的症状的任何活动。
本发明的二酰基甘油内酯化合物增加细胞中CXCL8(IL-8)的表达，促进嗜中性粒细胞迁移，和抑制动物模型的细菌感染支气管真菌感染。嗜中性粒细胞通常在正常人中每天产生多达1011个，从骨髓成熟，然后在血管中循环约8小时，渗入组织，存活数天，然后死亡或消失。当细菌感染发生时，主要去除细菌的免疫细胞是嗜中性粒细胞。血管内皮细胞被趋化因子(CXCL8或CXCL2等)和从感染细菌的区域中的受损组织分泌的各种炎症因子活化，从而使血管中的嗜中性粒细胞循环，以移至组织和去除被感染组织中存在的细菌。在本发明的实验例中，证实化学式1的二酰基甘油内酯化合物提高了人巨噬细胞家族的细胞THP-1细胞中CXCL8趋化因子(IL-8)的表达(实验例2-1)，并且化学式1的二酰基甘油内酯化合物抑制细菌性真菌肺部感染小鼠模型中的细菌感染(实验例4-1)。
本发明的二酰基甘油内酯化合物可以单独、不与其他物质混合而用作免疫刺激剂，或者可以以含有二酰基甘油内酯化合物作为有效成分的药物组合物的形式使用。当本发明的二酰基甘油内酯化合物用于药物组合物中时，常规的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可以包含在其中。药物组合物中的二酰基甘油内酯化合物的量可以没有特别限制地广泛变化，并且相对于组合物的总量具体地为0.0001重量％至100.0重量％，优选为0.001重量％至95.0重量％，更优选为0.01重量％至50重量％，例如为1重量％至20重量％。
药物组合物可以被配制成选自以下的任何一种：片剂，大丸剂，散剂，颗粒剂，胶囊剂，混悬剂，液体溶液剂(liquidsolutions)，乳剂，糖浆剂，无菌水溶液，非水溶液，悬浮剂，乳剂，冻干剂和栓剂等；并且可以被配制成经口或非经口施用的各种形式。在配制组合物时，可以使用常规的赋形剂或稀释剂，诸如填充剂、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂。用于经口施用的固体制剂包括片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这种固体制剂可以通过将一种或多种组分与至少一种赋形剂诸如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等混合来制备。除了赋形剂，还可以使用润滑剂诸如硬脂酸镁和滑石粉。用于经口施用的液体制剂包括混悬剂、液体溶液剂、乳液、糖浆等，并且可以包括常规稀释剂诸如水和液体石蜡，或者可以包括各种赋形剂诸如湿润剂、甜味剂、调味剂和防腐剂。非经口施用的制剂包括无菌水溶液、非水溶液、悬浮液、乳剂、冻干制剂、栓剂等，以及用于溶液诸如非水溶液、悬浮液的溶剂可以包括丙二醇、聚乙烯乙二醇、植物油诸如橄榄油以及注射器注射用酯诸如油酸乙酯。栓剂的基础材料可以包括witepsol、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可脂、月桂酸酯和甘油明胶。
本发明的组合物可以以药物有效量施用。术语“药物有效量”用于指足够以适用于获得医学治疗中期望结果的合理的益处/风险比治疗疾病的量。可以根据以下来确定“药物有效量”：受试者的种类、年龄、性别，疾病的严重程度和类型，药物活性，对药物的敏感性，施用时间，施用途径，排泄率，治疗持续时间，包括并发药物的因素，以及其他在医学领域众所周知的因素。本发明的组合物可以单独施用或与其他治疗剂顺序或同时施用。本发明的组合物可以施用一次或多次。考虑到所有上述因素，重要的是施用能够以最小量获得最大效果而没有副作用的量，这是本领域技术人员可以容易地确定的。本发明组合物的优选量可以根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物的制剂类型、施用途径和治疗疗程而变化。每1天适当的总施用量可以由医师确定，通常为每天一次约0.001mg/kg至约1000mg/kg，优选约0.05mg/kg至200mg/kg，更优选约0.1mg/kg至约100mg/kg，或者可以每天多次以分剂量施用。所述化合物或组合物可以为了防止免疫力降低、增强免疫力或治疗免疫疾病的目的而没有具体限制地应用于任何受试者，只要其是个体即可。例如，本发明的组合物不仅可以施用于人类，而且可以施用于非人类动物(特别是哺乳动物)，诸如猴子、狗、猫、兔子、豚鼠、大鼠、小鼠、牛、绵羊、猪、山羊以及鸟类和鱼类等。本发明的组合物可以通过常规的各种方法施用，例如通过经口或直肠施用，或通过静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)、皮下(s.c.)、子宫内硬膜(intrauterinedural)或脑血管注射。
在一些实施方案中，本发明提供用于增强免疫力的保健功能食品组合物，其包含式1的二酰基甘油内酯化合物作为活性成分。具体地，本发明的二酰基甘油内酯化合物可以包含在用于防止免疫力降低、增强免疫力、预防或改善免疫相关疾病的保健功能食品组合物中。术语“改善”或“提高”是指改善或减轻怀疑有免疫相关疾病或正在发展免疫相关疾病的个体的症状的任何活动。
保健功能食品组合物可以仅由或基本上由本发明的纯化合物组成，或者可以包括本发明的化合物以及保健功能食品的其他常规成分。保健食品组合物中的活性成分的量可以根据目的用途进行适当确定。通常，当本发明的化合物包含在食品或饮料中时，相对于原材料的总量，本发明的组合物的量优选小于15重量％，更优选小于10重量％。在为了健康管理和卫生的目的长期使用中，该量可以小于上述范围。由于在安全性方面没有问题，所以活性成分的量大于上述范围。
可以加入有本发明的化合物的食物不受限制，包括各种食物，例如肉，香肠，面包，巧克力，糖果，小吃，比萨饼，面条，树胶，每日产品诸如冰淇淋，汤，饮料，茶，饮品，酒精饮料，维生素复合物和任何保健功能食品，还包括用作动物饲料的食品。当本发明的保健功能食品组合物用于饮料产品中时，该饮料产品可以包括甜味剂、调味剂或天然碳水化合物。天然碳水化合物的实例包括：单糖，诸如葡萄糖和果糖；二糖，诸如麦芽糖和蔗糖；多糖，诸如糊精和环糊精；以及糖醇，诸如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。饮料组合物中的碳水化合物的量可以没有特别限制地广泛地变化，并且每100ml饮料优选为0.01g至0.04g，更优选为0.02g至0.03g。甜味剂的实例包括天然甜味剂诸如索马甜和甜叶菊提取物，以及人造甜味剂诸如糖精和阿斯巴甜。除上述之外，本发明的保健功能食品组合物可以包括各种营养素、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH控制剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、碳酸饮料中使用的碳化剂等。而且，本发明的保健功能食品组合物可以包括水果，如用于制备天然果汁和果汁饮料以及蔬菜饮料的水果。
在一些实施方案中，本公开提供用于增强免疫力或者预防或治疗免疫相关疾病的方法，包括向需要其的患者施用该药物组合物。术语“需要其的患者”包括患有免疫相关疾病或可以发展免疫相关疾病的任何动物，包括人。可以通过将有效量的含有本发明化合物或含有本发明化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物施用于需要其的患者来治疗或预防免疫相关疾病。术语“施用”意指通过任何合适的方法将本发明的药物组合物引入到有需要的患者。本公开的组合物可以通过常规的各种方法施用，例如通过经口或非经口施用，只要可以到达目标组织即可。在一些实施方案中，本公开的方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的包含式I的二酰基甘油内酯化合物的药物组合物。每1天合适的总施用量可以由医师确定，通常为约0.001mg/kg至约1000mg/kg，优选约0.05mg/kg至200mg/kg，更优选约0.1mg/kg至约100mg/kg。每天的总施用量可以每天一次施用，也可以每天多次分剂量施用。然而，施用于特定患者的药物组合物的具体治疗有效量可以取决于以下因素而改变：要在治疗中实现的反应的类型和程度，具体的组合物(包括该组合物中是否包含另一药剂)，患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食，施用时间，施用途径，组成比，治疗疗程，在该治疗中一起使用的其他药物以及医学领域众所周知的多种因素。
实施本发明的实施方案
在下文中，通过实施方案更详细地描述本发明。以下实施例仅用于帮助理解本发明，本发明不受以下实施例的限制。
[实施例1]二酰基甘油内酯化合物(EC-A129)的合成
A.如以下反应1a所示，将50g(402.77mmol)的4-甲氧基苯酚溶解在1500ml丙酮中。然后，加入278g(2013.8mmol)K2CO3并在室温下搅拌30分钟。将126ml(1611.1mmol)表氯醇加入到4-甲氧基苯酚溶液中，将温度升至60℃至65℃，并回流72小时。通过TLC(乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：9)确认反应。当反应完成时，将反应溶液用硅藻土过滤器过滤，将滤液浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶10(体积比)的混合物)，得到68g目标化合物(收率：97.3％)。
[反应1a]
