JP7105916B2 - グリセロール誘導体、これの製造方法及びこれを有効成分として含有する免疫調節剤 - Google Patents

グリセロール誘導体、これの製造方法及びこれを有効成分として含有する免疫調節剤 Download PDF

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Description

本発明はグリセロール誘導体、これの製造方法及びこれを有効成分として含有する免疫調節剤に関するもので、更に詳細にはＩＬ－４、ＩＬ－６等の各種炎症サイトカイン、ＣＸＣＬ８の過発現を抑制して、炎症関連疾患の改善、予防又は治療に有用なグリセロール誘導体、これの製造方法及びこれを有効成分として含有する免疫調節剤に関するものである。
免疫とは色んな疾病要因（ｐａｔｈｏｇｅｎ）から生体を防御することで、免疫欠乏とは、免疫系の一部構成要素に欠陥が生じ発生することである。その結果、多くの種類の抗原に対して免疫反応が起こらなくなるが、このような免疫欠乏は大きくは先天性免疫欠乏（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）と後天性免疫欠乏（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｏｒ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）で分かれる。先天性免疫欠乏はＢ細胞、Ｔ細胞等免疫細胞が元から存在しないことで遺伝子治療や抗体注入、骨髄移植等の治療だけが可能な治療法である。それに対して、後天性免疫欠乏症は免疫構成要素自体は元々存在するがこれらによって現れる免疫反応過程に異常ができたものであるから、免疫構成要素の機能を増進させることで免疫欠乏状態を改善できる。又、近来免疫機能の異常増加で発生する関節炎、アトピー、痴呆、敗血症等の自己免疫疾患が多く発生しているし、このような場合、免疫抑制剤を主に使用して治療している実情であるが、免疫力を落として他の問題を引き起こす場合が多い。最近免疫機能の作用機序が知られながら全世界的に免疫機能を増進又は抑制できる免疫調節物質を開発しようとする試しが進行されている。このような試しは免疫調節物質を通じて非特異的に免疫細胞たちを刺激して生体の免疫機能を増進又は抑制等調節することで、疾病要因から生体の防御力を増進させると同時に副作用を最少化させようとすることである。このような免疫調節物質として、韓国特開１０－２００６－００４７４４７号には下記化学式１で表されるモノアセチルジアシルグリセロール化合物が開示されている。下記化学式１で表される化合物は１－パルミトイル－２－リノレオイル－３－アセチルグリセロールとして、通常ＥＣ－１８又はＰＬＡＧと知られている。
［化学式１］
Figure 0007105916000001
前記化学式１で表される化合物は各種免疫機能の低下による疾患、例えば、癌、敗血症、関節炎、感染症、痴呆、老化、糖尿、皮膚病、喘息、アトピー、ストレス、神経衰弱、慢性疲労症候群等自己免疫作用による細胞損傷の抑制、予防及び治療に効能を持つと知られている。
従って、本発明の目的は既存の免疫調節物質である１－パルミトイル－２－リノレオイル－３－アセチルグリセロールと類似な免疫調節機能を持つグリセロール誘導体、これの製造方法及びこれを有効成分として含有する免疫調節剤を提供することである。
本発明の他の目的はＩＬ－４、ＩＬ－６等の炎症サイトカイン又は炎症細胞の移動に連関されたケモカインＣＸＣＬ８の過発現を抑制して、炎症関連疾患の改善、予防又は治療に有用なグリセロール誘導体、これの製造方法及びこれを有効成分として含有する免疫調節剤を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は下記化学式２又は３で表されるグリセロール誘導体を提供する。
［化学式２］
Figure 0007105916000002
前記化学式２で、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は少なくとも一つは－ＮＨＲ４又は－ＳＲ４（ここで、Ｒ４は炭素数２乃至１８の鎖状脂肪酸基である。）であり、残りは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は炭素数１乃至１７の鎖状又は分枝状脂肪族炭化水素基又は炭素数３乃至６の環状脂肪族炭化水素基である。）又は－ＯＨである。
［化学式３］
Figure 0007105916000003
前記化学式３で、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して炭素数２乃至１８の脂肪酸基であり、Ｒ８は－ＯＲ９又は－ＮＨＲ９（ここで、Ｒ９は炭素数１乃至３のアルキル基である。）である。
又、本発明は前記化学式２又は３で表されるグリセロール誘導体を有効成分として含む免疫調節剤を提供する。
又、本発明は下記化学式２又は３で表されるグリセロール誘導体を有効成分として含む免疫調節用健康機能食品組成物を提供する。
本発明に従うグリセロール誘導体、これの製造方法及びこれを有効成分として含有する免疫調節剤はＩＬ－４、ＩＬ－６等の炎症サイトカイン又は炎症細胞の移動に連関されたケモカインＣＸＣＬ８の過発現を抑制して、炎症関連疾患の改善、予防又は治療に有用な化合物を製造できる。
図１及び図２は本発明の実施例に従ったＬＰＳで誘導されたＩＬ－６分泌の程度を表せた図表。
図３及び４は本発明の他の実施例に従ったＩＬ－６で誘導されたＳＴＡＴ３活性化程度を表せた図表。
図５は本発明の他の実施例に従ったＴＨＰ－１細胞でのＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）発現程度を表せた図表。
図６は本発明の他の実施例に従ったトランズウェル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）を利用したＨＬ－６０細胞株の移動程度を表せた図表。
図７及び図８は本発明の他の実施例に従ったＩＬ－４で誘導されたＳＴＡＴ６活性化程度を表せた図表。
図９及び図１０は本発明の他の実施例に従ったＰＫＣ ａｃｔｉｖａｔｏｒで誘導されたＩＬ－４分泌程度を表せた図表。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は下記化学式２又は３で表される新規なグリセロール誘導体を提供する。具体的には下記化学式２で表される新規なグリセロール誘導体と下記化学式３で表されるバックボーン（ｂａｃｋｂｏｎｅ）にカルボニル基が導入された新規なグリセロール誘導体を提供する。
［化学式２］
Figure 0007105916000004
前記化学式２で、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は少なくとも一つは－ＮＨＲ４又は－ＳＲ４（ここで、Ｒ４は炭素数２乃至１８の鎖状脂肪酸基である。）であり、残りは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は炭素数１乃至１７の鎖状又は分枝状脂肪族炭化水素基又は炭素数３乃至６の環状脂肪族炭化水素基である。）又は－ＯＨである。
具体的に、前記Ｒ４で脂肪酸基は鎖状又は分枝状及び飽和又は不飽和脂肪酸でヒドロキシ基（－ＯＨ）が除去されたアシル基を意味する。例えば、アセチル（Ａｃｅｔｙｌ）、パルミトイル（Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）、リノレオイル（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ）、ミリストイル（Ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）等であることができる。前記Ｒ５で脂肪族炭化水素基は芳香族を除いた、鎖状、分枝状又は環状、及び飽和又は不飽和炭化水素を含む。例えば、エチル（ｅｔｈｙｌ）、プロピル（Ｐｒｏｐｙｌ）、ブチル（Ｂｕｔｙｌ）、ペンタデシル（Ｐｅｎｔａｄｅｘｙｌ）、ヘプタデシル－８，１１－ジエン（ｈｅｐｔａｄｅｃｙｌ－８，１１－ｄｉｅｎｅ）、１－メチルプロピル（１－Ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）、ｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ）、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）等であることができる。
［化学式３］
Figure 0007105916000005
前記化学式３で、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して炭素数２乃至１８の脂肪酸基であり、Ｒ８は－ＯＲ９又は－ＮＨＲ９であり、前記Ｒ９は炭素数１乃至３のアルキル基である。具体的に、前記Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してパルミトイル（Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）、リノレオイル（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ）等であることができるし、Ｒ９はエチル基等であることができる。
前記化学式２又は３で表されるグリセロール誘導体は多様な方法で製造できるし、例えば、セリノール（ｓｅｒｉｎｏｌ、２－Ａｍｉｎｏ－１，３－ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ、Ｃ３Ｈ９ＮＯ２、分子量：９１．１１）を出発物質と使用して前記化学式２で表されるグリセロール誘導体を製造できる。前記出発物質として、セリノールを利用した合成法は代表的に下記反応式１乃至２に従って遂行できる。
［反応式１］
Figure 0007105916000006
先ず、前記反応式１に表せた通り、セリノールとリノール酸（脂肪酸）を反応させ、前記化学式２で表されるグリセロール誘導体を得ることができる。
［反応式２］
Figure 0007105916000007
前記反応式２で合成した化合物に塩化アセチルを反応させ、前記化学式２で表されるグリセロール誘導体を得ることができる。
本発明のグリセロール誘導体は、既存に免疫調節及び抗癌剤として多様な急，慢性炎症疾患で効果を現わせる前記化学式１で表されるモノアセチルジアシルグリセロール誘導体（ＥＣ－１８）と類似に、人体感染時初期対応するマクロファージたちの炎症サイトカインの発現を調節して、免疫調節剤として使用できる。具体的に、本発明のグリセロール誘導体は、炎症サイトカインであるＩＬ－６の過発現を抑制して、ＩＬ－６発現調節因子であるＳＴＡＴ３活性を減少させることができるので、各種急，慢性炎症疾患及び免疫疾患関連疾病の改善、予防及び治療剤として使用できる。又、既存に免疫調節及び抗癌剤として多様な急，慢性炎症疾患で効果を現わせる前記化学式１で表されるモノアセチルジアシルグリセロール誘導体（ＥＣ－１８）と類似に人体感染時初期対応するマクロファージたちの炎症サイトカインの発現を調節して、免疫調節剤として使用できる。具体的に、本発明のグリセロール誘導体は、各種アレルギー及び自己免疫疾患、そして延いて癌の微細環境に影響を及ぼすＴ ｈｅｐｌｅｒ ２ ｔｙｐｅ（Ｔｈ２）のＴ細胞で発現するＩＬ－４発現を調節して減少させてこれらサイトカインの発現調節因子であるＳＴＡＴ６活性を減少させる効果があってＴｈ２関連慢性疾患及び癌予防及び治療剤としても使用できる。又、マクロファージ細胞株（ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）中一つであるＲＡＷ ２６５．７細胞での炎症サイトカインであるＩＬ－６発現を阻害する効果とＩＬ－６発現調節因子であるＳＴＡＴ３活性を減少させる効果があって各種炎症疾患改善剤として、毒性がないながら各種急，慢性炎症疾患及び免疫疾患関連疾病の予防及び治療剤として有用に使用できる。
既存のグリセロール誘導体たちと類似にＴＨＰ－１細胞でＣＸＣＬ８の発現を調節して減少させて、結局過度な好中球移動を軽減して動物モデルで気管支内菌急性感染モデルでの感染を抑制する効果があって、過度な好中球移動による炎症反応を調節する免疫調節剤として初期感染に対応する治療剤として毒性がないながら各種急，慢性炎症疾患及び免疫疾患関連疾病の予防及び治療剤として有用に使用できる。
又、トランズウェル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）を利用して、未分化好中球細胞株であるＨＬ－６０細胞株の移動が減少され、転移抑制及び癌微細環境を変化させて癌関連疾病の予防及び治療剤として有用に使用できる。
本発明のグリセロール誘導体の投与によって予防又は治療できる免疫関連疾患の例としては各種バクテリア及びウイルス感染疾患、急，慢性炎症肺疾患、肺炎、自己免疫疾患、アレルギー疾患、癌等を例示できる。本発明で用語、“予防”は前記誘導体の投与で免疫の過発現を抑制する全ての行為を意味し、“治療”は前記誘導体によって免疫関連疾患による症状が好転されたり有利に変更される全ての行為を意味する。
本発明のグリセロール誘導体は他の物質との混合なく単独に免疫調節剤と使用されたり、前記グリセロール誘導体を有効成分として含む薬学的組成物の形態で免疫調節剤と使用できる。本発明のグリセロール誘導体が薬学的組成物に使用される場合、薬学的組成物の製造に通常的に使用する適切な担体、賦形体又は希釈剤を含むことができる。この時、前記組成物に含まれるグリセロール誘導体の含量は特別に制限されないが、組成物総重量に対して０．０００１乃至１００．０重量％、具体的には０．００１乃至９５．０重量％含むことができる。例えば、組成物中グリセロール誘導体の含量は０．０１乃至５０重量％、更に具体的には１乃至２０重量％で含むことができる。又、組成物中グリセロール誘導体の含量は５０乃至１００重量％、更に具体的には５０乃至９５重量％で含むことができる。
