NO790628L

NO790628L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive penicillinderivater

Info

Publication number: NO790628L
Application number: NO790628A
Authority: NO
Inventors: Bernd Wetzel; Wolfgang Reuter; Eberhard Woitun; Roland Maier; Uwe Lechner; Hanns Goeth; Rolf Werner
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1978-02-25
Filing date: 1979-02-23
Publication date: 1979-08-28
Also published as: JPS54122291A; NZ189754A; US4241056A; GR66677B; IE790686L; EP0003814A2; PT69279A; FI68237C; CA1132539A; IE48323B1; FI68237B; EP0003814B1; JPS6058237B2; ATA128279A; USRE31926E; IL56731A0; IL56731A; AT364459B; FI790614A; DE2961571D1

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av

framakologisk aktive penicillinderivater"

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye penicilliner med .den generelle formel I

og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske baser.

I den ovenstående generelle formel I betyr:

A en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 2- eller 3-tienyl-,

cykloheksyl-, cykloheksen-l-yl- eller cykloheksa-1,4-dien-1-ylgruppe, eller, en i 3,4-stilling disubstituert fenylrest, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og kan være kloratomer, hydroksy- eller metoksygrupper,

R et hydrogenatom; en alifatisk, forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonrest med 1 til 8 karbonatomer som eventuelt kan inneholde en eller to dobbeltbindinger eller en trippelbinding;

en cyklopropyIrest som eventuelt kari være substituert med én eller to metylgrupper eller en etylgruppe eller en fenylgruppe;

en cykloalkylrest med 4 til 8 karbonatomer som eventuelt kan inneholde én eller flere dobbeltbindinger; en gruppe med de generelle formler

hvor n er 0 eller 1,

og R^, og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen- eller halogeantomer, frie aminogrupper, alkylamino- eller dialkylaminogrupper med 1 til 4 karbonatomer, hydroksygrupper, alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, nitrogrupper, formylaminogrupper, alifatiske acylaminogrupper 1 med 1 til 4 karbonatomer.i alkyldelen, alkylsulfonylamino-grupper med 1 til 4 karbonatomer, alkylkarbohylgrupper med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, alkylkarbonyloksygrupper

med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, alkoksykarbonylgrupper med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, aminokarbonylgrupper som eventuelt kan være substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, cyangrupper, alkylmerkapto-, alkyl-sulfinyl- eller alkylsulfonylgrupper med 1 til 4 karbonatomer aminosulfonyl-, alkylaminosulfony1- eller dialkylaminosulfonyl-grupper med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, trifluormety1-sulfonylgrupper, lineære eller forgrenede alkylgrupper med

1 til 4 karbonatomer, tri fluormetylgrupper eller fenylgrupper; R betyr videre en (3-fenyletylgruppe, en Y-fenylpropylgruppe eller en 0-fenyletylidengruppe, en cyklopropylmetyl- eller 1-cyklopropyletylgruppe, en hydroksygruppe, en alkoksy- eller alkenyloksygruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkoksy-gruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fenoksy- eller benzyloksygruppe, en fri merkaptogruppe, en alkylmerkaptogruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylmerkaptogruppe med 3 til 6

karbonatomer, en fenylmerkapto-, benzylmerkapto- eller p-klor-benzylmerkaptogruppe, en alkylsulfinylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en gruppe med den generelle formel

hvor R^og er like eller forskjellige og betyr

hydrogenatomer, alifatiske, forgrenede eller uforgrenede ' hydrokarbonrester som eventuelt kan inneholde én eller to dobbeltbindinger eller en trippelbinding og 1 til 8 karbonatomer, cykloalkyIrester med 3 til 8 karbonatomer som kan være substituert med én eller to metylgrupper eller etylgrupper og kan inneholde én eller fleredobbeltbindinger, cykloalkyl-substituerte alkylgrupper med 3 til 8 karbonatomer i cykloalkyl-og 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, og R^og R,- kan også sammen bety en alkylenkjede med 2 til 7 karbonatomer, slik at det dannes en 3- til 8-leddet heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomér eller "en benzylgruppe eller kan inneholde én

eller to dobbeltbindinger eller kan være kondensert med en

fenylring,

R betyr videre en gruppe med den generelle formel

hvor Rg betyr et hydrogenatom, en formyl-, acetyl-, etyloksy-karbonyl-, benzyloksykarbonyl-, metyl-, etyl-, fenyl- eller benzylgruppe; R kan videre bety én morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-S-oksyd- eller tiomorfolino-S,S-dioksyd-gruppe eller en gruppe med den generelle formel

hvor R7betyr et hydrogenatom, en metyl- eller'etylgruppe,

n betyr tallene 0, 1 eller 2 og R0, Rnog R,„, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, frie aminogrupper, alkylamino- eller dialkylaminogrupper, idet hver alkyl-

del inneholder 1 til 6 karbonatomer, pyrrolidyl-, piperidyl-,

hydroksy- eller alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer,

formylamino- og formylalkylaminogrupper med 1 til 3 karbonatomer, alifatiske acylamino- og acyialkylåminogrupper med 1 til 4 karbonatomer i alkyl- og 1 til 3 karbonatomer i acyl-delen, trifluoracetylaminogrupper, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkyTaminokarbonylaminogrupper med 1 til 6 karbonatomer i hver alkylgruppe, nitro-, alkylsulfony1-amino- og alkylsulfonyIalkylåminogrupper med 1 til 4 karbonatomer i hver alkyldel, hydroksysulfonylamino-.og hydroksysulfony1-alkylaminogrupper med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, amidino-, guanidino-, formyl- eller alkylkarbonylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, benzoylgrupper, alkylkarbonyloksy-,

alkoksykarbonyl- og alkoksykarbonyloksygrupper med 1 til 6 karbonatomer, formyloksy-, karboksyl-, aminokarbonyl-, alkyl- og dialkylaminokarbonyl-, aminokarboksyl-, alkylamino-karboksyl- og dialkylaminokarboksylgrupper med hver 1 til .4 karbonatomer, alkoksykarbonylamino- og alkoksykarbonyIalkyl-åminogrupper med 1 til 4 karbonatomer i hver .alkyldel, cyan-,

merkapto-, alkylmerkapto-, trifluormetylmerkapto-, alkyl-sulf inyl- og alkylsulfonylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, trifluormetylsulfonyl-, aminosulfony1-, alkyl- og dialkylamino-sulfonylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, hydroksysulfony1-, alkoksysulfonyl-,.aminosulfonyloksy-, alkyl- og dialkylamino-sulfonyloksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, som også kan inneholde dobbeltbindinger eller være substituert med ytterligere halogenatomer, azido-, dialkylmetylenimino- eller dialkylaminometylideniminogrupper med 2 til 6 karbonatomer eller fenylgrupper,

R kan videre bety en gruppe med den generelle formel NH-CO-R.^,

hvor R^1betyr et hydrogenatom, en alkyl- eller alkenylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fenyl- eller benzylgruppe eller en gruppe med den generelle formel

hvor R, „°9Ri3'som kan væ^f- like eller forskjellige, betyr hydrogen- eller kloratomer, metoksy- eller metylgrupper, videre kan R^^ også bety en gruppe med formelen cnF2n+i' hvor n betyr tallene 1 til 4, dessuten én alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en benzyloksygruppe, en cykloalkoksy-gruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fri aminogruppe, en alkyl-eller dialkylaminogruppe med 1 til 8 karbonatomer i alkyldelen, en cykloalkylaminogruppe med 3 til 6 karbonatomer, en cykloalkylenaminogruppe med 3 til 6 karbonatomer eller en gruppe med den generelle formel

hvor R^2°<3 er som ovenfor angitt, eller betyr en benzyl-aminogruppe,

R betyr videre en gruppe med den generelle formel NHSC^R-j^ , hvor R-^4 er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en benzylgruppe, en eventuelt med 1 til 3 metylgrupper substituert fenylgruppe, en fri aminogruppe eller en alkyl- eller dialkylaminogruppe med 1 til 6

karbonatomer i alkyldelen,

Foretrukne forbindelser med den generelle formel I

er de hvor

A betyr en fenyl-, p-hydroksyfenyl-, 2- eller 3-tienyl-, 3-klor-4-hydroksyfenyl-, 3 , 4-dihydroksyf enyl- eller 1, 4"-cykloheksadien-1-ylgruppe, og

R har de følgende betydninger: et hydrogenatom, en alifatisk,

forgrenet eller uforgrenet hydrokarbongruppe med 1 til 4

karbonatomer som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding, en cyklopropylgruppe som kan være substituert med en metyl-eller etylgruppe, en cykloalkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer som kan inneholde en dobbeltbinding, en gruppe med den generelle formel

v jhvor n og R^, R2 og har de ovenfor angitte betydninger, en cyklopropylmetyl- og 1-cyklopropyletylgruppe, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en gruppe med den generelle formel hvor R^ og Rj- har de ovenfor angitte betydninger, en gruppe med den generelle formel hvor Rg har de ovenfor angitte betydninger, en morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-S-oksyd-, eller tiomorfolino-S,S-dioksydgruppe, en gruppe med den generelle formel

hvor R^ til R^Qog n har de ovenfor angitte betydninger,

en gruppe med den generelle formel NHCOR-^, hvor R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en eventuelt med et kloratom substituert fenylgruppe, en gruppe med formelen CnF2n+l'^vor n betyr tallene 1 til 4, en alkoksygruppe med

1 til 4 karbonatomer, en. fri aminogruppe, en alkyl- eller

dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen,

en cyklopropylaminogruppe, en cykloalkylenaminogruppe med 4 til 5 karbonatomer eller en gruppe med den generelle formel

hvor R, -°9R-j.3 er som ovenf°r angitt,

R betyr dessuten en alkylsulfonylaminogruppe med 1 til 3

karbonatomer i alkyldelen, en toluensulfonylaminogruppe,

en aminosulfonylaminogruppebg en alkyl- eller dialkylamino-sulfonylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen.

Spesielt foretrekkes slike forbindelser med den generelle formel I hvor

A betyr en fenyl-, p-hydroksyfenyl- og 1,4-cykloheksadien-l-y1-gruppe, og

R har de følgende betydninger: et hydrogenatom, en metyl-, etyl-,

isopropyl-, vinyl-, allyl-, propargyl- eller krotylgruppe,

en cyklopropylgruppe, en 1- eller 2-metylcyklopropyl-(1)-gruppe, en cyklobutylgruppe eller en gruppe med den generelle formel

hvor n betyr tallene 0 og 1, og én eller to av restene R^, R^og R^betyr halogenatomer, særlig klor- eller fluoratomer, metyl-, etyl-, metoksy-, etoksy-, metylamino-, dimetylamino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, acetyl-, metoksykarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, metylmerkapto-, metylsulfoksy-, metylsulfonyl-, metylkarbonyloksy-, nitro-, cyano-, trifluormety1- eller hydroksygrupper og de øvrige rester R^, R^og R^ betyr hydrogenatomer, eller R betyr en 1-fenyletylgruppe, en cyklopropylmetylgruppe, en hydroksy-, metoksy- eller etoksygruppe eller en gruppe med den generelle formel

, hvor R^ og R^har de ovenfor angitte betydninger;

R kan også bety en gruppe med den generelle formel .

hvor Rg betyr en fenyl-, formyl- eller acetyl-gruppe; R kan videre bety en morfolinogruppe eller en gruppe med den generelle formel

hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,

n betyr tallene 0, 1 eller 2, og én eller to av restene Rg, Rg og R^q betyr halogenatomer, særlig brom-, klor- eller fluoratomer, metyl-, etyl-, isopropyl-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, nitro-, acetylamino-, metylsulfonyl-, amidino-, guanidino-, acetyl-, metylkarbonyloksy-, metoksykarbonyl-, karboksyl-, aminokarbonyl-, metyl- og dimetylaminokarbonyl-, cyan-, mety1-merkapto-, metylsulfoksy-, metylsulfony1-, aminosulfonyl- eller trifluormetylgrupper, og de øvrige rester Rg, Rg og R^Qbetyr

hydrogen;

R kan dessuten bety en gruppe med den generelle formel NHCOR^

hvor R^-^betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer,

en trifluoracetyl-, pentafluorety1-, heptafluorpropylgruppe,

en etoksygruppe, en amino-, alkyl- eller dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, en cyklopropylaminogruppe,

en pyrrolidino- eller piperidinogruppe, en fenylamino- eller p-klorfenylaminogruppe;

R kan også bety en metyl-, etyl- eller toluen-sulfonylaminogruppe.

Penicillinforbindelsene med den generelle formel I

kan foreligge i to tautomere former (nemlig av laktim- og av laktam-typen). Det er således avhengig av oppløsningsmidlet og av arten av substituenten R, hvilken av de to former I ellerI<1>som dominerer:

Det skal forstås at de innledningsvis angitte forbindelser av type I alltid omfatter begge tautomerer.

Forbindelsene med den generelle formel I kan med hensyn til chiralitetssentrumet C foreligge i begge de mulige R- og S-konfigurasjoner, og også som en blanding av disse to konfigurasjoner. Særlig foretrekkes slike forbindelser som har D=R-konfigurasjonen.

De nye halvsyntetiske penicilliner med den generelle formel I viser et bredt virkningsspektrum mot gram-positive og gram-negative bakterier ved en meget god forlikelighet hos mennesker.

Som kjent hemmer penicillin-antibibtika veksten av forskjellige gram-positive og gram-negative bakterier. Det er videre kjent at bare få penicilliner har en god virkning mot viktige gram-negative problembakterier som særlig opptrer i hospitaler, så som Pseudomonas og Klebsiella. I løpet av de siste år er imidlertid infeksjoner som fremkalles av disse bakterier, særlig av Pseudomonas-arter, stadig blitt hyppigere. Penicillinderivater så som karbenicillin (US-patent 3.142.673), sulbenicillin (US-patent 3.660.379) og ticarcillin (US-patent 3.282.926) er riktignok beskrevet, som antipséudomonale antibiotika, men åec oppviser imidlertid både in vitro og in vivo bare en middels virkning. En viktig videreutvikling er acylerte derivater av cx-amino-benzylpenicilliher, f^eks. ampicillin og amoksycillin. Fra disse klasser forbindelser som i de senere år har vært intenst bearbeidet, er nylig innført azlocillin = 6-(D-a-[(2-okso-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino]-4-fenylacet-amino)-penicillansyre-natriumsalt (belgisk patent 767.647)

som et ytterligere antipseudomonas-penicillin. For en vellykket behandling må imidlertid dette penicillin doseres i store mengder. Dessuten er dets virkning mot Klebsiella og E. coli-arter bare middels. Det består derfor et ytterligere behov for nye penicilliner som har en øket virkning mot bakterier, så som Pseudomonas resp. Klebsiella og E. coli.

Selv om det som nevnt er utført og fremdeles utføres omfattende forskning med hensyn til acylderivater av a-aminobenzylpenicilliner, er det bare kjent lite om derivater hvor en heterocyklisk gruppe er bundet over en ureido-bro (NHCNH-)

til a-benzylkarbonatomet i a-aminobenzylpenicilliner. Bare i de tyske offentliggjørelsesskrifter 2.450.668 og 2.535.655 og US-patent 4.031.230 beskrives hydroksypyridylureido-benzyl-. penicilliner med den generelle formel II:

Disse forbindelser er de som kommer de nye penicilliner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, strukturelt nærmest. Som det imidlertid senere fremgår av tabell I, utmerker en rekke av de nye penicilliner seg ved en betydelig sterkere antibakteriell aktivitet, særlig mot bakterier så som E. coli, Psudomonas og Klebsiella.

Disse forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles som følger: 1) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III

hvor A er som i o-venfor angitt, med et pyrimidinderivat med den generelle formel IV

hvor R er som ovenfor angitt, og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen NHCOOH,'som f.eks. gruppene

hvor gruppen NHC0C1 er særlig foretrukket. Man kan også anvende blandinger av slike pyrimidinderivater med den generelle formel IV hvor B tildels har den ene og tildels den annen av de ovennevnte betydninger, f.eks. gruppene -NCO og -NHC0C1 samtidig ved siden av hverandre.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel III kan anvendes i form av sine uorganiske eller organiske salter, f.eks. som trietylammoniumsalt eller natriumsalt. Omsetningen kan foretas i passende blandinger av vann med slike organiske oppløsnings-midler som er blandbare med vann, f.eks. ketoner, så som aceton, cykliske etere, så som tetrahydrofuran eller dioksan, nitriler så som acetonitril, formamider så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller alkoholer så som isopropanol eller i heksametapol. Under omsetningen holder man pH-verdien i reaksjonsblandingen i et område fra ca. 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom pH 6,5 og 8,0 ved tilsetning av baser eller under anvendelse av buffer-oppløsninger. Det er imidlertid også mulig å foreta omsetningen i vannfrie organiske oppløsningsmidler, f.eks. halogenerte hydrokarboner så som kloroform eller metylenklorid under tilsetning av baser, fortrinnsvis trietylamin, dietylamin eller N-etylpiperidin. Videre kan omsetningen utføres i en blanding av vann og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel så som etere, f.eks. dietyleter, halogenerte hydrokarboner så som kloroform eller metylenklorid, karbondisulfid, ketoner så som isobutyl-metylketon, estere så som eddiksyreetylester, og aromatiske oppløsningsmidler så som benzen, idet det er hensiktsmessig å

omrøre kraftig og holde pH-verdien i et område fra ca. pH 2,0

til 9,0, fortrinnsvis mellom 6,5 og 8,0, ved tilsetning av base eller anvendelse av bufferoppløsninger. Man kan imidlertid også foreta omsetningen i vann alene i nærvær av en organisk eller uorganisk base eller under tilsetning av bufferstoffer.

Hvis man som utgangsstoffer for foreliggende fremgangsmåte anvender silylderivatene av forbindelsene med den generelle formel III (f.eks. mono- eller di-trimetylsilylderivatene) og omsetter dem med forbindelser med den generelle formel IV, arbeider man vanligvis hensiktsmessig i vann- og hydroksylgruppe-frie oppløsningsmidler, f.eks. i halogenerte hydrokarboner så

som metylenklorid eller kloroform, benzen, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid osv. Tilsetning av baser er herunder ikke nødvendig, men kan imidlertid være fordelaktig i enkelte tilfeller for å forbedre utbyttet og renheten av produktene.

Som eventuelt tilsatte baser benyttes hensiktsmessig tertiære alifatiske eller aromatiske aminer, så som pyridin eller trietylamin, eller sekundære aminer som på grunn av sterisk hindring'

er vanskelige å acylere, så som dicykloheksylamin.

