SU420181A3 - Способ получения пенициллинов - Google Patents

Способ получения пенициллинов

Info

Publication number
SU420181A3
SU420181A3 SU1660129A SU1660129A SU420181A3 SU 420181 A3 SU420181 A3 SU 420181A3 SU 1660129 A SU1660129 A SU 1660129A SU 1660129 A SU1660129 A SU 1660129A SU 420181 A3 SU420181 A3 SU 420181A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
carbon atoms
lower alkyl
formulμ
alkyl
Prior art date
Application number
SU1660129A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Ганс Бодо Кениг, Вильфрид Шрек, Ганс Диссельнкеттер , Карл Георг Метцгер
Иностранна фирма
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2025415A external-priority patent/DE2025415C3/de
Priority claimed from DE19712104579 external-priority patent/DE2104579C3/de
Application filed by Ганс Бодо Кениг, Вильфрид Шрек, Ганс Диссельнкеттер , Карл Георг Метцгер, Иностранна фирма filed Critical Ганс Бодо Кениг, Вильфрид Шрек, Ганс Диссельнкеттер , Карл Георг Метцгер
Application granted granted Critical
Publication of SU420181A3 publication Critical patent/SU420181A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых пенициллином, обладающих улучшенными свойствами по сравневию с ранее .известными производными, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности . Известен способ получени  6- ацилами«опенициллаповых кислот или ее солей, заключающийс  в том, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее силиловый эфир подвергают ацилированию карболовой кислотой или ее реакциоиноспособными производньш-и. Предлагают основа-нный на известной реакции снособ получени  новых пенициллинов общей формулы I A-CO-Nli-CH-CO-NH ( где А означает группы X-CO-N- CO-N- Е Y Z -СHN N . Б которых Л - водород, алкил Ci-io, ал1кенил GI-IO, винил, циклоалкил и циклоалкенил, содержащие до 10 атомов углерода, арилвиннл, МОНО-, ди- и тригалоидиизщнйалкил, мононизщийалкилаМИногруппа , динизщийал.килаМИНО- , моноариламино-, арнлиизшийалкиламиноалкоксил Ci-s, циклоал чоксил, содержащий до 7 атомов углерода, аралкоксил, содержащий до 8 атомов углерода, арилоксигруппа, низщий алкил - О - V -, изщий алкил - S - V -, N С -V -, )1ИЗШ1ИЙ алкил - О - СО -V -, дннизшпйалкиламнио - СО - V - или группы причем V означает двухвалентный орга-нический остаток с числом атомов углерода от до 3; п - целое число от О до 2 включительно; ь Rz, Кз каждый означает водород, нитро-, нитрил-, динизшийалкиламино-, динизщнйалкиламинокарбонил , низщий алкаионлаМИНО- , низший алкоксикарбонил, низщий алканоилокси- , сульфамил-, трифторметилостаток или фтор, хлор, бром, йод, низший алкил, низший алкоксил; Y-алкил CI-IQ, алкенил Ci-io, винил, проненил, цнклоалкил и циклоалкенил , содержащие до 10 атомов углерода, моНО- , ди-и трнгалоиднизщийалкил, аралкил, содержаи1 ,11Й до 8 атомов углерода, арнл или гетерил (гетероциклический радикал)- 7-двухвалентна  группа
:;;5(«Уп- , н;:(-4-: и,-
f4 R,
RSу
о,,
р.
г
, vs , ,.к
HgCП
N
N-.
V
о CH, о СН, 7 0 СН
о R,
- ,-у -(СН,); , -о(СН):;
низший, апкил
GCHy -Н2Св которых т - целое число от 3 до 5, стрелка в двухвалентной rpynne- Z - означает, что обе свободные валентности этой группы соедннены с N и С согласно нанравлепапо стрелкн;
Q - двухвалентна  группа, нмеюн 1,а  слсдующне значени 
-(1
I OG
. .
С
ci
tJl
№
() ,
GEG
,1.II,1,
-() -(ft
G G
,l,2,3 P+g 1,2,3
G io,i
Pud-0,1
a
,i
G
Cl
G
j
. U.vJ.