B.如以下反应1b所示，将0.73ml(7.0755mmol)苄醇溶解于4ml二甲基甲酰胺(DMF)中。缓慢加入283mg(7.0755mmol)60％-NaH，并在室温下搅拌30分钟。将850mg(4.717mmol)反应1a的产物(SM)溶解于3ml二甲基甲酰胺(DMF)中。将溶解的溶液缓慢滴加到反应溶液中，然后在80℃下搅拌3小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将H2O加入反应溶液以停止反应，用乙酸乙酯(EA)/H2O萃取。之后，将有机层用纯净水洗涤3次，用MgSO4去除水，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到1.07g目标化合物(收率：78.3％)。
[反应1b]
C.如以下反应1c所示，将52.77g(297.79mmol)氯铬酸吡啶盐(PCC)和52.77g硅藻土(celite)加入到233.5ml二氯甲烷(MC)中并搅拌。将23.55g(81.67mmol)反应1b的产物(SM)溶解于81.2ml二氯甲烷(MC)中，并将其缓慢滴加。将其在室温下搅拌24小时。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，将其通过硅藻土过滤器过滤，并将滤液浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：二氯甲烷(MC)：己烷(Hex)＝1：1：4(体积比)混合物)，得到14.2g目标化合物(收率：60.7％)。
[反应1c]
D.如以下反应1d所示，将370mg(1.29mmol)反应1c的产物(SM)溶解在1.3ml四氢呋喃(THF)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至0℃。缓慢滴加1.94ml(3.877mmol)烯丙基氯化镁(于THF中2M)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA：Hex＝1：4)确认反应。当反应完成时，将稀盐酸水溶液加入到反应溶液中以停止反应。然后，将其用乙酸乙酯(EA)/H2O萃取，然后在用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶7(体积比)的混合物)，得到250mg目标化合物(收率：59％)。
[反应1d]
E.如以下反应1e所示，将6.5g(19.793mmol)反应1d的产物(SM)溶解在130ml四氢呋喃(THF)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加16ml(31.977mmol)硼烷二甲硫醚溶液(于THF中2M，BH3Me2S)，并在相同温度下搅拌过夜。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，将甲醇(MeOH)加入到反应溶液中以停止反应，然后浓缩。将42.6g(197.93mmol)吡啶氯铬酸盐(PCC)和42.6g硅藻土加入到32.5ml二氯甲烷(MC)中并搅拌。加入将浓缩的反应物SM2溶解在适量二氯甲烷(MC)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其通过硅藻土过滤器过滤，并将滤液浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到4.56g目标化合物(收率：67.3％)。
[反应1e]
F.如以下反应1f所示，将2.94g(8.59mmol)反应1e的产物(SM)溶解于70ml混合溶液(乙腈(ACN)/H2O＝8：2(体积比)混合物)中。然后，将其冷却至0℃。在相同温度下加入14.2g(25.76mmol)硝酸铈铵(CAN)。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，将饱和碳酸氢钠溶液(饱和NaHCO3水溶液)加入反应溶液中以停止反应。将反应混合物加热至室温，并用乙酸乙酯(EA)/H2O萃取。用硫酸镁(MgSO4)去除水分后，将其浓缩。得到2.8g目标化合物(收率：137.9％)。
[反应1f]
G.如以下反应1g所示，将5.88g(22.945mmol)棕榈酸和2.88ml(22.945mmol)新戊酰氯加入到58.8ml二氯甲烷(MC)中，并将其冷却至0℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加7.4ml(52.95mmol)三乙胺(TEA)，随后在相同温度下搅拌30分钟。加入1.47g(17.65mmol)反应1f的产物(SM)，并且加入216mg(1.765mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，然后将温度升高至室温。然后，在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将反应溶液用氢氧化钾水溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，并用盐酸溶液(HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：4：5(体积比)的混合物)，得到1.9g目标化合物(收率：22.6％)。
或者，使SM(2.8g，11.85mmol，1当量)/棕榈酸(1.3当量)/N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，1.3当量)/DMAP(0.1当量)/MC(10倍于棕榈酸)反应。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，将溶剂浓缩。然后，将其与适量的己烷成浆后过滤，并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶7(体积比)的混合物)，得到3.66g目标化合物(收率：65％)。
[反应1g]
H.如以下反应1h所示，将3.66g(7.71mmol)反应1g的产物(SM)加入到38ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，将其冷却至-78℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加23ml(23.11mmol)三氯化硼(于MC中1M，BCl3)，然后在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA：Hex＝1：1)确认反应。当反应完成时，将饱和碳酸氢钠溶液(饱和NaHCO3水溶液)加入到反应溶液中以停止反应。在用二氯甲烷(MC)/H2O萃取后，将其浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶2(体积比)的混合物)，得到2.68g目标化合物(收率：90％)。
[反应1h]
I.如下反应1i所示，将100g(0.26mmol)反应1h的产物(SM)、72.5mL(0.52mmol)三乙胺(TEA)、3.17mg(0.026mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到10ml二氯甲烷(MC)中，并在室温下搅拌30分钟。缓慢滴加24mL(0.338mmol)乙酰氯，并在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将反应溶液用氢氧化钾水溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，并用盐酸溶液(HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶3(体积比)的混合物)，得到87.4mg目标化合物(收率：78.8％)。
[反应1i]
[实施例2]二酰基甘油内酯化合物(EC-A51)的合成
A.如以下反应2a所示，将350ml吡啶、10g(111.01mmol)二羟基丙酮和3.53g(28.86mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶解。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至0℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加30.51g(111.01mmol)叔丁基(氯)二苯基硅烷(TBDPSCl)。将反应在相同温度下搅拌15分钟，并加热至25℃至30℃。将其搅拌16小时。通过TLC(PE∶EA＝10∶1)确认反应。当反应完成时，用乙酸乙酯(EA)/纯净水萃取4次。有机层依次用1M盐酸和盐水溶液洗涤，有机层用硫酸钠(Na2SO4)脱水并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝50∶1(体积比)的混合物)，得到7g目标化合物(收率：19.2％)。
[反应2a]
B.如以下反应2b所示，将361.21mg(4.57mmol)吡啶、300mg(0.9133mmol)反应2a的产物(SM)和16.74mg(0.13699mmol)4-甲基氨基吡啶(DMAP)溶解于10ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至0℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加78.86mg(1mmol)乙酰氯。将反应在相同温度下搅拌5分钟，并加热至25℃至30℃。搅拌4小时。通过TLC(PE∶EA＝5∶1)确认反应。当反应完成时，将冰水加入到反应中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(EA)/纯净水萃取4次。有机层依次用1M盐酸和盐水溶液洗涤，有机层用硫酸钠(Na2SO4)脱水并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝50：1(体积比)的混合物)，得到200mg目标化合物(收率：59.1％)。
