JP5189165B2 - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−(CH2)nCH(CH3)OHまたは−(CH2)nOCH3であるか;あるいは、
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、五〜七員単環式環(これは、R1およびR2が結合しているN原子と、場合により、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含む)を形成し、
ここで、この五〜七員単環式環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキルおよび−(CH2)nOHから独立して選択される置換基で一または二置換されており;
R3は、H、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立して選択される1以上の置換基であり;
R4は、水素、−OH、−NHC(=O)CH3または−NHS(=O)(=O)CH3であり;
nは、1、2、3または4である]
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。
5−ベンジルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−シクロヘキシルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−シクロブチルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(ベンジル−メチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(メチル−フェネチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−アゼパン−1−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−モルホリン−4−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(4−ヒドロキシ−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;および
5−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド
から選択される式(I)の化合物が好ましい。
5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(メチル−フェネチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−アゼパン−1−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−モルホリン−4−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;および
5−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド
から選択される式(I)の化合物が好ましい。
で示される化合物と、式:HNR1R2で示される化合物との反応;または、
式(III):
で示される化合物と、式(IV):
で示される化合物との反応[ここで、R1、R2、R3およびR4は上記と同義である]
を含む、式(I)の化合物の製造方法にも関する。
アミノピラゾール誘導体のサンドマイヤー型反応により、式4で示されるクロロピラゾールを得;
式4のクロロピラゾールにおけるエチルエステルの加水分解により、式5で示されるカルボン酸を得;
式5のカルボン酸と式6で示されるアミノアダマンタン誘導体のカップリングにより、式7で示される1−アリール−5−クロロ−ピラゾール−4−カルボキサミドを得;そして、
式7の1−アリール−5−クロロ−ピラゾール−4−カルボキサミドにおける塩素の置換により、式1の置換5−アミノピラゾールを得る。
試薬はAldrich、Sigma、Bachem Biosciences、Advanced ChemTech、LancasterおよびArgonaut Argogelから購入し、さらなる精製をせずに使用した。特に指摘のない限り、全ての試薬を商業的供給源から入手した。LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)スペクトルは以下の系を用いて記録した。質量スペクトル測定のため、系を、Micromass Platform II:APIイオン化(正のエレクトロスプレー)(質量範囲:150〜1200amu)で構成した。同時クロマトグラフィー分離を以下のHPLC系で達成した:カラム、ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å(3.2x30mm)カートリッジ;移動相A:水(0.02%TFA)および相B:アセトニトリル(0.02%TFA);勾配 10%B〜90%B(3分間);平衡時間、1分間;流速2mL/分。
Claims (27)
- 式(I):
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−(CH2)nCH(CH3)OHまたは−(CH2)nOCH3であるか;あるいは、
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、五〜七員単環式環(これは、R1およびR2が結合しているN原子と、場合により、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含む)を形成し、
ここで、この五〜七員単環式環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキルおよび−(CH2)nOHから独立して選択される置換基で一または二置換されており;
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立して選択される1以上の置換基であり;
R4は、水素、−OH、−NHC(=O)CH3または−NHS(=O)(=O)CH3であり;
nは、1、2、3または4である]
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩。 - R1が、水素であり、そしてR2が、低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−(CH2)nCH(CH3)OHまたは−(CH2)nOCH3である、請求項1記載の化合物。
- R1が、低級アルキルであり、そしてR2が、低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−(CH2)nCH(CH3)OHまたは−(CH2)nOCH3である、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、イソプロピル、−CH2−フェニル、−CH2−ピリジニル、−CH2−シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロブチル、−CH2CH2−フェニル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、−CH2−テトラヒドロフラニルまたはメトキシプロピルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合しているN原子と一緒になって非置換五〜七員単環式環(これは、R1とR2が結合しているN原子を含む)を形成する、請求項1記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合しているN原子と一緒になって非置換五〜七員単環式環(これは、R1とR2が結合しているN原子と、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含む)を形成する、請求項1記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合しているN原子と一緒になって五〜七員単環式環(これは、R1とR2が結合しているN原子を含む)を形成し、ここで、この五〜七員単環式環は、ヒドロキシ、低級アルキルまたは−(CH2)nOHで一または二置換されている、請求項1記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合しているN原子と一緒になって五〜七員単環式環(これは、R1とR2が結合しているN原子と、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含む)を形成し、ここで、この五〜七員単環式環は、ヒドロキシ、低級アルキルまたは−(CH2)nOHで一または二置換されている、請求項1記載の化合物。
- −NR1R2が、ピロリジニル、ジメチルピロリジニル、メチルピロリジニル、メチルピペリジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、アゼパニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシピペリジニルまたはヒドロキシピロリジニルである、請求項1および請求項6〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、水素またはハロゲンである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、水素、−OHまたは−NHC(=O)CH3である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- 5−イソプロピルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−ベンジルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−シクロヘキシルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−シクロブチルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(ベンジル−メチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(メチル−フェネチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−アゼパン−1−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−モルホリン−4−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(4−ヒドロキシ−ブチルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;および
5−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド、から選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。 - 5−イソプロピルアミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(メチル−フェネチル−アミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−アゼパン−1−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−モルホリン−4−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;
1−フェニル−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;および
5−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド、から選択される請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1に関連する障害により惹起される疾病の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物および治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 糖尿病、肥満、摂食障害または脂質異常症の治療または予防用医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 糖尿病、肥満、摂食障害または脂質異常症の治療または予防用医薬として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- II型糖尿病の治療または予防用医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
- II型糖尿病の治療または予防用医薬として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項17の方法に従って製造された、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 糖尿病、肥満、摂食障害または脂質異常症の治療または予防用の請求項20記載の医薬組成物。
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