которых E - атом кислорода нлн серы; Q - водород, низший аЛКИл;
, имеют указанные выше значени , стрелка в двухвалентной группе Q означает направление присоединени  обоих свободных Q с обоими атомами азота валентностей в группе HN-cf - группа формулы где Е и G имеют указанные выше значени ; В - группа формулы где R, , RU - водород, галоге-н, низший алкил , низший алкоксил, низший алюилтио-, низший алкилсульфенил, низший алкилсульфонил , нитро-, дин.изшийалкиламино-, низн1ий алкаиоиламИНО-, окси-, низшийалкамоилокси-, которые имеют R или 5 конфигурацию в отношении центра асимметрии С. Под низшим алкилом везде следует понимать алкил, содержащий до 6 атомов углерода. Способ заключаетс  в том, что соединение обш,ей формулы II , I - рСНз где R - водород или триал«илсилильна  групна, в которой алкил содержит до 6 атомоп углерода, или его соль подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой обш,ей формулы III А-CONH-см -- СООН где /1, В, С имеют приведенные выше значе ни , или ее реакционноспособным производ ным. Процесс ведут в среде растворител  в при сутств;ии основани . В случае, КОгда R - три алкилсилильна  группа, используют не содер жаш,ий гидроксильных групп и воды раство ритель. В качестве растворител  можно использо вать четыреххлористый углерод, метилонхлорид , хлороформ, тетрагндрофура1Н, бензол, дитиловый эфир, толуол, ацетон, диоксан, ацетонитрил , диметилформамид, диметилсульфоксид , изопропанол, триамид гексаметилфосфорной кислоты. В соответствуюш.ем случае можно использовать в качестве раствор:ител  также воду, или одни из указанных растворителей , содерл ащих воду. В качестве основани  используют неорганические основанн , такие, как карбонат натри , гидроокись или бикарбонат натр1  , и соответствуюш ,ие соединени  кали , или кальци , окись магни , карбонат магни  или буферные смеси. При использовании безводной среды в качестве основанн  лучше примен ть триэтиламин, пиридин, диэтиламии Л-этилниперидин , .V - этилморфолин. Реакцию лучше вести при рП среды 6, о -- - 8 или 3. Температура реакции находитс  в пределах от -30 до 4-50°С, предпочтительно от -20 до +30°С. Понижение или повышен)1е температуры приводит к увеличению побочных реакций и уменьшает скорость реакции, что снижает выход продуктов или понижает его Ч1истоту. Температ ра ннже -20°С желательна только в случа х нестабильных производных карбоновой кислоты III, или если имеетс  опасность рацемнзацин III. Количество используемых исходных веществ может быть как эквимолекул риым, так и одно из них может быть вз то в избытке. ТаК, иапример, 6- ам 1нопеницилланова  кислота может быть использована в 1збытке от 0,1 до 0,4 гол. экв. (с целью увеличен1   выхода или очистки целевых нродуктов). Пепрореагировавшую б- амнноиеницнллановую кислоту можно удалить благодар  ее хорошей растворимости в водной минеральной кнслоте. Кнслота III труднее удалима из реакционной массы. Количество используемого основани  зависит от необходимого зиачени  рП среды. Так, например, в случае использовани  сиЛИЛЫ1ЫХ производных II берут от 0,5 до 2 мол рных эквивалентов воды. При использовании 6- аминолениииллановой кнслот) л свободной от воды реакционной среды количество основани  составл ет 1,5 до 2,5 мол. экв. Целевые продукты выдел ют известным способом в свободном виде или в виде соли. Соли представл ют собой фармацевтически применнмые соединени , такие, как соли каЛ1  , натри , магни , кальци , алюмини , или соли аммони  и аминов, таких, как ди- и тринизшихалкиламинов , ирокаина, дибензилалМИиа , ..- днбензилэтилендиамина, .V- бензил-|3- фенилэтиламина. Л- метил- или .V- этилморфолина , 1- эфенамина, дегндроабиэтиламина , . - бисдегидроабиэтиленднамина, .Vнизшегоалкилиннеридина . При необходимости полученную смесь диастереоизомеров можно разделить на отдельные диастереоизомеры. Содерл :ание р- лакгама пенициллина определено йодлштрически. Все опиеанпые здесь вещества обнаруживают соответствующий их конструкции инфракрасный спектр. CbCiiMKa сиектра  дерного магнпт )юго резонанса (ЯМР) пенициллина происходит в CDsOD-pacTBOpe; указанные в нрнмерах сигналы соответствуют т-шкале; они соответствуют полностью данной конструкинн.