[反应2b]
C.如以下反应2c所示，将250mg(0.6748mmol)反应2b的产物(SM)溶解在2ml四氢呋喃(THF)中。然后，用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-70℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加337.3mL(0.6748mmol)烯丙基氯化镁(THF中2M)。将反应在相同温度下搅拌15分钟，并加热至25℃至30℃。将其搅拌3小时。通过TLC(PE∶EA＝10∶1)确认反应。当反应完成时，将冰水加入到反应中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(EA)/纯净水萃取4次。有机层依次用1M盐酸和盐水溶液洗涤，并且有机层用硫酸钠(Na2SO4)脱水并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝50：1(体积比)的混合物)，得到100mg目标化合物(收率：28.74％)。
[反应2c]
D.如以下反应2d所示，将2g(4.85mmol)反应2c的产物(SM)溶解在50ml四氢呋喃(THF)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，将其冷却至-78℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加970mL(9.7mmol)硼烷二甲硫(THF中10M)。将反应在相同温度下搅拌30分钟，并加热至25℃至35℃。将其搅拌15.5小时。通过TLC(PE∶EA＝10∶1)确认反应。当反应完成时，加入80ml甲醇以停止反应。浓缩有机层以获得2.5g目标化合物。该反应产物直接用于下一步反应。
[反应2d]
E.如以下反应2e所示，将110mg(0.25545mmol)反应2d的产物(SM)溶解在10ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，将其加热到25℃至30℃。在保持相同温度的同时，将550.65mg(2.55mmol)氯铬酸吡啶盐(PCC)加入到一份中。将反应溶液在相同温度下搅拌36小时。通过TLC(PE∶EA＝2∶1)确认反应。当反应完成时，用二氯甲烷(MC)/纯净水萃取4次。有机层用饱和盐水溶液洗涤，并且有机层用硫酸钠(Na2SO4)脱水并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝5∶1(体积比)的混合物)，得到60mg目标化合物(收率：44.05％)。
[反应2e]
F.如以下反应2f所示，将200mg(0.46885mmol)反应2e的产物(SM)溶解在2ml四氢呋喃(THF)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，将其加热到25℃至30℃。在保持相同温度的同时，将609.51mL(1.3当量)四丁基氟化铵(于THF中1M，TBAF)加入到一份中。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(PE∶EA＝10∶1)确认反应。当反应完成时，将反应溶液过滤并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝10∶1(体积比)的混合物)，得到60mg目标化合物(收率：54.4％)。
[反应2f]
G.如以下反应2g所示，将19.96mg(0.10608mmol)反应2f的产物(SM)和35mg(0.1248mmol)亚油酸溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，将其加热到25℃至35℃。在保持相同温度的同时，将30.9mg(0.14976mmol)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和3.05mg(0.02496mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到一份中。将反应在相同温度下搅拌16小时。通过TLC(PE∶EA＝10∶1)确认反应。当反应完成时，将冰水加入到反应溶液中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(EA)/纯净水萃取4次。有机层用盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠(Na2SO4)脱水并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝10∶1(体积比)的混合物)，得到20mg目标化合物(收率：33.79％)。
[反应2g]
[实施例3]二酰基甘油内酯化合物(EC-A52)的合成
A.如以下反应3a所示，溶解350ml吡啶、10g(111.01mmol)二羟基丙酮和3.53g(28.86mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至0℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加30.51g(111.01mmol)叔丁基(氯)二苯基硅烷(TBDPSCl)。将反应溶液在相同温度下搅拌15分钟，并加热至25℃至30℃。将其搅拌16小时。通过TLC(PE∶EA＝10∶1)确认反应。当反应完成时，用乙酸乙酯(EA)/纯净水萃取4次。有机层依次用1M盐酸和盐水溶液洗涤，并且有机层用硫酸钠(Na2SO4)脱水并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝50∶1(体积比)的混合物)，得到7g目标化合物(收率：19.2％)。
[反应3a]
B.如以下反应3b所示，将6g(76.1mmol)吡啶、5g(15.22mmol)反应3a的产物(SM)和185.94mg(1.52mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶解在150ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，将其加热到25℃至35℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加4.18g(15.22mmol)棕榈酰氯。将反应溶液在相同温度下搅拌5分钟，并加热至25℃至35℃。将其搅拌16小时。通过TLC(PE∶EA＝10∶1)确认反应。当反应完成时，将氯化铵水溶液(NH4Cl溶液)加入到反应溶液中以停止反应。然后，将其用乙酸乙酯(EA)/纯净水萃取3次。有机层用盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠(Na2SO4)脱水并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝50∶1(体积比)的混合物)，得到4g目标化合物(收率：41.72％)。
[反应3b]
C.如以下反应3c所示，将3.15g(5.55mmol)反应3b的产物(SM)溶解于50ml四氢呋喃(THF)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至0℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加1.61g(11.1mmol)烯丙基溴化镁。将反应溶液在相同温度下搅拌15分钟，并加热至25℃至30℃。将其搅拌16小时。通过TLC(PE∶EA＝10∶1)确认反应。当反应完成时，将其用乙酸乙酯(EA)/纯净水萃取3次。有机层用盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠(Na2SO4)脱水并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝20∶1(体积比)的混合物)，得到1.5g目标化合物(收率：44.32％)。
[反应3c]
D.如以下反应3d所示，将1.2g(2.91mmol)反应3c的产物(SM)溶解在30ml四氢呋喃(THF)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。在保持相同温度的同时，缓慢滴加662.87mg(8.73mmol)硼烷二甲硫。将反应溶液在相同温度下搅拌1小时，并加热至25℃至35℃。搅拌15小时。通过TLC(PE∶EA＝10∶1)确认反应。当反应完成时，向反应溶液中加入80ml甲醇以停止反应。浓缩有机层以获得1.3g目标化合物。该反应产物直接用于下一步反应。
[反应3d]
E.如以下反应3e所示，将150mg(0.23924mmol)反应3d的产物(SM)溶解在15ml二氯甲烷(MC)中。然后，用氮气(N2)鼓泡后，将其加热到25℃至30℃。在保持相同温度的同时，将361mg(1.67mmol)氯铬酸吡啶盐(PCC)加入到一份中。将反应溶液在相同温度下搅拌48小时。通过TLC(PE∶EA＝5∶1)确认反应。当反应完成时，将反应产物浓缩以得到150mg目标化合物。
[反应3e]