前記薬学的組成物は錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内用液剤、油剤、シロップ剤、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、油剤、凍結乾燥剤及び坐剤からなる群から選択されるいずれか一つの剤形を持つことができるし、経口又は非経口の色んな剤形であることができる。製剤化する場合には普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等の希釈剤又は賦形剤を使用して調剤される。経口投与のための固形製剤には錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれるし、このような固形製剤は一つ以上の誘導体に少なくとも一つ以上の賦形剤例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）又はラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチン等を混ぜて調剤される。又、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルク等のような潤滑剤たちも使用される。経口投与のための液状製剤としては懸濁剤、内用液剤、油剤、シロップ剤等が該当されるがよく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に色んな賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれることができる。非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、油剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としてはプロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステル等が使用できる。坐剤の基剤としてはウィテプソル（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン等が使用できる。
本発明の組成物は薬学的に有効な量で投与できる。本発明で用語、“薬学的に有効な量”は医学的治療に適用可能な合理的な受恵／危険比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量水準は個体種類及び重症度、年齢、性別、疾病の種類、薬物の活性、薬物に対した敏感度、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、同時使用される薬物を含む要素及び他の医学分野によく知られた要素に従って決定できる。本発明の組成物は個別治療剤に投与したり他の治療剤と併用して投与できるし従来の治療剤と順次的又は同時に投与できる。そして単一又は多重投与できる。前記要素を全て考えて副作用なく最少限の量で最大効果を得ることができる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決定できる。本発明の組成物の好ましい投与量は患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって違うし、適した総１日使用量は正しい医学的判断範囲内で処置医によって決定できるが、一般的に０．００１乃至１０００ｍｇ／ｋｇの量、好ましくは０．０５乃至２００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１乃至１００ｍｇ／ｋｇの量を一日１回乃至数回に分けて投与できる。前記誘導体又は組成物は免疫低下予防、免疫増進又は免疫疾患の治療を目的とする個体であれば特別に限定されず、どのような個体であろうが適用可能である。例えば、猿、犬、猫、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、牛、羊、豚、ヤギ等のような非人間動物、人間、鳥類及び魚類等どんな個体にも適用できるし、投与の方式は当業界の通常的な方法であれば制限なく含む。例えば、経口、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜又は脳血管内注射によって投与できる。
もう一つの様態として、本発明は前記化学式１で表される１，２－ジアシルグリセロール化合物を有効成分として含有する、免疫調節用健康機能食品組成物を提供する。具体的に、本発明のグリセロール誘導体を免疫過発現の防止、免疫機能の増進、免疫関連疾患の予防又は改善を目的に健康機能食品組成物に含ませることができる。ここで、用語、“改善”は前記組成物を利用して免疫関連疾患の疑心及び発病個体の症状が好転したり有利になる全ての行為を言う。
本発明の組成物を健康機能食品に含めて使用する場合、前記組成物をそのまま添加したり他の健康機能食品又は健康機能食品成分と一緒に使用できるし、通常的な方法に従って適切に使用できる。有効成分の混合量は使用目的に従って適合に決定できる。一般的に、食品又は飲料の製造の時に本発明の組成物は原料に対して好ましくは１５重量部以下、更に好ましくは１０重量部以下の量で添加できる。しかし、健康調節及び衛生を目的とする長期間の摂取の場合には前記量は前記範囲以下であることができるし、安定性の面で問題がないので有効成分は前記範囲以上の量でも使用できる。
本発明の組成物を含むことができる健康機能食品の種類には特別な制限はないし、具体的な例としては肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、茶、ドリンク剤、アルコール飲料及びビタミン複合剤等があり、通常的な意味での健康機能食品を全て含むことができるし、動物のための飼料に利用される食品を含むことができる。又、本発明の健康機能食品組成物が飲料の形態で使用される場合には通常の飲料のように色んな甘味剤、香味剤又は天然炭水化物等を追加成分として含有できる。前記天然炭水化物はブドウ糖、果糖のようなモノサッカライド、マルトース、シュークロスのようなジサッカライド、デキストリン、シクロデキストリンのようなポリサッカライド、及びキシリトール、ソルビトール、エリトリトールのような糖アルコールであることができる。前記天然炭水化物の比率はこれに制限されるのではないが、本発明の組成物１００ｍｌ当たり好ましくは約０．０１乃至０．０４ｇ、更に好ましくは０．０２乃至０．０３ｇであることができる。前記甘味剤はタウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味剤及びサッカリン、アスファルタムのような合成甘味剤であることができる。前記外に本発明の健康機能食品組成物は色んな栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクと酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤等を含有できる。その他に天然果物ジュース、果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有できる。
もう一つの様態として、本発明は前記薬学的組成物を免疫過発現又は免疫関連疾患の疑心個体に投与する段階を含む、免疫調節方法又は免疫関連疾患の予防又は治療方法を提供する。本発明で前記免疫過発現又は免疫関連疾患の疑心個体は免疫関連疾患が発病したり発病する可能性がある人間を含む全ての動物を意味し、本発明の誘導体又はこれの薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を免疫関連疾患疑心個体に投与することで、個体を効率的に治療できる。本発明で用語、“投与”はどのような適切な方法で免疫関連疾患疑心個体に本発明の薬学的組成物を導入することを意味し、投与経路は目的組織に到達できる限り経口又は非経口の多様な経路を通じて投与できる。本発明の治療方法は前記化学式１の１，２－ジアシルグリセロール化合物を含む薬学的組成物を薬学的有効量で投与することを含むことができる。適した総１日使用量は正しい医学的判断範囲内で処置医によって決定できるし、一般的に０．００１乃至１０００ｍｇ／ｋｇの量、好ましくは０．０５乃至２００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１乃至１００ｍｇ／ｋｇの量を一日１回乃至数回に分けて投与できる。しかし本発明の目的上、特定患者に対した具体的な治療的有効量は達成しようとする反応の種類と程度、場合によって他の製剤が使用されるかの可否をはじめとする具体的組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食餌、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、具体的組成物と一緒に使用されたり同時使用される薬物をはじめとする多様な因子と医薬分野でよく知られた類似因子によって違うように適用することが好ましい。
以下、具体的な実施例を通じて本発明を更に詳細に説明する。下記実施例は本発明の 理解を助けるためのものであるだけで、本発明が下記実施例によって限定されるのではない。
［実施例１］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ０４＿２）
［反応式１ａ］
Figure 0007105916000008
ＭＣ（メチレンクロリド、Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）５００ｍｌに出発物質として、２－アミノプロパン－１，３－ジオール（２－Ａｍｉｎｏ ｐｒｏｐａｎｅ－１，３－ｄｉｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＴＥＡ（トリエチルアミン、Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、６ｅｑ．）、リノール酸（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、２ｇ、７．１３ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１－Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ、１．２ｅｑ．）とＥＤＣＩ（Ｎ－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ ｐｒｏｐｙｌ）－Ｎ’－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ、１．２ｅｑ．）を入れて、２５℃で１８時間の間攪拌する。溶媒を濃縮してカラム（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１００：１→１０：１）で精製して目的化合物１（Ｌ＝リノレオイル）を得た。（ＭｅＯＨ＝メタノール、収率９０．４６％）
［実施例２］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ０４＿３）
［反応式１ｂ］
Figure 0007105916000009
ＭＣ １０ｍｌに前記実施例１で合成した化合物１（ＥＣ－Ａ０４＿２、１ｇ、２．８３ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）を入れて溶かした後、塩化アセチル（Ａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、０．８ｅｑ．）を０℃維持しながらゆっくり滴加する。反応物を２５℃で１８時間攪拌する。溶媒を濃縮してカラム（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１→１：１）で精製して目的化合物２を得た。（収率７４．２５％）
［実施例３］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ０４）
［反応式１ｃ］
Figure 0007105916000010
ＭＣ １００ｍｌに前記実施例２で合成した化合物２（ＥＣ－Ａ０４＿３、１００ｍｇ、２５２．８ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ、１．２ｅｑ．）とＤＭＡＰ（４－（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ） ｐｙｒｉｄｉｎｅ、０．２ｅｑ．）を入れて２５℃で１８時間攪拌する。溶媒を濃縮してカラム（ＰＥ（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ、石油エーテル）：ＥＡ（Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ、酢酸エチル）＝３０：１→１０：１）で精製して目的化合物３（Ｐ＝パルミトイル、Ｌ＝リノレオイル）を得た。（収率６０．４％）
［実施例４］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ０６）
［反応式２ａ］
Figure 0007105916000011