При вычислении значени  анализа прин то во внимание содержание воды в пеиицнллине.
Пример 1. Натриева  соль (3-ацетил-З-аллилуреидо) - беизилненициллииа .
В отсутствии влажности раствор ют 5,5 вес. ч. Д-а-(3-ацетил-З-аллилуреидо)-а- феиилуксусной кислоты в 50 об. ч. дихлорметана и охлажда  добавл ют 2,0 вес. ч. триэтмламина . Зате.м охлаждают до температуры от -5 до -10°С и добавл ют 3,6 вес.ч. хлорнда тетраметилхлорформамидини  несколькими порци ми в течение иемиогих мииут . Затем размешивают в течеиие 30 мин при этой же температуре, отсасывают от иерастворившегос  осадка, ие допуска , чтобы раствор иагревалс  свыше 0°С. Фильтрат охлаждают до -10°С и ввод т сразу в охлажденный раствор с.месь из 4,1 вес. ч. 6- амииопеиициллаиовой кислоты и 3,4 вес. ч. триэтиламнна в 50 об. ч. дихлорметана. 6- Аминоиенициллановую кислоту размешивают в течеиие 1,5 час при комнатной темнературе с триэтиламииом и 2 вес. ч. растолченного молекул рного сита (цеолит, VS 10-2); зате.м в отсутствии влаги отсасывают и исиользуют фильтрат дл  реакции . Соединенные растворы оставл ют сто ть в течение 1 час при 0°С и затем выливают в 100 об. ч. воды. Зиачеиие рН устанавливают на 6,5, отдел ют фазу дихлорметаиа и вод иую фазу расслаивают 200 об. ч. смеси из сложного эфира уксусной кислоты и нростого эфира (1:1). Прн иитенсивном размешивании и лед иом охлаждении разбавл ют достаточным количество.м 2 и. сол иой кислоты, чтобы установить в водном слое значение рН 2,0. Отдел ют органическую фазу, нромывают 2 X 40 об. ч. воды и высушивают иад MgSO4 в течение 2 час в холодильном шкафу . Затем разбавл ют 20 об. ч. 1 н. раствора натрий - 2 - этилгексаната в содержащем метанол эфире, сильно сгущают смесь в вакууме при 0°С, поглощают в достаточном количестве метанол и осаждают натриевую соль пенициллина посредством добавлеии  избыточного эфира и сильно встр хива .
Выход 67%. Содержание (З-лактама 81%.
Найдено, %: С 51,5; Н 6,0; N 10.3; S 5,5.
Вычислено, %: С 51,4; Н 5,3; N 10,9; S 6,2.
По инфракрасному спектру и хроматограмме в тонких сло х продукт идентиче: с сравнительным препаратом, иолучениы.м из ампициллина и хлорида Л- ацетил- Л- аллилкарбаминовой кислоты.
Пример 2. Натриева  соль D-a- (3- -хлорбутирил-3- метилуреидо)- бензнлпенициллина . Как опи.сано в ири.мере 1, из 6,25 вес. ч.
D-0.-(3 -у- .хлорбутирил -3- метилуреидо) фенилукеусной кислоты и 3,6 вес. ч. хлорида тетраметилхлорформамидини  приготовл ют раствор, Который оставл ют сто ть при температуре от -5 до -10°С в течение 1,5 час. Затем соедин ют с раствором из 4,1 вес.ч. 6аминоиенициллановой кислоты и 3,4 вес. ч. триэтиламина в дихлорметане и оставл ют ето ть в течение 1 час при комнатной температуре . Затем обрабатывают, как описано в примере I.
Выход 62%. Содержание р-лактама 84%. Найдено, %: С 48,1; Н 5,2; С15,8; К 9,9;
S 6,4. Вычислено, %: С 48,0; Н 51; CI 64; N 10,2;
S 5,8.