F.如以下反应3f所示，将1.5g(2.41mmol)反应3e的产物(SM)溶解在5ml四氢呋喃(THF)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，将其加热到25℃至35℃。在保持相同温度的同时，将3.13mL(1.3当量)四丁基氟化铵(于THF中1M，TBAF)加入到一份中。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(PE∶EA＝5∶1)确认反应。当反应完成时，将其用乙酸乙酯(EA)/纯净水萃取3次。有机层用盐水溶液洗涤，并且有机层用硫酸钠(Na2SO4)脱水并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝5∶1(体积比)的混合物)，得到250mg目标化合物(收率：24.28％)。
[反应3f]
G.如以下反应3g所示，将250mg(0.65011mmol)反应3f的产物(SM)和182.32mg(0.65011mmol)亚油酸溶解在5ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，将其加热到25℃至35℃。在保持相同温度的同时，将160.96mg(0.78013mmol)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和7.94mg(0.06501mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到一份中。将反应溶液在相同温度下搅拌16小时。通过TLC(PE∶EA＝5∶1)确认反应。当反应完成时，将反应溶液过滤并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝5：1(体积比)的混合物)，得到100mg目标化合物(收率：22.59％)。
[反应3g]
[实施例4]二酰基甘油内酯化合物(EC-A115)的合成
A.如以下反应4a所示，将65mg(0.275mmol)反应1f的产物(SM)、77mL(0.55mmol)三乙胺(TEA)和3.36mg(0.0275mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到2ml二氯甲烷(MC)中，搅拌，然后在室温下搅拌30分钟。将31.2mL(0.358mmol)丙酰氯缓慢滴加到反应溶液中，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。反应完成后，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶3(体积比)的混合物)，得到51.2mg目标化合物(收率：63.7％)。
[反应4a]
B.如以下反应4b所示，将51.2mg(0.175mmol)反应4a的产物(SM)溶解在1ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。将0.53ml(0.525mmol)三氯化硼(于MC中1M，BCl3)缓慢滴加到冷却剂中，并在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(饱和NaHCO3溶液)以停止反应，并将温度升至室温。用二氯甲烷(MC)萃取并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝2∶1(体积比)的混合物)，得到25.6mg目标化合物(收率：72.3％)。
[反应4b]
C.如以下反应4c所示，将35.4mg(0.126mmol)亚油酸和15.2mL(0.1236mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中，冷却至0℃至5℃。缓慢滴加34.5mL(0.2472mmol)三乙胺(TEA)，并在相同温度下搅拌30分钟。加入25mg(0.1236mmol)反应4b的产物(SM)和1.5mg(0.0124mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。然后，将萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后在用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)的混合物)，得到29.9mg目标化合物(收率：52％)。
[反应4c]
[实施例5]二酰基甘油内酯化合物(EC-A116)的合成
A.如以下反应5a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)和0.18ml(1.27mmol)三乙胺(TEA)加入到6.35ml二氯甲烷(MC)中并在室温下搅拌30分钟。将86.2mL(0.825mmol)丁酰氯缓慢滴加到反应溶液中，并在室温下搅拌3小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。反应完成后，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)的混合物)，得到106mg目标化合物(收率：54.5％)。
[反应5a]
B.如以下反应5b所示，将106mg(0.346mmol)反应5a的产物(SM)溶解在1ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1ml(1.038mmol)三氯化硼(于MC中1M，BCl3)，并在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶1)确认反应。当反应完成时，将饱和碳酸氢钠溶液(饱和NaHCO3水溶液)加入到反应溶液中以停止反应，并将其加热至室温。用二氯甲烷(MC)萃取。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶1(体积比)的混合物)，得到52.8mg目标化合物(收率：70.5％)。
[反应5b]
C.如以下反应5c所示，将70mg(0.249mmol)亚油酸和30mL(0.24436mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中，并将其冷却至0℃至5℃。缓慢滴加68mL(0.488mmol)三乙胺(TEA)，并在相同温度下搅拌30分钟。将52.8mg(0.244mmol)反应5b的产物(SM)和3mg(0.0244mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在相同温度下加入到反应溶液中，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)的混合物)，得到78.4mg目标化合物(收率：67％)。
[反应5c]
[实施例6]二酰基甘油内酯化合物(EC-A117)的合成
A.如以下反应6a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)和0.18ml(1.27mmol)三乙胺(TEA)加入到2ml二氯甲烷(MC)中并搅拌。然后在室温下搅拌30分钟。将0.1ml(0.825mmol)戊酰氯缓慢滴加到反应溶液中，并在室温下搅拌3小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶3.5(体积比)混合物)，得到89.1mg目标化合物(收率：43.8％)。
[反应6a]
B.如以下反应6b所示，将89.1mg(0.278mmol)反应6a的产物(SM)溶于1.4ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加0.83ml(0.834mmol)三氯化硼(于MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌1小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶1)确认反应。当反应完成时，将饱和碳酸氢钠溶液(饱和NaHCO3水溶液)加入到反应溶液中以停止反应，并将其加热至室温。用二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶1(体积比)的混合物)，得到46.8mg目标化合物(收率：73.1％)。
[反应6b]
C.如以下反应6c所示，将58.1mg(0.207mmol)亚油酸和25mL(0.203mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中，并将其冷却至0℃至5℃。缓慢滴加57mL(0.406mmol)三乙胺(TEA)，并在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入46.8mg(0.203mmol)反应6b的产物(SM)和2.5mg(0.0203mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)的混合物)，得到42.5mg目标化合物(收率：42.5％)。
[反应6c]
[实施例7]二酰基甘油内酯化合物(EC-A118)的合成
A.如以下反应7a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)、0.18ml(1.27mmol)三乙胺(TEA)和7.8mg(0.063mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到2ml二氯甲烷(MC)中并搅拌。然后，在室温下搅拌30分钟。缓慢滴加0.113mL(0.825mmol)己酰氯。将反应溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)混合物)，得到135.4mg产物(收率：63.7％)。
[反应7a]