ＭＣ ３６０ｍｌに出発物質として、３－アミノ－１，２－プロパンジオール（３－Ａｍｉｎｏ－１，２－ｐｒｏｐａｎｅ ｄｉｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｒ１－ＯＨ（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（Ｎ－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ ｐｒｏｐｙｌ）－Ｎ′－ｄｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ、１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１－Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ、１．２ｅｑ．）とＴＥＡ（６ｅｑ．）を入れて２０℃で１６時間攪拌して、ＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）（ＴＬＣ＝Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で反応を確認する。ＳＭは完全に消耗される。溶媒を濃縮して、カラム（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１→１０：１）で精製して目的化合物４（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝５３．２２％）
［反応式２ｂ］
Figure 0007105916000012
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）１０ｍｌに前記反応式２ａで得た化合物４（７２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）を入れて、ＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ、１．２ｅｑ．）、イミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ、２ｅｑ．）を入れて、２０℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラムで精製して目的化合物５（Ｒ１＝パルミトイル、ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）を得た。（収率＝７６．７３％）
［反応式２ｃ］
Figure 0007105916000013
ＭＣ １ｍｌに前記反応式２ｂで合成した化合物５（５００ｍｇ、８８０．４１ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、Ｒ２－ＯＨ（１．０５ｅｑ．）、ＤＣＣ（１．０５ｅｑ．）とＤＭＡＰ（０．１ｅｑ．）を入れて、２０～２５℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．３５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１→１：１）で精製して目的化合物６（Ｒ１＝パルミトイル、Ｒ２＝リノレオイル）を得た。（収率＝６４．９８％）
［反応式２ｄ］
Figure 0007105916000014
ＴＨＦ ６ｍｌに前記反応式２ｃで合成した化合物６（５００ｍｇ、６０２．１６ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）とＴＢＡＦ（Ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒａｔｅ、１．５ｅｑ．）を入れて、２０～２５℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１→１：１）で精製して目的化合物７（Ｒ１＝パルミトイル、Ｒ２＝リノレオイル）を得た。（収率＝９０．３４％）
［反応式２ｅ］
Figure 0007105916000015
ＭＣ １ｍｌに前記反応式２ｄで合成した化合物７（１００ｍｇ、１６８．９３ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）と無水酢酸（Ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、１．２ｅｑ．）とＴＥＡ（２ｅｑ．）を入れて、２０～２５℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．３５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して目的化合物８（ＥＣ＿Ａ０６、Ｒ１＝パルミトイル、Ｒ２＝リノレオイル、Ｒ３＝アセチル）を得た。（収率＝１９．４７％）
［実施例５乃至２１］グリセロール誘導体合成
前記実施例４と実質的に同一な方法で、下記表１に表せたグリセロール誘導体化合物を合成し、最終合成段階の収率と一緒に下記表１に表せた。
Figure 0007105916000016
［実施例２２］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ４４）
［反応式３ａ］
Figure 0007105916000017
ＭＣ １６０ｍｌに出発物質として、２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－アミノプロピオン酸（Ｂｏｃ－Ｄａｐ－ＯＨ、２－［（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］－３－ａｍｉｎｏｐｒｏ ｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ、１０ｇ、４８．９７ｍｏｌｅ、１ｅｑ．）とＭｅＯＨ（１６ｍｌ）を入れて、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２、（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２．０ Ｍ ｉｎ Ｈｅｘ．又はジエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、１．０７ｅｑ．）をゆっくり滴加した後、２０～２５℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濾過して目的化合物９を得た。
［反応式３ｂ］
Figure 0007105916000018
Ｎ２－パージ（ｐｕｒｇｅ）下でＭＣ １００ｍｌに前記反応式３ａで得た化合物９（１．２ｅｑ．）、Ｒ１－ＯＨ（９．５ｇ、３７．０５ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）とＴＥＡ（６ｅｑ．）を入れて、２０～２５℃で１６時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１→３：１）で精製して目的化合物１０（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝３２％）
［反応式３ｃ］
Figure 0007105916000019
ＴＨＦ ２０ｍｌに前記反応式３ｃで合成した化合物１０（２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）を入れて、ＬｉＢＨ４（４ｅｑ．）を０℃で投入した後、０～２０℃で１時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．１５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液に精製水と酢酸エチル（ＥＡ）を投入して３回抽出する。有機層をブライン溶液（Ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）で逆水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮して目的化合物１１（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝９１．５４％）
［反応式３ｄ］
Figure 0007105916000020
ＭＣ ２ｍｌに前記反応式３ｃで合成した化合物１１（２００ｍｇ、４６６．５８ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）を入れて、無水酢酸（Ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、１．２ｅｑ．）を０℃でＴＥＡ（２ｅｑ．）を投入した後、０～２０℃で１６時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．４）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液に精製水とＭＣを投入して３回抽出する。有機層をブライン溶液（Ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）で逆水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮して目的化合物１２（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝８６．０６％）
［反応式３ｅ］
Figure 0007105916000021
ＭＣ ２ｍｌとＴＦＡ ４００ｍＬの混合溶媒に前記反応式３ｄで合成した化合物１２（２３０ｍｇ、４８８．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を入れて、２０℃で１５分間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液に炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３ ｓｏｌｎ．）でｐＨ７～８に合わせた後、精製水とＭＣを投入して３回抽出する。有機層をブライン溶液（Ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）で逆水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮して目的化合物１３を得た。
［反応式３ｆ］
Figure 0007105916000022
Ｎ２－パージ（ｐｕｒｇｅ）下でＭＣ １００ｍｍｌに前記反応式３ｅで合成した化合物１３（１８１ｍｇ、４８８．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、リノール酸（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、１．２ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）とＴＥＡ（４ｅｑ．）を入れて、２０～２５℃で１６時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１→３：１）で精製して目的化合物１４（ＥＣ－Ａ４４、Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝９．２７％）
［実施例２３］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ４５）
［反応式４ａ］
Figure 0007105916000023
ＭＣ １０ｍｌに前記反応式３ｃで合成した化合物１１（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＴＥＡ（１．１ｅｑ．）を入れて、０℃まで冷却した後、メタンスルホニルクロリド（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、１．１ｅｑ．）をゆっくり滴加した後、２０℃で２４時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）で確認する。反応液に精製水とＭＣを投入して３回抽出する。有機層をブライン溶液（Ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）で逆水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、濃縮して目的化合物１５（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝３２．０５％）
［反応式４ｂ］
Figure 0007105916000024
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）６ｍｌに前記反応式４ａで合成した化合物１５（３００ｍｇ、５９２．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とアジ化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ａｚｉｄｅ、２．４ｅｑ．）を入れて、５０℃で２４時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液に精製水と炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３ ｓｏｌｎ．）でｐＨ９以上を合わせた後、ＥＡを投入して３回抽出する。有機層をブライン溶液（Ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）で逆水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）精製して、濃縮して目的化合物１６（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。