Сигналы ЯМКп:ри ,3-2,9 (5Н), 4,45 (1Н), 4,55 (2Н), 5,8 (1Н), 6,4 (2н), 6,75 (ЗН). 7,3 (2н), 7,9 (2н) и 8,5 ipipm (6Н). Пример 3. Замен   июпользуе.мую в примере2D a (3 Y ---Чорбутирил -3- ме т 1луреидо ) - фенилуксусную кислоту 0,02 моль следующих соединений:
D-a- (3 -13 - хлорпроиионил - 3 - метилуреидо ) - фенилукеусной кислоты, D - а - (3 - Y - трифторбутирил - 3 - метилуреидо ) - фенилуксусиой кислоты, D-п- (3- -трихлорбутирил-3- метилуреидо)фенилукеусной .кислоты, D-a - (3 - Y - трихлорбутирил - 3 - хлорэтил уреидо ) - фенплуксусной кислоты, D-a- (3-цнннамонл -3 - метнлуреидо) -фенилуксусной кислоты, (l, 5, 6-тетрагидробензоил) - 3-метилуреидо - фенилукеусной кпслоты
или D-a- (3 - гексагидробензоил - 3 - метилуреидо ) - фенилукеусной кислоты получают следующие цеиициллииы в виде их натриевых солей:
D - а - (3-,р-хлорнропионил-3 - метилуреидо ) - беизилненициллин, D - а - (3 - Y - трифторбути1рил - 3 - лгстилуреидо ) - бензйлпенициллии, D-a- (3 - Y - трихлорбутирил - 3 - вдетилуреидо ) -бензилиеиициллин, D - а - (3 - Y - трихлорбутирил - 3 - хлорэтилурендо ) - бензилпенициллин, D -а- (3- циннамоил -3- метилуреидо) -бензилиеннциллин , (1, 2, 5, 6-тетрагидробензоил)-3-метилуреидо -бензилпеннциллин, или D - а - (3 - гексагидробензоил -3- .метилуреидо ) -бензилпенициллин.
П р и мер 4. Натриева  соль D, L - а. - (3 -бензоил - 3 - метилуреидо) - п- метилбепзнлненициллииа .
Этот пенициллии получен онисанным в примерах 1 и 2образо.м ,из 5,5 вес. ч. D, L - а - (3 -бензоил - 3 - метилуреидо) -   - толилуксусиой кислоты, из 3 вес. ч. хлорида тетраметил .хлорформамидини  и 4,35 вес. ч. 6 - аминопепициллановой .кислоты.
Вы.ход: 59%.
Содержание (3-лактама 84%.
Найдено, %: С 54,9; Н 5,9; N9.5; S (5,6).
Вычислено, %;: С 54,5; Н 5,3; N 9,7; S 7,9, сигналы ЯМК при ,5 (5Н), 2,5-3,0 (4Ы), 4,3-4,65 (3,ОН), 5,8 (1Н), 6,9 (ЗН), 7,7 (ЗН), 8,2-8,5 ррт (ВН).
П ip и м ер 5. Натриева  соль D, L - а - (3 -Y-хлорбутнрил - 3 - метилуреидо)- а - (2 -тенил ) - метилиеиициллина.
Этот пенициллин получают описанны.м в примерах и 2 способом из 5,9 вес. ч. D, L - а - (3 - Y - хлорбутнрил - 3 - метилуреидо) - а - (2 - тенил) - уксусной кислоты, 3,5 вес. ч. .хлорида тетраметилхлорформамидиии  и 4,06 «ее. ч. 6-аминопеиициллановой кислоты.
Выход 64%.
Содержание Р - лактама 95,5%.
Сигналы ЯМК при т 2,5-3,2 (ЗН), 4,1 (1Н),
4,4 (2Н), 5,8 (1Н), 6,3 (2Н), 6,7 (ЗН), 7,2 (211),
7,9 (2Н), 8,4ррт (6Н).