B.如以下反应7b所示，将135.4mg(0.405mmol)反应7a的产物(SM)溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.2ml(1.21mmol)三氯化硼(在MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶1)确认反应。当反应完成时，将饱和碳酸氢钠溶液(饱和NaHCO3水溶液)加入到反应溶液以停止反应，并将其加热至室温。用二氯甲烷(MC)萃取并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：1(体积比)的混合物)，得到70.5mg的产物(收率：71.3％)。
[反应7b]
C.如以下反应7c所示，将83mg(0.294mmol)亚油酸和35.5mL(0.2886mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃至5℃。缓慢滴加80mL(0.5772mmol)三乙胺(TEA)，并在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入70.5mg(0.2886mmol)反应7b的产物(SM)和4.3mg(0.035mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到20mg目标化合物(收率：13.7％)。
[反应7c]
[实施例8]二酰基甘油内酯化合物(EC-A119)的合成
A.如以下反应8a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)、0.18ml(1.27mmol)三乙胺(TEA)和7.8mg(0.063mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到3ml二氯甲烷(MC)中并搅拌。然后，在室温下搅拌30分钟。缓慢滴加0.13ml(0.825mmol)庚酰氯，并在室温下搅拌3小时。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)的混合物)，得到126.1mg产物(收率：57％)。
[反应8a]
B.如以下反应8b所示，将126mg(0.362mmol)反应8a的产物(SM)溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.1ml(1.08mmol)三氯化硼(在MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶1(体积比)的混合物)，得到77.8mg产物(收率：83.2％)。
[反应8b]
C.如以下反应8c所示，将86.2mg(0.3072mmol)亚油酸和37mL(0.3012mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃至5℃。缓慢滴加84mL(0.6024mmol)三乙胺(TEA)，并在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入77.8mg(0.3012mmol)反应8b的产物(SM)和3.7mg(0.0301mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)的混合物)，得到75.1mg目标化合物(收率：47.9％)。
[反应8c]
[实施例9]二酰基甘油内酯化合物(EC-A120)的合成
A.如以下反应9a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)、0.18ml(1.27mmol)三乙胺(TEA)和7.8mg(0.063mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到2ml二氯甲烷(MC)中并搅拌。然后，将其在室温下搅拌30分钟。缓慢滴加0.16ml(0.825mmol)壬酰氯。将反应溶液在室温下搅拌3小时。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)的混合物)，得到154mg目标化合物(收率：64％)。
[反应9a]
B.如以下反应9b所示，将154mg(0.41mmol)反应9a的产物(SM)溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.21ml(1.227mmol)三氯化硼(于MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶1(体积比)的混合物)，得到99.7mg目标化合物(收率：85％)。
[反应9b]
C.如以下反应9c所示，将100mg(0.355mmol)亚油酸和43mL(0.355mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃至5℃。缓慢滴加97mL(0.696mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入99.7mg(0.348mmol)反应9b的产物(SM)和4.3mg(0.035mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后在用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶3.5(体积比)的混合物)，得到87.1mg目标化合物(收率：45.6％)。
[反应9c]
[实施例10]二酰基甘油内酯化合物(EC-A121)的合成
A.如以下反应10a所示，将165.264mg(0.825mmol)月桂酸和43mL(0.825mmol)新戊酰氯加入到2ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加0.27ml(3mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)和7.8mg(0.0635mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后在用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到159.1mg目标化合物(收率：59.8％)。
[反应10a]
B.如以下反应10b所示，将159mg(0.3798mmol)反应10a的产物(SM)溶于1.9ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.14ml(1.14mmol)三氯化硼(在MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)浓缩。获得113.6mg目标化合物(收率：91.1％)。
[反应10b]
C.如以下反应10c所示，将99mg(0.3528mmol)亚油酸和42.56mL(0.3459mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加0.15ml(1.0377mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入113.6mg(0.3459mmol)反应10b的产物(SM)和4mg(0.0346mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶5(体积比)的混合物)，得到128mg目标化合物(收率：62.6％)。
[反应10c]
[实施例11]二酰基甘油内酯化合物(EC-A122)的合成
A.如以下反应11a所示，将188.405mg(0.825mmol)肉豆蔻酸和43mL(0.825mmol)新戊酰氯加入到2ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却到0℃。缓慢滴加0.27ml(3mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)和7.8mg(0.0635mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：4(体积比)的混合物)，得到190.7mg目标化合物(收率：67.2％)。
[反应11a]
B.如以下反应11b所示，将190.7mg(0.427mmol)反应10a的产物(SM)溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.28ml(1.28mmol)三氯化硼(在MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。得到111.2mg目标化合物(收率：73％)。
[反应11b]
C.如以下反应11c所示，将89mg(0.3176mmol)亚油酸和38mL(0.3012mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加94.5mL(0.9341mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入111mg(0.3113mmol)反应10b的产物(SM)和3.8mg(0.031mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶5(体积比)的混合物)，得到104.5mg目标化合物(收率：54.2％)。
[反应11c]
[实施例12]二酰基甘油内酯化合物(EC-A123)的合成
