DE2230729C3

DE2230729C3 - Verfahren zur Herstellung von Monoestem des Makrolidantibioticums SF-837

Info

Publication number: DE2230729C3
Application number: DE19722230729
Authority: DE
Inventors: Shigeharu Inoue; Taro Niida; Shoji Tokio Omoto; Kanagawa Yokohama
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1971-06-29
Filing date: 1972-06-23
Publication date: 1975-01-30
Also published as: GB1358114A; DE2230729A1; FR2186229B1; DE2230729B2; FR2186229A1; JPS4925271B1; CA962263A

Description

OCOCH₂CH₃

OCOCH₂CH₃
HO CH₃

CH₃ O

in der R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest. Phenoxymethyl-, Zimtsäure-, Bernsieinsäure- oder Isonicotinsäurerest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das Antibioticum SF-837 der Formel

CHO

OCH,
OCOCH₂CH₃

OCOCH₂CH,

HO CH₃

CH₁ O

mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel R — COX .

in der R die obige Bedeutung besitzt und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Benzol, Toluol. Athylacetat oder Methylisobutylketon als Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin oder Picolin als säurebindendem Mittel in einer zumindest zur Neutralisation des frei werdenden Halogenwasser-Stoffs ausreichenden Menge bei einer Temperatur von O bis 3O⁰C umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Monoestern des MakrolidantibiGticums SF-837.

Das Makrolidantibioticum SF-837 ist im »Journal of Antibiotics«, Bd. XXIV, Nr. 5, S. 319 und 320, veröffentlicht im Mai 1971, beschrieben worden. Man erhält es durch Züchten des Mikroorganismus Strcptomyces mycarofaciens (hinterlegt unter ATCC Nr. 21 454) in einem bekannten Kulturmedium unter aeroben Bedingungen, wobei die Substanz aus der Kulturbrühc gewonnen wird. In der genannten Literaturstelle wird auch ausgeführt, daß die Substanz SF-837 in Form der freien Base ein Diacetat bildet, wenn man sie mit einem Überschuß von Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur in einer Pyridinlösung behandelt.

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, bei dem man bestimmte Monoester des Makrolidantibioticums SF-837 in einer Stufe in sehr guten Ausbeuten erhält.

Da« erfindungsgemäßc Verfahren zur Herstellung von Monoestern des Makrolidantibioticums SF-837 der allgemeinen Formel

CH₃

öl

CH.,
O ■■ V-OCOCH₂CH₃

4<- OCOCH₂CH.,

NlCH₃I₂ HO CH₃

in der R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest^rnit 1 bis J* ^^^S len Alkenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, Phenoxymetlhy Tarnte*^™ _{der Form}el £l iVonicotinsäurerest darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Antibioticum br· W/ ο

I)H

CHO

O ~\

OCOCH, CH.,

/ ^OCH3 HO N(CH₃), HO CH₃

- OCOCH₂CH₃

CH₃

mit einem Acyihalogenid der allgemeinen Formel R — COX, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Benzol, Toluol, Äthylacetat oder Mcthylisobutylketon als Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin oder Picolin. als säurebindendem Mittel in einer zumindest zur Neutralisation des frei werdenden Halogenwasserstoffs ausreichenden Menge bei einer Temperatur von O bis 30"C umsetzt.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird bei dem einstufigen Verfahren zur Herstellung des Monoacetats der Substanz SF-837 die Substanz SF-837 mil einem Aeetylhalogenid, insbesondere einem Acetylchlorid oder Acetylbromid. in Lösung in Benzol, Toluol, Äthylacetat oder Mcthylisobutylketon und in Gegenwart von Pyridin oder Picolin als säurebindendem Mittel umgesetzt.