Пример 6. Замен   исно,1ьзуемую в примере 1 D - а - (3 - ацетил - 3 - аллнлуредо) - фешшуксусиую кислоту 0,02 моль следующих соедииений:
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - п - толилуксусной .кислоты,
а - (3 - ацетил -3 метилуреидо) - п - хлор } )енилуксусио1 1 кислоты,
а - (3- ацетил - 3 - метилуреидо) - п - метилсульфенилфеиилуксусной кнслоты,
а- (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - п - метоксифенилуксусной кислоты,
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - о - хлорфенйлуксусной кислоты,
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - м - йодфеиилуксусной кислоты,
а - (3 - ацетил - 3- метилурендо) - 2,6 -дп.члорфенилуксусной кислоты,
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - 2,6 - диметоксифеиилуксусной ашслоты,
а - (3 - ацетил - 3 - метилурендо) - 2,4 - дибромфенилуксусной кислоты,
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - к - метилфенилуксусиой кислоты,
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - 2,6 - диметилфенилуксусной кислоты,
а - (3 - ацетил - 3-нетилуреидо) - 2 - хлор - 6 - фторфенилуксуоной кислоты,
а - (3 - ацетил -3- метилуреидо) -2- теннлуксусной кнслоты,
или
а - (3 - ацетнл - 3 - метнлурендо) - 3 - тенилуксуоной кислоты, получают натриевые соли следующих пеиициллннов:
а- (3- ацетил -3- метилурендо) - п - метнлбеизнлпеннциллии ,
а - (3 - ацетйл -3- метилуреидо) - п - хлорбензнлпеннциллин ,
а - (3- ацетнл - 3 - метнлуреидо) - п - метил .сульфенилбензнлпеннциллнн,
а - (3 - ацетил - 3 - метплурепдо) - п - летоксибеизилпеиицнллин ,
а - (3 - ацетил -3- метилуреидо) -о- хлор беизилненициллии ..
U - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - м - йодбензил пси и ни л л ли,
а - (3 - ацетил - 3- метнлурендо) - 2,6 -ди.хлорбеизилне шциллии ,
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - 2,6 - ди .метоксибе;13илие1П1Ц 1ллин,
а-(3-ацетил -3- метилуреидо) - 2,4 - дибромбеизилпенициллин ,
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - .i; - Jeтилбеизилиеи ии1ллин ,
а - (3 - ацетил - 3 - мети.чуреидо) - 2,6 - днметилбе 1311лиеииц;1ЛЛ 111 ,
а - (3 - ацетил - 3 -метнлуреидо) - 2 - хлор -6 - 4}торбеиз;;1лненициллии,
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - а -2 - теиилметилпешщиллии,
а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - а -3 - теиилметилненициллии.
П р и .м е р 7. Натрнева  сол1) D - а - (3 - .метоксикарбопил - 3 - метилуре до) - 2,6 - дихлорбензилпеи игллли 1а .
1,35 вес. ч. хлорида тетрамети,1хлорформа.М|Идиии  раствор ют i 15 об. ч. дихлорметана и
ири отсутствии влаги охлаждают до 0°С. К
этому раствору добавл ют 2,4 пес. ч. D - а - (3 - .метоксикарбон:1л - 3 - метилуреидо) - 2,6 -дихлорфенилуксусио кис.юты в небольшом количестве дн.хлормета)а. Нрн -5°С в течение 30 мин ирикапывают раствор из 1,04 об. ч.
триэтиламнна в 5 об. ч. дихлорметана. Сиуст  еще 40 лит ири -5°С соедин ют с и.меющим температуру --20°С раствором трнэтиламииовой соли 13 2,22 вес. ч. 6 - а.мнноненнци, лаиовой кнслоты i 1,6 об. ч. тр-иэтила.мниа в 25 об. ч. дихлор.метаиа. Зате.м размешивают Б течеиие 30 .ULIH нри 0°С, приче.м после 15 мин добавл Ю;Т еще раз 0,4 об. ч. триэтиламина . В заключение размешивают еще в течение 30 мин нри комиатной темнературе, выливают в воду, при значении рН 6,5 отдел ют водный слой и выдел ют натриевую соль пе1П1циллина , как описано в примере 1. Выход 28%. Содержание (3-лактама 94%. Сигналы ЯМК при т 2,6 (2,1Н), 2,7 (0,9Н), 3,4 (0,7Н), 3,8 (0,ЗН), 4,35-4,50 (2Н), 5,8 (1Н), 6,15 (ЗН), 6,8 (2,1Н), 6,85 (0,9Н), 8,45 ррт (6Н),
Н р и м е р 8. Натриева  соль L - а - (3 - метоксикарбои л - 3 - метнлуреидо) - 2,6 - днхлорбензнлпеиициллина .