Istedenfor silylestrene kan også alle andre karboksyl-derivater av a-aminobenzylpenicilliner, som er kjent i forbindelse med fremstilling av halvsyntetiske penicilliner, anvendes. Typiske eksempler er tritylesteren, p-hitrobenzylesteren eller fenacylesteren. I tilknytning til omsetningen kan kan disse derivater ved kjente metoder omdannes til de nye penicilliner. Mengden av de anvendte baser er f.eks. fastlagt ved den ønskede opprettholdelse av en bestemt pH-verdi. Når en pH-måling eller innstilling ikke foretas eller ikke er mulig eller fornuftig på grunn av tilstrekkelige mengder vann i fortynningsmidlet, anvendes i forbindelse med ikke-silylerte forbindelser med den generelle formel III fortrinnsvis i,0 til 2,0 molekvivalenter base. Ved anvendelse av de silylerte forbindelser anvender man fortrinnsvis opptil en molekvivalent base.

Som baser kan prinsipielt anvendes alle organiske og uorganiske baser som vanligvis anvendes i den organiske kjemi,

så som alkali- og jordalkalimetallhydroksyder, jprdalkalimetall-oksyder, alkali- og jordalkalimetallkarbonater og -hydrogenkarbonater, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer og he.terocykliske baser. Særlig skal nevnes natrium-, kalium- og kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd, natrium-

og kaliumkarbohat, natrium- og kaliumhydrogenkarbonat, etylamin, metyl-etylamin, trietylamin, hydroksyetylamin, anilin, pyridin og piperidin. Ved anvendelse av de silylerte utgangsmaterialer må man imidlertid ta i betraktning de ovenfor angitte begrensninger med hensyn til basens art.

Som buffersystemer kan alle vanlige bufferblandinger anvendes, f.eks. fosfatbuffer, citratbuffer og tris-(hydroksy-metyl)-amino-metan-buffer.

Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. -20 og ca. +50, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C.

Reaksjonskomponentene med de generelle formler III og IV kan uten videre omsettes i ekvimolare mengder. Det kan imidlertid i enkelte tilfeller også være hensiktsmessig å anvende en av de to reaksjonskomponentene i overskudd for å lette rensningen av sluttproduktet eller for å heve utbyttet.

2) Ved omsetning av ureidokarboksylsyrer med den_ generelle formel V

hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, deres salter eller reaktive derivater, med 6-aminopenicillansyre med formel VI

i

eller uorganiske eller organiske salter eller derivater derav,

som lett kan overføres til 6-aminopenicillansyre. Det derved dannéde reaksjonsprodukt blir eventuelt derefter hydrolysert eller katalytisk hydrogenolysert til et penicillin med den generelle formel I.

Som reaktive derivater av ureidokarboksylsyrene med den generelle formel V kan f.eks. anvendes syreanhydridene så som de som avledes av klormaursyreestere, f.eks. klormaursyreetyl-eller -isobutylestere, eller déres reaktive estere så som p-nitrofenylestrene eller N-hydroksy-succinimidestrene, eller deres reaktive amider så som N-karbonylimidazol, og også deres syre-halogenider så som det tilsvarende syreklorid eller deres syre-azider. Prinsipielt kan man imidlertid anvende alle sammen-koblingsmetoder, slik som disse er kjent fra 3-laktamkjemien.

6-aminopenicillansyren anvendes fordelaktig i form av derivater derav. Som derivater kan f.eks. anvendes: dens

trimetylsilylester, tritylester, p-nitrobenzylester, fenyl-acylester og dens 0,N-bis-trimetylsilylderivat. Disse derivater omsettes fortrinnsvis i ét aprotisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid eller tetrahydrofuran. Man kan imidlertid også anvende 6-aminopenicillansyren i form av dens salter, f.eks. dens trietylammoniumsalt; og man benytter her f.eks. metylenklorid eller et protisk oppløsningsmiddel eller et vandig medium eller et vandig-organisk oppløsningsmiddel, så som f.eks. en blanding av tetrahydrofuran og vann.

Ureidokarboksylsyren, dens salter eller dens reaktive derivater, omsettes med 6-aminopenieillansyren eller dens derivater i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -40 og +40°C, eventuelt i nærvær av én base. Hvis f.eks. et anhydrid .av ureidokarboksylsyren, f.eks. anhydridet med etylklorformiat, omsettes med et derivat av 6-aminopenicillansyren, foretas omsetningen under avkjøling, f.eks. ved -10 til +10°C i nærvær av et tertiært amin så som trietylamin eller N,N-dimetylanilin,

i et oppløsningsmiddel så som aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, kloroform, diklormetan, heksametapol eller i en blanding av disse oppløsningsmidler. Hvis man f.eks. omsetter en N-hydroksysuccinimidester av ureidokarboksylsyren méd 6-aminopenicillansyren, foretas omsetningen fortrinnsvis ved 0 til 20°C i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, diklormetan, dioksan eller i en blanding av slike oppløsningsmidler.

Omsetningen av en ureidokarboksylsyre med den

generelle formel IV selv eller dens salter med 6-amino-penicillansyre eller med dens salter foretas fordelaktig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. i nærvær av N,N<1->dicyklo-heksylkarbodiimid.

Hvis man anvender et derivat av 6-aminopenicillansyren, f.eks. en av dens ovennevnte estere, får man alt efter reaksjonsbetingelsene eventuelt et reaksjonsprodukt som ennu inneholder esterfunksjonen. Et slikt reaksjonsprodukt kan imidlertid lett overføres til penicillinet med den generelle formel I. Hvis f.eks. karboksylsyren i 6-aminopenicillansyren foreligger i form av sin silylester, kan den efter omsetningen likeledes foreligge i form av sin silylester i det erholdte penicillin med den generelle formel I. I dette tilfelle avhydrolyseres denne silylestergruppe efter den egentlige omsetning, hvorved man får forbindelsen med den generelle formel I. I andre tilfeller, f.eks. med en p-nitrobenzylester, spaltes denne p-nitrobenzyl-estergruppe hydrogenolytisk efter den egentlige omsetning, hvorved man får penicillinet med den generelle formel I.

Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen erholdt ved begge fremgangsmåter efter fullført omsetning foretas ved de metoder som vanligvis anvendes for 3-laktam-antibiotika, og det samme gjelder for isoleringen og rensningen av sluttproduktene, f.eks. for frigjøring av syren fra dens salter og overføring av den frie syre til andre salter ved hjelp av uorganiske eller organiske baser. For fremstilling av kalium- eller natriumsaltene er det særlig hensiktsmessig å felle saltene fra en alkoholisk-eterisk oppløsning av den frie syre ved tilsetning av kalium-eller natrium-2-etylheksanoat.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel III er kjent fra litteraturen, se f.eks.

E. H. Flynn, Ciehalosorine<s>and Penicillines, Academic Press, New York og London (19 72).

Utgangsstoffene med den generelle formel IV kan f.eks. fremstilles ved omsetning av de tilsvarende 5-aminopyrimidiner med den generelle formel VII

hvor R er som ovenfor angitt, med fosgen. Denne omsetning foretas.fortrinnsvis i et ikke-hydroksylgruppeholdig oppløsnings-middel så som tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, dimetoksyetan eller heksametapol ved temperaturer mellom -40 og +60°C, fortrinnsvis mellom -10 og +20°C. Det er gunstig å

binde det dannede hydrogenklorid ved hjelp av ekvimolare mengder av én inert organisk base så som trietylamin eller pyridin.

Som oppløsningsmiddel kan også pyridin.anvendes i overskudd. Hvis de aktuelle aminopyrimidiner med den generelle formel VII skulle være turigtoppløselige i de nevnte oppløsningsmidler, kan fosgeneringen også foretas i heterogen fase. Videre kan aminopyrimidinene med den generelle formel VII ved behandling med et silyleringsmiddel så som heksametyldisilazan eller trimetylklorsilan/trietylamin, overføres til et vanligvis i de nevnte oppløsningsmidler meget lettoppløselig, enkelt- eller i henhold til tilstedeværende utskiftbare hydrogenatomer, fler-silylert aminopyrimidin, som derefter reagerer med fosgen til de tilsvarende forbindelser med den generelle formel IV. Alt efter oppløsningsmidlets art, temperaturen, og mengden og arten av den anvendte base, dannes enten overveiende det tilsvarende isocyanat eller karbaminsyrehalogenid eller en blanding av disse to forbindelser. Alt efter reaksjonsbetingelsene kan forbindelsen med den generelle formel IV også i liten grad eller delvis foreligge som et med isocyanatene isomert tetrahydro-oksazolo-pyrimidin med den generelle formel IVa

Utgangsforbindelsene med den generelle formel IV og blandinger av dissé, som dannes ved fosgeneringen, er vanligvis godt oppløselige i de ovennevnte oppløsningsmidler og kan efter fjernelse av overskudd av fosgen omsettes direkte uten ytterligere rensning med. de passende penicillinderivater med den generelle formel III.

2-substituerte 5-amino-4-hydroksy-pyrimidiner med den generelle formel VII er hittil lite beskrevet i litteraturen, f.eks. for

R = hydrogen: J. Chem. Soc. 19 52, 49 42,

= etyltio-: J. Chem. Soc. 1952, 4942,

= hydroksy: J. Am. Chem. Soc. 46, 702 (1924),

= dimetylamino: J. Chem..Soc. 1956, 3232.

For fremstillingen av pyrimidinene med den generelle formel VII er det derfor utarbeidet flere fremgangsmåter, hvorav de viktigste er angitt her, idet man anvender den fremgangsmåte som er gunstigst alt efter betydningen av resten R. a) Omsetning av etyl-karbetbksyamirio-fbrmylacetat-natriumsalt med formel VIII med forbindelser med formel IX, hvor R er som ovenfor angitt, og derefter alkalisk hydrolyse i henhold til reaksjonsskjemaet: b) Omsetning av etoksymetylen-nitroeddiksyre-etylester med formel X med forbindelser med formel IX, og påfølgende reduksjon av nitrogruppen ved kjente metoder i henhold til reaksjonsskjemaet: c) Omsetning av 2-fenyl-4-etoksymetylen-5-okso-2-oksazolin med formel XI med forbindelser med formel IX, og påfølgende sur eller alkalisk hydrolyse (se også Clarke, Johnson og Robinson, The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press 1959, s. 803): d) Acylering av 2-amino-4-hydroksy-5-nitropyrimidin med formel XII og påfølgende reduksjon

Herved dannes forbindelser med den generelle formel VII hvor

R betyr gruppen NHCOR^.

e) Omsetning av 2-metylmerkapto-4-hydroksy-5-nitropyrimidiner med den generelle formel XHIa (Litt. : Vorbruggen og Strehlke

Chem. Ber. 106, s. 3039 (1973) eller av 5-benzoylamino-4-hydroksy-2-metylmerkaptopyrimidin med den generelle formel XHIb (eller S-oksyderte derivater derav) med substituerte aminer og på-følgende reduksjon resp. hydrolyse:

.(n = 0, 1 eller 2)

XHIa R15= N02

XHIb R, _ = NHC0C,Hc.

15 6 5

Herved dannes forbindelser med den generelle formel VII hvor R betyr gruppen -NR^R,..

For karakterisering av de således erholdte utgangs-forbindelser med den generelle formel VII skal det her nevnes typiske representanter: 5-amino-2-metyl-4-hydroksy-pyrimidin

5-amino-2-etyl-4-hydroksy-pyrimidin

5-amino-2-isopropyl-4-hydroksy'-pyrimidin 5-amino-2-allyl-4-hydrokéy-pyrimidin

5-amino-2-propargyl-4-hydroksy-pyrimidin

5-amino-2-cyklopropy1-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(1<1->metyl)-cyklbpropyl-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2- (2.1-mety 1)-cyklopropyl-4-hydroksy^pyrimidin 5-amino-2-cyklobutyl-4-hydroksy-pyrimidin

5-amino-2-cykloheksyl-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-benzyl-4-hydroksy-pyrimidin

5-amino-2- (p-klorbenzy-1) -4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(m-klorbenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(o-klorbenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-fluorbenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-hydroksybenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-acetylbenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-nitrobenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-dimetylaminobenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-metylbenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(o,p-diklorbenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(m,p-diklorbenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-amino-m,m-diklorbenzyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-fenyl-4-hydroksy-pyrimidin

5-amino-2-(p-klorfenyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(m-trifluormetyl-fenyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-metoksyfenyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-dimetylamino-fenyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(m-klorfenyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-amino-m,m-diklorfenyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(1'-fenyletyl)-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-cyklopropylmetyl-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2,4-dihydroksy-pyrimidin

5-amino-2-metoksy-4-hydroksy-pyrimidin

2,5-diamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-etoksy-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-metylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-dime ty lamino-14-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-etylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-dietylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-propylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-isopropylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-butylamino-4-hydroksy-pyrimidih 5-amino-2-heksylamino-^ 4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-allylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-propargylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-cyklopropylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amiho-2-cyklobutylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-cykloheksylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-cykloheptylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(1'-metyl)-cyklopropylamino-4-hydrbksy-pyrimidin 5-amino-2-cyklopropylmetylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(N-metyl) -N-cykloheksylamino-4-hydroksy-^pyrimidin 5-amino-2-pyrrolidino-4-hydroksy-pyrimidin

5-amino-2-piperidino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-morfolino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-piperazino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(N-formyl)-piperazino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(N-etoksykarbony1)-piperazino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(N-acetyl)-piperazino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(N-fenyl)-piperazino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-anilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-kloranilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-dimetylaminoanilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-o-kloranilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-m,p-dikloranilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-hydroksyanilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-metylanilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-acetylamino-anilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-fluoranilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-m-kloranilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-bromanilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(p-klor-m-trifluormetyl)anilino-4-hydroksy-pyrimidin

5-amino-2-p-trifluormetylanilino-4-hydroksy-pyriraidin ' 5-amino-2-p-hydroksyanilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-benzylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-klorbenzylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(N-metyl)-anilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(N-metyl)-p-kloranilino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-formylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-acetylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-propionylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-isobutyrylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-butyrylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-cyklopropionylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-cykloheksanoylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-benzoylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-klorbenzoylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-trifluora.cetylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-pentafluorpropionylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-heptafluorbutyrylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-etoksykarbonylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-ureido-4-hydroksy-pyrimidin

5-amino-2-(3'-metyl)-ureido-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(3'-dimetyl)-ureido-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-pyrrolidinokarbonylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-(3<1->fenyl)-ureido-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-metylsulfonylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-toluensulfonylamino-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-merkapto-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-metylmerkapto-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-etylmerkapto-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-p-klorfenylmerkapto-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-metylsulfinyl-4-hydroksy-pyrimidin 5-amino-2-etylsulfihyl-4-hydroksy-pyrimidin

Ureidokarboksylsyrene med den generelle formel V kan lett fremstilles ved omsetning av pyrimidinderivatene med den generelle formel IV med glycinderivater med den generelle formel XIV

hvor A er som ovenfor angitt. Omsetningen foretas ved temperaturer mellom -20 og +40°C, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C

i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler kan herved anvendes f.eks. blandinger' av vann og organiske oppløsnings-midler som er blandbare med vann, f.eks. aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, etanol og dimetylsulfoksyd. Eventuelt er det nødvendig å anvende et hydrogenhalogenid^-bindende middel, og som sådanne kan f.eks. anvendes trialkyl-aminer, så sdm trietylamin eller uorganiske baser så som fortynnet natronlut.

Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel I er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper og har en god forlikelighet. De nye forbindelser kan derfor anvendes til forebyggelse og behandling av lokale og systemiske infeksjoner innen menneske- og veterinærmedisinen. Sykdommer som kan forhindres resp. helbredes ved hjelp av de nye forbindelser,

er f.eks. sykdommer i luftveiene, munnhulen og urinveiene. Forbindelsene virker særlig mot faryngitt, pneumoni, peritonitt, pyelonefritt, otitt, cystitt, endokarditt, bronkitt, artritt og generelle systemiske infeksjoner. Videre kan disse forbindelser, anvendes som stoffer for konservering av uorganiske eller organiske materialer, særlig av organiske materialer så som polymerer, smøremidler, farver, fibere, lær, papir og tre,

foruten levnetsmidler.

Dette er mulig fordi forbindelsene med den generelle formel I virker meget sterkt både in vitro og in vivo mot skadelige mikroorganismer, særlig mot gram-positive og gram-negative bakterier og-bakterielignende mikroorganismer, og de utmerker seg særlig ved et bredt virkningsspektrum. Dessuten viser forbindelsene med den generelle formel I efter parenteral administrering høye speil i vev, serum, organer og i urinen.

Overraskende .viser en rekke av de nye penicilliner

efter oral administrering på rotter høye serum- og vevsspeil såvel som høye urinspeil. Dette var ikke å vente på grunnlag av tidligere erfaringer med acylderivater av a-aminobenzylpenicilliner.

I den følgende tabell er angitt typiske, særlig godt aktive penicilliner fremstilt ifølge oppfinnelsen. De nevnte penicilliner kan fremstilles i henhold til fremgangsmåte 1 eller 2.

Det er tale om forbindelser med den generelle formel I hvor A og R er definert som følger:

Med disse penicil.linderivater kan man f.eks. 'behandle og/eller forhindre lokale og/eller systemiske lidelser som forårsakes av følgende mikroorganismer eller av blandinger av de følgende mikroorganismer:

Micrococcaceae, så som Stafylokokker,

Lactobacteriaceae, så som Streptokokker,

Neisseriaceae, så som Neisserier,

Corynebacteriaceae, så som Corynebakterier,

Enterobacteriaceae, så som Escherichiae-bakterier av Coli-gruppen, Klebsiella-bakterier, f.eks. K. pneumonia,

Proteae-bakterier av Proteus-gruppen, f.eks. Proteus vulgaris, Salmonella-bakterier, f.eks. S. thyphimurium,

Shigella-bakterier, f.eks. Shigella dysenteriae,

Pseudomonas-bakterier, f.eks. Psudomonas aeruginosa, Aeromonas-bakterier, f.eks. Aeromonas lique faciens,

Spirillaceae, så som Vibrio-bakterier, f.eks. Vibrio cholerae, Parvobacteriaceae eller Brucellaceae, så som Pasteurella-bakterier, Brucella-bakterier, f.eks. Brucella abortus, Haemophilus-bakterier, f.eks.Haemophilus influenzae, Bordetella-bakterier, f.eks. Bordetella pertussis, Moraxella-bakterier, f.eks. Moraxella lacunata,

Bacteroidaceae, så som Bacteroides-bakterier,

Fusiforme-bakterier, f.eks. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-bakterier, f.eks. Sphaerophorus necrophorus, Bacillaceae, så som aerobe sporedannere, f.eks. Bacillus anthracis, anaerobe sporedanner-Chlostridier, f. eks.. Chlostridium perf ringens, Spirochaetaceae, så som Borrelia-bakterier,

Treponema-bakterier, f.eks. Treponema pallidum,

Leptospira-bakterier, så som Leptospira interrogans.