Rs war nicht ohne weiteres zu erwarten, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die in der 10-Sicllung des Lactonringes von SF-837 vorliegende Hydroxylgruppe selektiv acyliert werden kann, nachdem die bekannte Umsetzung mit Essigsäureanhydrid nur zur Bildung des Diacetats der Substanz SF-837 führte. Daher war auch nicht anzunehmen, daß durch die Maßnahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens die Reaktion so gelenk! werden kann, daß selektiv nur in der 10-Stellting des Laclonringcs von SF-837 eine Acylierung der Hydroxylgruppe erfolgt, ils ist auch überraschend, daß mit einem erheblichen überschuß an dem betreffenden Acyihalogenid gearbeitet

werden kann. .

Pyridin und Picolin wirken bei dem gemäßen Verfahren aber nicht ^ ^ Mittel, sondern offenbar auch-als ^^ die selektive Acylierung der Hydroxylgruppe ΙΟ-Stellung des Laclonringes fordern D=CS f^ sehr wahrscheinlich, da bei einigen V ersuchen achtet wurde, daß bei der Umsetzung von SF--83- mn Allylchlorid in Benzol oder Toluol^n Gegen aruon Trimethylamin. Triäthylam.n oder N-Mcihylniorpho lin als säurebindendem Mittel an Stelle von Idn oder Picolin das Diacetat, aber nicht das ace.at der Substanz SF-837 erhalten w.rd

SSSSS

ist weiterhm notwendig, Pyndin °d säurebindende Mittel in mindestens so

um die Umsetzung zu vollenden, wobc. die

liehe Reaktionszeit von der angewandten Reaktionstemperalur abhängt. Zur Abtrennung des gebildeten Monoesters aus der Reaktionsmischung kann diese, unter verringertem Druck, destilliert werden, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der den Monoester enthaltende Rückstand kann dann mit Wasser gewaschen werden, um das Pyridin- oder Picolinchlorid oder -bromid zu entfernen. Wenn das Pyridin- oder Picolinhydrochlorid oder -bromid, das bei der Umsetzung gebildet wurde, in dem verwendeten Rcak· tionslösungsmitte] nur schwach löslich ist, fällt das Aminsalz aus der Reaktionsmischung aus und kann abfiltriert werden, bevor der Monoester der Substanz SF-837 durch Destillation von dem Reaktionslösungsmittel abgetrennt wird.

Die Monoester des Makrolidantibioticums SF-837 der oben angegebenen Formel sind zur Behandlung von bakteriellen Infektionen geeignet.

Die Monoester besitzen bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen eine höhere therapeutische Wirksamkeit als die bekannte Substanz SF-K17 (freie Base), wie die folgenden Versuche zeigen.

Es wurden mehrere Gruppen von Mäusen, die jeweils aus 20 Mäusen vom »ICR-JCL«-Slamm bestanden (männliche Tiere, 4 Wochen alt und mit einem mittleren Körpergewicht von etwa 20 g), fur den Versuch verwendet. Staphylococcus aureus 209 P wurde in ein Brain-Heart-Infusions-Kulturmedium geimpft und bei 37'C 20 Stunden bcbrülel. Die erhaltene Kulturbrühe wurde dann auf das 5fache des ursprünglichen Volumens verdünnt. Mit der verdünnten Kulturbrühc wurde ein gleiches Volumen einer 10"/_(ligen wäßrigen Lösung von Mucin vermischt und eine Bakteriensuspension mit einem Gehalt von 25 ■ 10" Bakterien auf 0,5 ml der Suspension erhalten. 0.5 ml dieser Suspension wurden intraperitoneal jeder Maus eingeimpft, um sie zu infizieren. Hs wurde eine Suspension der zu prüfenden Verbindung in einer 2%igen wäßrigen Lösung von Gummiarabikum hergestellt. Unmittelbar nach der Infektion wurde die Suspension der Test verbindung jeder infizierten Maus oral in einer Dosis von 350 mg/kg verabreicht. Die derart behandelten infizierten Mäuse wurden 7 Tage beobachtet und der Prozentanteil der überlebenden Mäuse beatimmt. Die Versuchseigebnissc sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. Die Kontrollmäuse (nicht behandelt) waren 2 Tage nach der Infektion alle tot.