A.如以下反应12a所示，将257.84mg(0.825mmol)花生四烯酸和43mL(0.825mmol)新戊酰氯加入到2ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加0.27ml(3mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)和7.8mg(0.0635mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)除去水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到217.6mg目标化合物(收率：64.6％)。
[反应12a]
/>
B.如以下反应12b所示，将217.6mg(0.498mmol)反应12a的产物(SM)溶解于2ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.23ml(1.23mmol)三氯化硼(在MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。获得153mg目标化合物(收率：84.7％)。
[反应12b]
C.如以下反应12c所示，将99.3mg(0.3542mmol)亚油酸和42.7mL(0.3472mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加0.15ml(1.0416mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入153mg(0.3472mmol)反应12b的产物(SM)和4.2mg(0.035mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。但反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶5(体积比)的混合物)，得到113.2mg目标化合物(收率：46.3％)。
[反应12c]
[实施例13]二酰基甘油内酯化合物(EC-A124)的合成
A.如以下反应13a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入0.18ml三乙胺(TEA)和7.8mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并搅拌。然后，在室温下搅拌30分钟。将87mL(0.825mmol)异丁酰氯缓慢滴加到反应溶液中，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到111.7mg产物(收率：57.4％)。
[反应13a]
/>
B.如以下反应13b所示，将111.7mg(0.3646mmol)反应13a的产物(SM)溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.1ml(1.09mmol)三氯化硼(在MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶1)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶1(体积比)的混合物)，得到61.7mg产物(收率：78.3％)。
[反应13b]
C.如以下反应13c所示，将81.6mg(0.291mmol)亚油酸和37mL(0.3012mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加0.12ml(0.8559mmol)三乙胺(TEA)，并在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入61.7mg(0.2853mmol)反应13b的产物(SM)和3.5mg(0.029mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶5(体积比)的混合物)，得到110.91mg目标化合物(收率：81.2％)。
[反应13c]
[实施例14]二酰基甘油内酯化合物(EC-A125)的合成
A.如以下反应14a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入0.18ml(1.27mmol)三乙胺(TEA)和7.8mg(0.064mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并搅拌。然后，在室温下搅拌30分钟。缓慢滴加0.1ml(0.825mmol)新戊酰氯，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶1.5)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到117.5mg产物(收率：57.7％)。
[反应14a]
B.如以下反应14b所示，将117mg(0.3652mmol)反应14a的产物(SM)溶解在1.83ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.1ml(1.09mmol)三氯化硼(在MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。得到73.4mg目标化合物(收率：87.3％)。
[反应14b]
C.如以下反应14c所示，将91.2mg(0.3251mmol)亚油酸和40mL(0.31877mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加0.13ml(0.9563mmol)三乙胺(TEA)。将其在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入73.4mg(0.31877mmol)反应14b的产物(SM)和4mg(0.032mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶5(体积比)的混合物)，得到73.6mg目标化合物(收率：46.9％)。
[反应14c]
[实施例15]二酰基甘油内酯化合物(EC-A126)的合成
A.如以下反应15a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入0.18ml(1.27mmol)三乙胺(TEA)和7.8mg(0.064mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并搅拌。将其在0℃下搅拌30分钟。将71mL(0.825mmol)的2-甲基丁酰氯加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。得到102.4mg目标化合物(收率：50.3％)。
[反应15a]
B.如以下反应15b所示，将102mg(0.31842mmol)反应15a的产物(SM)溶解在1.6ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.0ml(0.955mmol)三氯化硼(于MC中1M，BCl3溶液)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。获得58.5mg目标化合物(收率：79.8％)。
[反应15b]
C.如以下反应15c所示，将72.7mg(0.259mmol)亚油酸和31mL(0.254mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加0.11ml(0.762mmol)三乙胺(TEA)。将其在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入58.5mg(0.254mmol)反应15b的产物(SM)和3.1mg(0.0254mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：5(体积比)的混合物)，得到64.7mg目标化合物(收率：51.7％)。
[反应15c]
[实施例16]二酰基甘油内酯化合物(EC-A127)的合成
A.如以下反应16a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)溶解在2ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入0.18ml(1.27mmol)三乙胺(TEA)和7.8mg(0.064mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并搅拌。然后，将其在0℃下搅拌30分钟。在反应溶液中加入75mL(0.825mmol)环丙烷甲酰氯，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)的混合物)，得到123.3mg产物(收率：63.8％)。
[反应16a]
B.如以下反应15b所示，将123.3mg(0.405mmol)反应15a的产物(SM)溶解在1.4ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.2ml(1.215mmol)三氯化硼(在MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，并浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶1(体积比)的混合物)，得到50mg产物(收率：57.6％)。
[反应16b]
C.如以下反应16c所示，将66.76mg(0.238mmol)亚油酸和29mL(0.2334mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加0.1ml(0.7002mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入50mg(0.2334mmol)反应16b的产物(SM)和2.85mg(0.023mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到29.70mg目标化合物(收率：62.3％)。