Den ovenstående liste av mikroorganismer skal tjene

som eksempler og må ikke på noen måte oppfattes som begrensende.

Virkningen av de nye penicilliner kan f.eks. påvises

ved hjelp av de følgende undersøkelser:

1• I n vitro- forsøk

For undersøkelsene ble anvendt metoden med rekkefortynnings-prøve i mikrotitersystem. Undersøkelsen av forbindelsene på bakteriostase ble foretatt i flytende medium. Bakteriostase-virkningen ble undersøkt ved følgende konsentrasjoner: 80, 40, 20, 10, 5, 2,5, 1,25, 0,6, 0,3, 0>08 og 0,02 yg/ml.

Det ble anvendt et næringsmedium med følgende sammensetning:

10 g pepton, 8 g kjøttekstrakt-oksoid, 3 g natriumklorid,

2 g sek.natriumfosfat fortynnes med destillert vann til 1000 ml (pH 7,2-7,4). Bare ved undersøkelse mot Streptokokker ble 1% glukose tilsatt. Primærkulturenes alder var ca. 20 timer. Innstillingen av bakteriesuspensjonen ble foretatt på fotometer (ifølge "Eppendorf") (reagensglass-tv.errmål 14 mm, filter 546 nm) på grunnlag av uklarheten i en bariumsulfat-sammenlignings-suspensjon som ble fremstilt ved hjelp av en bariumsulfat-utfelning dannet ved å sette 3,0 ml l%ig bariumkloridoppløsning til 97 ml l%ig svovelsyre. Efter innstillingen ble Stroptococcus Aronson fortynnet videre i forholdet 1:15 og de øvrige prøve-bakterier i forholdet 1:1500 med en koksaltoppløsning. 16 mg av prøveforbindelsen ble veiet i 10 ml målekolber og fortynnet med oppløsningsmidlet til merket. Den videre fortynningsrekke ble fremstilt med destillert vann eller det aktuelle oppløsningsmiddel. I. fordypningene i mikrotiterplatene ble fylt 0,2 ml næringsmedium, 0,01 ml av den ønskede fortynning av prøve-forbindelsen og en dråpe bakteriesuspensjon (0,01 ml), og det hele ble dyrket i 18-20 timer ved 37°C. En oppløsningsmiddel-kontroll ble alltid tatt med.

Avlesningen ble foretatt makroskopisk, idet den aktuelle grensekonsentrasjon ■(= laveste konsentrasjon som ennu er bakteriostatisk aktiv) ble funnet.

Som prøveorganismer ble benyttet:

Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus faecalis ATCC 10541, Escherichia coli ATCC 9637, 11 775 og Escherichia coli 12593/74 (|3-laktamase-bærer), Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis og ATCC 10145,

Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 og 2 72 og Proteus mirabilis Hamburgensis.

I den følgende tabell 1 er de fundne minimale hemmende konsentrasjoner (MIC) for typiske representanter for dé nye forbindelser angitt:

Natriurasalt av forbindelser med den generelle formel I med betydningene for A og R:

Som sammenligningsforbindelser tjente:

Penicilliner med den generelle formel XV

Q = med XVa R-^ = H: azlocillin

R = XVb Rl5= S02CH3: mezlocillin

og

S = D-a-[(4-hydroksy-3-pyridyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium (se DE-OS 2 450 668)

Som det fremgår av den ovenstående tabell, er alle

de nye forbindelser som er undersøkt, klart overlegne i forhold til sammenligningsforbindelsene Q, R og S med hensyn til sin virkning overfor typiske hospitalbakterier, så som E. Coli ATCC 11775 og E. Coli 9637, Pseudomonas aerug. Hbg. og

ATCC 10145.

For to typiske representater for de nye forbindelser, nemlig penicillinene C. og H, bestemte man innvirkningen av pode-stoffmengden på MIC-verdiene mot Ps. aerug.. Hb<g>og E. coli

ATCC 11775 i mikrotitersystemet. Det ble da anvendt tre for-

6 4 2 skjellige podestoffmengder (3,3 x 10 , 3,3 x 10 og 3,3 x 10 for E. coli og 4,7 x 10 , 4,7 x 10 og 3,7 x 10 for Psudomonas). Referansesystemet var hele tiden et kjent penicillin

Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral og subkutan administrering av forbindelsene i tabell 1 til hvite laboratoriemus i stigende doser.

LD,-0 er den dose som førte til at 50% av dyrene døde i løpet av 8 dager efter administreringen. Samtlige forbindelser

. viste ved oral administrering en LD^Qpå over 4 g/kg, ved subkutan

administrering en LD^^på over 3 g/kg, dvs. ved 3 g/kg" døde ingen dyr, og de er derfor i praksis ugiftige.

For bestemmelse av serumspeilet hos rotter ble anvendt typiske representanter for de nye forbindelser i en dosering, på 10 mg/kg subkutant eller 100 mg/kg per os på grupper på hver 3 hunnrotter av stammen FW 49 (vekt 100-130 g). Blodprøver tatt

fra hjertet ble opparbeidet, og det utvundne serum ble undersøkt ved sylindertest-agardiffusjonsmetoden på plater med Sarcina

lutea ATCC 15957 og sammenlignet med standardkurver. De oppnådde resultater er angitt.i den følgénde tabell:

Tabell 4

Rotteblodspeil (ug/ml) efter administrering av en enkeltdose av

den aktuelle forbindelse (middelverdi for 3 rotter).

Dose: oral 100 mg/kg

subkutan 10 mg/kg

Subkutan administrering

Oral administrering

En rekke av de nye forbindelser ble undersøkt in vivo ved eksperimentelle infeksjoner på mus. Man anvendte som patogene bakterier E. coli ATCC 11775 og Pseudomonas aeruginosa Walter. Det ble fremkalt en intraperitoneal infeksjon med

0,2 ml av en 5%ig mucinsuspensjon av bakteriene. Dette svarer til ca. 2 x 10 6 bakterier E.coli resp. 8 x 10 5 bakterier Pseudomonas/mus. Hunnmus av stammen NMRI ble oppdelt/.i grupper på hver 10 dyr, to grupper forble ubehandlet, og de øvrige grupper ble behandlet med forskjellige doser av de aktuelle nye

penicilliner for bestemmelse av ED^Q(deri dose ved hvilken 50% av dyrene overlever). Ved E.coli-infeksjonen ble behandling foretatt første dag 3 ganger (1, 4 og 7 timer efter infeksjonen) og annen dag 2 ganger daglig. Ved Pséudomonas-infeksjonen ble behandling foretatt første dag 6 ganger (1>3, 6, 9, 12 og 15 timer efter infeksjonen) og annen dag 2 ganger daglig. Observasjonstidsrommet var i begge tilfeller 7 dager. Resultatene av disse- undersøkelser med representative representanter for de nye penicilliner er angitt i tabell 5.

Tabell 5

In vivo aktivitet hos mus

a) E. coli- infeksjon:

b) Pseudomonas:

De angitte verdier viser at representative representanter for

de nye penicilliner er verdifulle antibiotika på grunn av sitt brede antibiotiske spektrum, sin høye antibakteriellé aktivitet, sin lave toksisitet og sitt høye serumspeil efter subkutan og oral administrering.

De nye forbindelser kan anvendes i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer både hos mennesker og hos dyr.

Som foretrukne farmasøytiske preparater kan nevnes

tabletter, dragéer, kapsler, granulater, stikkpiller, opp-løsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geleer, kremer, puddere og spraypreparater. Innen human- og veterinærmedisinen administreres fordelaktig den aktive forbindelse eller en

.blanding av de forskjellige aktive forbindelser med den generelle formel I i en dosering mellom 5 og 500, fortrinnsvis 10-200 mg/kg kroppsvekt i løpet av 2 4 timer, eventuelt i form av flere enkelt-doser. En enkeltdose inneholder den aktive forbindelse eller de aktive forbindelser, fortrinnsvis i mengder fira ca. 1 til ca. 100, særlig 5 til 60 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, avhengig av arten og.kroppsvekten for individet som skal behandles, arten og graden av lidelsen, preparatets art og administreringsformen

i

for legemidlet og tidsrommet resp. mellomrommet, i løpet av hvilket administreringen finner sted. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovennevnte mengde aktivt stoff, mens det i andre tilfeller må anvendes mengder over de ovenfor angitte mengder. Fastleggelse av den til enhver tid nødvendige optimale dosering og administrerings-form for de aktive stoffer kan lett foretas av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskap. Ved parenterai administrering foretrekkes det å oppløse den nye penicillinforbindelse i et ugiftig, flytende medium for injeksjonsformål og injisere opp-løsningen, intramuskulært, intravenøst eller subkutant.

Det er også mulig å oppløse den nye penicillinforbindelse i et ugiftig flytende medium eller i et salvgrunnlag eller blande den med disse og å bringe oppløsningen eller blandingen direkte på det skadede sted. Forbindelsene kan også anvendes som stikkpiller efter blanding med et grunnlag for stikkpiller eller efter oppløsning deri.

Eksempler på ugiftige, flytende medier som kan anvendes for fremstilling av injiserbare preparater som inneholder penicillinforbindelsen som aktiv bestanddel, er sterilisert, avionisert vann, fysiologisk koksaltoppløsning, glukoseoppløsning for injeksjon, Ringersk oppløsning og aminosyreoppløsning for injeksjon.

Penicillinforbindelsen kan også oppløses i andre injiserbare preparater og administreres parenteralt.

For oral administrering anvendes de nye penicillin-forbindelser i form av et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen(e), eventuelt i blanding med farmasøytisk forlikelige bæremidler, f.eks. et organisk eller uorganisk, fast eller flytende hjelpestoff som er egnet for oral administrering. Eventuelt kan disse preparater også inneholde hjelpésubstanser, stabilisatorer og andre vanlig anvendte tilsetningsstoffer.

For anvendelse som fortilsetningsmiddel kan de nye forbindelser gis i de vanlige konsentrasjoner og preparater sammen med foret, resp. med forblandinger eller med drikkevannet. Derved kan en infeksjon av gram-negative eller gram-positive bakterier forhindres, reduseres og/eller helbredes, og likeledes oppnås en økning av veksten og en forbedring av forutnyttelsen.

•For å oppnå en utvidelse av virkningsspekteret og

en virkningsøkning spesielt for 3-laktamasedannende bakterier, kan de nye penicilliner kombineres med andre antimikrobielle aktive stoffer, f.eks. med penicillinase-resistente penicilliner. For dette formål er oksacillin eller dikloksacillin,særlig egnet. Videre kan de nye penicilliner kombineres med (3-laktamase-inhibitorer som f.eks. klavulansyre.

For å oppnå en utvidelse av virkningsspekteret og

en virkningsøkning kan de nye penicilliner også kombineres med aminoglykosidantibiotika, som f.eks. gentamycin, sisomycin, kanamycin, amikacin eller tobramycin.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere (De angitte Rf-verdier refererer til systemet n-butanol-vann-iseddik = 60:25:15, Si02~plate).

Med "ampicillin" menes det a-aminobehzylpenicillin, med "amoksycillin" det a-amino-p-hydroksybenzylpenicillin og med "epicillin" det a-amino-a-(1,4-cykloheksadien-l-yl)-metylpenicillin som har D=R-konfigurasjon i sidekjeden.

I. Fremstilling av utgangsforbindelsene

Eksempel A

5- amino- 2- p- klorbenzyl- 4- hydroksy- pyrimidin

27,1 g p-klorbenzylamidinhydroklorid (0,132 mol) omrøres under isavkjøling i en oppløsning av 3,03 g natrium i 200 ml absolutt etanol i 1 time. Derefter fraskilles koksaltet.

Man tilsetter 30 g (0,13 mol) etylkarbetoksyamino-formylacetat-riatriumsalt (fremstilling se M. Boarland og Mc. Omie, J. Chem. Soc. 1952, s. 4942). Blandingen omrøres i 3 timer ved 0°C og 3 timer ved romtemperatur og inndampes derefter til tørrhet i vakuum. Residuet opptas i fortynnet natroniut og tilsettes konsentrert saltsyre til en pH-verdi på 5,0. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med vann og oppløses i 80 ml.vann med 12 g natroniut. Oppløsningen oppvarmes i løpet av 30 minutter til tilbakeløp. Derefter foretas avkjøling, surgjøring med eddiksyre og avsugning av det utfelte produkt.

Utbytte 13 g (42,5%)

Sm.p.:. 245°C fra etanol

Beregnet: C 53,80, H 4,49, N 18,76

Funnet: 54,03 4,51 18,32

Ved denne metode ble de i den følgende tabell angitte pyrimidiner syntetisert:

Eksempel B

a) 5- amino- 4- hydroksy- 2- fenyl- pyrimidin

.20 g (0,089 mol) etylkarbetoksyamino-formylacetat-natriumsalt oppløses ved romtemperatur i 40 ml vann. Til opp-løsningen setter man en oppløsning som er tilberedt av 16,7 g (0,09 mol) benzamidin-hydroklorid og 3,6 g (0,09 mol) natroniut i 15 ml vann. Man omrører natten over ved romtemperatur og oppvarmer derefter i 1 time til tilbakeløpstemperatur. Derefter tilsetter man under avkjøling konsentrert saltsyre slik at pH-verdien blir ca. 5,5. Det utfelte produkt avsuges og vaskes med vann. Denne forbindelse oppvarmes i rå tilstand med en oppløsning av 8 g natroniut i 50 ml vann i en halv time til tilbakeløpstemperatur. Man lar det hele avkjøles og tilsetter forsiktig konsentrert saltsyre til en pH-verdi på 5,0. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med litt vann og tørres godt.

Utbytte: 11,4 g (67%)

Sm.p.: 220°C (spaltn.)

Beregnet: C 64,16, H 4,85, N 22,45

Funnet: 63,92, 4,79 22,69

Ved denne metode ble de følgende pyrimidiner syntetisert:

Eksempel C

Hvis man i eksempel A erstatter p-klorbenzylamidin-hydrokloridet med det tilsvarende S- eller O-alkylisotiourinstoff, får man pyrimidinene i den følgende tabell

Eksempel D

a) 5- amino- 2- cyklopropy1— 4- hydroksy- pyrimidin

120 g 2-fenyl-4-etoksymetylen-5-okso-2-oksazolin

(0,55 mol), 71 g cyklopropylformamidin-hydroklorid (0,59 mol) og 98 g natriumacetat oppvarmes i 3 1 absolutt etanol i 3 timer ved

tilbakeløpstemperatur. Derefter inndampes blandingen -i vakuum tii 1,2 liter og helles i 5 liter isvann. Det utfelte produkt avsuges og omkrystalliseres fra iseddik.

Sm.p.: 2 58°C.

Utbytte 118 g (84%)

b) 90 g (0,35 mol) av det således fremstilte produkt oppvarmes med 140 g natroniut og 560 ml vann i 2 timer til

tilbakeløpstemperatur. Blandingen avkjøles og surgjøres med konsentrert saltsyre under avkjøling til pH 1,5. Den utfelte benzoesyre opptas i eter. Den vandige fase bringes til pH 6,5 og inndampes til tørrhet. Det ønskede produkt ekstraheres med tetrahydrofuran.

Utbytte: 44 g (83%)

Sm.p.: 206°C.

Ved denne metode ble følgende pyrimidiner syntetisert:

Hvis man erstatter amidinet med tilsvarende guanidiner og avspalter benzoylgruppen ved oppvarmning til tilbakeløps-temperatur med 5N saltsyre, får man følgende pyrimidiner:

Eksempel E'

1) 4- hydroksy- 2- metylmerkapto- 5- nitro- pyrimidin

104,5 g S-metylisotiourinstoff (0,757 mol) og 53,3 g (1,333 mol) natroniut røres sammen i 10 minutter i 350 ml vann. Derefter tilsetter man langsomt 114,5 g (0,605 mol) etoksy-. metylen-nitroeddiksyre-etylester, idet temperaturen holdes ved 20°C under avkjøling. Det utfelte bunnfall avsuges og vaskes med litt iskaldt vann. Man oppløser det i ca. 9 liter varmt vann og surgjør med konsentrert saltsyre under avkjøling. Det utfelte produkt avsuges og vaskes med eter.

Utbytte: 65 g (58%)

Sm.p.: 220-222°C.

2) 2- anilino- 4- hydro. ksy- 5- nitro- pyrimi. din

4,65 g 4-hydroksy-2-metylmerkapto-5-nitro-pyrimidin (0,025 mol) oppløses under oppvarmning i 150 ml etanol og oppvarmes med 4,68 g anilin (0,05 mol) i 5 timer til tilbakeløps-temperatur. Det utfelte produkt avsuges under avkjøling, vaskes med etanol og tørres.

Utbytte: 4,1 g (70%)

Sm.p.: >300°C.

Beregnet: C 51,73, H 3,47, N 24,13

Funnet: 51,70 3,39 2 3,95

3) 5- amino- 2- anilino- 4- hydroksy- pyrimidin

2,3 g av nitroforbindelsen (0,01 mol) fra del 2) hydrogeneres i 100 ml dimetylformamid med 500 mg Raney-nikkel inntil hydrogenopptagelsen opphører. Katalysatoren avsuges, oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og noe etanol tilsettes. Det utskilte, krystallinske produkt avsuges og tørres.

Utbytte: 1,1 g (55%)

Sm.p.: 2 40-2 42°C.

Beregnet: C 59,40, H 4,98, N 27,71

Funnet: 58,70 5,08 27,10

Analogt ble følgende pyrimidiner med den generelle formel syntetisert:

Ved omsetning av 4-hydroksy-2-metylmerkapto-5-nitro-pyrimidin med alifatiske eller aralifatiske aminer og påfølgende reduksjon av nitrogruppen får man følgende pyrimidiner:

Eksempel F

5- benzoylamino- 4- hydroksy- 2- metylmerkapto- pyrimidin

120 g 2-fenyl-4-etoksymetylen-5-okso-2-oksazolin (0,55 mol) oppvarmes sammen med 115 g S-metylisotiourinstoff-sulfat og 99 g natriumacetat i 2 liter absolutt etanol i 6 timer til tilbakeløpstemperatur. Etanol avdrives i vakuum, og residuet innrøres i 3 liter isvann. Det avsuges og omkrystalliseres fra 1,2 liter iseddik.