［反応式４ｃ］
Figure 0007105916000025
Ｎ２－パージ（ｐｕｒｇｅ）下でＭｅＯＨ １０ｍｌに前記反応式４ｂで合成した化合物１６（３００ｍｇ、６６１．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を入れて、Ｈ２で何回脱気（ｄｅｇａｓｓｉｎｇ）した後、２０℃でＨ２ ２０ｐｓｉを維持しながら、１６時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応の確認はＬＣ－ＭＳ（ＥＷ２６９２－１４１－Ｐ１Ａ）で確認した。反応が完結されると濾過して除去して、濃縮して目的化合物１７（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。
［反応式４ｄ］
Figure 0007105916000026
ＭＣ ３ｍｌに前記反応式４ｃで合成した化合物１１（３０００ｍｇ、７０１．４９ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）を入れて、無水酢酸（Ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、１．２ｅｑ．）を０℃でＴＥＡ（１．４ｅｑ．）を投入した後、２０℃で１６時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．３）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液に精製水とＭＣを投入して３回抽出する。有機層をブライン溶液（Ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）で逆水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮してカラム（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、濃縮して目的化合物１８（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。
［反応式４ｅ］
Figure 0007105916000027
ＭＣ ２ｍｌとトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２００ｍＬの混合溶媒に前記反応式４ｄで合成した化合物１８（５０ｍｇ、１０６．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を入れて、２０℃で１０分間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液に炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３ ｓｏｌｎ．）でｐＨ７～８に合わせた後、精製水とＭＣを投入して３回抽出する。有機層をブライン溶液（Ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）で逆水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮して目的化合物を得た。
［反応式４ｆ］
Figure 0007105916000028
Ｎ２－パージ（ｐｕｒｇｅ）下でＭＣ １ｍｌに前記反応式４ｅで合成した化合物１９（４０ｍｇ、１０８．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、リノール酸（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、１．２ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）とＴＥＡ（６ｅｑ．）を入れて、２０～２５℃で１６時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して目的化合物２０（ＥＣ＿Ａ４５、Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝１４．１６％）
［実施例２４］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ０７）
［反応式５ａ］
Figure 0007105916000029
Ｎ２－パージ（ｐｕｒｇｅ）下でアセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）４０ｍｌに出発物質として、１－チオグリセロール（１－Ｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒｏｌ、２ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ピリジニウムパラトルエンスルホナート（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ、０．１ｅｑ．）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４、１．５ｅｑ．）を入れて、２５℃で４８時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濾過して濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１→５０：１）で精製して目的化合物２１を得た。（収率＝１４．１６％）
［反応式５ｂ］
Figure 0007105916000030
ＭＣ １ｍｌに前記反応式５ａで合成した化合物２１（９６３．３９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、Ｒ１－ＯＨ（１．２ｅｑ．）、ＤＣＣ（１．４ｅｑ．）とＤＭＡＰ（０．２ｅｑ．）を入れて、２０～２５℃で１８時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１→２０：１）で精製して目的化合物２２（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝７５．６％）
［反応式５ｃ］
Figure 0007105916000031
精製水１００ｍｌに前記反応式５ｂで合成した化合物２２（９６３．３９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、酢酸（Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、４００ｍｌ）を入れて、１００℃で１０分間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、石油エーテル（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）１０ｍｌで再結晶して目的化合物２３（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝９０．１３％）
［反応式５ｄ］
Figure 0007105916000032
ＭＣ ６ｍｌに前記反応式５ｃで合成した化合物２３（３００ｍｇ、８６５．６３ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、１ｅｑ．）とイミダゾール（Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ、４ｅｑ．）を入れて、２５℃で２時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して目的化合物２４（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝５２．３９％）
［反応式５ｅ］
Figure 0007105916000033
ＭＣ ３ｍｌに前記反応式５ｄで合成した化合物２４（２１９．１ｍｇ、４７５．４４ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、リノール酸（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、１．２ｅｑ．）、ＤＣＣ（１．２ｅｑ．）とＤＭＡＰ（０．２ｅｑ．）を入れて、２０～２５℃で１８時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して目的化合物２５（Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝４４．２％）
［反応式５ｆ］
Figure 0007105916000034
ＭＣ ２ｍｌに前記反応式５ｅで合成した化合物２５（５０ｍｇ、６９．１３ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、無水酢酸（Ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、３ｅｑ．）、臭化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（Ｔｅｔｒａ－ｎ－ｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ、２ｅｑ．）とトリメチルブロモシラン（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｂｏｒｍｏｓｉｌａｎｅ、１．５ｅｑ．）を入れて、５０℃で１８時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して目的化合物２６（ＥＣ＿Ａ０７、Ｒ１＝パルミトイル）を得た。（収率＝５２．７７％）
［実施例２５］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ１２）
［反応式６ａ］
Figure 0007105916000035
Ｎ２－パージ（ｐｕｒｇｅ）下で１．５ｍｌの石油エーテル（ＰＥ、ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）に出発物質として、グリシジルクロリド（Ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、８３２．６８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）、パルミチン酸（Ｐａｌｍｉｔｉｃ ａｃｉｄ、１ｅｑ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、１．８ｅｑ．）及び触媒として臭化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒ、０．０５ ｅｑ．）を入れて、５０℃に昇温して５時間の間攪拌した、反応物を３０ｍｌのＰＥで希釈した後、濾過した。有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して、濾過した後濃縮した後、フラッシュカラム（ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ、ＰＥ：ＥＡ（酢酸エチル）＝５０：１）で精製して目的化合物４３を得た（Ｐ＝パルミトイル、収率＝６３．６５％）。
［反応式６ｂ］
Figure 0007105916000036
ＭＣ ２ｍｌに前記反応式６ａで合成した化合物４３（２００ｍｇ、６４０．０２ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）とチオ酢酸カリウム（ＫＳＡｃ、０．２５ｅｑ．）を溶かした溶液にチオ酢酸（ＡｃＳＨ、２．５ｅｑ．）を入れて１５℃で６５時間の間強攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で確認する。反応が完結されると濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して目的化合物４４を得た。（Ｐ＝パルミトイル、収率＝４４．２３％）
［反応式６ｃ］
Figure 0007105916000037
ＭＣ ６００ｍｌに前記反応式６ｂで合成した化合物４４（４０ｍｇ、１０２．９３ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、リノール酸（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、１．５ｅｑ．）、ＤＣＣ（１．０５ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ．）を入れて１５℃で１４時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で確認する。反応が完結されると濾過した後、ＭＣと精製水で抽出して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で水分を除去して、有機層を濃縮する。カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して目的化合物４５を得た。（ＥＣ－Ａ１２、Ｐ＝パルミトイル、Ｌ＝リノレオイル、収率＝２０．８２％）
［実施例２６］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ０５）