[反应16c]
[实施例17]二酰基甘油内酯化合物(EC-A128)的合成
A.如以下反应17a所示，将150mg(0.635mmol)反应1f的产物(SM)溶解于2ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入0.18ml(1.27mmol)三乙胺(TEA)和7.8mg(0.064mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并搅拌。然后，将其在0℃下搅拌30分钟。将0.11ml(0.825mmol)环己烷甲酰氯加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：3.5(体积比)的混合物)，得到140.9mg产物(收率：64％)。
[反应17a]
B.如以下反应17b所示，将140.9mg(0.4067mmol)反应17a的产物(SM)溶解在1.4ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢滴加1.2ml(1.22mmol)三氯化硼(在MC中1M，BCl3)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶1(体积比)的混合物)，得到95.1mg产物(收率：91.2％)。
[反应17b]
C.如以下反应17c所示，将106.1mg(0.378mmol)亚油酸和45.6mL(0.371mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加0.15ml(1.113mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入95.1mg(0.371mmol)反应17b的产物(SM)和4.5mg(0.037mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。反应完成后，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到126.4mg目标化合物(收率：65.7％)。
[反应17c]
[实施例18]二酰基甘油内酯化合物(EC-A130)的合成
A.如以下反应18a所示，将5.88g(22.945mmol)棕榈酸和2.88ml(22.945mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。缓慢滴加7.4ml(52.95mmol)三乙胺(TEA)。将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入1.47g(17.65mmol)反应1f的产物(SM)和216mg(1.765mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)除去水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：4.5(体积比)的混合物)，得到1.9g目标化合物(收率：22.6％)。
[反应18a]
B.如以下反应18b所示，将1.9g(4.003mmol)反应18a的产物(SM)溶于20ml二氯甲烷(MC)中。然后，在用氮气(N2)鼓泡后，冷却至-78℃。缓慢逐滴加入12ml(12.01mmol)三氯化硼(于MC中1M，BCl3溶液)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶1)确认反应。当反应完成时，用0.1N盐酸水溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶1.5(体积比)的混合物)，得到1.287g目标化合物(收率：83.6％)。
[反应18b]
C.如以下反应18c所示，将100mg(0.26mmol)反应18b的产物(SM)溶解在1ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入72.5mL(0.52mmol)三乙胺(TEA)和3.17mg(0.026mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并搅拌。然后将其在0℃下搅拌30分钟。在反应溶液中加入35.3mL(0.338mmol)丁酰氯。将其在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶3(体积比)的混合物)，得到86.8mg目标化合物(收率：73.4％)。
[反应18c]
[实施例19]二酰基甘油内酯化合物(EC-A131)的合成
如以下反应19a所示，将100mg(0.26mmol)反应18b的产物(SM)溶解在1ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入72.5mL(0.52mmol)三乙胺(TEA)和3.17mg(0.026mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并搅拌。然后，将其在0℃下搅拌30分钟。将36mL(0.338mmol)异丁酰氯加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：4(体积比)的混合物)，得到86.8mg产物(收率：73.4％)。
[反应19a]
[实施例20]二酰基甘油内酯化合物(EC-A132)的合成
如以下反应20a所示，将100mg(0.26mmol)反应18b的产物(SM)溶解在1ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入72.5mL(0.52mmol)三乙胺(TEA)和3.17mg(0.026mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并搅拌。然后，将其在0℃下搅拌30分钟。在反应溶液中加入41.6mL(0.338mmol)新戊酰氯，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到84.9mg的产物(收率：69.7％)。
[反应20a]
[实施例21]二酰基甘油内酯化合物(EC-A133)的合成
如以下反应21a所示，将100mg(0.26mmol)反应18b的产物(SM)溶解于1ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入0.1ml(0.78mmol)三乙胺(TEA)和3.17mg(0.026mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并搅拌。然后，将其在0℃下搅拌30分钟。在反应溶液中加入29mL(0.338mmol)的2-甲基丁酰氯，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到87.6mg的产物(收率：71.9％)。
[反应21a]
[实施例22]二酰基甘油内酯化合物(EC-A134)的合成
如以下反应22a所示，将100mg(0.26mmol)反应18b的产物(SM)溶解在1ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入并搅拌72.5mL(0.52mmol)三乙胺(TEA)和3.17mg(0.026mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。然后，将其在0℃下搅拌30分钟。在反应溶液中加入30.7mL(0.338mmol)的环丙烷甲酰氯，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1：4(体积比)的混合物)，得到89.3mg产物(收率：75.8％)。
[反应22a]
[实施例23]二酰基甘油内酯化合物(EC-A135)的合成
如以下反应23a所示，将100mg(0.26mmol)反应18b的产物(SM)溶解在1ml二氯甲烷(MC)中。然后，加入并搅拌72.5mL(0.52mmol)三乙胺(TEA)和3.17mg(0.026mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。然后，将其在0℃下搅拌30分钟。将45.2mL(0.338mmol)环丙烷甲酰氯加入大到反应溶液中，并在室温下搅拌2小时。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，将其用0.1N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到88.1mg产物(收率：68.5％)。
[反应23a]
[实施例24]二酰基甘油内酯化合物(EC-A136)的合成
如以下反应24a所示，将67.7mg(0.338mmol)月桂酸和42mL(0.338mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。在相同温度下缓慢滴加0.1ml(0.78mmol)三乙胺(TEA)。将其在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入100mg(0.26mmol)反应18b的产物(SM)和3.17mg(0.026mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。将其在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA∶Hex＝1∶2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)去除水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到103.6mg目标化合物(收率：70.3％)。