Utbytte: 87 g (60%)

Smeltepunkt: 2 70°C.

5- amino- 2- cykloheksyImetylamino- 4- hydroksy- pyrimidin -

En blanding av 10,2 g cykloheksylmetylamin (0,09 mol)

og 5,4 g iseddik (0,09 mol) smeltes med 7,8 g av den ovenstående forbindelse i 1 time ved 180°C. Residuet utgnies med 50%ig etanol og avsuges.

Utbytte: 8,6 g (88%).

Det dannede produkt oppvarmes i 100 ml kons. saltsyre i 1 time under tilbakeløpskjøling, utfelt benzdesyre fjernes med eter,

og med kons. natroniut under avkjøling innstilles pH-verdien på 6,5. Det dannede.produkt avsuges.

Utbytte: 4,8 g (84%)

Smeltepunkt: Spaltning >90°C.

Når R = substituert anilino foretas avspaltningen av benzoylgruppen gunstigere med en blanding av kons. svovelsyre og iseddik.

Ved denne metode ble følgende pyrimidiner fremstilt:

Eksempel G

5- amino- 4- hydroksy- 2- propionylamino- pyrimidin

7,8 g (0,055 mol) 2-amino-4-hydroksy-5-nitro-pyrimidin oppvarmes i 50 ml propionsyreanhydrid i 4 timer til 140°C-. Blandingen avkjøles, og det utfelte produkt avsuges og vaskes godt med eter. Forbindelsen suspenderes i 200 ml dimetylformamid og hydrogeneres ved romtemperatur og normaltrykk med lg Pd/C som katalysator.

Utbytte: 6,8 g (71%) spaltning >240°C.

Efter denne metode ble følgende pyrimidiner fremstilt

Hvis man ved denne metode går ut fra et syreklorid eller et isocyanat som acyleringsmiddel, foretas omsetningen i tørt pyridin som oppløsningsmiddel. Reduksjonen av den erholdte acylerte nitrbforbindelse foretas analogt med de ovenstående eksempler.

Således kan følgende pyrimidiner syntetiseres:

Eksempel H

D- a-[ 3-( 2- p- fluorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- fenylglycin 2,18 g 5-amino-2-p-fluorbenzyl-4-hydroksy-pyrimidin

(0,01 mol) oppløses under oppvarmning i 120 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes 1,35 ml trietylamin. Oppløsningen settes dråpevis til en isavkjølt oppløsning av 1,05 g fosgen i 40 ml tetrahydrofuran. Derefter inndampes blandingen i vakuum til ca. 50 ml og settes derefter dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 1,51 g (0,01 mol) D-fenylglycin, oppløst med 0,1N natroniut ved pH 9 i en 1:1 blanding av tetrahydrofuran og vann. Efter tilsetningen omrører man ved romtemperatur i 2 timer, mens pH-verdien holdes mellom 9 og.9,5 med 0,1N natroniut. Derefter fjernes tetrahydrofuran i vakuum. Den vandige oppløsning utristes ved pH 7 to ganger med etylacetat, surgjøres derefter til pH 2 og utristes omhyggelig med etylacetat. Efter tørring og Inndampning på en rotasjonsfordamper blir det tilbake 2,7 g farveløst produkt (6 9%),

IR-spektrum: 1720, 1650, 1550 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,9 (2H), 5,4 (1H), 7,4 (m, 9H), 8,6 (1H),

Beregnet: C 60,60, H 4,32, N 14,14

Funnet: 60,40 4,64 14,34

Analogt ble følgende.utgangsforbindelser syntetisert:

a) D-a-[3-(2-benzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-fenylglycin b) D-a-[3-(2-benzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylglycin c) D-a-[3-(2-p-klorfenyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-.p-hydroksyfenylglycin d) D-a-[3-(2-o-klorbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksyfenylglycin e) D-a-[3M2-m-klorbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido] - fenylglycin

Eksempel J

D- a-[ 3-( 2- p- kloranilin6- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- fenylglycin

2,36 g (0,01 mol) 5-amino-2-p-kloranilino-4-hydroksy-pyrimidin omsettes som beskrevet i ekse-pel H med 1,05 g fosgen og 1,35 ml trietylamin i absolutt tetrahydrofuran. Oppløsningen settes dråpevis ved 0 til 5°C til en oppløsning av 1,73 g av natriumsaltet av D-a-fenylglycin i 50 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran. Under tilsetningen holdes oppløsningens pH-verdi ved 9,5 til 10 ved tilsetning av en 2N natroniut. Oppløsningen holdes i 1 time ved 5°C og 2 timer ved romtemperatur. Efter omsetningen fjernes tetrahydrofuranet under redusert trykk, og den gjenværende vandige fase utristes to ganger med eddiksyreetylester ved pH 7,5. Derefter innstilles pH-verdien på 1,5 (fortynnet saltsyre) under isavkjøling. Den vandige fase utristes to ganger med 100 ml eddiksyreetylester hver gang. De organiske faser vaskes med vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Til den organiske fase setter man derefter den beregnede mengde av natriumsaltet av 2-etylheksansyre, hvorved det utskilles vandige krystaller som avsuges og tørres.

Utbytte: 2,57 g (56%).

Analogt kan fremstilles:

D-a- [ 3- (2-m,p-dikloranilino-4-hydroksy-5-pyriniidyl) -ureido] - fenylglycin-natrium D-a- [3- (4-hydroksy-2-o-metylanilino-5-pyrimidyl).-ureido] - fenylglycin D-a-[3-(2-(p-klor—m-trifluormetylanilino)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-fenylglycin D-a-[3-(2-p-bromanilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-fenylglycin.

II. Fremstilling av sluttproduktene

Eksempel 1

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzyl- penicillin-natrium

1.1 g (0,01 mol) 4-hydroksy-5-amino-pyrimidin oppløses under oppvarmning i 800 ml absolutt tetrahydrofuran. Oppløsningen tilsettes 1,35 ml trietylamin (0,01 mol). Blandingen settes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 1,05 g (0,01 mol) fosgen i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Den dannede blanding inndampes derefter i vakuum til ca. 100 ml.

4.2 g (0,01 mol) amoksycillin-trihydrat oppslemmes i

60 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran og tilsettes ved 0°C langsomt

trietylamin inntil alt er oppløst. Derefter tilsettes dråpevis under isavkjøling den ovenfor fremstilte oppløsning, mens pH-verdien holdes på 7,5 ved tilsetning av trietylamin. Efter tilsetningen omrøres blandingen i 1 time ved 5°C og 1 time ved romtemperatur, og derefter avdrives tetrahydrofuranet i vakuum. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann til 50 ml og utristes to ganger ved pH 7,0 med 50 ml eddiksyreetylester hver gang.

Den vandige fase dekkes derefter med et lag av 300 ml eddiksyreetylester og reguleres til pH 2,0 under isavkjøling og omrøring med 2N saltsyre. Den organiske fase fraskilles, den vandige fase utristes nok en gang med 50 ml eddiksyreetylester, de organiske faser samles, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet.

Det gjenværende produkt tilsettes en oppløsning av

1,28 g (0,007 mol) natriumheksanoat i 25 ml tørr metanol,

hvorved oppløsning inntrer.. Under omrøring tilsetter man 300 ml

tørr dietyleter. Det utfelte faste produkt avsuges og tørres i vakuum.

Utbytte: 3,26 g (62%)

Rf: 0,54

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1490 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD): signaler ved ppm: 1,55 (d, 6H),

4,05 (1H), 5,40 (q, 2H) , 5,5 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H),

7,9 (1H), 8,6 (1H).

Eksempel 2

D- a- [ 3- ( 4- hydroksy- 5- pyrimidy 1) - ureido] ^- benzy lpenicillin- natrium

1,1 g (0,01 mol) 4-hydroksy-5-arhino-pyrimidin oppvarmes med 20 ml heksametyldisilazan og noen korn ammoniumsulfat i

3 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avblåses overskudd

av heksametyldisilazan med nitrogen. Residuet oppløses i

30 ml absolutt.tetrahydrofuran, tilsettes 1,38 ml trietylamin

og settes dråpevis under isavkjøling til ehoppløsning av 1 g fosgen i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Derefter omrøres ca. 1 time ved 0°C. Trietylamin-hydroklorid frafiltreres

under nitrogen, og oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum.

4 g ampicillin-trihydrat (0,01 mol) oppløses sammen

med 2,5 ml trietylamin i 80 ml metylenklorid. Oppløsningen

tørres over magnesiumsulfat, filtreres og avkjøles til 0°C. Derefter tilsettes dråpevis en' oppløsning av det ovenfor erholdte faste produkt i 80 ml absolutt metylenklorid. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C og 2 timer ved romtemperatur. Derefter foretas inndampning til tørrhet i vakuum. Det erholdte faste produkt tilsettes 50 ml eddiksyreetylester og 50 rril vann, og pH-verdien innstilles på 7,5. Den vandige fase utristes ytterligere to ganger med litt.eddiksyreetylester. Derefter dekkes den vandige fase med et lag av 500 ml etylacetat, og pH-verdien reguleres langsomt til 2,0 med fortynnet saltsyre under isavkjøling.

Noe tungtløselig produkt frafiltreres, og den vandige fase utristes ytterligere en gang med 100 ml eddiksyreetylester. Efter tørring og avdampning av oppløsningsmidlet fremstilles natriumsaltet som beskrevet i eksempel 1.

Utbytte: 2,45 g (48%)

Rf: 0,5 7

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1525 cm"<1>

NMR (D20)-signaler ved ppm: 1,4 (3H), 1,5 (3H), 4,25 (1H),

5,3-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,3 (1H), 8,6 (1H).

Eksempel 3

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- cykloneksa- 1, 4- dien- l- yl-metylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble syntetisert analogt med eksempel 1, ved at man gikk ut fra omsetningsproduktet av 550 mg (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-pyrimidin med 0,68 ml (0,005 mol) trietylamin og 0,50 g fosgen (0,005 mol) og 1,87 g (0,005 mol) epicillin-natrium.

Utbytte: 3,12 g natriumsalt (61%)

IR-Spektrum: 1770, 1655, 1605, 1535 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,50 (6H), 2,50 (4H), 4,05 (1H), 4,90 (1H), 5,30 (2H), 5,65 (3H), 7,9 (1H), 8,55 (1H).

Analogt med eksempel 1 ble syntetisert: D-2-[3-(4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienylmetylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3- (4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium

Eksempel 4

D- g-[ 3- ( 4- hydroksy- 2- metyl- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilt analogt med eksempel 1 ved å gå ut fra

2,5 g 5-amino-4-hydroksy-2-metyl-pyrimidin (0,02 mol), som først ble omsatt med 2,1 g fosgen og 2,7 ml trietylamin og derefter med 8,5 g amoksycillin-trihydrat (0,002 mol).

Utbytte: 6,45 g natriumsalt (60%)

Rf: 0,55

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545 cm"<1>

NMR-spektrum (D20)-signaler ved ppm:. 1,45 (6H), 2,4 (3H), 4,2 (1H) , 5,3 (1H), 5,45 (2H), 6,9 (2H), 7,35 (2H), 8,3 (1H).

Eksempel 5

D- a-[ 3- ;( 4- hydroksy- 2- metyi- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Fremstilt analogt med eksempel i ved å gå ut fra

750 mg av pyrimidinet fra eksempel 4 (0,006 mol), 0,8 ml trietylamin, 600 mg fosgen og 2,25 g (0,006 mol) ampicillin-natriumsalt.

Utbytte: 1,76 g natriumsalt (56%).

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1530 cm"<1>.

NMR-spektrum (D20) signaler ved ppm: 1,50 (6H), 2,45 (3H), 4,15 (1H), 5,3-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,3 (1H) .

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(4-hydroksy-2-metyl-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyl-metylpenicillin-natrium, D-g- [3-(4-hydroksy-2-metyl-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydfoksy-2-mety1-5-pyrimidy1)-ureido]-m-klor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g- [ 3- (4-hydroksy-2-metyl-5-pyrimidyl) -ureido ] -cykloheks.a-1,4-dien-l-y1-metylpenici11in-natrium.

Eksempel 6

D- g-[ 3-( 2- ety1- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin syntetiseres på samme måte som angitt

i eksempel 1, ved at man går ut fra 2,1 g (0,005 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 0,7 g (0,005 mol) 5-amino-2-etyl-4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,6 8 ml trietylamin. Utbytte: 1,62 g (57%).

Rf: 0,58

IR-spektrum: 1770,, 1650, 1600, 1540, 1510 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,2 (3H), 1,55 (6H),

2,45 (2H), 4,1 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,5 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(2-etyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-g-[3- (2-etyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-1-yl-metylpenicillin-natrium.

Eksempel 7

D- g-[ 3^( 4- hydroksy- 2- isopropyl- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-ben zylpen ici1lin- n atrium

Fremstilt analogt med eksempel 1 ved å gå ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,52. g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-isopropyl-pyrimidin med 1,05 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 3,0 g (53%) natriumsalt

Rf: 0,69

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum (D20) signaler ved ppm: 1,25 (6H), 1,45 (6H), 2,9 (1H), 4,2 (1H), 5,4 (3H), 6,9 (2H), 7,3 (2H), 8,35 (1H).

Eksempel 8

D- g-[ 3-( 2- t- butyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- urei do]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Syntesen av dette pyrimidin ble foretatt analogt med eksempel 1 ved å gå ut fra 1,26 g amoksycillin-trihydrat (0,003 mol) og omsetningsproduktet av 0,47 g (0,003 mol) 5-amino-2-t-butyl-4-hydroksypyrimidin med 300 mg fosgen og 0,41 ml trietylamin.

Utbytte: 850 mg natriumsalt (49%)

Rf: 0, 6 4 IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum (D20) signaler ved ppm: 1,3 (9H), 1,45 (6H), 4,2 (1H), 5,4 (3H), 6,9(2H), 7,3 (2H), 8,35 (1H).

Eksempel 9

D- g-[ 3-( 2- amyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Syntese analogt med eksempel 1. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av

0,85 g (0,005 mol) 5-amino-2-amyl-4-hydroksypyrimidin med 500 mg fosgen og 0,68 ml trietylamin.

Utbytte: 1,9 g natriumsalt (65%).

Rf: 0,70

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1,>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (3H), 1,3 (6H), 1,55 (6H), 2,5 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H) , 6,8 (2H), 7,3 (2H),

8,55 (1H).

Eksempel 10

D- g-'[ 3- ( 4- hydroksy- 2- oktyl-5- pyrimidy 1) - ureido ] - p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Syntese analogt med eksempel 1. Man går ut fra 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 420 mg (0,002 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-oktyl-pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,2 7 ml trietylamin.

Utbytte: 4 40 mg natriumsalt (35%) IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1545 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (3H), 1,3 (12H), 1,55 (6H), 2,45 (3H), 4,1 (1H), 5,40 (3H), 6,85 (2H), 7,30 (2H) , 8,45 (1H).

Eksempel 11

D- g-[ 3-( 2- cyklopropyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

18,2 'g 5-amino-2-cyklopropy1-4-hydroksy-pyrimidin

(0,12 mol) oppløses under oppvarmning i 800 mi absolutt tetrahydrofuran og tilsettes 16,5 ml trietylamin. Denne oppløsning settes ved 0°C dråpevis til en oppløsning av 12 g fosgen i 2 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Man omrører under isavkjøling i ca. 30 minutter. Derefter bobles nitrogen gjennom oppløsningen for å fjerne uomsatt fosgen.

Man suspenderer 50,4 g amoksycillin-trihydrat i 1,6 liter vandig 80%ig tetrahydrofuran og avkjøler til 0°C. Derefter tilsettes så mye trietylamin at det dannes en oppløsning (16,5 ml) som i løpet av 60 minutter settes dråpevis til den ovenfor fremstilte suspensjon, mens pH-verdien holdes på 7,5 med trietylamin. Man tilsetter videre 100 ml vann og holder reaksjonsblåndingen il time ved 0-2°C. Avkjølingen fjernes,

og omrøring fortsettes i 1 time ved romtemperatur.

Man tilsetter derefter 500 ml vann og fjerner tetrahydrofuranet i vakuum. Den gjenværende vannfase vaskes to ganger med 280 ml eddiksyreetylester. Man fortynner med isvann til 2,5 liter og tilfører 6 liter eddiksyreetylester som et lag på toppen. ' Under jevn omrøring tilsettes dråpevis langsomt 2N saltsyre til pH 2,0, mens temperaturen holdes under 5°C. Man frafiltrerer noe uoppløselig'produkt og adskiller skiktene. Vannfasen utvaskes ytterligere en gang med 1 liter eddiksyreetylester. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Produktet oppslemmes i litt vann og tilsettes under isavkjøling og omrøring dråpevis 0,IN natroniut til en pH-verdi på 6,8. Den dannede oppløsning frysetørres.

Utbytte: 60,2 g natriumsalt (89%)

Rf: 0,71

IR-spektrum: 1775, 1660, 1615, 1555 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,95 (4H), 1,55 (6H), 1,9 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5>45 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,48 (1H).

Eksempel 12

D- g-[ 3-( 2- cyklopropy1- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzyl-peniciilin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.. Man går ut fra 4,0 g ampicillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,51 g (0,01 mol) a-v pyrimidinet frå eksempel 11 med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 4,2 g natriumsalt (78%).

Rf: 0,74.

IR-spektrum: 1770, 1655, 1615, 1540 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,95 (4H)', 1,55 (6H) , 1,9 (1H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 7,45 (5H), 8,40 (1H).

Eksempel 13

D- g-[ 3-( 2- cyklopropyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- cykloheksa-1, 4- dien- l- yl- metylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,87 g epicillin-natrium (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 0,75 g (0,005 mol) av pyrimidinet fra eksempel 11 med 500 mg fosgen og 0,68 ml trietylamin.

Utbytte: 2,03 g natriumsalt (74%) .

IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (4H), 1,5 (6H), 1,95 (1H), 2,50 (4H), 4,05 (1H), 4,95 (1H), 5,30 (2H), 5,65 (3H), 8,40 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tieny1-metyl-penicillin-natrium, D-a-[3-(2-cyklopropy1-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m jp-di-hydroksybenzy lpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksyberizylpenicillin-natrium, D-a- [ 3- (2-cyklopropyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl) -ureido] -m-f luor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium. Eksempel 14 D- g-[ 3- ( 2- cyklobutyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl) .- ureido]- p- hydroksy-. benzylpenicillin- natrium.