Teslverbindiingcn

Substanz SF-837 (freie Base) (Vergleich)

(bekannt)

Monoacetat der Substanz SF-837

(Beispiel 1)

Monopropionat der Substanz SF-837

(Beispiel 2)

Monoisobutylat der Substanz SF-837

(Beispiel 6)

Monosuccinat der Substanz SF-837

(Beispiel 8)

Monoisonicotinat der Substanz SF-837

(Beispiel 9)

Kontrolle (unbehandelt)

Überlebende
Mause

50
100
95
55
80

90 0

Die heilende Wirkung des Monoacetats der .Substanz SF-837 ist gegenüber der Substanz SF-H37 (freie Base) und dem Diacetat der Substarz SF-837 merklich verbessert, wie aus den folgenden Versuchen ί zur Behandlung von mit Streptococcus pyogcnes infizierten Mäusen hervorgeht.

Hierfür wurden mehrere Gruppen von Mäusen verwendet. Jede Gruppe von Mäusen bestanu aus 10 Mäusen vom »ICR-JCLw-Stamm. Eine Suspension

ic von patbogenen Streptococcus pyogenes-Bakterien Ti-125 Gr-A Typ I wurde den Mäusen intraperitoneal in einer lOOmal größeren Impfmenge als die LD_5n-Dosis injiziert. Es wurden dann Suspensionen, die durch Dispersion von verschiedenen Mengen des Monoacetats der Substanz SF-837 in einer 2%igen wäßrigen Lösung von Gummiarabikum hergestellt waren, dreimal oral bei den infizierten Mäusen angewendet, nämlich 30 Minuten, 3 Stunden und 6 Stunden nach der Impfung. Die behandelten Mäuse wurden 7 Tage beobachtet und danach die heilende Wirkung nach dem Verfahren von L i t ;. ii f i e I d - W i I c ο χ ο η berechnet. Der CD_5U-Wert de* Monoacetats der Substanz SF-837 wurde mit 79 mg kg prmitieli. Hei Prüfung in der vorstehend beschriebenen Weise hai die Substanz SF-837 (freie Base) bei der Behandlung von Streptococcus pyogenes-Infektionen bei Mausen einen CD₅₀-Wert von 165 mg/kg und das Diacetat der Substanz SF-837 einen CD₅₀-Wert von 170 mg kg. Dei CD₅₀-Wert gibt diejenige Dosis an. bei der 50% der infizierten Tiere geheilt werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können 111 üblicher Weise für pharmazeutische Präparate verwendet werden, wobei sich für eine orale Anwendung Tabletten. Kapseln. Pulver und Granulate eignen.

Beispiel I

810 mg (1 Millimol)der Verbindung SF-837 wurden in 40 ml Toluol gelöst, und zu der Lösung wurden nacheinander 0.35 ml (4.3 Milümol) Pyridin und 0,30 ml (4,2 Milümol) Acctylchlorid gegeben. Die Mischung wurde I Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem durch Dünnschichtchromatographie der Reaktionslösung festgestellt worden war, daß die Gesamtmenge des Ausgangsmatcrials in das Monoacetat umgewandelt worden war, wurden zu der Reaktionsmischung 0,5 ml Triäthylamin und 40 ml Älhylacctat zugegeben und die Mischung 3mal mit 40 ml Wasser extrahiert. Anschließend wurde die organische Lösungsmitlelphasc über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Mar- erhielt 850 mg des Monoacetats der Verbindung SF-837 in Fern eines Pulvers vom F. 118 bis 120 C. das nach der Umkristallisation aus wenig Aceton in Form von farblosen Nadeln vom F. 121 bis 122 C anfällt. Ausbeute: 90% der Theorie.

Beispiel 2

400 mg (0,5 Millimo!) der Verbindung SF-837 wurden in 40 ml Benzol gelöst, und ?.u der erhaltenen Lösung wurden nacheinander 0,4 ml Pyridin und 0,4 ml Propion/Ichlorid gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie im Bcispiel 1 angegeben behandelt, und man erhielt 400 mg

des Monopropionats der Verbindung SF-837 in Form eines Pulvers vom F. 115 bis 123°C. Ausbeute: 92% der Theorie.

