DE1795735C3 - Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
CH = O
in der R einen Phenyl-, Tolyl-, 4-Chlor-phenyl-,
2-Naphthyl-, 4-Dimethylaminophenyl-, 2- oder
4-Pyridyl- oder 2-Thiazolylrest darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß unter Anwendung an sich bekannter Methoden mit
man 3-Formyl-rifamycin-SV der Formel Il einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
C22H36O5 CO
H2-NR (111)
(Π)
CH-= O
nach an sich bekannten Methoden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H2-NR (III)
umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat.
3. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch
1 und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind Rifamycin-SV-Derivate der allgemeinen Formel 1
C22H36O5 CO
HO OH
H1C
(D
CH - NR
in der R einen Phenyl-, Tolyl-, 4-Chlor-phenyl-,
umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat.
In der deutschen Palentschrift 10 89513 ist die
Herstellung des Antibiotikums Rifamycin durch Züchtung von Streptomyces mediterranei ATCC 13685
beschrieben. In diesem Patent ist auch angegeben, daß Rifamycin aus einem Gemisch antibiotisch wirksamer
Substanzen besteht. Eine dieser Substanzen, Rifamycin B mit der Summenformel C39H49NO14,
stellt eine zweibasische Säure (pH IV2 = 2,8; pH
2'/2 = 6,7) dar, wobei eine der Säuregruppen eine
Carboxylgruppe ist. Eine der besonderen Eigenschaften dieses Antibiotikums besteht darin, daß seine
Wirksamkeit zunimmt, wenn es in Wasser gelöst wird, d. h., es wandelt sich in eine andere Substanz mit
höherer antibakterieller Wirksamkeit um. Das aktivere, als Rifamycin-S bezeichnete Produkt hat die
Summenformel C17H45NO12. Es kann durch milde
Reduktion in ein weiteres Antibiotikum der Rifamycinklasse, das Rifamycin-S V (C37 H47 N O12), umgewandelt
werden.
Das Verfahren zur Herstellung von Rifamycin-SV besteht in der Oxydation von Rifamycin-B zu Rifamycin-O,
der Hydrolyse von Rifamycin-O unter Abspaltung von Glykolsäure zu Rifamycin-S und der
Reduktion von Rifamycin-S zu Rifamycin-SV. Sowohl Rifamycin-S als auch Rifamycin-SV weisen
keine Carboxylgruppe auf. Sie wird während der Aktivierungsstufe in Form von Glykolsäure ahgespalten.
Die Struktur der Rifamycine ist in Experientia, Bd. 20 (1964), S. 336 veröffentlicht.
Die neuen Derivate des Rifamycins-SV zeichnen sich durch eine ausgeprägte antibakterielle Wirkung
in vitro aus, wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, in der die kleinsten Hemmkonzentrationen
gegenüber pathogenen Mikroorganismen in y'ccm angegeben sind. R hat dabei die oben angegebene
Bedeutung.
Verbindung
JlL
M. S. pyog. S. faec. B. subl. Proleus E. coli Kleb,
aureus pneu
Pseu- H1-R
dom.
acrala
0,005 0,1 0,02 0.1 5 10 20 20
0,005 0.1 0,02 0.05 5 5 20 10
// V
0,002 0,1 0.02 0.05 2 5 20 10 5
H3 0,01 0.2 0.O5 0.02 10 IO 20 20 5
-Cl 0,002 0.1 0.02 0.05 2 10 20 10 >5
0,002 0,05 0.02 0,02 5 10 20 20 >1
0,002 0.05 0.02 0.02 5 10 20 10 5
0,005 0.05 0,05 0.05 10 5 10 20 2
0,005 0.05 0,02 0.05
20 20
Die ausgezeichnete antibiotische Wirksamkeit der 1967,17, S. 523 beschriebenen Verfahren durchgeführt
in vitro untersuchten Verbindungen wurde durch wurden. Diese Versuche zeigen, daß die erfindungs-In-vivo-Versuche
an mit Staphylococeus aurcus infi- gemäßen Verbindungen dem Rifamycin-SV überzierten
Mäusen bestätigt, wobei diese Versuche gemäß 45 legen sind und nur geringe Toxizilät besitzen,
dem von A r i ο 1 i et al. in Arzneimittel-Forschung
Verbin- R =
dung Nr.