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,65 g (0,01 mol) 5-åmino-2-cyklobutyl-4-hydroksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen.og 1,38 ml trietylamin. Utbytte: 4,85 g natriumsalt (84%)

Rf: 0,73

IR-spektrum: '1770, 1660, 1605 , 1545 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 1,8-2,4 (m, 6H) , 3,4 (.lH), 5,4 (q, 2H) , 5,5 (1H), 6,8 (2H) , 7,3 (2H) , 8,6 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(2-cyklobutyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzy1- penicillin-natrium, D-g<->[3-(2-(2'-etyl-cyklopropyl)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-(2'-etyl-cyklopropyl)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenici1lin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-(2<1->fenyl-cyklopropyl)-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-(2'-fenyl-cyklopropyl)-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 15

D- g-[ 3- ( 2- cyklopentyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidy1)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 420 mg amoksycillin-natrium (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 180 mg 5-amino-2-cyklopentyl-4-hydroksy- pyrimidin (0,001 mol) med 100 mg fosgen og 0,14 ml trietylamin.

Utbytte: 405 mg natriumsalt (69%)

Rf: 0,65

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0-2,1 (m, 15H) , 4,0 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,55 (1H).

Eksempel 16

D- g-[ 3- ( 2- cykloheksyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzylpeniciilin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 385 mg 5-amino-2-cykloheksyl-4-hydroksy-pyrimidin (0,002 mol) med 200 mg fosgen og 0,27 ml.trietylamin. Utbytte: 720 mg natriumsalt (60%).

Rf: 0,62

IR-spektrum: 1770, 1645, 1600, 1545 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0-2,1 (m, 17H), 4,05 (1H) , 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H) , 7,3 (2H) ., 8,50 (1H).

E ksempel 17

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( 2'- mety1- cykloprdpyl)- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,65 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2<1->metyl-cyklopropyl)-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin^

Utbytte: 3,81 g natriumsalt (66%)

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9-1,7 (m, 12H), 1,95 (1H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,45 (1H).

Analogt ble fremstilt: D-a-13-(4-hydroksy-2-(2<1->metyl-cyklopropyl)-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-(2'-metyl-cyklopropyl)-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-1-yl-metylpenicillin-natrium, D-g-[3- (2-cykloheksen-21-yl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium. Eksempel 18 - D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( 1'- mety1- cyklopropy!)-5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- behzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 0,83 g (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(11-metyl-cyklopropyl)-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 1,54 g natriumsalt (53%)

Rf: 0,70

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9-1,4 (7H),

1,55 (6H) , 4,0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H) > 6,8 (2H), 7,3 (2H),

8,50 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-g- [3- (4-hydroksy-2- (1'-metyl-cyklopropyl) -5-pyrimidyl) -ureido.]-benzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-cyklopropylmetyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-cyklopropylmetyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel' 19

D- g-[ 3- ( 2- allyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra,4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,51 g (0,01 mol) 2,-allyl-5-amino-4-hydroksypyrimidin med 1,0 g fosgen. og 1,37 ml trietylamin.

Utbytte: 2,54 g. natriumsalt' (44%)

IR-spektrum: 1765, 1645, 1610, 15 50. cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,1 (2H), 5,0 (2H) ,' 5,3-6 ,0 (m, 4H) , 6,8 (2H), 7,3 (2H) , 8,40 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(2-allyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-g- [3-(2-allyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-1-yl-mety1-penicillin-natrium

Eksempel 20

D- g- [ 3- ( 4'- hydroksy- 2- vinyl- 5- pyrimidy 1) - ureido] - p- hydroksy-ben zylpen i clllin- n atr ium

Dette penicillin ble fremstilt anaiogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,68 g amoksycillin-trihydrat (0,004 mol) og omsetningsproduktet av 520 mg (0,004 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-vinyl-pyrimidin med 400 mg fosgen og 0,54 ml trietylamin.

Utbytte: 1,02 g natriumsalt (51%)

Rf: 0,56

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H) , 5,0-7,0 (m, 6H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,35 (1H).

Analogt ble syntetisert D-g<->[3-(4-hydroksy-2-vinyl-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-g- [ 3- (4-hydr,oksy-2-vinyl-5-pyrimidyl-ur ei do] -cyklohéksa-1, 4-dien-1- ylmetylpenicillin.

Eksempel 21

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- propargy1- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,52 g amoksycillin-trihydrat (0,006 mol) og omsetningsproduktet av 900 mg (0,006 mol) 5-amino-4-hydroksy-2- propargyl-pyrimidin med 600 mg fosgen og 0,8 ml trietylamin. Utbytte: 1,67 g natriumsalt (46%).

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + C030D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,1 (1H), 4,0 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,60 (1H).

Analogt ble fremstilt: D-g- [3- (4-hydroksy-2-propargyl^5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium.

. Eksempel 22

D- g- [ 3- ( 2- krotyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat.(0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,66 g (0,01 mol) 5-amino-2-krotyl-4-hydroksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin. Utbytte: 2,33 g natriumsalt (38%).

Rf: 0,62.

IR-spektrum: 1765, 1655, 1600, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum: (DMSO + C030D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,05 (3H), 3,95 (2H), 4,05 (1H), 4,85-6,05 (m, 5H), 6,8 (?H), 7,3 (2H), 8,45 (lii) .

Eksempel 2 3

D- g-[ 3-( 2- p- klorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

2,35 g (0,01 mol) 5-amino-2-p-klorbenzyl-4-hydroksy-pyrimidin oppløses i 100 ml absolutt tetrahydrofuran under oppvarmning. Til denne oppløsning settes 1,0 g (0,01 mol) trietylamin. Denne.blanding settes dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 1,05 g fosgen (0,01'mol) i absolutt tetrahydrofuran. Derefter inndampes blandingen i vakuum til ca. 40 ml.

4,2 g amoksycillin-trihydrat oppløses i 80 ml av en tetrahydrofuran-vann-blanding (4:1) ved hjelp av trietylamin under isavkjøling. Til denne oppløsning settes dråpevis under avkjøling den ovenfor fremstilte blanding, mens pH-verdien holdes på ca. 7,5 ved hjelp av trietylamin. Efter tilsetningen omrøres i 1 time i isbad og 1 time ved romtemperatur. Derefter avdrives tetrahydrofuranet i vakuum. Den gjenværende, vandige oppløsning utristes ved pH 7,0 to ganger med noe etylacetat. Derefter

dekkes den vandige fase med et lag av etylacetat og reguleres langsomt til pH 2,0 med fortynnet saltsyre under avkjøling og omrøring. Etylacetatfasen fraskilles, og den vandige fase utristes nok en gang med etylacetat. De sure etylacetatfaser samles, tørres med natriumsulfat og inndampes til tørrhet.

Det erholdte penicillin oppløses i litt metanol, tilsettes den beregnede mengde natriumheksanoat, og det dannede natriumsalt utfelles ved tilsetning av eter.

Man får efter tørring.4,7 g natriumsalt (73% utbytte),

Rf: 0,79

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum.(DMSO + CD30D)•signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,8 (2H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,0 (dD, 4H), 7,35 (4H), 8,45 (1H)

Eksempel 2- 4

D- g-[ 3-( 2- p- klorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzyl-' peni cl ilin- ri atrium

1,17 g (0,005 mol) pyrimidin fra eksempel 23 omsettes som angitt ovenfor med fosgen og trietylamin. Den dannede blanding settes dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 2,0 g ampicillin-trihydrat og trietylamin i 80%ig tetrahydrofuran. Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 23.

Utbytte: 2,55 g natriumsalt (79% utbytte),

Rf: 0,80.

IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1540 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,85 (2H), 4,0 (1H), 5,4 (2H), 5,65 (1H), 7,4 (9H), 8,4 (1H).

Eksempel 2 5 •

D- g-[ 3-( 2- p- klorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- 1, 4-cykloheks adien- l- y 1- me' ty lpenicillin- natrium

Dette penicillin fremstilles på den i eksempel 23 beskrevne måte fra 3,7 g epicillin-natriumsalt (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,35 g (0,01 mol) 5-amino-2-p-klorbenzyl-.4-hydroksy-pyrimidin og 1,0 g fosgen og 1,0 g trietylamin. Utbytte: 4,9 g natriumsalt (77%) ,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550, 1510 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 2,7 (4H), 3,85

(2H), 4,0 (1H), 5,05 (1H), 5,4 (2H), 5,75 (3H), 7,4 (m, 4H),

8,5 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-g-[3- (2-p-klorbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidy1)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-p-klorbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium.

Eksempel 2 6

D- g-[ 3-( 2- p- fluorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin syntetiseres på den i eksempel 23 beskrevne måte, ved at man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,2 g (0,01 mol) 5-amino-2-p-fluorbenzyl-4-hydroksy-pyrimidin med 1,01 g fosgen og 1,0 g trietylamin. Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 1. Utbytte: 5,1 g natriumsalt (80%),

Rf: 0,78.

NMR-spektrum (DMSO / CD3OD): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,85 (2H), 4,0 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,5 (lH), 6,95 (m, 4H), 7,35 (m, 4H),

8,55 (1H).

Eksempel 2 7

D- g-[ 3-( 2- p- fluorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]— 1, 4-cykloheksadien- l- yl- metylpenicillin- natrium

3,7 g (0,01 mol) epicillin-natrium oppløses i 50 ml av

en tetrahydrofuran-vann-blanding. Under isavkjøling tilsettes dråpevis omsetningsproduktet av 2,2 g (0,01 mol) av pyrimidinet fra eksempel 26 med 1,01 g fosgen og 1,0 g trietylamin. Man holder pH-verdien på 7,5 med trietylamin og lar blandingen

reagere under isavkjøling i 1 time og ved'romtemperatur i 2 timer. Opparbeidelsen av blandingen skjer analogt med

i

eksempel 23.

Utbytte: 5,2 g natriumsalt (84%),

Rf: 0,85

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,75

(4H) , 3,90 (2H) , 4,05 (1H), 5,1 (1H), 5,45 (2H) , 5,75 (3H);,

7,4 (m, 4H)., 8,55 (1H) .

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(2-p-fluorbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 2 8

D- g-[ 3-( 2- m- klorfenyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidy1)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 8,4 g amoksycillin-trihydrat (0,02 mol) og omsetningsproduktet av 4,43 g (0,02 mol) 5-amino-2-m-klorfenyl-4-hydroksy-pyrimidin med 2,1 g fosgen og 2,0 g N-metylmorfolin.

Utbytte: 9,4 g natriumsalt (74%),

Rf: 0,77

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum: (DMSO + CD3OD): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,1

(1H) , 5,45 (q, 2H) , 5,6 (1H) , 7,1 (dd/4H) , 7,6 (2H) , 8,1 (2.H) ,

8,6 (1H)..

Eksempel 29

D- g- [ 3- ( 2- o' , o ' - diklorbenzyl- 4- hydroksy- 5;- pyrimidyl) - ureido] - benzylpenicillin- natrium

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 1,9 g ampicillin-natrium (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,35 g (0,005 mol) 5-amino-2-o',o1-diklorbenzyl-4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,6 8 ml trietylamin.

Utbytte: 2,67 g (80%) natriumsalt,

Rf: 0,80

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4,3 (2H), 5,4 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,5 (m, 8H), 8,45 (1H).

Eksempel 30

D- g-[ 3-( 2- p, p- diklorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksyben zylpen i ci11in- n atrium

2,16 g 5-amino-2-o,p-diklorbenzyl-4-hydroksy-pyrimidin (0,008 mol) oppløses i 100 ml tetrahydrofuran under oppvarmning. Til denne oppløsning settes 1,1 ml trietylamin (0,0078 mol),

og blandingen settes raskt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av 850 mg (0,0085 mol) fosgen i 30 ml tetrahydrofuran. Efter ca. 20 minutter blåses overskudd av fosgen vekk med nitrogen,

og blandingen inndampes i vakuum til ca. 40 ml. 3,4 g amoksycillin-trihydrat (0,008 mol) oppløses sammen med trietylamin i 60 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran. Til denne oppløsning settes dråpevis under isavkjøling den ovenfor fremstilte blanding. pH-verdien holdes ved ca... 7,5 ved tilsetning av trietylamin. Efter tilsetningen omrøres i 2 timer under isavkjøling og 1 time ved romtemperatur. Derefter fjernes tetrahydrofuran i vakuum,

resten fortynnes med vann til ca. 100 ml og utristes 2 ganger med 50 ml etylacetat hver gang. Den vandige fase bringes derefter til pH 2 med saltsyre under god avkjøling. Det utfelte produkt avsuges straks, vaskes med litt kaldt vann og eter og tørres i vakuum. Natriumsaltet fremstilles som beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 3,5 g natriumsalt (66%) ,

Rf: 0,91,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1545 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,1 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,1 (dd, 4H), 7,45 (2H), 7,65 (1H) , 8,55 (1H) .

Eksempel 31

D- g-[ 3- ( 2- p, p- diklorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin fremstilles analogt med eksempel 30

fra 2,7 g (0,01 mol) av pyrimidinet frå eksempel 30 og 4,0 g ampicillin-trihydrat (0,01 mol).

Utbytte: 5,03 g natriumsalt (76%),

Rf: 0,91,

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 4,05 (3H), 5,4 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,45 (8H), 8,55 (1H).

Eksempel 32

D- g-[ 3-( 2- m, p- diklorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Fremstilt analogt med eksempel 30 fra 2,0 g ampicillin-trihydrat (0,005 mol) og 1,35 g (0,005 mol) 5-amino-2-m,p-diklorbenzyl-4-hydroksy-pyrimidin.

Utbytte: 2,5 g natriumsalt (75%),

Rf: 0,89,

IR-spéktrum: 1775, 1655, 1615, 1555 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,2 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,65 (1H), 7,5 (m, 8H), 8,50 (1H).

Eksempel 33

D- g-[ 3-( 2- p- amino- m, m- diklorbenzy1- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin fremstilles analogt med eksempel 30

ved at man går ut fra 2,5 g amoksycillin (0,006 mol) og omsetningsproduktet av 1,71 g 5-amino-2-(p-amino-m,m-diklor)-benzyl-4-hydroksy-pyrimidin (0,006 mol) med 600 mg fosgen og

0,82 ml trietylamin.

Utbytte: 2,95 g natriumsalt (54%),

Rf: 0,88

IR-spektrum: 1770, 1650, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 4,10 (2H) , 5,45 (q, 2H) , 5,65 (1H) , 6,9 (m, 4H) , ■ 7,3 (d, 2H) ,

8,50 (1H).

Eksempel 34

D- g-[ 3-( 2- o- klorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 30 ved å gå ut fra

4,0 g ampicillin-trihydrat (0,01 mol) og 2,35 g (0,01 mol) 5-amino-2-o-klorbenzyl-4-hydroksy-pyrimidih.

Utbytte: 5,8 g natriumsalt (91%)

Rf: 0,70

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,95 (1H), 4,05 (2H), 5,5 (q, 2H), 5,75 (1H), 7,5 (m, 9H) , 8,6 (1H).

Eksempel 35

D- g-[ 3-( 2- m- kiorberizyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin fremstilles analogt med eksempel 30

ved å gå ut fra 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 4 70 mg 5-amino-2-m-klorbenzyl-4-hydroksy-pyrimidin (0,002 mol) med 200 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin. Utbytte: 1,3 g natriumsalt (88%),

Rf: 0,73

IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,95 (1H), 4,10 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (m, 6H), 8,60 (1H).

Eksempel 36

D- g-[ 3-( 2- o- klorfenyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenic ill in- na tri um

2,16 g (0,01 mol) 5-amino-2-o-klorfenyl-4-hydroksy-pyrimidin, 1,05 g fosgen og 1,35 ml trietylamin omsettes som beskrevet i eksempel 30 i absolutt ..tetrahydrofuran. Trietylamin-hydroklorid frafiltreres, og oppløsningen inndampes til ca. 50 ml. Denne oppløsning settes dråpevis under isavkjøling til den med trietylamin fremstilte oppløsning av 4,2 g amoksycillin-trihydrat i 60 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran. Opparbeidelsen skjer som beskrevet i eksempel 23 ved utristning av den ønskede penicillin-

syre fra vann ved pH 2 med etylacetat.

Utbytte: 5,3 g natriumsalt (84%),

Rf: 0,80,

IR-spektrum (DMSO + CD3OD): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (q, 2H) ,. 5,6 (1H), 6,9 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,7 (4H) , 8,8 (1H).

Analogt med eksempel 36 ble de følgende penicilliner fremstilt fra amoksycillin og omsetningsproduktet av det tilsvarende pyrimidin med fosgen: D-a-[3-(4-hydroksy-2-o-metylfenyl-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-metoksykarbonylbenzy1-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-p-dimetylaminokarbonyl-benzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium>D-a-[3-(4-hydroksy-2^m-metylbenzy1-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-p-etylbenzyi-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-p-etoksybenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium.

Eksempel 37

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- metoksyfenyl- 5- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin fremstilles analogt med eksempel 36,

ved at man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol)

og omsetningsproduktet av 2,17 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-metoksyfenyl-pyrimidin med 1,05 g fosgen.

Utbytte: 5,4 g natriumsalt (77%),

Rf: 0,6 9

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550, 1510 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,85

(s, 3H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,5 (s, 1H).

Eksempel 38

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- m- trifluormetylfenyi- 5- pyrimidy!)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 1 ved å gå ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og 1,28 g 5-amino-4-hydroksy-2-m-trifluormetylfenyl-pyrimidiri (0,005 mol).

Utbytte: 2,4 5 g natriumsalt (73%),

Rf: 0,78

IR-spektrum: 1765, 1660, 1600, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 4,0 (lH), 5,35 (q, 2H) , 5,5 (1H) , 7,0 (dD, 4H) , 7,8 (ni, 2H) , 8,4 (m,. 2H) ,

8,8 (1H).

Eksempel 39

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- m- metylfenyl- 5- pyrimidyl- ureido] - benzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 4,0 g ampicillin-trihydrat (0,01 mol) og 2,0 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-m-metylfenyl-pyrimidin.

Utbytte: 4,14 g (691),

Rf: 0,78

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D).: signaler ved ppm: 1,55 (6H) , 2,4 (3H) , 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,5 (m, 7H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (1H).

Eksempel 40

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- metylbenzy1- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzyl-p enicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 1,6 g ampicillin-trihydrat (0,004 mol) og 860 mg (0,004 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-metylbenzyl-pyrimidin.

