CN114773241A - 一种巯基羧酸酯的连续化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种巯基羧酸酯的连续化合成方法。所述的巯基羧酸酯的制备方法，包括如下步骤：(1)采用巯基羧酸和醇为反应原料，在离子液体1‑(3‑磺酸)丙基‑3‑甲基咪唑硫酸氢盐催化作用下，通过微通道反应器进行连续化合成；(2)反应完成后，反应液冷却后静置分层，对上层有机相进行溶剂脱除，得到巯基羧酸酯。反应高效，工艺简单。同时由于催化剂亲水，产品疏水，催化剂易回收套用。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种巯基羧酸酯的连续化合成方法。
背景技术
巯基化合物作为一类重要的工业原料和药物中间体，近年来受到了人们越来越多的关注，研究开发该系列化合物的关键是要找到绿色高效的制备工艺。其中3-巯基丙酸甲酯是一种用途广泛的化学品。其主要用于医药中间体、苯酚缩聚剂、树脂稳定剂、重金属去除剂及重金属解毒。3-巯基丙酸甲酯也是酶法合成辛伐他汀侧DMB-S-MMP3-[(2,2-甲基-1-氧代丁基)硫]丙酸甲酯的原料，辛伐他汀是一种口服降血脂药物，在运动减脂期服用可降低血脂，也可以减少高心脏病风险者的发作。
与其他酯化反应类似，3-巯基丙酸甲酯传统的合成路线是以浓硫酸为催化剂，在CO2氛围下，3-巯基丙酸跟甲醇回流反应。但这种方法脱水较困难，对设备损害严重，并且污染环境。
肖海焕等报道了3-巯基丙酸甲酯的一种合成方法是在亚硫酸钠条件下通过硫化氢和3,3-二硫代二丙酸二甲酯反应制得，但产率普遍较低。此外该反应通常需在高压釜内进行，因此对设备要求较高，不适于连续合成工艺；而且在较高压力下通入硫化氢气体，具有很大的危险性。
因此，找到一种绿色高催化活性合成3-巯基丙酸甲酯的催化剂，是当前解决该工艺路线的有效手段。
离子液体被认为是挥发性有机溶剂的合适替代物，可以溶解各种有机、无机和有机金属物质，具有高极性，蒸汽压低且不挥发，耐300℃的高温，具有高导电性等优点。其作为催化剂有很大潜力，自从Cole等人首次合成了磺酸基功能化的咪唑盐和季鏻盐离子液体并将其用作合成乙酸乙酯的双催化剂和溶剂以来，将酸性离子液体用作费歇尔酯化反应介质的研究受到了广泛关注。带磺酸基功能化的离子液体呈很强而稳定的
酸性，对水有很好的稳定性，制备过程简单，循环利用效果好。而离子液体用于催化巯基化合物的合成目前未见有相关报道。
发明内容
针对现有技术问题，本发明提供了一种巯基羧酸酯的连续化合成方法，本方法以巯基羧酸与相应的醇为反应原料(例如3-巯基丙酸甲酯的合成以3-巯基丙酸和甲醇为反应原料)，以离子液体1-(3-磺酸)丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐为催化剂，通过微通道反应器进行连续化合成巯基羧酸酯。本方法的反应转化率和选择性高，合成效率高，且催化剂易于回收利用，生产成本低、产品品质稳定。相比传统工艺，本方法更加环保、高效。
本发明一种巯基羧酸酯的连续化合成方法具体技术方案如下：
具体步骤包括：将巯基羧酸、醇、离子液体1-(3-磺酸)丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐按比例持续打入微通道反应器，反应液在微通道反应器的停留时间为10-90秒；反应液流出后进行冷却后静置分层，上层反应液减压蒸馏除去过量醇，即得巯基羧酸酯；下层离子液体经减压除水后循环使用。本方法中反应液停留时间短，原料转化不完全；停留时间进一步延长，反应转化率变化不大，但生产效率下降，生产成本升高。
为了确保原料巯基羧酸反应完全，巯基羧酸与醇摩尔比为1:1-5，优选1:2-4.5。醇配比低于本发明范围，反应转化率会显著降低，反应效率显著降低；醇配比高于本发明范围，会增加后处理难度，且生产效率下降。
微通道反应器的反应温度优选为30-100℃。本发明方法可以适用非常广泛的反应温度，反应温度过低，原料巯基羧酸转化率偏低，反应温度过高，部分原料易发生汽化，致使混合效率降低，反应效果下降。但为了得到最佳反应效率，反应温度优选60-80℃。
催化剂用量为巯基羧酸质量的2％-20％。催化剂用量加入过少，反应效率低，原料巯基羧酸转化不完全；催化剂用量加入过多，转化率提高不明显，而且增加催化剂用量会提高生产成本。
本发明方法中所述的巯基羧酸可以是C4及C4以下的巯基羧酸，包括3-巯基丙酸、3-巯基丁酸、4-巯基丁酸、巯基乙酸等巯基羧酸；所述的醇可以C4及C4以下醇类，包括甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，确保反应体系的相容性，从而保证反应效果。
本发明的技术效果如下：
本发明采用微通道反应器进行巯基羧酸酯合成，生产效率高，安全性高，且产品品质稳定。本发明催化剂采用1-(3-磺酸)丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐，首次将其用于巯基羧酸与醇的酯化反应，一方面该催化剂为液体形式，更适用于微通道反应器；另一方面该催化剂不仅催化活性高，而且亲水性强，反应过程中生成的水，更好的溶于离子液体催化剂中，达到了常规反应中的分水效果，促使反应更好的进行；另外，反应完成后，通过简单的分液操作即可实现产品和催化剂的高效分离，催化剂损失率低。
综上所述，本发明所述方法具有较强的普适性，对于系列巯基羧酸酯的合成均呈现优异的反应效果。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。除特殊说明外，以下实施例中均采用常规技术操作完成。