CH3
/-CH,
ED50. oral (mg/kg)
1,74
1,74
2,46 1,74
ED5n. s.c. lnig:kg)
1.15
1.32
1.15 1,23
LD50. i.p. Img/kg)
»300
>2000
- 1500 1395
LD5,,. oral (mg kg)
> 1030
>4000
- IiOO
-1500
Fortsetzung
Verbin- R =
dune Nr.
J "
ED50. oral (mg/kg)
1.87 2,00
2.83 1,87 ED5Ü, s. c.
(mg kg)
(mg kg)
1.15
1.52
1.52
1.74
1.32
1.32
LD50, i.
(mg/kg)
(mg/kg)
535
>2000
LD50, oral (mg/kg)
-900
-3000
84
|
N
-Q |
1.74 | 1.41 | 124 |
| 4-Dimcthylamino- phenyl |
2.14 | 1.63 | >2000 |
| Rifamvcin-SV | 260 | 17.7 | 625 |
950
2120
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch antituberkulösc Wirkung, wie bei Versuchen, die gemäß
dem von P a I 1 a η g a et al. in Arzneimittel-Forschung 1967. 17, S. 259 beschriebenen Verfahren
durchgefür" wurden, festgestellt wurde.
Das folge, 'e Beispiel erläutert die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
3-Phenyliminomcthylen-rifamycin-SV
Zu einer Lösung von 7,3 g (0,01 Mol) 3-Formylrifamycin-SV
in 50 ecm Tetrahydrofuran, die auf etwa 5 C gekühlt wurde, wird in Anteilen eine Lösung von
1 ecm (0,011 Mol) frisch destilliertem Anilin in 10 ecm
Tetrahydrofuran gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur
üerührt. Dann wird sie auf ein kleines Volumen eingeengt
und das Konzentrat in 60 bis 70 ecm Methanol aufgenommen. Nach wenigen Minuten U"itt Kristalli-
sation ein. Der kristalline tiefrote Niederschlag wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet
(6.6 g. 82%). Das nochmals aus Methanol umkristallisierte Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
Fp. = 240 bis 245"C (Zersetzung); UV- und sichtbares
Spektrum (CHCl3):/„,„bei 358 πΐμ(Ε!1 = 318.3)
und 500 mμ (EU = 151,9).
Beispiele 2 bis 9
Nach dem Verfahren des vorstehenden Beispiels wurden durch Kondensation mit 3-i-ormylrifamycin-SV
weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt. Sie haben die in der nachfolgenden Tabelle
angegebenen Eigenschaften.
Mit 3-Formylrifamycin-SV
kondensierte Verbindung
kondensierte Verbindung
Schmelzpunkt. C iZerseuungl
2 o-Toluidin
3 m-Toluidin
4 p-Toluidin
5 p-Chloranilin
6 2-Naphthylamin
255 bis 260 180 bis 183 170 bis 175 170 bis 175
165 bis 170
| UV-Spektrum (m;i) | tu. |
| 325 | 177 |
| 499 | 14! |
| 325 | 201 |
| 490 | 148 |
| 325 | 169 |
| 490 | 155 |
| 325 | 174,4 |
| 490 | !57,4 |
| 268 | 493 |
Fortsetzung
M,. 3-Formy.rifamycin-SV Schmelzpunkt C (Zersetzung)
kondensierte Verbindung
7 2-Aniinopyridin 270
8 4-Aminopyridin 1«5 bis 190
9 2-Aminothiazol 170 bis 180
10 4-Dimethylaminoanilin 180 bis 190
| UV-Speklrum ΙπιμΙ | ε,. |
| 262 308 487 |
417 208 174.3 |
| 260 320 485 |
514 168 146 |
| 260 360 502 |
391 219 162.3 |
Claims (1)
1. Rifamycin-SV-Derivate der alleemeinen Formel I
2-Naphihyl-, 4-Dimethylaminophenyl-, 2- und 4-Pyridyl-
oder 2-Thiazolylrest darstellt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Antibiotika, das darin besteht,
daß man 3-Formyl-rifamycin-SV der Formel Π
C22H36O5
CO
HO OH
H3C I I NH
C22H36O5
CO
(D
CH = NR
HO OH ι
H3C I I NH
Applications Claiming Priority (4)
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| GB30327/64A GB1109631A (en) | 1964-07-31 | 1964-07-31 | Derivatives of rifamycin sv |
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| FR63914A FR5518M (de) | 1964-07-31 | 1966-06-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE1795735A1 DE1795735A1 (de) | 1974-05-30 |
| DE1795735B2 DE1795735B2 (de) | 1976-06-16 |
| DE1795735C3 true DE1795735C3 (de) | 1977-02-03 |
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