Utbytte: 1,5 g natriumsalt (64%),

Rf: 0,73,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,3 (3H), 3,9 (2H), 4,2 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,5 (m, 9H), 8,6 (1H).

Eksempel. 41

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2- o- metylbenzy1- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2,4 g ampicillin-trihydrat (0,006 mol) og 1,28 g (0,006 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-o-metylbenzyl-pyrimidin.

Utbytte: 2,0 g natriumsalt (55%),

Rf: 0,66,

IR-spektrum: 1775, 1660, 1605, 1545 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 2,3 (3H), 4,9 (2H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,4 (m, 9H), 8,55 (1H).

Eksempel 42

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- metylmerkaptobenzyl- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 2 3 fra 420 mg amoksycillin-trihydrat - (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 250 mg (0,001.mol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-metylmerkaptobenzyl-pyrimidin. med 105 mg fosgen. Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 23.

Utbytte: 320 mg natriumsalt (50%),

Rf: 0,84,

IR-spektrum: 176 5, 1665, 1610, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,95 (3H), 4,0 (2H), 4,1 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,65 (1H), 7,1 (dd, 4H), 7,5 (dD, 4H), 8,6 (1H).

Analogt ble syntetisert:

a) D-g<->[3-(4-hydroksy-2-p-metylsulfoksybenzy1-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, b) D-2-[3-(4-hydroksy-2-p-metylsulfonylbenzyl-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenici11in-natrium

Eksempel 4 3

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- metoksybenzyl- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylperiicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 16,8 g amoksycillin-trihydrat (0,04 mol) og omsetningsproduktet av 9,08 g (0,04 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-metoksybenzyl-pyrimidin med 4,1 g fosgen og 5,4 ml trietylamin.

Utbytte: 18,6 g natriumsalt (72%),

Rf: 0,79,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,75 (2H), 3,95 (1H), 5,35 (q, 4H) , 5,45 '(1H) , 7,0 (m, 8H), 8,4 (1H) .

Analogt ble syntetisert:

a) D-a-t 3-(2-p-acetoksybenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, b) D-a-[3-(2-p-acetylaminobenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidin)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium;c) D-a-[3-(2-p-aminokarbonylbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, d) D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-metylsulfonylaminobenzy1-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, e) D-a-[3-(4-hydroksy-2-o-metoksybenzyl-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium.

Eksempel 44

D- g-[ 3-( 2- m, p- dimetoksybenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenici11in- natrium

Dette penicillin syntetiseres analogt med eksempel 1.

Man går ut fra 1,3 g (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-m,p-dimetoksy-benzy1-pyrimidin og 530 mg fosgen samt 2,0 g ampicillin-trihydrat (0,005 mol). Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 1.

Utbytte: 2,24 g natriumsalt (68%),

Rf: 0,82,

NMR-spektrum (DMSO CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,75 (6H), 3,8 (2H), 4,0 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,0 (d, 2H), 7,5

(m, 5H), 8,6 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(4-hydroksy-2-m,m,p-trimetoksybenzyl-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium.

Eksempel 45

D- g-[ 3- ( 2- p- brombenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyr)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

2,79 g (0,01 mol) 5-amino-2-p-brombenzyl-4-hydroksy-pyridmin omsettes på vanlig måte med 1,05 g fosgen og 1,35 ml

trietylamin i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Trietyiamin-hydrokloridet frafiltreres, og den dannede oppløsning settes dråpevis under isavkjøling til 4,2 g (0,01 mol) amoksycillin-trihydrat, oppløst i 0,01N natroniut under pH-regulering i 80 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran. Videre omsetning og opparbeidelse analogt med eksempel 1.

Utbytte: 4,05 g natriumsalt (59%),

Rf: 0,81,

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610> 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: i,55 (6H), 3,9 (1H), 4.1 (2H), 5,45 (a, 2H), 5,6 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,45 (m, 6H),

6,8 (1H) .

Eksempel 46

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- nitrobenzyl- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

500 mg 5-amino-4-hydroksy-2-p-nitrobenzy1-pyrimidih

(0,002 mol) oppløses under oppvarmning i 50.ml tørr pyridin.

Denne oppløsning settes raskt dråpevis til en oppløsning av 210 mg fosgen i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Den dannede blanding inndampes til tørrhet i vakuum.. Det gjenværende faste produkt settes porsjonsvis under isavkjøling til 850 mg (0,002 mol) amoksycillin-trihydrat, oppløst sammen med trietylamin i 40 ml 80%ig tetrahydrofuran. pH-verdien holdes ved ca. 7,5.

Man lar blandingen efterreagere 1 time ved. isavkjøling

og 2 timer ved romtemperatur. Derefter avdrives tetrahydrofuranet i vakuum, og den vandige oppløsning utristes to ganger med litt etylacetat. Derefter avkjøles med is og surgjøres forsiktig til pH 2 med 2N saltsyre. Det utfelte produkt avsuges og tørres.

På vanlig måte fremstilles natriumsaltet.

Utbytte: 650 mg natriumsalt (49%),

Rf: 0,87,

IR-spektrum: 1770, 1655, 1605, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D), signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,95 (1H), 4.2 (2H), 5,5 (q, 2H), 5,75 (1H), 7,1 (dd, 4H), 8,0 (m, 4H), 8,8 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(2-p-cyanbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenicillin-natrium.

Eksempel 4 7

D- a-[ 3-( 2- p- dimetylamiriofenyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt.med eksempel 1 ved å gå ut fra

5.0 g amoksycillin-trihydrat (0,012 mol) og 2,9 g (0,012 mol) 5-amino-2-p-dimetylaminofeny1-4-hydroksy-pyrimidin. Opparbeidelse analogt med eksempel 1.

Utbytte: 3,0 g natriumsalt (39%),

Rf: 0,82

IR-spektrum: 1775, 1660, 1615, 1570 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,6 (6H), 3,05 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,9 (4H), 7,45 (2H),

8.1 (2H), 8,7 (1H).

Analogt ble syntetisert:

a) D-g<->[3-(2-p-dimetylaminobenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, b) D-<g>—[3-(4-hydroksy-2-p-metylaminofenyl-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, c) D-g<->[3-(2-p-hydroksyfenyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium.

Eksempel 48

D- g-[ 3-( 2- p- acetylbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 1 ved å gå ut fra 1,21 g (0,005 mol) 5-amino-2-p-acetylbenzyl-4-hydroksy-pyrimidin og

2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol).

Utbytte: 2,45. g natriumsalt (75%)..

Rf: 0,79

IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + Cp30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,6 (3H), 4,0 (2H) , 4,05 (1H) , 5,5 (q, 4H) , 5,55 (1H) , 6,85 (d, 2H) ., 7,4

(d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 8,05 (d, 2H) , 8,65 (1H) .

Eksempel 4 9

D- g-[ 3-( 2- p- fluorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzy1-p enicillin- natri um

1,98 g D-a-[3-(2-p-fluorbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-fenylglycin (0,005 mol) oppløses sammen med 500 mg (0,005 mol) N-metylmorfolin i 40 ml absolutt tetrahydrofuran.

Man avkjøler til -15°C og tilsetter dråpevis en oppløsning av

550 mg (0,0055 mol) klormaursyreetylester i 5 ml absolutt tetrahydrofuran. Den klare oppløsning omrøres i 30 minutter ved -10°C. Derefter tilsetter man dråpevis en oppløsning av 1,58 g 6-amino-penicillansyre-trietylammoniumsalt (0>005 mol) i 20 ml metylenklorid slik at temperaturen ikke overstiger -10°C. Man lar blandingen efterreagere 1 time ved -5°C, 1 time ved 5°C og 1 time ved romtemperatur. Derefter inndamper man blandingen til tørrhet i vakuum, tilsetter 50 ml vann og innstiller pH-verdien på 7,0. Man utrister den vandige fase to ganger med etylacetat, dekker

den derefter med et lag av .200 ml etylacetat og tilsetter derefter under avkjøling og omrøring fortynnet saltsyre inntil pH-verdien har nådd 2,0. Etylacetatfasen fraskilles, den vandige fase utristes nok en gang med 50 ml etylacetat, de to etylacetatfaser samles, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den frie syre overføres derefter til natriumsaltet med natriumheksanoat i metanol/eter.

Utbytte: 1,57 g natriumsalt (51%),

Rf: 0,67.

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,9 (2H), 4,1 (1H) , 5,4.5 (q, 2H) , 5,7 (1H) , 7,5 (m, 9H) , 8,6 (1H).

Eksempel 50

D- g-[ 3-( 2- benzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin-natrium

Fremstilles analogt med eksempel 49 fra 3,15 g 6-amino-penicillansyre-trietylammoniumsalt (0,01 mol) og 3,78 g (0,0l mol) D-g<->[3-(2-benzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-fenyglycin, Utbytte: 3,55 g natriumsalt (60%),

Rf: 0,71.

IR-spektrum: 1775, 1665, 1620, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30C): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), ,4,1 (2H) , 5,40 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,5 (m, 10H) , 8,5 (1H)'.

Eksempel 51

D- g-[ 3-( 2- benzyl- 4- hydroksy- 5- pyrlmidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 49 fra 950 mg 6-amino-penicillansyre-tr.ietylammoniumsalt (0,003 mol) og 1,15 g (0,003 mol) D-a-[3-(2-benzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-Ureido]-p-hydroksy-fenylglycin.

Utbytte: 980 mg natriumsalt (55%),

Rf: 0,68

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545 cm<-1>. NMR-spektrum (DMSO + CD30C): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,15 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,60 (1H), 6,9 (d, 2H), 7,5 (m, 7H),

8,55 (1H).

Eksempel 52

D- g-[ 3-( 2- p- klorfenyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- n atrium

Fremstilles analogt med eksempel 49 fra 1,67 g 6-amino-penicillansyre-trietylammoniumsalt (0,005 mol) og 2,05 g D-g-[3-(2-p-klorfenyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksyfenyl-glycin (0,005 mol).

Utbytte: 1,94 g natriumsalt (61%) ,

Rf: 0,78

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (g, 2H), 5,55 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (d, 2H), 8,8 (1H).

Eksempel 5 3

D- a-[ 3-( 2- m- klorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- behzylpenicillin- natrium

En suspensjon av 2,16 g (0,01 mol) 6-aminopenicillansyre og 3 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid i tørt dimetylformamid (30 ml) omrøres.-i 2 timer ved romtemperatur. Denne oppløsning settes ved -10°C dråpevis til en ved -15°C tilberedt oppløsning av 4,25 g (0,01 mol) D-g<->[3-(2-m-klorbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-fenylgycin, 1,0 g N-metylmorfolin og 1,0 g klormaursyreetylester i absolutt tetrahydrofuran. Man omrører i 1 time ved 0°C og 1 time ved romtemperatur, avdriver tetrahydrofuran og en del av dimetylformamidet i vakuum og tilsetter derefter 250 ml isvann. Den vandige oppløsning innstilles på pH 7,0 og ekstraheres derefter to ganger med etylacetat. Derefter avkjøles blandingen, dekkes med et lag på 200 ml etylacetat og innstilles på pH 2 med fortynnet saltsyre. Den vandige fase ekstraheres nok en gang med etylacetat, etylacetatfåsene samles, tørres og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum.

På vanlig måte fremstilles natriumsaltet av periicillinsyre.

Utbytte: 2,92 g natriumsalt (46%),

Rf: 0,76

IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1545 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D), signaler vedpm: 1,55 (6H), 3,8 (2H), 4.0 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,6 (1H), 7,4 (m, 9H), 8,5 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(4-hydroksy-2-feny1-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzy1-penicillin-natrium.

Eksempel 54

D- a- [ 3- ( 2- o- klorbenzyl- 4- hydroksy- 5- pyriittidyl) - ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 5 3 ved å gå ut fra

1,13 g (0,005 mol) 6-amino-penicillansyre og 2,2 g (0,005 mol) D-a-[3-(2-o-klorbenzyl-4-hydroksy-5-pyrimidy1)-ureido]-p-hydroksy-fenylglycin.

Opparbeidelse analogt med eksempel 53.

Utbytte: 2,27 g natriumsalt (70%),

Rf: 0,80

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1540 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4.1 (2H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (1H) , 6,8 (d, 2H) , 7,4 (m,.6H), 8,55 (1H) .

Eksempel 55

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( 1'- fenyl- etyl)- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet

av 2,15 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(1'-fenyl-etyl)-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte:. 3,29 g natriumsalt (64%) ,

Rf: 0,69 IR-spektrum: 1770, 1660, 1616 , 1550 cia' 1,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 2,15 (3H), 4,1 (1H), 4,65 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,4

(m, 7H), 8,50 (1H).

Analogt ble fremstilt: D-a-[3- (4-hydroksy-2- (11-fenyletyl)-5-pyrimidyl)-ureido]-benzy1-penicillin-natrium, D-a-[3-(2-(1<1->p-klorfenyl-etyl)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium

Eksempel 56

D- g-[ 3-( 2, 4- dihydroksy- 5- pyrimidyl)]- ureido- benzylpenicillin natrium

Som i eksempel 2 behandles 1,3 g (0,01 mol) 5-amino-2,4-dihydroksy-pyrimidin med heksametyldisilazan og fosgen. Det dannede produkt oppløses i 25 ml absolutt metylenklorid og settes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 4,3 g ampicillin-trietylammoniumsalt i 50 ml.absolutt metylenklorid. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, og det erholdte faste produkt oppløses i en blanding av 50 ml eddiksyreetylester og 50 ml vann, idet pH-verdien innstilles på 7,5 med trietylamin. Den vandige fase fraskilles, dekkes med et lag av 50 ml eddiksyreetylester og bringes til en pH-verdi på 2,0 med fortynnet saltsyre.

Fra den tørrede eddiksyreetylesteroppløsning felles kaliumsaltet med kaliumheksanoat.

Utbytte: 1,5 g (29% av det teoretiske).

IR-spektrum: 1770, 1660, 1625, 1555 cm"<1.>

NMR-spektrum (CD30D) signaler ved ppm: 1,4-1,5 (d, 6H), 4,2 (1H), 5,4-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,4 (1H).

Eksempel 5 7

D- g- [ 3-( 2, 4- dihydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy- berizyl-peni c i11in- n atrium

Dette pencillin ble fremstilt analogt med eksempel 56.

Man går ut fra 4,7 g amoksycillin-trietylammoniumsalt og omsetningsproduktet av 1,3 g (0,01 mol) av pyrimidinet fra eksempel 56 med 1,05 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte:. 1,97 g natriumsalt (34%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1560 cm"<1>.

NMR-spektrum (CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 4,15 (1H),

5,35-5,6 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,45 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(2,4-dihydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienylmetyl-penicillin-natrium, D-a-[3-(2,4-dihydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2,4-dihydroksy-5-pyrimidyl-ureido]-m-klor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium.

Eksempel 58

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- metoksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici 11 in- n atrium

Dettei penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 8,4 g amoksycillin-trihydrat (0,02 mol) og omsetningsproduktet av 2,82 g 5-amino-4-hydroksy-2-metoksy-pyrimidin (0,02 mol) med 2,1 g fosgen og 2,75 ml trietylamin. Utbytte: 7,5 g natriumsalt (63%),

Rf: 0,61

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum (D20) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,85 (3H), 4,15

(1H), 5,3-5>7 (3H), 6,9 (2H), 7,4 (2H), 8,1 (1H).

Eksempel 59

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- metoksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin-natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1.

Man går ut fra 4 g ampicillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,41 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-metoksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin.

Utbytte: 3,41 g natriumsalt (59%) ,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1600 cm"<1.>

NMR-spektrum (D20) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,9 (3H), 4,2 (1H), 5,3-5,7 (3H), 7,5 (5H), 8,05 (1H).

Analogt ble syntetisert:

D-a- [ 3- (4-hydroksy-2-metoksy-5-pyrimidyl) -ureido].-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-metoksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 60

D- a-[ 3-( 2- étoksy- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzylenicillin-natrium

1,0 g (0,006 mol) 5-amino-2-etoksy-4-hydroksy-pyrimidin behandles i 50 ml absolutt tetrahydrofuran med 0,6 g trietylamin og 0,6 g fosgen. Det faste produkt som man får efter frafiltrering og efter avdestillering av oppløsningsniidlet, oppløses i litt tetrahydrofuran og settes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 2,4 g amoksycillin-trihydrat i 80%ig vandig tetrahydrofuran og trietylamin (pH 8,0).

Opparbeidelsen skjer på vanlig måte.

Utbytte: 2,2 g (63% av .det teoretiske).

Rf: 0,66

IR-spektrum: 1770, 1670, 1620, 1560 cm"<1>,

NMR-spektrum (D20) signaler ved ppm: 1,4 (3H), 1,5 (3H), 1,6 (3H), 4,2 (1H) , 4,4 (2H) , 5,3 (1H), 5,5 (2H) , 6,8 (2H), 7,3 (2H) ,

8,1 (1H) .

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(2-etoksy-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-etoksy-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-yl-metylpenicillin-natrium, D-a- [3- (2-etoksy-4-hydroksy-5-pyrimidyl) -ureido].-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-etoksy-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klbr-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium.

Eksempel 61

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- fenoksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-• benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,92 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-fenoksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin. Utbytte:. 4,6 g natriumsalt (6 8%) , IR-spektrum: 1770, 1660, 1610 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 5.4 (2H), 5,5 (1H), 6,8.(2H), 7,3 (7H).

Eksempel 6 2

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2- metylmerkapto- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,48 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-metylmerkapto-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin. Utbytte: 4,7 g natriumsalt (77%),

Rf: 0,76.

IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1530 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,5 (3H), 4.05 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,1 (4H), 8,5 (1H).

t

Eksempel 6 3

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- metylmerkapto- 5- pyrimidyl)- ureido]- berizyl-penicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel.1. Man går ut fra 4,0 g (0,01 mol) ampicillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,58 g (0,01 mol) 5-åmino-4-hydroksy-2-metylmerkapto-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 4,13 g natriumsalt (70%),•

Rf: 0,78,

IR-spektrum:' 1770, 1660, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CT>30D) signaler ved ppm: 1,50 (6H) , 2,45 (3H), 4,10 (1H), 5,45 (3H), 7,5 (5H), 8,45 (1H).

Eksempel 64

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- merkapto- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man gar ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 0,66 g (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-merkapto-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin. Utbytte: 3,04 g natriumsalt (51%) ,

Rf: 0,61.