Этот пеницилл:ии получен ошюаииым в примере 7 образом из 3,1 вес. ч. L - а - (3 - метоксика-рбонил - 3 - метилуреидо) -2,6- дихлорфенилуксусиой кислоты, 1,74 вес. ч. хлорида тстраметилхлорформ;илам .идиш1  и 2,87 вес. ч. 6 - аминоненици,1лановой кислоты. Выход 47%. Содержание (3-лактама 92%. Сигналы ЯЛШприт 2,6(1,8Н), 2,7 (1,2Н), 3,35 (0,6Н), 3,8 (0,4Н), 4,4 (2Н), 5,75 (1Н), 6,15 (ЗН), 6,8 (1,8Н), 6,85 (1,2Н), 8,4 ррт (6Н). Н р и м е р 9. Натрнева  соль D, L - и - (3-метокснкарбонил - 3 - метилуреидо) - 2,6 - ди .хлорбензилиенициллина.
К суспензии ;;3 3.0 вес. ч. мелкоразмельченного хлорида тетраметилхлорформамиднии  li 20 об. ч. сухого ацетона прнкапываЕОт при 0°С ipacTBOp из 5,0 вес. ч. D, L - а- (3 - метоксикарбонил - 3 - метилуреидо) - 2,6 - дихлорфенилуксусной кислоты в 10 об. ч. ацетона. По истечении 5 мин охлаждают до температуры -5°С и медленно и равномерно в течение 30 мин ирикапывают 2,1 об. ч. триэтиламина в 10 об. ч. ацетона при отсутствии влаги. Размешива , выдерживают в течение 1 час при 0°С и затем отсасывают от осадка, след  за тем, чтобы раствор пе нагревалс  более че.м до 0°С .Фильтрат несколькими порци ми добавл ют в имеющий температуру 0°С раствор из 3,23 вес. ч. 6 - аминопенициллановой кислоты в 25 об. ч. 80%-ного водиого тетрагидрофурана (добавление достаточного количества 2 в. NaOH, пока ие иаступит раствореиие рН 8,2), причем злачен-ие рН поддерживают в пределах 7,5 - 8,0 посредством добавлени  2 и. NaOH. Размешива  довод т до комнатной температуры, и продолжают добазлеиие дл  поддержани  значени  рН 7,5-8,0 пока не потребуетс  больше добавлени  раствора едкого натра (1 - 2 час). Затем небольшим количеством разбавлешюй сол ной кислоты устанавливают значение рН на 6,5, добавл ют 20 об. ч. воды и выпаривают тетрагидрофураи в вакууме при комнатной температуре. Оставшийс  водный раствор экстрагируют еще раз с 25 об. ч. эфира, расслаивают 50 об. ч. смеси этилацетата и эфира (1:1). При лед ном охлаждении подкисл ют разбавленной сол иой кислотой до зиачени  рП 2,0 и отдел ют органическую фазу. Последнюю промывают 2 раза водой каждый раз в количестве 10 об. ч., высушивают над MgS04 в течение 4 час при температуре 0°С и фильтруют . Посредством добавлени  15 об. ч. одиомол риого раствора натрий-2-этилгексаната в содержащем метанол эфире осаждают натриевую соль пенициллина. Из смеси почти цолаюстью отгои ют растворитель в вакууме при 0°С, поглощают в возможно меньше.м количестве метанола и осаждают продукт посредством добавлени  эфира. После того, как смесь просто ла в течение 1 час при 0°С, отсасывают , промывают содержащим метанол эфиpo
/,,, Ч-)+- П /лгт ,
RJ, -И2)Г R.- J nRrt t-;
Г., , .. .g/-; k. /
Rv
нг|П)-(сн2).- КГЧ.. , ..
,-ff
0 R.
и затем в течение нескольких дней высушивают п вакуумэксикаторе над PaOj.