[反应24a]
[实施例25]二酰基甘油内酯化合物(EC-A137)的合成
如以下反应25a所示，将77.2mg(0.338mmol)肉豆蔻酸和42mL(0.338mmol)新戊酰氯加入到1ml二氯甲烷(MC)中。然后，将其冷却至0℃。在相同温度下缓慢滴加0.1ml(0.78mmol)三乙胺(TEA)。将其在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入100mg(0.26mmol)反应18b的产物(SM)和3.17mg(0.026mmol)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。将其在室温下搅拌过夜。通过TLC(EA：Hex＝1：2)确认反应。当反应完成时，用0.1N氢氧化钾溶液(KOH溶液)/二氯甲烷(MC)萃取。萃取液用0.07N盐酸溶液(c-HCl溶液)/二氯甲烷(MC)萃取，然后用硫酸镁(MgSO4)除去水分后浓缩。将浓缩物用快速柱纯化(洗脱液：乙酸乙酯(EA)：己烷(Hex)＝1∶4(体积比)的混合物)，得到106.4mg目标化合物(收率：68.8％)。
[反应25a]
[实验例1-1]二酰基甘油内酯化合物的细胞毒性评估
将RAW264.7细胞(小鼠巨噬细胞家族的细胞)以1x 105细胞/ml的浓度悬浮在加入有10％胎牛血清的DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基)培养基中，然后以100μl接种到96孔板中，并进行培养15小时。接下来，用具有如下表1所示的种类和浓度的二酰基甘油内酯化合物处理培养液，然后进行另外的培养24小时。根据用于使用WST测量活细胞数量的EZ-CYTOX(Daeillab_EZ-1000)手册，将10μl EZ-Cytox加入到每个孔中，并从30分钟起反应至2小时，然后测量450nm处的光密度(OD)。根据以下等式1计算细胞存活率，其结果一起示于表1中。
[等式1]
【表1】
如表1所示，根据观察依赖于本发明的二酰基甘油内酯化合物的RAW264.7细胞的细胞存活率的结果，确认在100μg/ml的浓度下，所有化合物均未显示出细胞毒性。
[实验例2-1]二酰基甘油内酯化合物的CXCL8(IL-8)的表达增加
将人巨噬细胞家族的THP-1细胞以1 x 105个细胞/ml的浓度悬浮于加入有10％胎牛血清的RPMI(Hyclone，Thermo Scientific)培养基中，并于37℃下在5％CO2加湿培养箱中进行培养。将培养的THP-1细胞以1×106个细胞/ml接种到12孔板中，并稳定30分钟。然后，将培养液用下表2所示类型的二酰基甘油内酯化合物处理1小时，然后用细胞刺激剂吉西他滨(Gemcitabine，2μg/ml)进行处理，随后进一步温育24小时。此后，每个孔收集1.5ml的培养上清液并离心(以3000rpm，5分钟)以回收上清液。回收的上清液中的CXCL8(IL-8)水平根据由人IL-8ELISA试剂盒(BD Biosciences)提供的手册进行测定。进行ELISA的前一天，将IL-8捕获抗体稀释在磷酸盐缓冲盐水中，包被在微孔中，然后在4℃下保存过夜。在室温下每个孔用洗涤缓冲液洗涤3次，然后用2％牛血清白蛋白(BSA)封闭1小时。在用洗涤缓冲液洗涤3次后，将100μl样品分配到每个孔中，并在室温下放置2小时。将用洗涤缓冲液洗涤3次并稀释的检测抗体分配到每个孔中，使其在室温下反应1小时并在室温下放置1小时。此后，使二级HRP标记抗体(secondary HRP conjugated antibody)在室温下反应30分钟，用洗涤缓冲液洗涤3次，然后用50μl终止液处理每个孔，然后用ELISA微孔板引导仪在450nm处测量光密度。表达增加率的结果示于以下表2和图1中。
【表2】
根据表2和图1，证实当用抗癌药物吉西他滨治疗THP-1细胞时，嗜中性粒细胞募集因子CXCL8(IL-8)趋化因子的分泌与阴性对照组相比增加约5倍，二酰基甘油内酯化合物的加入相对于抗癌药治疗组使THP-1细胞的CXCL8趋化因子分泌增加至少1.3倍，高达12倍。
[实验例3-1]肺部感染细菌的动物模型和样品施用
为了获得其肺部被细菌感染的小鼠模型，从Koatech Corporation(South Korea)购买12周龄的Balb/c雄性小鼠，并将其在中等温度和光照周期下保持在某些无病原体的设施中。为了获得诱导肺部感染的细菌，将假单胞菌(Psuedomonas)属的铜绿假单胞菌K(Aeruginosa K，PAK)在LB肉汤或LB琼脂板中于37℃下温育过夜，然后将培养液在13000x g下离心2分钟以得到细菌沉淀物。之后，将细菌沉淀物悬浮在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并测量系列稀释液的光密度，并将其铺在琼脂板上，从而获得具有菌落形成单位(CFU)的细菌接种物。为了在以下实验中使用，以每20μl 1x 105CFU的浓度制备用于感染的细菌接种液。
[实验例4-1]确认铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)感染的小鼠的CFU水平
将实验例3中制备的PAK细菌接种体(在20μl PBS中每只小鼠1x 105CFU)通过鼻腔注射施用于总共八只12周龄的Balb/c小鼠，其中二酰基甘油内酯化合物(EC_A129)以250mg/kg经口施用于PAK治疗组中的四只小鼠，PBS施用于对照组。4小时后，从PAK治疗组收集支气管肺泡灌洗液(BALF)样品。收集的BALF样品用PBS以1：1000稀释，并将稀释后的样品铺在LB琼脂上，然后在37℃下孵育过夜。通过用平板计数法测量存活细菌的数量来确认BALF中的CFU水平，其结果示于以下表3、图2和图3中。
【表3】
如表3和图2所示，确认在PAK施用后4小时，BALF中的细菌CFU迅速增加。另一方面，当将二酰基甘油内酯化合物之中的显著提高嗜中性粒细胞募集因子CXCL8表达的A129化合物与PAK一起施用时，在4小时时肺泡灌洗液中的细菌CFU显著低于仅PAK组。如实验例3中所述，将每组的每只小鼠的收集的BALF用PBS以1：1000稀释，并将100μl加至LB平板上以温育细菌16小时，然后测量细菌数。在测量细菌数之前，对LB平板照相，示于图3中，说明在PAK感染的小鼠中，二酰基甘油内酯化合物在感染的早期促进细菌的去除。
Claims (10)
1.一种由以下化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物，
[化学式1]
在化学式1中，R1和R2独立地为2至30个碳原子的脂肪酸残基且R1和R2中的一个为棕榈酰基或亚油酰基。
2.根据权利要求1所述的二酰基甘油内酯化合物，其中R1和R2独立地选自：乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，新戊酰基，2-甲基丁酰基，环丙烷羰基，环己烷羰基，己酰基，庚酰基，壬酰基，十二烷酰基，肉豆蔻酰基，棕榈酰基，亚油酰基，油酰基，亚麻酰基，二十碳酰基和花生四烯酰基且R1和R2中的一个为棕榈酰基或亚油酰基。
3.根据权利要求1所述的二酰基甘油内酯化合物，其中所述化学式1的二酰基甘油内酯化合物是由以下化学式2a或化学式2b表示的化合物，
[化学式2a]
[化学式2b]
4.一种制备二酰基甘油内酯的方法，包括以下步骤：
如以下反应1所示，使由化学式A表示的化合物与CH2＝CH-CH2-MgX(X为卤原子)反应，以制备由化学式B表示的化合物，
[反应1]
在反应1中，P1和P2为保护基；
如以下反应2所示，对化学式B的化合物的双键进行羟基化，以得到由化学式C表示的化合物，
[反应2]
在反应2中，P1和P2为保护基；
如以下反应3所示，对化学式C的化合物进行内酯环化反应，以得到由化学式D所示的化合物，
[反应3]
在反应3中，P1和P2为保护基；和
如以下反应4所示，对化学式D的化合物进行脱保护反应和酯化反应，以得到由化学式1所示的化合物，
[反应4]
在反应4中，P1和P2是保护基，R1和R2独立地为2至30个碳原子的脂肪酸残基，R1和R2中的一个为棕榈酰基或亚油酰基，且n为2。
5.一种免疫刺激剂，其包含由以下化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物作为有效成分，
[化学式1]
在化学式1中，R1和R2独立地为2至30个碳原子的脂肪酸残基且R1和R2中的一个为棕榈酰基或亚油酰基。
6.根据权利要求5所述的免疫刺激剂，其中所述二酰基甘油内酯化合物增加IL-8细胞因子表达。
7.根据权利要求5所述的免疫刺激剂，其中所述二酰基甘油内酯化合物促进嗜中性粒细胞从血液向细胞的迁移。
8.根据权利要求5所述的免疫刺激剂，其中所述二酰基甘油内酯化合物预防或治疗选自细菌或病毒感染、急性和慢性炎症性肺病、肺炎和败血症的免疫疾病。
9.根据权利要求5所述的免疫刺激剂，其中所述二酰基甘油内酯化合物的量为0.0001至100.0重量％。
10.一种用于免疫力增强的药物组合物，包含由以下化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物作为有效成分，
[化学式1]
在化学式1中，R1和R2独立地是2至30个碳原子的脂肪酸残基且R1和R2中的一个为棕榈酰基或亚油酰基。
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