Beispiel 3

810 mg (etwa 1 Millimol) der Verbindung SF-837 wurden in 30 ml Äthylacetat gelöst,und zu der erhaltenen Lösung wurden nacheinander 0,4 ml Picolin und 0,30 ml Acetylchlorid gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung wie im Beispiel 1 behandelt, und man erhielt 840 mg des Monoacetats der Verbindung SF-837 in Form eines amorphen Pulvers vom F. 117 bis 120 C. Ausbeute: 89% der Theorie.

Beispiel 4

810 mg der Verbindung SF-837 wurden in 30 ml Mcthylisobulylkclon gelöst und dann nacheinander mit 0,4 ml Pyridin und 370 mg Acctylbromid versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur I Stunde gerührt und dann wie im Beispiel 1 weitcrbchandelt. Man erhielt 860 mg des Monoacetats der Verbindung SF-837 in Form eines amorphen Pulvers vom F. 118 bis 120 C. Ausbeute: 78% der Theorie.

Beispiel 5

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei Phcnylacctylchlorid an Stelle von Propionylchlorid verwendet wurde. Das Monophcnylucetat der Verbindung SF-837 wurde in Form eines kristallinen Pulvers vom F. 205 bis 210 C erhalten. Ausbeute: 95% der Theorie.

Beispiel 6

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt. Dabei wurde Trimcthylacetylchlorid an Stelle von Propionylchlorid verwendet, und die Reaktion wurde 3 Tage bei 30"C durchgerührt. Das Monotrimethylacetat der Verbindung SF-837 wurde in Form eines amorphen Pulvers vom F. 113 bis 118 C erhalten. Ausbeute: 25% der Theorie.

Beispiel 7

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von ßcnzoylchlorid an Stelle von Propionylchlorid wiederholt. Das Monobcnzoat der Verbindung SF-837 wurde in Form eines amorphen Pulvers vom F. 135 bis 138"C erhalten. Ausbeute: 85% der Theorie.

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von Bcrnstcinsäurcchlorid an Stelle von Propionylchlorid wiederholt. Der Bcrnsteinsüurcmonocster der Verbindung SF-837 wurde in Form eines amorphen Pulvers vom F. 73 bis 75 C erhalten. Ausbeute: 90% der Theorie.

B e i s ρ i e I 9

Das' Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei Propionylchlorid durch Isonicotinylchlorid ersetzt und die Umsetzung 15 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt wurde. Das Monoisonico-■5 tinat der Verbindung SF-837 wurde in Form eines amorphen Pulvers vom F. 132 bis 135 C erhalten. Ausbeute: 90% der Theorie.

Beispiel 10

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei an Stelle von Propionylchlorid Phenoxyacetylchlorid verwendet wurde. Das Monophenoxyacetat der Verbindung SF-837 wurde in Form eines amorphen Pulvers vom F. 88 bis 93 C erhalten. Ausbeute: 90% der Theorie.

Beispiel Il

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von C'rotonylchlorid an Stelle von Propionylclilorid durchgeführt. Das Monocrotonat der Verbindung SF-837 wurde in Form eines amorphen Pulvers vom F. 115 bis 118 C erhalten. Ausbeute: 95% der Theorie.

Beispiel 12

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von «-Brompropionylbromid an Stelle son Propionylchlorid durchgeführt. Das Mono-n-brompropionat der Verbindung SF-837 wurde in Form eines amorphen Pulvers vom F. 132 bis 138 C erhalten. Ausbeute: 88% der Theorie.

Beispiel 13

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Vcrwcn dung von Zimtsüurcchlorid an Stelle von Propionyl chlorid wiederholt. Der Zimtsäureester der Verbin dung SF-837 wurde in Form eines amorphen Felvcn vom F. 90 bis 97"C erhalten. Ausbeute: 90% de Theorie.

409685/21

Claims

Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von Monoestern des Macrolidantibioticums SF-837 der allgemeinen Formel

OCOR

CHO

CH₃

^ÜCH3 HO N(CH₃),