IR-spektrum: 1770, 1665, 1605, 1535 cm" ,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05

(1H), 5,40 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,55 (1H).

Eksempel 6 5

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- merkapto- 5- pyrimidyl)- ureido]- berizyl-penicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1.

Man går ut fra 2,0 g ampicillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 0,66 g (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-merkapto-pyrimidin med 0,005 g fosgen og 0,6 7 ml trietylamin. Utbytte: 3,78 g natriumsalt (65%),

Rf: 0,58,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1525 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,10 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,5 (5H), 8,5 (iH).

Eksempel 66

D- g-[ 3-( 2- etylmerkapto- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl) J- ureido-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Denne forbindelse ble syntetisert analogt med eksempel 1

ved å gå ut fra 1,1 g 2-etylmerkapto-4-hydroksy-5-aminopyrimidin (0,007 mol) og 3,0 g amoksycillin-trihydrat (0,007 mol).

Utbytte: 3 g (69,5% av det teoretiske),

Rf: 0,57,

NMR-spektrum (D20) signaler ved ppm: 1,35 (3H), 1,5 (d, 6H),

3,15 (2H), 4,2 (1H), 5,3 (1H), 5,5 (2H), 6,8 (2H), 7,3 (2H),

8,3 (1H) .

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(2-etylmerkapto-4-hydroksy-5-pyrimidyl)]-ureido-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 6 7

D- g- [ 3- ( 2- p- klorberizylmerkapto- 4- hydroksy- pv, rimidyl) — ureido] - p- hydroksybenzy:lpeniciirin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1.

Man går ut fra 420 mg amoksycillin-trihydrat (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 260 mg (0,001 mol) 5-amino-2-p-klorbenzy1-merkapto-4-hydroksy-pyrimidin med 100 mg fosgen og 0,14 ml trietylamin

Utbytte: 290 mg natriumsalt (41%),

Rf: 0,79,

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1540 cm"1.

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,5 (2H)> 4,05 (1H), 5,5 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (6H), 8,5 (1H).

Analogt ble fremstilt: D-a-[3-(2-butoksy-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-allyloksy-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenicillin-na tri um, D-a-[3-(2-cyklopropyloksy-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydrbksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-cykloheksyloksy-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, . D-a-[3-(2-benzyloksy-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenicillin-natrium.

Eksempel 6 8

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- metylsulfoksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel. 1.

Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 0,85 g (0,005 mol) 5-amino-4-hydrOksy-2-metylsulfoksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin. Utbytte: 1,7 g natriumsalt (58%),

Rf: 0,41,

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1530 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CT>30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H) , 2,7 (3H), 4,0 (1H), 5,4 (2H), 5,5 (1H), 6,75 (2H), 7,3 (2H), 8,7 (1H).

Eksempel 6 9

D- g- [ 3- ( 2- ety lsulfoksy- 4- hydroksy- 5- pyri. midyl) - ureido] - p- hydroksy-benzy lpenicillin- n atrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1.

Man går ut fra 3,12 g amoksycillin-trihydrat (0,007 3 mol) og omsetningsproduktet av 1,36 g (0,0073 mol) 5-amino-2-etylsulfoksy-4-hydroksy-pyrimidin med 750 mg fosgen og 1,0 ml trietylamin. Utbytte: 2,2 g natriumsalt (53,5%) ,

Rf: 0,45, - IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (D20) signaler ved ppm: 1,2 (3H), 1,5 (6H), 3,15 (2H), 4,25 (1H), 5,3 (2H) , 5,45 (1H) , 6,8 (2H) , 7,3 (2H) ., 8,7 (1H) .

Analogt ble fremstilt: D-a-[3-(4-hydroksy-2-metylsulfonyl-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-metylsulfonyl-5-pyrimidy1)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-etylsulfonyl-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenicillin-natrium

Eksempel 70

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- fenétyl- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1.

Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,07 g (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-fenetyl-pyrimidin med 0,5 g fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 2,14 g natriumsalt (68%).

Rf: 0,76, IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,0 (4H), 4,1 (1H), 5,5 (3H), 6,85 (2H), 7,4 (7H), 8,6 (1H).

E ksempel 71

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( 3'- fenylpropyl)- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt anaiogt med eksempel 1.

Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,15 g (0,005 mol) 5-aiiiino-4-hydroksy-2-(3'-fenylpropyl)-pyrimidin med 0,5 g fosgen og 0,67 ml trietylamin. Utbytte: 2,31 g natriumsalt (72%),

Rf: 0,79,

IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1550 cm"1,

NMR-spektrum (D20) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 1,9 (2H), 2,5(4H), 4,25 (1H) , 5,45. (3H), 6,9 (7H) , 7,3 (2H) , 8,3 (1H) .

Eksempel 72

D- g- [ 3 - ( 4- hydroksy- 2- ( 2'''-' fenyl- etyll' d' eh:)'- 5'- pyr' imidyl)'.- ure' i' do] - p- hydroksy- benzylperii cilTin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1.. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,06 g 5-amino-4-hydroksy-2-(2<1->fenyl-etyliden)-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin. Utbytte: 1,82 g natriumsalt (58%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1540, 1510 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,8 (2H), 7,0-8,0 (m, 9H) .

Eksempel 7 3

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- metylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- nåtrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,68 g (O,004 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 560 mg (0,004 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-metylamino-pyrimidin med 400 mg fosgen og 0,5 4 ml trietylamin. Utbytte: 9 40 mg natriumsalt (4 3,5%),

Rf: 0,45, IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1530 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,75

(3H), 4,0 (1H), 5,4 (3H), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).

Eksempel 74

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2- metylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 73. Man går ut fra 375 mg ampicillin-natriumsalt (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 140 mg av pyrimidinet fra eksempel 7 3

med 100 mg fosgen og 0,14 ml trietylamin.

Utbytte. 230 mg natriumsalt (43%),

Rf: 0,41,

IR-spektrum: 1770, 1630, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,70

(3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,35 (5H), 8,15 (1H).

Eksempel 75

D- a-[ 3-( 2- amino- 4- hydrok sy- 5- pyrimidy1)- ure i do]- p- hydroksy-ben zylpenici1liri- natrium : 1,26 g (0,01 mol) 2,5-diamino-4-hydroksy-pyrimidin oppvarmes med 20 ml heksametyldisilazan i 3 timer til tilbakeløps-temperatur, idet nitrogen langsomt innføres. Det dannes en gul oppløsning. Heksametyldisilazan blåses derefter vekk med nitrogen. Det gjenværende, oljeaktige produkt oppløses i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og settes dråpevis under isavkjøling til en opp-løsning av 1,0 g fosgen i 20 ml absoiutt tetrahydrofuran. Efter tilsetningen fjernes isbadet, og nitrogen blåses gjennom opp-løsningen for å fjerne overskudd av fosgen.

4,2 g amoksycillin-trihydrat oppløses sammen med 2,5 ml trietylamin i 70 ml absolutt dimetylformamid. Man tilsetter 2 g magnesiumsulfat og omrørér i 1 time ved romtemperatur. Den filtrerte oppløsning settes dråpevis under isbadavkjøling til den ovenfor fremstilte oppløsning. Man omrører i 2 timer ved romtemperatur og inndamper derefter i vakuum til tørrhet. Derefter tilsetter man 50 ml vann og 50 ml eddiksyreetylester og regulerer pH-verdien til 7,0. Den vandige fase utristes nok en gang med eddiksyreetylester. Derefter innstilles den vandige fase på pH 2,8 med 2N saltsyre under avkjøling. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med litt iskaldt vann og tørres. Natriumsaltet fremstilles med natriumheksanoat i metanol/eter. Utbytte: 1,45 g natriumsalt (29%) ,

Rf: 0,34,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1535 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,1 (1H).

Analogt ble fremstilt: D-g<->[3-(2-amino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-ylmetyl-penicillin-natrium, D-2-[3-(2-amino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienylmetyl-periicillin-natrium, D-a-[3-(2-amino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-amino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium. Eksempel 76 D- g- [ 3- ( 2- etylami:no- 4- hydroksy- 5- pyrimidy 1) - ureido]- p- hydroksy-b e n z y1pen i c i11i n-nat ri um Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går. ut fra 6,3 g (0,015 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 2,31 g (0,015 mol) 5-amino-2-etylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,5 g fosgen og 2,05 ml trietylamin. Utbytte: 4,9 g natriumsalt (57,5%), Rf: 0,46, IR-spektrum: 1770, 1650, 1530 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (9H) , 3,1 (2H),.4,0'(1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).

Eksempel 77

D- g-[ 3-( 2- etylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- bérizyl-penicillin- natrium

Detteipenicillin ble fremstilt analogt med eksempel 76. Man går ut fra 3,75 g ampicillin-natrium (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,5 3 g av pyrimidinet fra eksempel 76 (0,01 mol) med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 2,48 g natriumsalt. (51%),

Rf: 0,49,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1555 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,50 (3H), 1,55 (6H), 3,1 (2H) , 4,05 (1H) ', 5,45 (3H), 7,4' (5H)-, 8,15 (1H).

Eksempel 78

D- g-[ 3-( 2- etylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidy1)- ureido]- cykloheksa-1, 4- dien- l- ylmétylpenicillin- natriumsalt

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 76. Man går ut fra 3,75 g epicillin-natrium (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,5 3 g av pyrimidinet fra eksempel 76 (0,01 mol) med 1.0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 2,66 g natriumsalt (48%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1535 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (9H), 2,50' (4H), 3.1 (2H) , 4,0 (1H), 4,90 (1H) , 5,35 (2H) , 5,65.; (3H) , 8,15 (1H) .

Eksempel 79

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- propy1amino- 5- pyrimi dy1)- urei do]- p- hydroksy-b e n z y 1 p e n i c i 11 i n - n a t r i um

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 0,84 g 5-amino-4-hydroksy-2-propylamino-pyrimidin (0,005 mol) med 0,5 g fosgen og 0,68 ml tirétylamin. Utbytte: 1,69 g natriumsalt (58%),

IR-spektrum: 1770,..1650, 1610, 1535 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,2 (3H), 1,55 (6H)>1,9 (2H), 3,2 (2H), 4,05 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,15 (1H).

Eksempel 80

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- propylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- behzylpenicillin- natrium

Dette, penicill-in ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,0 g ampicillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 0,84 g av pyrimidinet fra eksempel 79 (0,005 mol) med .0,5 g fosgen og 0,68 ml trietylamin.

Utbytte: 1,51 g natriumsalt (54%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1605, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,25 (3H), 1,5 (6H), 1,9 (2H), 3,25 (2H), 4,0 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,5 (5H), 8,1 (1H).

Eksempel 81

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2- isopropyramino- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,52 g amoksycillin-trihydrat (0,006 mol) og omsetningsproduktet av 1,02 g 5-amino-4-hydroksy-2-isopropylamino-pyrimidin (0,006 mol) med 600 mg fosgen og 0,82 ml trietylamin. Utbytte: 2,17 g natriumsalt (62%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1535 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,2 (6H), 1,55 (6H), 3,6 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,20 (1H).

Eksempel 82

D- g-[ 3-( 4- hydroksy^ p e n i c i 11 i n - n a t r i um

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 4,0 g ampicillin-trihydrat (0,0l mol) og omsetningsproduktet av 1,6 8 g av pyrimidinet fra eksempel 81 med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 3,62 g natriumsalt (64%),

IR-spektrum: 1765, .1655, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm: 1,2 (6H), 1,5 (6H), 3,65 (1H) , 4,0 (1H) , 5,35 (2H) , 5,45 (1H) , 7,4.5 (5H) , 8,15 (1H) .

Eksempel 83

D- g- [ 3-( 4- hydroksy- 2- isobutylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 1,68 g amoksycillin-trihydrat (0,004 mol) og omsetningsproduktet av 650 mg (0,004 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-isobutylamino-pyrimidin med 400 mg fosgen og 0,54 ml trietylamin. Utbytte: 1,55 g natriumsalt (65%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0 (6H), 1,55 (6H), 1,8 (1H), 3,0 (2H), 4,05 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,25 (2H),

8,2 (1H) .

Eksempel 84

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- isbbutylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzy1-penicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 2,0 g ampicillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 0,91 g av pyrimidinet fra eksempel 83 (0,005 mol) med 0,5 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 1,66 g natriumsalt (57%),

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0 (6H), 1,5.(6H), 1,85 (1H), 3,1 (2H) , 4,0 (1H), 5,45 (3H), 7,45 (5H), 8,15 (1H).

Eksempel 85

D- g- [ 3- ( 2- buty lamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl) - ureido] - p- hydroksy-benzy 1pen i c i11in-natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 4,2 g (0,01 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,82 g 5-amino-2-butylamino-4-hydroksy-pyrimidin (0,01 mol) med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin. Utbytte: 2,85 g natriumsalt (49%),

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0/9 (3H), 1,4 (6H), 1,5 (6H), 3,0 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (2H),

8,2 (1H).

Eksempel 86

D- g- [ 3- ( 2- b. utylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl) - ureido] - behzylpenicillin- natrium

Dette, penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 85.

Man går ut fra 4,0 g ampicillin-trihydrat og omsetningsproduktet

av 1,82 g (0,01 mol) av pyrimidinet fra eksempel 85 med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 3,02 g natriumsalt (52%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1535 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (3H), 1,5 (12H), 2,9 (2H) , 4,0 (1H),. 5,4 (3H), 7;45 (5H) , 8,15 (1H) .

Eksempel 87

D- g-[ 3-( 2- heksylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 1,26 g amoksycillin-trihydrat (0,003 mol) og omsetningsproduktet av 625 mg (0,003 mol) 5-amino-2-heksylamino-4-hydroksy-pyrimidin méd 300 mg fosgen og 0,4 ml trietylamin. Utbytte: 1,05 g natriumsalt (54%),

IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1520 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (3H), 1,2-1,8 (14H), 3,3 (2H), 4,0 (1H), 5,35 (2H),5,45 (1H), 6,85 (2H),

7,35 (2H), 8,15 (1H).

Eksempel 88

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- oktylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- riatri- um

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 420 mg amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 240 mg 5-amino-4-hydroksy-2-oktylamino-pyrimidin med 100 mg fosgen og 0,14 ml trietylamin.

Utbytte: 205 g natriumsalt (34%),

IR-spektrum: 1770, 1670, 1620, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (3H), 1,3-1,8 (18H), 3,3 (2H), 4,1 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,15 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(4-hydroksy-2-metylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-ylmetylpenicillin-natrium, D-g-[3-(4-hydroksy-2-metylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyl-metylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-metylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-metylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-etylamino-4-hydroksy-5-pyrimidy1]-2-tienyImety1-penicillin-natrium, D-g<->[3-(2-etylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-etylamino-4-hydrbksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-yl-penicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-isopropylamino-5-pyrimidy1)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-pr6pylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydrbksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-propylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p^dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-isobutylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a- [3- (4-hydroksy-2-isobutylamino-5-pyrimidyl) -ureido-] -m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-t-buty!amino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-t-butylamino-4-hydroksy-pyrimidyl)-ureido]-benzy1-penicillin-natrium, D-a-[3-(2-heksylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzy1-penicillin-natrium.

Eksempel 89

D- g-[ 3-( 2- allylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici! lin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 840 mg (0,005 mol) 2-allylamino-5-amino-4phydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin. Utbytte: 1,92 g natriumsalt (66%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,9 (2H), 3,95 (1H), 5,0-5,6 (m, 5H), 5,9 (m, iH), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).

Eksempel 90

Dt-' g- [ 3 - ( 2- allylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl) - ureido] - benzy 1-penicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 89. Man går ut fra 1,85 g ampicillin-natrium (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 840 mg av pyrimidinet fra eksempel 89

med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin.

Utbytte: 1,7 g natriumsalt (60%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,95 (2H), 4,0 (1H), 5,0-5,5 (m, 5H), 6,0 (m, 1H), 7,4 (5H), 8,1 (1H).

Eksempel 91

D- g-[ 3-( 2- allylamirio- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- cykloheksa-1, 4- dien- l- yT- metylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 89. Man går ut fra 3,75 g epicillin-natrium (0,01 mol og omsetnings produktet av 1,66 g av aminet fra eksempel 89 med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 3,5 g natriumsalt (64%),

IR-spektrum: 1765, 1655, 1605, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 2,55 (4H), 3,9 (2H), 4,05 (1H), 4,95 (1H), 5,0-5,7 (m, 7H) , 6,0 (1H), 8,1 (1H).

Eksempel 92

D- g-[ 3-( 2- krotylamino- 4- hydroksy- 5~ pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,8 g 5-amino-2-krotylamino-4-hydrbksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin.

Utbytte: 3,27 g natriumsalt (55%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (9H) , 3,8 (2H). , 4,0 (1H) ,. 5,5 (m, 5H) , 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,2 (1H) .

Eksempel 9 3

D- g-[ 3-( 2- krotylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzy1-penicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 3,7 g ampicillin-natrium (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,8 g av aminet fra eksempel 92 (0,01 mol) med

1,0 g fosgen og 1,3 7 ml trietylamin.

Utbytte: 3,55 g natriumsalt (59%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1555 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (9H), 3,75

(2H), 4,05 (1H), 5,3-5,9 (m, 5H), 7,45 (5H), 8,15 (1H).

Eksempel 9 4

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- propargylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 8,4 g amoksycillin-trihydrat (0,02 mol) og omsetningsproduktet av 3,28 g (0,02 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-propargylamino-pyrimidin med 2,05 g fosgen og 2,70 ml trietylamin. Utbytte: 6,95 g.natriumsalt-(60%),

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm , NMR-spektrum (D20)'signaler ved ppm: 1,5 (6H) , 2,6 (1H) , 3,9 (lH) , 4,15 (2H) , 5,5 (3H), 6,9 (2H), 7,3 (2H), 8,05 (1H) .

Eksempel 9 5

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- propargylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzy1-penicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 3,7 g■ampicillin-natrium (0,01 mol) ogOmsetnings-produktet av 1,64 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydrOksy-2-propargylamino-pyrimidin med 1,05 g fosgen og 1,37 ml trietylamin.

Utbytte: 2,85 g natriumsalt (50,5%),

IR-spektrum: 1765,/1650, 1605, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (D20) 'signaler ved ppm: 1,55 (6H) , 2,55 (1H) , 3,95 (1H), 4,15 (2H), 5,45 (3H), 7,5 (5H), 8,1 (1H) .