［反応式７ａ］
Figure 0007105916000038
無水（Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）ＭＣ １０ｍｌにリノール酸（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、５８８．９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）を入れて攪拌する。オキサリルクロリド（Ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｃｌ－ＣＯ－ＣＯ－Ｃｌ、２ｅｑ．）をＭＣ １．１ｍｌに溶かして、反応混合物に入れて攪拌する。ＭＣ ２０ｍｌにＤＭＦ（０．１ｅｑ．）を混ぜた溶液を反応混合物に入れて２０℃で１時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）で確認する。反応が完結されると、反応物を濃縮して得た粗生成物であるリノール酸クロリドを６２７．６７ｍｇを次の段階にすぐ使用する。０～１０℃でＴＨＦ ５ｍｌに上で合成したリノール酸クロリド（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れて攪拌する。０～１０℃を維持しながらＴＨＦ １５ｍｌに出発物質である２－メルカプト－１，３－プロパンジオール（２－Ｍｅｒｃａｐｔｏ－１，３－ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ、４５４．２７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌｅ、２ｅｑ．）とＴＥＡ（２ｅｑ．）を混ぜた溶液を上の混合物に滴加した後、同温度で１時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．２）で確認する。反応が完結されると反応物をＨｅｘ（ヘキサン） ２０ｍｌで希釈して濾過し、濃縮する。クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）１０ｍｌに溶かした後、精製水で水洗して、有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮してカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して目的化合物２７を得た。（Ｌ＝リノレオイル、収率＝５９．０５％）
［反応式７ｂ］
Figure 0007105916000039
ＭＣ ９ｍｌに前記反応式７ａで合成した化合物２７（３００ｍｇ、８０９．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＴＥＡ（０．１ｅｑ．）を入れて、塩化アセチル（Ａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、０．８ｅｑ．）を－１０～０℃でゆっくり滴加する。反応物を－１０～０℃で１５分の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）で確認する。ＳＭが５０％程度残ると反応を終結する。精製水とＭＣを０℃で投入した後、３回抽出する。有機層をブライン溶液（ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）で逆水洗して、有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮してカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して目的化合物２８を得た。（収率＝１８．８６％）
［反応式７ｃ］
Figure 0007105916000040
ＭＣ ６００ｍｌに前記反応式７ｂで合成した化合物２８（６０ｍｇ、１４５．４１ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、パルミチン酸（Ｐａｌｍｉｔｉｃ ａｃｉｄ、１．０５ｅｑ．）、ＤＣＣ（１．０５ｅｑ．）とＤＭＡＰ（０．１ｅｑ．）を入れて、２０～２５℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して目的化合物２９を得た。（ＥＣ＿Ａ０５、Ｐ＝パルミトイル、Ｌ＝リノレオイル、収率＝２４．１％）
［実施例２７］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ６０）
［反応式８ａ］
Figure 0007105916000041
アセトニトリル（ＡＣＮ、Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）１４０ｍｌにエタンアミン（Ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ、１．９９ｇ、４４．２ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、ＴＥＡ（５ｅｑ．）を入れて、出発物質であるアクリロイルクロリド（Ａｃｒｙｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、２．５ｅｑ．）を０℃でゆっくり滴加した後、２０℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。前記反応液をＥＡで希釈した後、順次的に１Ｎ－ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３で水洗した後、ブライン溶液（ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）でもう一度水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮する。カラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１→３：１）で精製して目的化合物３０を得た。（収率＝５８．４３％）
［反応式８ｂ］
Figure 0007105916000042
アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）５４ｍｌと精製水３６ｍｌに過マンガン酸カリウム（ＫＭＮＯ４、１．１ｅｑ．）を溶かした後、－５０℃に冷却する。ここに前記反応式８ａで合成した化合物３０（２．５ｇ、２５．２２ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）をゆっくり滴加する。同温度で１０分間攪拌した後、２０℃まで３０分にかけて徐徐に昇温する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応物を濾過し濃縮して目的化合物３１を得た。
［反応式８ｃ］
Figure 0007105916000043
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）１２ｍｌに前記反応式８ｂで合成した化合物３１（２．２ｇ、１６．５２ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、１．２ｅｑ．）とイミダゾール（Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ、２ｅｑ．）を入れて、２０℃で３時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液に精製水とＥＡを入れて、３回抽出した後、ブライン溶液（ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）でもう一度水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮する。カラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１→２：１）で精製して目的化合物３２を得た。（収率＝２８．１４％）
［反応式８ｄ］
Figure 0007105916000044
ＭＣ ８ｍｌに前記反応式８ｃで合成した化合物３２（７５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌｅ、１．０５ｅｑ．）、Ｒ１－ＯＨ（Ｒ１＝炭素数２乃至１８のカルボニル基、１ｅｑ．）、ＤＣＣ（１ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ．）を入れて２０℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．７５）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮した後、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１→５：１）で精製して目的化合物３３を得た。（Ｒ１＝リノレオイル、収率＝５８．４５％）
［反応式８ｅ］
Figure 0007105916000045
Ｎ２－パージ（ｐｕｒｇｅ）下でＭＣ ２ｍｌに前記反応式８ｄで合成した化合物３３（８５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｔｒｉｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｄｅ． ２ｅｑ．）、トリクロロ無水酢酸（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、９ｅｑ．）を２５～３０℃投入する。反応物を８０℃で２．５時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４３）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮した後、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１→５：１）で精製して目的化合物３４を得た。（Ｒ１＝リノレオイル、収率＝８１．４％）
［反応式８ｆ］
Figure 0007105916000046
ＭｅＯＨ １０ｍｌにピリジン（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ）１ｍｌ、前記反応式８ｅで合成した化合物３４（８００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を入れて、２５℃で１時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、Ｒｆ＝０．２２）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮した後、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１→２：１）で精製して目的化合物３５を得た。（Ｒ１＝リノレオイル、収率＝５６．３７％）
［反応式８ｇ］
Figure 0007105916000047
ＭＣ ４ｍｌに前記反応式８ｆで合成した化合物３５（３２０ｍｇ、８０８．９６ｍｍｏｌｅ、１．２ｅｑ．）、Ｒ２－ＯＨ（Ｒ２＝炭素数２乃至１８のカルボニル基、１ｅｑ．）、ＤＣＣ（１．２ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．２ｅｑ．）を入れて２０℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５８）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮した後、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１→５：１）で精製して目的化合物３６を得た。（ＥＣ－Ａ６０、Ｒ１＝リノレオイル、Ｒ２＝パルミトイル、収率７７．８９％）
［実施例２８］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－６０Ａ）
前記実施例２７と実質的に同一な方法で、グリセロール誘導体化合物を合成し、本目的化合物（ＥＣ－６０Ａ）の構造は前記化合物３６でＲ１はパルミトイル、Ｒ２はリノレオイルであり、最終合成段階の収率は６２．１４％である。
［実施例２９］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－Ａ５９）
［反応式９ａ］
Figure 0007105916000048
アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）４５ｍｌと精製水３０ｍｌに過マンガン酸カリウム（ＫＭＮＯ４、１．１ｅｑ．）を溶かした後、－５０℃に冷却する。ここに出発物質である、アクリル酸エチル（Ｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ、２ｇ、１９．９７６ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）をゆっくり滴加する。同温度で１０分間攪拌した後、２０℃まで３０分にかけて徐徐に昇温する。反応はＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応物を濾過した後、精製水、ブライン溶液（ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）とＥＡで３回抽出した後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で脱水して濾過し、濃縮して目的化合物３７を得た。（収率＝３９％）