实施例1
称取甲醇1810g，3-巯基丙酸2000g，催化剂100g，将3-巯基丙酸和催化剂混合均匀，甲醇、3-巯基丙酸、催化剂溶液分别经泵打入微通道反应器中，在50℃进行反应，调整泵的进料速度，控制3-巯基丙酸与甲醇的摩尔比为1:3、停留时间为10秒。接收反应物料，将液体静置分层，上层反应液蒸馏分离得到3-巯基丙酸甲酯2139.9g，计算收率为94.6％.。下层离子液脱水后质量为210g，定量分析其中巯基丙酸含量为51.4％。采用回收的离子液进行循环套用，套用时，巯基丙酸加入量补加至配比值。离子液循环套用5批次实验结果如下：
在相同的反应条件下进，催化剂连续套用5次，结果如下：
实施例2
称取甲醇1070g，3-巯基丁酸2000g，催化剂200g，将3-巯基丁酸和催化剂混合均匀，甲醇、4-巯基丁酸催化剂溶液分别经泵打入微通道反应器中，在30℃进行反应，调整泵的进料速度，控制4-巯基丁酸与甲醇的摩尔比为1:2、停留时间为90秒。接收反应物料，将液体静置分层，上层反应液蒸馏分离得到4-巯基丁酸甲酯2088.2g，计算收率为93.5％.。下层离子液脱水后质量为332g，定量分析其中3-巯基丁酸含量为39.2％。
实施例3
称取乙醇3500g，巯基乙酸2000g，催化剂300g，将巯基乙酸和催化剂混合均匀，乙醇、巯基乙酸催化剂溶液分别经泵打入微通道反应器中，在60℃进行反应，调整泵的进料速度，控制巯基乙酸与乙醇的摩尔比为1:3.5、停留时间为20秒。接收反应物料，将液体静置分层，上层反应液蒸馏分离得到巯基乙酸乙酯2481.5g，计算收率为95.2％。下层离子液脱水后质量为398g，定量分析其中巯基乙酸含量为24.2％。
实施例4
称取乙醇905g，4-巯基丁酸2000g，催化剂200g，将4-巯基丁酸和催化剂混合均匀，乙醇、4-巯基丁酸催化剂溶液分别经泵打入微通道反应器中，在100℃进行反应，调整泵的进料速度，控制4-巯基丁酸与乙醇的摩尔比为1:1.5、停留时间为10秒，已达乙醇沸点，需背压0.3-0.5MPa。接收反应物料，将液体静置分层，上层反应液蒸馏分离得到4-巯基丁酸乙酯2296.8g，计算收率为93.2％。下层离子液脱水后质量为338g，定量分析其中4-巯基丁酸含量为40.2％。
实施例5
称取乙醇3475g，3-巯基丙酸2000g，催化剂100g，将3-巯基丙酸和催化剂混合均匀，乙醇、3-巯基丙酸催化剂溶液分别经泵打入微通道反应器中，在80℃进行反应，调整泵的进料速度，控制3-巯基丙酸与乙醇的摩尔比为1:4、停留时间为40秒,已达乙醇沸点，需背压0.3-0.5MPa。接收反应物料，将液体静置分层，上层反应液蒸馏分离得到3-巯基丙酸乙酯2379.5g，计算收率为94.2％。下层离子液脱水后质量为218g，定量分析其中3-巯基丙酸含量为53.2％。
Claims (10)
1.一种巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于，具体步骤包括：将巯基羧酸、醇、离子液体1-(3-磺酸)丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐按比例持续打入微通道反应器，反应液在微通道反应器的停留时间为10-90秒；反应液流出后进行冷却后静置分层，上层反应液减压蒸馏除去过量醇，即得巯基羧酸酯；下层离子液体经减压除水后循环使用。
2.根据权利要求1所述的巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于，巯基羧酸与醇摩尔比为1:1-5。
3.根据权利要求2所述的巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于：所述的巯基羧酸与醇摩尔比为1:2-4.5。
4.根据权利要求1所述的巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于，微通道反应器的反应温度优选为30-100℃。
5.根据权利要求4所述的巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于，微通道反应器的反应温度优选为60-80℃。
6.根据权利要求1所述的巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于，催化剂用量为巯基羧酸质量的2％-20％。
7.根据权利要求1所述的巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于，所述的巯基羧酸是C4及C4以下的巯基羧酸。
8.根据权利要求1或7所述的巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于，所述的巯基羧酸选自3-巯基丙酸、3-巯基丁酸、4-巯基丁酸、巯基乙酸。
9.根据权利要求1所述的巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于，所述的醇为C4及C4以下醇类。
10.根据权利要求1或9所述的巯基羧酸酯的连续化合成方法，其特征在于，所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇。
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