Выход 71%. Содержание р - л,актама 68%.
Найдено, %: С 41,1; Н 5,0;, С1 14,0; N 9,0; 34,9.
Вычислено, %: С 41,3; Н 4,2; С1 12,2; N 96S 5,5.
Сигналы HMRпри т 2,5 (1,95Н),. 2,6 (1,05Н),. 3,35 и 3,40 (0,65Н), 3,8 (0,.35Н),. 4,45 (2Н)),. 5,8 (1Н), 6,2 (ЗН), 6,75 (U95H),. 6,8 (1,05Н) и 8,4 ррт (6Н).
Предмет и з о б р е т е и и  
1. Способ получени  пеиициллинов общей: формулы I
A-CO-Nrt-CH-CG-NH I В
// N-
25 где Л означает группы
в которых X - водород, алкил с количеством атомов углерода до 10, алкенил с количеством атомов углерода до 10, винил, циклоалкил и циклоалкеиил с количеством атомов углерода до 10, арилвинил, моно-, ди- и тригалоиднизшийалкил , моионизшийалкиламнно, дииизшийалкиламино , моиоариламйио, арил-низший алкиламииоалкоксил с количеством атомов углерода до 8, циклоалкоксилс количеством атомов углерода до 7, аралкоксил с количеством атомов углерода до 8, арилоксигруина, иизший алкил - О - V -, низший алкил - S -
-V -, N С - V -, НИЗШИЙ алкил - О -
-СО - V-, т,инизшийалкилам;1но -СО - -V-,
nr-ni
-.c
V - двухвалентный органический радикал с количеством атомов углерода от 1 до 3; л - целое число от О до 2 включительно; 1, и каждый означает водород, литро-, нитрил, динизшийалкиламино-, дииизшийалкиламинока-рбонил , низший алканоиламино-, низший алкоксикарбоннл, низший алканоилокСИ- , низший алкил, низший алкоксностаток, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил; Y - алкил с количеством атомов углерода до 10, алкенил с количеством атомов углерода до 10, вииил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил с количеством атомов углерода до 10, моно-, ди- и тригалоиднизшийалкил , аралкил с количеством атомов углерода до 8, арил или гетероциклический радикал -Z -двухвалеитиа  груипа
(сн4
21т-i f
()т озиачает целое число от трех до и ти, стрелка в двухвалентной групие - должна означать, что соединение обоих свободных валентностей -e-Z- с N и С - атомом груины
СО 1 ироисходит не любым образом, но
, Чсогласно направлоппо стрелки;
Q - двухвалентна  груииа следуюшего вида
где Е означает кислород или ;серу;
G - водород нли низший алкил; RI и R2 - водород, иитро-, нитрил, динизшш алкиламиио- , динизшийалкиламинокарбоиил.
низший алканоиламино-, низший алкоксикарбонил , низший алканоилокси-, низший алкил, низший алкокси-, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметилгруииа, стрелка в
SU1660129A 1970-05-25 1971-05-20 Способ получения пенициллинов SU420181A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2025415A DE2025415C3 (de) 1970-05-25 1970-05-25 Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen
DE19712104579 DE2104579C3 (de) 1971-02-01 1971-02-01 Cyclische Acylureidopenicilline und sie enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU420181A3 true SU420181A3 (ru) 1974-03-15

Family

ID=25759180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1660129A SU420181A3 (ru) 1970-05-25 1971-05-20 Способ получения пенициллинов

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS55390B1 (ru)
AT (1) AT306924B (ru)
BE (1) BE767648A (ru)
BG (1) BG23753A3 (ru)
CA (1) CA932722A (ru)
CH (1) CH571524A5 (ru)
CS (1) CS185564B2 (ru)
CY (1) CY830A (ru)
DD (1) DD91496B3 (ru)
DK (1) DK134438C (ru)
EG (1) EG10490A (ru)
ES (4) ES391533A1 (ru)
FI (1) FI54485C (ru)
FR (1) FR2100682B1 (ru)
GB (1) GB1301962A (ru)
IE (1) IE35404B1 (ru)
IL (1) IL36904A (ru)
KE (1) KE2591A (ru)
LU (1) LU63204A1 (ru)
NL (1) NL172659C (ru)
NO (1) NO141759C (ru)
PH (1) PH12110A (ru)
RO (1) RO59290A (ru)
SE (1) SE395895B (ru)
SU (1) SU420181A3 (ru)