［反応式９ｂ］
Figure 0007105916000049
ＭＣ ２０ｍｌに前記反応式９ａで合成した化合物３７（１．０５ｇ、７．８３ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、１．２ｅｑ．）とイミダゾール（Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ、２ｅｑ．）を入れて、２０℃で３時間攪拌する。反応はＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１ ｏｒ ９：１、Ｒｆ＝０．４）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液に精製水とＭＣを入れて、３回抽出した後、ブライン溶液（ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｎ．）でもう一度水洗して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮する。カラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１３：１）で精製して目的化合物３８を得た。（収率＝７２％）
［反応式９ｃ］
Figure 0007105916000050
ＭＣ ６．５ｍｌに前記反応式９ｂで合成した化合物３８（６４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌｅ、１．０５ｅｑ．）、Ｒ１－ＯＨ（Ｒ１＝炭素数２乃至１８のカルボニル基、１ｅｑ．）、ＤＣＣ（１．０５ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ．）を入れて２０℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１３：１）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮した後、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１→１００：１）で精製して目的化合物３９を得た。（Ｒ１＝リノレオイル、収率＝６８．５２％）
［反応式９ｄ］
Figure 0007105916000051
Ｎ２－パージ（ｐｕｒｇｅ）下でＭＣ ５ｍｌに前記反応式９ｃで合成した化合物３９（８００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ．）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｔｒｉｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｄｅ、２ｅｑ．）、トリクロロ無水酢酸（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、９ｅｑ．）を２５～３０℃投入する。反応物を８０℃で２．５時間の間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１、Ｒｆ＝０．４３）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮して目的化合物４０（６２０ｍｇ、粗生成物（ｃｒｕｄｅ））を得た。（Ｒ１＝リノレオイル）
［反応式９ｅ］
Figure 0007105916000052
ＭｅＯＨ ２０ｍｌにピリジン（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ）２ｍｌ、前記反応式９ｄで合成した化合物４０（２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、粗生成物（ｃｒｕｄｅ））を入れて、２５℃で１時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４２）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮する。ＥＡと精製水を投入して３回抽出して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過した後、濃縮する。カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１→２０：１）で精製して目的化合物４１を得た。（Ｒ１＝リノレオイル、収率＝３８．２７％）
［反応式９ｆ］
Figure 0007105916000053
ＭＣ ２ｍｌに前記反応式９ｅで合成した化合物４１（２００ｍｇ、５０４．３４ｍｍｏｌｅ、１．２ｅｑ．）、Ｒ２－ＯＨ（Ｒ２＝炭素数２乃至１８のカルボニル基、１ｅｑ．）、ＤＣＣ（１．２１ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．２ｅｑ．）を入れて２０℃で１６時間攪拌する。反応はＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６８）で確認する。ＳＭは完全に消耗される。反応液を濃縮した後、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１→２０：１）で精製して目的化合物４２を得た。（ＥＣ－Ａ５９、Ｒ１＝リノレオイル、Ｒ２＝パルミトイル、収率＝８６．１９％）
［実施例３０］グリセロール誘導体合成（ＥＣ－５９Ａ）
前記実施例２９と実質的に同一な方法で、グリセロール誘導体化合物を合成し、本目的化合物（ＥＣ－５９Ａ）の構造は前記化合物４２でＲ１はパルミトイル、Ｒ２はリノレオイルであり、最終合成段階の収率は８０．９４％である。
［実験例１］ＬＰＳで誘導されたＩＬ－６分泌減少
ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）を１０％添加したＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）培地に、マウスｍａｃｒｏｐｈａｇｅ系列の細胞であるＲＡＷ２６４．７細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ濃度に培養して５％ＣＯ２湿潤インキュベーターで３７℃に細胞を維持して培養した。培養してたＲＡＷ２６４．７細胞を５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌで４８ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに接種して１５時間安定化させた後、下記表２と表３に表せた通りのような種類のグリセロール誘導体化合物で１時間培養液を処理した。１時間後、細胞刺激原にＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃａｒｉｄｅ（ＬＰＳ）を１μｇ／ｍｌを処理して２４時間の間追加に培養した。２４時間後に各ｗｅｌｌ当たり培養上清液０．５ｍｌを回収して遠心分離機（３０００ｒｐｍ、５分間）を利用して上清液を回収した。回収された上清液でＩＬ－６水準をＭｏｕｓｅ ＩＬ－６ ＥＬＩＳＡ ｓｅｔ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で提供するマニュアルに従って測定した。ＥＬＩＳＡ施行前日ＩＬ－６ ｃａｐｔｕｒｅ抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）をリン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）に希釈してｍｉｃｒｏｗｅｌｌにコーティング（Ｃｏａｔｉｎｇ）した後４℃で一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）保管した。各ｗｅｌｌを３回ワッシング（ｗａｓｈｉｎｇ）緩衝液で洗浄した後に２％Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）で１時間の間室温でブロッキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）した。以後３回ワッシング緩衝液で洗浄した後、各ｗｅｌｌに１００μｌずつｓａｍｐｌｅを分注して室温で２時間の間放置した後、ワッシング緩衝液で３回洗浄して希釈したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙを各ウエル（ｗｅｌｌ）に分注して室温で１時間の間反応させる。１時間室温放置した後、２次ＨＲＰ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ抗体を３０分間室温で反応させた後、ワッシング緩衝液で３回洗浄して各Ｗｅｌｌ当たり５０μｌ Ｓｔｏｐ溶液を処理した後ＥＬＩＳＡ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｌｅａｄｅｒ ４５０ｎｍで吸光度を測定し、発現減少率の結果を下記表２及び表３に表せた。
Figure 0007105916000054
Figure 0007105916000055
図１及び図２はＬＰＳで誘導されたＩＬ－６分泌の程度を表せた前記表２と表３の値を図表で表せたことである。前記表２、表３、図１及び図２に表れた通り、ＲＡＷ２６４．７細胞に炎症誘発因子であるＬＰＳを処理すると陰性対照群に比べて約６－１０倍程度炎症サイトカインであるＩＬ－６分泌が増加されるが、すでに炎症サイトカインの発現を阻害する物質であるＥＣ－１８（１－パルミトイル－２－リノレオイル－３－アセチルグリセロール、ＰＬＡＧ）化合物が添加されるとＬＰＳ処理群よりも約３０％程度が発現が減少し本発明のグリセロール誘導体化合物の場合ＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）と類似したり或いはもっと多くＩＬ－６発現を阻害する誘導体としてはＡ０４、Ａ０４－２、Ａ０４－３、Ａ０５、Ａ０６、Ａ０６Ａ、Ａ４４、Ａ５９、Ａ５９Ａ、Ａ６０、Ａ６０Ａ、Ａ７３、Ａ７３Ａ、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ１０５、Ａ１０６があるし少なくは３０％、多くは５０％までＲＡＷ２６４．７細胞でＩＬ－６サイトカイン分泌が減少されることを確認した。特に、Ａ０４－２とＡ０４－３化合物はＬＰＳを処理しなかった陰性対照群のＩＬ－６発現程度を表わせながらＬＰＳの活性を完全に阻害した。
［実験例２］ＩＬ－６で誘導されたＳＴＡＴ３活性化減少
ＳＴＡＴ３活性能確認する方法として二つの実験で進行した。一番目はＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ＩＬ－６細胞を利用してＳＴＡＴ３誘導ＳＥＡＰ（ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）発現で活性程度を確認する方法で、二番目はＳＴＡＴ３と結合するｓｉｓ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｅｌｅｍｅｎｔを含むｐＧＬ４．４７［ｌｕｃ２Ｐ／ＳＩＥ／Ｈｙｇｒｏ］ベクターをＲＡＷ２６４．７細胞に注入してＳＴＡＴ３活性程度を確認する方法である。下記表４は一番目方法を利用して本発明の誘導体化合物のＳＴＡＴ３活性阻害能を確認した。
ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）を１０％添加したＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）培地に、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ＩＬ－６細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ濃度に培養して５％ＣＯ２湿潤インキュベーターで３７℃に細胞を維持して培養した。培養してたＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ＩＬ－６細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌに接種して下記表３に表せた通りのような種類のグリセロール誘導体化合物で１時間培養液に処理した後、ＳＴＡＴ３活性のためにＩＬ－６（５ｎｇ／ｍｌ）を２４時間の間追加に培養した。２４時間後に各ｗｅｌｌ当たり培養上清液を回収して遠心分離機（３０００ｒｐｍ、５分間）を利用して上清液を回収した。回収された上清液でＳＥＡＰ発現水準をＱｕａｎｔｉ ｂｌｕｅ ｒｅａｇｅｎｔと上清液を１：１０比率で混ぜて約３０分間３７°Ｃで放置した後Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを利用して６５０ｎｍ波長でＳＥＡＰ濃度を確認したその結果は下記表４に表せた。
Figure 0007105916000056