YU (1) YU35889B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2260118C2 (de) * 1972-12-08 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicilline sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2354219A1 (de) * 1973-10-30 1975-05-07 Bayer Ag Beta-lactam-antibiotica, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4039673A (en) 1973-10-30 1977-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins and cephalosporins and their production
GB1486349A (en) * 1974-11-28 1977-09-21 Bayer Ag Beta-lactam antibiotics process for their preparation and their use as medicaments
GB1584400A (en) * 1976-12-24 1981-02-11 Bayer Ag (2-oxo-imidazoliden-1-yl(carbonylamino)-acetamido-cephalosporins and penicillins
KR860000300B1 (ko) * 1983-12-19 1986-03-31 보령제약 주식회사 아실우레이도 페니실린 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
PH12110A (en) 1978-11-02
NO141759C (no) 1980-05-07
NL172659B (nl) 1983-05-02
EG10490A (en) 1976-08-31
IL36904A0 (en) 1971-07-28
BG23753A3 (en) 1977-10-12
GB1301962A (ru) 1973-01-04
NL7107176A (ru) 1971-11-29
RO59290A (ru) 1976-03-15
BE767648A (fr) 1971-11-25
FI54485B (fi) 1978-08-31
NO141759B (no) 1980-01-28
IE35404L (en) 1971-11-25
FR2100682B1 (ru) 1975-01-17
DK134438C (da) 1977-05-31
ES391533A1 (es) 1974-08-01
YU129671A (en) 1981-02-28
AT306924B (de) 1973-04-25
ES411675A1 (es) 1976-01-01
DD91496A5 (de) 1972-07-20
FI54485C (fi) 1978-12-11
ES411676A1 (es) 1976-01-01
CA932722A (en) 1973-08-28
LU63204A1 (ru) 1971-09-01
NL172659C (nl) 1983-10-03
DD91496B3 (de) 1988-01-27
CH571524A5 (ru) 1976-01-15
YU35889B (en) 1981-08-31
ES411674A1 (es) 1976-01-01
IE35404B1 (en) 1976-02-04
CS185564B2 (en) 1978-10-31
KE2591A (en) 1976-01-09
DK134438B (da) 1976-11-08
FR2100682A1 (ru) 1972-03-24
IL36904A (en) 1975-11-25
CY830A (en) 1976-03-19
SE395895B (sv) 1977-08-29
JPS55390B1 (ru) 1980-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3960845A (en) Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins or 6β-acylamino-6α-alkoxypenicillins
SU420181A3 (ru) Способ получения пенициллинов
US3919206A (en) 7-(Halomethylaryl)acetamidocephalosporin derivatives
US3966719A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US3920639A (en) Cyanomethylthioacetyl-7-methoxycephalosporins
US3989693A (en) 7-Methoxy cyclonexadienylureidocephalosporins
US4017488A (en) Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins
US3978051A (en) 7-Methoxy 7-α-ureidothienylacetamidocephalosporins
US3647783A (en) (2-substituted - 5 - oxo-cyclopent-1-enyl) esters of alpha-carboxyarylmethyl penicillins
US3919208A (en) 7-(Cyanomethylaryl)acetamide-cephalosporin derivatives
US4000134A (en) 7-methoxy pyridylureidocephalosporins
US3989697A (en) 7-Methoxy phenylureidocephalosporins
US3870713A (en) Phosphono substituted alkylcephalosporins
US4171303A (en) Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives
US4219477A (en) Penicillin derivatives
US4304717A (en) Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives
US4039532A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US3492297A (en) Guanidino cephalosporins
US4045436A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US3828025A (en) Phosphono substituted acylpenicillins
US3558601A (en) Penicillins and their preparation
US4029653A (en) 7-Methoxy 7-alpha-ureidothienylacetamidocephalosporins
US4045437A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US3996216A (en) 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins
US3994889A (en) 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylaminol)-7α-methoxy-cephalosporins