図３はＩＬ－６で誘導されたＳＴＡＴ３活性化程度を表せた前記表４の値を図表に表せたことである。前記表４と図３に表れた通り、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ＩＬ－６細胞にＩＬ－６サイトカインを処理すると陰性対照群に比べてＳＴＡＴ３活性が約２．３倍が増加されるが、ＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）処理群はＬＰＳ処理群に比べて約２５％程度ＳＴＡＴ３活性が減少された。本発明のグリセロール誘導体化合物の場合、たいていＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）と類似な程度にＳＴＡＴ３活性を減少させる誘導体としてはＡ０４、Ａ０６、Ａ１１、Ａ１２があるし大部分が約２５％程度ＳＴＡＴ３活性を減少させることを確認した。Ａ０４－２とＡ０４－３の場合はＩＬ－６を処理しなかった陰性対照群と同じくらいＬＰＳによるＳＴＡＴ３活性を阻害することを確認した。
［実験例３］ＩＬ－６で誘導されたＳＴＡＴ３活性化減少
ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）を１０％添加したＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）培地に、ＲＡＷ２６４．７細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ濃度に培養して５％ＣＯ２湿潤インキュベーターで３７℃に細胞を維持して培養した。培養してたＲＡＷ２６４．７細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで４８ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに接種して１８時間安定化させた。以後ｓｉｓ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｅｌｅｍｅｎｔを含むｐＧＬ４．４７［ｌｕｃ２Ｐ／ＳＩＥ／Ｈｙｇｒｏ］ベクターをＡｔｔｒａｃｔｅｎｅと一緒に混ぜて室温で１５分間複合体形成を誘導させる。この複合体を細胞に処理した後１８時間追加培養をした。追加培養以後各ｗｅｌｌに下記表５に表せた通りのような種類のグリセロール誘導体化合物で１時間培養液に処理した後、ＳＴＡＴ３活性のためにＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）を１８時間の間追加に培養した。１８時間後に各ｗｅｌｌ当たり培養上清液を除去して残っている細胞をＣｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒでｌｙｓｉｓさせた後ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅを回収する。回収したｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ １０μｌにｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅａｇｅｎｔ ９０μｌを混ぜてＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒを使用して蛍光程度を確認したその結果は下記表５に表せた。
Figure 0007105916000057
図４はＩＬ－６で誘導されたＳＴＡＴ３活性化程度を表せた前記表５の値を図表に表せたことである。前記表５と図４に表れた通り、ＲＡＷ２６４．７細胞にＬＰＳを処理すると陰性対照群に比べてＳＴＡＴ３活性が約８．５倍が増加されるが、ＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）処理群は約５０％まで活性が減少されたし、本発明のグリセロール誘導体化合物の場合、ＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）と類似な程度にＳＴＡＴ３活性を減少させる誘導体としてはＡ５９、Ａ５９Ａ、Ａ１０４、Ａ１１１、Ａ１１３、Ａ１１４があることを確認した。
［実験例４］ＴＨＰ－１細胞でのＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）発現減少
ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）を１０％添加したＲＰＭＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）培地に、人間ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ系列の細胞であるＴＨＰ－１細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度に培養して５％ＣＯ２湿潤インキュベーターで３７℃に細胞を維持して培養した。培養してたＴＨＰ－１細胞を１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌで１２ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに接種して３０分間安定化させた後、下記表６に表せた通りのような種類のグリセロール誘導体化合物で１時間前記培養液を処理する。１時間後、細胞刺激原にＧｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（２μｇ／ｍｌ）を処理して２４時間の間追加に培養した。２４時間後に各ｗｅｌｌ当たり培養上清液１．５ｍｌを回収して遠心分離機（３０００ｒｐｍ、５分間）を利用して上清液を回収する。回収された上清液でＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）水準をｈｕｍａｎ ＩＬ－８ ＥＬＩＳＡ ｓｅｔ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で提供するマニュアルに従って測定した。ＥＬＩＳＡ施行前日ＩＬ－８ ｃａｐｔｕｒｅ抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）をリン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）に希釈してｍｉｃｒｏｗｅｌｌにコーティング（Ｃｏａｔｉｎｇ）した後４℃でｏｖｅｒｎｉｇｈｔして保管した。各ｗｅｌｌを３回ワッシング（ｗａｓｈｉｎｇ）緩衝液で洗浄した後に２％Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）で１時間の間室温でｂｌｏｃｋｉｎｇした。以後３回ワッシング緩衝液で洗浄した後、各ｗｅｌｌに１００μｌずつｓａｍｐｌｅを分注して室温で２時間の間放置した後ワッシング緩衝液で３回洗浄して希釈したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙを各ｗｅｌｌに分注して室温で１時間の間反応させる。１時間室温放置した後、２次ＨＲＰ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ抗体を３０分間室温で反応させた後、ワッシング緩衝液で３回洗浄して各Ｗｅｌｌ当たり５０μｌ Ｓｔｏｐ溶液を処理した後ＥＬＩＳＡ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｌｅａｄｅｒ ４５０ｎｍで吸光度を測定し、発現増加率の結果は下記表６の通りだった。
Figure 0007105916000058
図５はＴＨＰ－１細胞でのＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）発現程度を表せた前記表６の値を図表に表せたことである。前記表６と図５で表れた通り、ＴＨＰ－１細胞に抗癌剤一種であるＧｅｍｃｉｔａｂｉｎｅを処理すると陰性対照群に比べて約１３倍程度好中球細胞募集因子であるＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）ケモカインの分泌を増加させるが、ＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）処理すると約２０％程度ＣＸＣＬ８発現を減少させたし本発明のグリセロール誘導体化合物の処理が添加されるとＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）と類似な程度にＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）ケモカインの分泌を減少させる誘導体としてはＡ０４－３、Ａ０５、Ａ４４、Ａ４５があるしＡ０４－３の場合、約３５％程度まで減少させることを確認した。
［実験例５］Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを利用したＨＬ－６０細胞株の移動減少
ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）を１０％添加したＲＰＭＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）培地に、人間ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ系列の細胞であるＴＨＰ－１細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度で継代培養して５％ＣＯ２湿潤インキュベーターで３７℃に細胞を維持して培養した。Ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ時下部ｗｅｌｌに処理するＴＨＰ－１細胞培養液を準備するために、先ず培養してたＴＨＰ－１細胞を１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌで１２ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに接種して３０分間安定化させた後、下記表７に表せた通りのような種類のグリセロール誘導体化合物で１時間前記培養液に処理する。１時間後、細胞刺激原にＧｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（２μｇ／ｍｌ）を処理して２４時間の間追加に培養した。２４時間後に各ｗｅｌｌ当たり培養上清液１．５ｍｌを回収して遠心分離機（３０００ｒｐｍ、５分間）を利用して上清液を回収する。回収した上清液をＣｕｌｔｒｅｘ ９６ ｗｅｌｌ Ｌａｍｉｎｉｎ Ｃｅｌｌ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｓｓａｙで提供するマニュアルに従って実験を進行した。本実験であるＴｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｓｓａｙを遂行する一日前日上部のＩｎｖａｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒに１ × Ｌａｍｉｎ Ｉ溶液を処理してコーティングした。２４時間後ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）を１０％添加したＲＰＭＩ１６４０培地に培養したＨＬ－６０細胞を５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｃｈａｍｂｅｒに分注して下部のｃｈａｍｂｅｒには予め準備したＴＨＰ－１培養上清液を１５０μｌずつ入れてあげた。２４時間の間培養した後、上部Ｃｈａｍｂｅｒを除去して下部ｃｈａｍｂｅｒを遠心分離機で細胞をｃｈａｍｂｅｒ床に付着して上清液は除去した。Ｃｅｌｌ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ溶液を入れて１時間反応させた後、蛍光ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを利用して出た値を細胞数に換算して計算したＨＬ－６０細胞の移動減少結果は下記表７の通りである。
Figure 0007105916000059
図６はＴｒａｎｓｗｅｌｌを利用したＨＬ－６０細胞株の移動程度を表せた前記表７の値を図表に表せたことである。前記表７と図６で表れた通り、ＴＨＰ－１細胞に抗癌剤一種であるＧｅｍｃｉｔａｂｉｎｅを処理すると陰性対照群に比べて約２倍程度好中球細胞移動が増加し、ＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）を処理すると陰性対照群と類似にＨＬ－６０細胞の移動が減少した。本発明のグリセロール誘導体化合物の処理が添加されるとＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）と類似に細胞移動を減少させる誘導体としてはＡ７３とＡ７５があることを確認した。
［実験例６］ＩＬ－４で誘導されたＳＴＡＴ６活性化減少
ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）を１０％添加したＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）培地に、Ａ５４９細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ濃度で継代培養して５％ＣＯ２湿潤インキュベーターで３７℃に細胞を維持して培養した。培養してたＡ５４９細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで４８ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに接種して１８時間安定化させた。以後ＳＴＡＴ６結合ｐｒｏｍｏｔｅｒ部分を含むｐＧＬ４－ＳＴＡＴ６ ｒｅｐｏｒｔｅｒベクターをＡｔｔｒａｃｔｅｎｅと一緒に混ぜて室温で１５分間複合体形成を誘導させる。この複合体を細胞に処理した後２４時間追加培養をした。追加培養以後各ｗｅｌｌに下記表８と表９に表せた通りのような種類のグリセロール誘導体化合物で１時間培養液に処理した後、ＳＴＡＴ６活性のためにＩＬ－４（２ｎｇ／ｍｌ又は１０ｎｇ／ｍｌ）を２０時間の間追加に培養した。２０時間後に各ｗｅｌｌ当たり培養上清液を除去して残っている細胞を細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）で溶解（ｌｙｓｉｓ）させた後細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を回収する。回収した細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）１０μｌにルシフェラーゼ試薬（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅａｇｅｎｔ）９０μｌを混ぜてルミノメーター（Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ）を使用して蛍光程度を確認し、その結果は下記表８及び表９に表せた。
Figure 0007105916000060
Figure 0007105916000061
図７及び図８はＩＬ－４で誘導されたＳＴＡＴ６活性化程度を表せた前記表８及び表９の値を図表に表せたことである。前記表８と９及び図７と８に表れた通り、Ａ５４９細胞にＩＬ－４を処理すると陰性対照群に比べてＳＴＡＴ６活性がＩＬ－４処理量に従って約１２０倍から２０００倍まで増加されるが、ＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）処理すると約５０％までＳＴＡＴ６活性を減少させた。本発明のグリセロール誘導体化合物の場合、ＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）と類似な程度に有意にＳＴＡＴ６活性を減少させる誘導体としてはＡ０４－２、Ａ０４－３、Ａ０６、Ａ１２、Ａ５９、Ａ６０Ａ、Ａ７３、Ａ７３Ａ、Ａ７６があるし、大部分ＥＣ－１８処理群結果と類似な程度にＳＴＡＴ６活性が減少することを確認した。その中で、Ａ０４－２、Ａ０４－３、Ａ７３Ａの場合はＥＣ－１８処理群よりけた外れにＳＴＡＴ６活性を最大約８０％まで減少させることを確認した。
［実験例７］ＰＫＣ ａｃｔｉｖａｔｏｒで誘導されたＩＬ－４分泌減少
ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）を１０％添加したＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）培地に、マウスリンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍａ）系列の細胞であるＥＬ－４細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ濃度で継代培養して５％ＣＯ２湿潤インキュベーターで３７℃に細胞を維持して培養した。培養してたＥＬ－４細胞を５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌで４８ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに接種して３０分間安定化させた後、下記表１０と表１１に表せた通りのような種類のグリセロール誘導体化合物で２時間培養液を処理した。２時間後、細胞刺激原にＰＫＣ ａｃｔｉｖａｔｏｒ（ｐ１０、ＰＭＡ一種）０．５μｇ／ｍｌを処理して１８時間の間追加に培養した。１８時間後に各ｗｅｌｌ当たり培養上清液０．５ｍｌを回収して遠心分離機（３０００ｒｐｍ、５分間）を利用して上清液を回収した。回収された上清液でＩＬ－４水準をＭｏｕｓｅ ＩＬ－４ ＥＬＩＳＡ ｓｅｔ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で提供するマニュアルに従って測定した。ＥＬＩＳＡ施行前日ＩＬ－４捕獲抗体（ｃａｐｔｕｒｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ）をリン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）に希釈してｍｉｃｒｏｗｅｌｌにコーティング（Ｃｏａｔｉｎｇ）した後４℃で一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）保管した。各ｗｅｌｌを３回ワッシング（ｗａｓｈｉｎｇ）緩衝液で洗浄した後に２％Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）で１時間の間室温でブロッキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）した。以後３回ワッシング緩衝液で洗浄した後、各ｗｅｌｌに１００μｌずつサンプル（ｓａｍｐｌｅ）を分注して室温で２時間の間放置した後、ワッシング緩衝液で３回洗浄して希釈した検出抗体（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を各ウエル（ｗｅｌｌ）に分注して室温で１時間の間反応させる。１時間室温放置した後、２次ＨＲＰ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ抗体を３０分間室温で反応させた後、ワッシング緩衝液で３回洗浄して各Ｗｅｌｌ当たり５０μｌ Ｓｔｏｐ溶液を処理した後ＥＬＩＳＡ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｌｅａｄｅｒ ４５０ｎｍで吸光度を測定し、発現減少率の結果を下記表１０及び表１１に表せた。
Figure 0007105916000062
Figure 0007105916000063
図９及び図１０はＰＫＣ ａｃｔｉｖａｔｏｒで誘導されたＩＬ－４分泌程度を表せた前記表１０及び表１１の値を図表に表せたことである。前記表１０、表１１、図９及び図１０で表れた通り、マウスＥＬ－４細胞にＰＫＣ ａｃｔｉｖａｔｏｒを処理すると陰性対照群に比べて急激にＩＬ－４サイトカインの分泌を増加させるが、ＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）処理すると約２０％から６０％程度までＩＬ－４発現を減少させたし、本発明のグリセロール誘導体化合物の処理が添加されるとＥＣ－１８（ＰＬＡＧ）と類似な程度にＩＬ－４ケモカインの分泌を減少させる誘導体としてはＡ７４、Ａ７５、Ａ７７、Ａ１０４、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１１１、Ａ１１２、Ａ１１３があるし約２０％から６０％まで減少させることを確認した。

Claims (9)

  1. 下記化学式２又は３で表されるグリセロール誘導体。
    ［化学式２］
    Figure 0007105916000064
    前記化学式２で、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは－ＮＨＲ４又は－ＳＲ４（ここで、Ｒ４はアセチル（Ａｃｅｔｙｌ）、パルミトイル（Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）、リノレオイル（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ）又はミリストイル（Ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）である）であり、残りは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は炭素数１乃至１７の鎖状又は分枝状脂肪族炭化水素基又は炭素数３乃至６の環状脂肪族炭化水素基である）である。
    ［化学式３］
    Figure 0007105916000065
    前記化学式３で、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してパルミトイル（Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）又はリノレオイル（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ）であり、Ｒ８は－ＯＲ９又は－ＮＨＲ９（ここで、Ｒ９は炭素数１乃至３のアルキル基である）である。
  2. Ｒ ５はメチル（Ｍｅｔｈｙｌ）、エチル（ｅｔｈｙｌ）、プロピル（Ｐｒｏｐｙｌ）、ブチル（Ｂｕｔｙｌ）、ペンタデシル（Ｐｅｎｔａｄｅｘｙｌ）、ヘプタデシル－８，１１－ジエン（ｈｅｐｔａｄｅｃｙｌ－８，１１－ｄｉｅｎｅ）、１－メチルプロピル（１，１－Ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）、ｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ）、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）である、請求項１に記載のグリセロール誘導体。
  3. Ｒ ９はエチル（ｅｔｈｙｌ）である、請求項１に記載のグリセロール誘導体。
  4. 下記化学式２又は３で表されるグリセロール誘導体を有効成分として含む免疫調節剤。［化学式２］
    Figure 0007105916000066
    前記化学式２で、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは－ＮＨＲ４又は－ＳＲ４（ここで、Ｒ４はアセチル（Ａｃｅｔｙｌ）、パルミトイル（Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）、リノレオイル（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ）又はミリストイル（Ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）である）であり、残りは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は炭素数１乃至１７の鎖状又は分枝状脂肪族炭化水素基又は炭素数３乃至６の環状脂肪族炭化水素基である）である。
    ［化学式３］
    Figure 0007105916000067
    前記化学式３で、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してパルミトイル（Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）又はリノレオイル（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ）であり、Ｒ８は－ＯＲ９又は－ＮＨＲ９（ここで、Ｒ９は炭素数１乃至３のアルキル基である）である。
  5. 前記グリセロール誘導体はＩＬ－４、ＩＬ－６、及びＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）からなる群から選択される一つ以上の炎症サイトカインの過発現を抑制する、請求項４に記載の免疫調節剤。
  6. 前記グリセロール誘導体はバクテリア又はウイルス感染疾患、急性及び慢性炎症肺疾患、肺炎、自己免疫疾患、アレルギー疾患及び癌からなる群から選択される免疫疾患を予防又は治療する、請求項５に記載の免疫調節剤。
  7. 前記グリセロール誘導体の含量は０．０００１乃至１００．０重量％である、請求項６に記載の免疫調節剤。
  8. 請求項４～７のいずれか一項に記載の免疫調節剤を非ヒト個体に投与する段階を含む、免疫調節方法。
  9. 下記化学式２又は３で表されるグリセロール誘導体を有効成分として含む免疫調節用健康機能食品組成物。
    ［化学式２］
    Figure 0007105916000068
    前記化学式２で、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは－ＮＨＲ４又は－ＳＲ４（ここで、Ｒ４はアセチル（Ａｃｅｔｙｌ）、パルミトイル（Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）、リノレオイル（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ）又はミリストイル（Ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）である）であり、残りは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５（ここで、Ｒ５は炭素数１乃至１７の鎖状又は分枝状脂肪族炭化水素基又は炭素数３乃至６の環状脂肪族炭化水素基である）である。
    ［化学式３］
    Figure 0007105916000069
    前記化学式３で、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してパルミトイル（Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）又はリノレオイル（Ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ）であり、Ｒ８は－ＯＲ９又は－ＮＨＲ９（ここで、Ｒ９は炭素数１乃至３のアルキル基である）である。
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