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(2-allylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyl-metylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-allylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-.dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-g-[3-(2-allylamino-4-hydroksy-5-pyrimidy1)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-g-[3-(2-krotylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g- [3- (2-krotylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-propargylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-yl-metylpenicillin-natrium, D-g- [3- (4-hydroksy-2-propargylaminp-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyImety1-penicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-propargylamino-5-pyrimidy1)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-g- [3- (4-hydroksy-2-propargylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-okten(3)-ylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a- [3- (4-hydroksy-2-pentin (3) -yl (2 ) -amino-5-pyrimidyl.) -ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium.

Eksempel 9 6

D- g-[ 3-( 2- dimetylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidy1)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 49. Man går ut fra 1,5 8 g 6-aminopenicillansyre-trietylammoniumsalt (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,74 g D-a-[3-(2-dimety1-amino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylglycin (0,005 mol) med 500 mg N-metylmorfolin (0,005 mol) og 550 mg klormaursyreetylester (0,005. mol) .

Utbytte: 1,62 g natriumsalt. (57%),

Rf: 0,46,

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550, 1530 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,1 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,2 (1H).

l

Eksempel 9 7

D- g-[ 3-( 2- dimetylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzy1-penicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 49. Man går ut fra 3,16 g 6-aminopenicillansyre-trietylammoniumsalt (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 3,32 g (0,01 mol) D-g-[3-(2-dimetylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-fenylglycin (0,01 mol) med 1,0 g N-metylmorfolin og 1,1 g klormaursyreetylester (0,01 mol).

Utbytte: 2,52 g natriumsalt (46%),

Rf: 0,44

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1555 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,05 (2H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,4 (5H), 8,25 (1H).

Eksempel 9 8

D- g-[ 3-( 2- dietylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,26 g (0,003 mol amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av '545 mg (0,003 mol) 5-ramino-2-dietylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 300 mg fosgen og 0,41 ml trietylamin.

Utbytte: 1,26 g natriumsalt (70%),

Rf: 0,51

IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1560 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,4 (6H), 1,6 (6H)>3,5 (4H), 4,1 (1H), 5,5 (3H), 6,9 (2H)>7,35 (2H), 8,15 (1H) .

Eksempel 99 ,

D- g-[ 3-( 2- diallylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici 11 in- n atrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,1 g (0,005 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,02 g 5-amino-2-diallylamino-4-hydroksy-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 1,97 g natriumsalt (63,5%)

IR-spektrum: 1765, 1665, 1615, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4,1 (4H), 5,1' (4H) , 5,4 (q, 2H) , 5,5 (1H) , 6,0 (m, 2H) , 6,8 (2H) , 7,3 (2H), 8,1'(1H).

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(2-dietylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-dimetylamino-4-hydroksy-5-pyrimidy1)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-etyl-metylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-etyl-metylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-dibutylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenicillin-natrium.

Eksempel 100

D- g-[ 3-( 2- cyklopropylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,66 g (0,01 mol) 5-amino-2-cyklopropylamino-4-hydroksy-pyrimidiri med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin. Utbytte: 3,48 g natriumsalt ' (60%) ,

Rf: 0,56 IR-spektrum: 1770, 1665, 1615, 1540 cm"1.

NMR-spektrum (DMSO + CD OD) signaler ved ppm: 0,5 (4H), 1,55 (6H), 3.7 (1H), 4,0 (1H), 5,5 (3H), 6,9 (2H), 7,35 (2H), 8,25 (1H) .

Eksempel 101

D- g-[ 3- ( 2- cyklopropylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 3,75 g ampicillin-natrium og omsetningsproduktet

av 1,66 g av aminet fra eksempel 100 (0,01 mol) med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin.

Utbytte: 2,93 g natriumsalt (52%).

Rf: 0,59

IR-spektrum: 17.65, 1660, 1610, 1525 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,6 (4H), 1,55 (6H)>3,75 (1H), 4,05 C1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,20 (1H).

Eksempel 102

D- g- [ 3-( 2- cyklobutylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p-hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 420 mg amoksycillin-trihydrat (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 180 mg 5-amino-2-cyklobutylamino-4-hydroksy-pyrimidin (0,001 mol) med 100 mg fosgen og 0,14 ml trietylamin. Utbytte: 290 mg natriumsalt (59%).

Rf: 0,59.

Eksempel 103

D- g-[ 3-( 2- cyklopentylamino- 4- hydroksy- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 390 mg (0,002 mol) 5-amino-2-cyklopentylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,2 7 ml trietylamin.

Utbytte: 610 mg natriumsalt- (50%)

Rf: 0,61

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1540 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,2-2,2 (m, 14H), 3.8 (1H), 4,1 (1H), 5,5 (3H) ,' 6,9 (2H) , 7,4 (2H) , 8,3 ;(1H) .

Eksempel 104

D- g-[ 3-( 2- cyklopentylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 750 mg ampicillin-natrium (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 3 80 mg (0,002 mol) av aminet fra eksempel 103 med 200 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin.

Utbytte: 685 mg natriumsalt (56%).

Rf: 0,61

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1545 cm"<1>.

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0-2,3 (m, 14H), 3,75 (1H), 4,1 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,4 (5H), 8,25 (1H).

Eksempel 105

D- g- [ 3- ( 2- cykloheksylamino- 4- hydroksy- 5-. pyrimidy 1) - ureido] - p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01. mol) og omsetningsproduktet av 2,1 g (0,01 mol) 5-amino-2-cykloheksylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 4,12 g natriumsalt (65,5%)

Rf: 0,6 3

IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1525 cm"<1>.

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0-2,2 (m, 16H), 3,75 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H) , 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35.(2H), 8,30 (1H).

Eksempel 106

D- g-[ 3-( 2- cykloheksylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går.ut fra 1,85 g (0,005 mol) ampicillin-trihydrat og. omsetningsproduktet av 1,07 g (0,005 mol) av aminet fra eksempel 105 med 500 mg fosgen dg 0,6 7 ml trietylamin.

Utbytte: 1,78 g natriumsalt (57,5%)

Rf: 0,65

IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1545, 1510. cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,1-2,2 (m, 16H),

3,7 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,4 (5H), 8,25 (1H).

Eksempel 107 - D- a-[ 3-( 2- cykioheksylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-cykloheksa- 1, 4- dien- l- y1- metyl- penici11in- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 3,75 g epicillin-natrium (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,08 g (0,01 mol) 5-åmino-2-cykloheksylamino-4-hydroksy-5-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin.. Utbytte: 3,15 g natriumsalt (51%)

Rf: 0,64

IR-spektrum: 1765, 1655,' 1610, 1540 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,1-2,3. (m, 16H) , 2,5 (4H), 3,75 (1H), 4,05 (1H), 4,85 (1H), 5>35 (2H), 5,60 (3H), 8,25 (1H).

Eksempel 108■

D- g-[ 3-( 2- cykloheptylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,52 g (0,006 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,33 g 5-amino-2-cykloheptylamino-4-hydroksy-pyrimidin (0,006 mol) med 600 mg fosgen og 0,82 ml trietylamin.

Utbytte: 2,55 g natriumsalt (66%).

Rf: 0,69

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1545 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0-2,3 (m, 18H), 3,65 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,25 (1H) .

Eksempel 109

D- g-[ 3-( 2- cyklopenten- 2'- ylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g (0,01 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,92 g (0,01 mol) 5-amino-2-cyklopenten-2'-ylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,37 ml

trietylamin.

Utbytte: 3,45 g natriumsalt (57%)

Rf: 0,61

Eksempel 110 . ,

D- a- [ 3- ( 2- cykloheksen- 3'- ylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,06 g (0,01 mol) 5-amino-2-cykloheksen-3-ylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin.

Utbytte: 3,9 5 g natriumsalt (64%).

Rf: 0,64.

Eksempel 111

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( 4'- metyl- cykloheksylamino)- 5- pyrimidyl)-u reido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av-1,11 g 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-metyl-cykloheksylamino) -pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 1,55 g natriumsalt (47,5%)

Rf: 0,70

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0-2,3 (m, 18H), 3,75 (1H) , 4,1 (1H) , 5,45 (3H) , 6,85 (2H) , 7,35 (2-H) , 8,15 (1H) .

Eksempel 112

D- g- [ 3- ( 2-.( N- cykloheksyl- N- metyl) - amino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl) - ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,68 g (0,004 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 900 mg (0,004 mol) 5-amino-2-(N-cykloheksyi-N-metyl)-amino-4-hydroksy-pyrimidin med 400 mg fosgen og 0,54 ml trietylamin.

Utbytte: 1,54 g natriumsalt (62%).

Rf: 0,76

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0-2,2 (m, 16H), 3,1 (3H), 3,7 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,20 (1H).

Eksempel 113

D- g-[ 3-( 2- cykloheksyImetylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 3,36 g (0,008 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,78 g (0,008 mol) 5-amino-2-cykloheksyl-metylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 800 mg fosgen og 1,1 ml trietylamin.

Utbytte: 2,78 g natriumsalt (55%)

Rf: 0,69

IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1545, 1510 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,0-2,3 (m, 17H), 3,4 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H)

Eksempel 114

D- g-[ 3-( 2- cyklopropylmetylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 700 mg amoksycillin-trihydrat (0,00167 mol) og omsetningsproduktet av 300 mg (0,0017 mol) 5-amino-2-cyklopropylmetylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 170 mg fosgen og 0,2 3 ml trietylamin.

Utbytte: 520 g natriumsalt (52,5%).

Rf: 0,62.

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1520 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,4 (4H), 1,3 (1H), 1,55 (6H), 3,3 (2H), 4,1 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).

Eksempel 115

D- g-[ 3-( 2- cyklopropylmetylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 750 mg (0,002 mol) ampicillin-natrium og omsetningsproduktet av 360 mg (0,002 mol) av pyrimidinet fra. eksempel 114 med 200 mg fosgen og 0,2 7 ml trietylamin.

Utbytte: 690 mg natriumsalt (69%)

Rf: 0,60

IR-spektrum: 1770, 1660,.1610, 1545, 1510 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 0,5 (4H)-, 1,35 (1H) , 1,55 (6H), 3,35 (2H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,5 (5H), 8,15 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(2-cyklopropylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-ylmetylpenicillin-natrium > D-a-[3-(2-cyklopropylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-cyklopropylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-cyklobutylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-cyklopentylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-ylmetylpenicillin-natrium,. D-a-[3-(2-cyklopentylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienylmetylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-cyklopentylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium D-a-[3-(2-cyklopentylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-cykloheksylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyImetylpenicillin-natrium, D-a-[3- (2-cyklohéksylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3- (2-cykloheksylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-cykloheksen-3<1->ylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3- (4-hydroksy-2-(4'-metyl-cykloheksylamino)-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-(N-cykloheksyl-N-metyl)-amino-4-hydroksy-5-pyrimidyi)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a- [3- (2- (N-cyklopropyl-N-metyl) -amino-4-hydroksy-5.-pyrimidyl) - ure ido],-p-hy dr oksy-benzy lpenici llin-natrium, D-a-[3-(2-cykloheptylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a- [3- (2-cykloheksylmetylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl) -ure.ido] - benzylpenicillin-natrium, D-a-[3- (2-(21-cykloheksyletylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-(N-cyklopropyl-N-metyl)-åmino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 116

D- g- [ 3- ( 4- hydroksy- 2- pyrrolidino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble syntetisert analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,8 g 5-amino-4-hydroksy-2-pyrrolidino-pyrimidin.

Opparbeidelsen endres som følger:. Den vandige fase utristes en gang med etylacetat ved pH 7,0, og derefter tilsettes under avkjøling fortynnet saltsyre til pH 2,5. Det utfelte produkt avsuges raskt og vaskes med litt vann. For fremstilling av natriumsaltet oppslemmés produktet i litt vann, tilsettes dråpevis under avkjøling 0,IN natroniut til pH 6,8 og frysetørres.

Utbytte: 3,33 g natriumsalt (55%)

Rf: 0,62

IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1550 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (10H), 3,55 (4H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,1 (1H).

Eksempel 117

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- pyrrolidino- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin fremstilles analogt med eksempel 116. Man går ut fra 750 mg (0,002 mol) ampicillin-natrium og omsetningsproduktet av 360 mg 5-amino-4-hydroksy-2-pyrrolidino-. pyrimidin (0,002 mol) med 200 mg fosgen og 0,2 7 ml trietylamin. Utbytte: 710 mg natriumsalt (61%),

Rf: 0,63

IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1500 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (10H), 3,5 (4H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,5 (5H), 8,15 (1H).

Eksempel 118

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2- piperidino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 385 mg 5-amino-4-hydroksy-2-piperidino-pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin.

Utbytte: 770 g natriumsalt (6 3%)

Rf: 0,67

IR-spektrum: 1770, 1670, 1620, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1>55 (12H)., 3,55 (4H) , 4,05 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,1 (1H).

Analogt ble fremstilt: D-g- [3-(2- (4'-benzy1-piperidino)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium D-g- [3- (4-hydr,o'ksy-2-indolino-5-pyrimidyl) -ureido] -p-hydroksy-benzy lpenicillin-natrium.

Eksempel 119

D- g-[ 3-( 2- heksahydroazepino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 2,3 g amoksycillin-trihydrat (0,0055 mol) og omsetningsproduktet av 1,14 g (0,0055 mol) 5-amino-3-hkesahydro-azepino-4-hydroksy-pyrimidin med 555 mg fosgen og 0,73 ml trietylamin .

Utbytte: 2,44 g natriumsalt (71%).

Rf: 0,70

IR-spektrum: 1770, 1670, 1620, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum.(DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (14H), 3,5 (4H), 4,1 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).

Eksempel 120

D- g- 13 -( 2- N- formylpiperazino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 2.

Man går ut fra 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) og

450 mg 5-amino-2-N-formyl-piperazino-4-hydroksy-pyrimidin (0,002 mol), som efter silylering omsettes med 200 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin .

Utbytte: 420 mg natriumsalt (33%)

Rf: 0,58

IR-spektrum: 1770, 1670, 1640, 1620, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,7 (8H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,20 (1H), 8,25 (1H).

Eksempel 121

D- g-[ 3-( 2- N- formylpiperazino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 120. Man går ut fra 500 mg ampicillin-natrium (0,00134 mol) og

300 mg av aminet fra eksempel 120 som efter silylering med heksametyldisilazan omsettes med 140 mg fosgen og 0,18 ml trietylamin.

Utbytte: 240 mg natriumsalt (29%)

Rf: 0,54

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum ^DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,7 (8H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,20 (1H), 8,30 (1H).

Eksempel 122

D- g-[ 3-( 2- N- acetylpiperazino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt ..med eksempel 2. Man går ut fra 1,0 g amoksycillin-trihydrat (0,00238 mol) og

570 mg 2-N-acetylpiperazino-5-amino-4-hydroksy-pyrimidin (0,0024 mol) som efter silylering omsettes med 240 mg fosgen og 0,3 3 ml trietylamin.

Utbytte: 530 g natriumsalt (34%) Rf: 0,59

IR-spektrum: 1770, 1675, 1620, 1550 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:. 1,55 (6H) , 2,2 (3H) , 3,7 (8H) , 4,1 (1H) , 5,35 (2H) , 5,45 (1H) , 6>8 (2H) , 7,35 (2H) ,' 8,25 (1H).

Eksempel 12 3 - D- g- [ 3- ( 2- N- etoksykarbonyl- piperazino- 4- hydroksy- 5- pyrimidy1)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,1 g (0,005 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,34 g (0,005 mol) 5-amino-2-N-etoksy-karbonyl-piperazino-4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin.

Utbytte: 1,8 g natriumsalt (5 3%)

Rf: 0,64

IR-spektrum: 1770, 1680, 1650, 1600, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved.ppm: 1,4. (3H), 1,55 (6H), 3,7 (8H), 4,05 (1H), 4,1 (2H), 5,35 (2H), 5,5 (1H), 6,85. (2H), 7,35 (2.H) , 8,2 (1H) .

Eksempel 124

D- g- [ 3- ( 2- N- ac. etylpiperazino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl) - ureido] - benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 3,70 g (0,01 mol) ampicillin-natrium og omsetnings-, produktet av 2,37 g 2-N-acetylpiperazino-5-åmino-4-hydroksy-pyrimidin (0,01 mol) med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin. Utbytte: 2,04 g natriumsalt (32%).

Rf: 0,61

IR-spektrum: 1770, 1670, 1660, 1600, 1550 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,25 (3H), 3,65 (8H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,45 (5H), 8,20 (1H).

Eksempel 125 D- g-[ 3-( 2- N- benzyloksykarbonylpiperazino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,1 g (0,005 mol) amoksycillin og omsetningsproduktet av 1,65 g 5-amino-2-N-benzyloksykarbonyl-piperazino-4-hydroksy-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 2,14 g natriumsalt (58%)

Rf: 0,71 IR-spektrum: 1770, 1690, 1660, 1550 cm<-1>,

NMR-spektrum (DMSO +.CD3OD) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,7 (8H), 4,05 (1H), 5,2 (2H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,3 (1H).

Eksempel 126

D- g-[ 3-( 2- N- benzyloksykarbonylpiperazind- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)-ureido]- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,85 g (0,005 mol) ampicillin-natrium og omsetningsproduktet av 1,65 g 5-amino-2-N-benzyloksykarbonylpiperazino-4-hydroksy-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 2,02 g.natriumsalt (54%)

Rf: 0,73

IR-spektrum: 1770, 1700, 1660, 1600, 1550 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,75 (8H), 4.0 (1H), 5,25 (2H), 5,4 (2H), 5,5 (1H), 7,45 (10H), 8,25 (1H).

Eksempel 127

D- g-[ 3- ( 4- hydroksy- 2- N- fenylpiperazino- 4- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenici! lin

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,0 g amoksycillin-trihydrat (0,00237 mol) og omsetningsproduktet av 625 mg (0,0024 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-N-fenylpiperazino-pyrimidin med 240 mg fosgen og 0,32 ml trietylamin.

Utbytte: 750 mg natriumsalt (45,5%)

Rf: 0,76

IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1550 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,50 (6H), 3,6 (8H), 4.1 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (7H), 8,15 (1H).

Eksempel 128

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- N- metylpiperazino- 4- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,5 g amoksycillin-trihydrat (0,0036 mol) og omsetningsproduktet av 750 mg (0,0036 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-N-metylpiperazino-pyrimidin med 360 mg fosgen og 0,5 ml trietylamin .

Utbytte: 1,18 g natriumsalt (53%)

Rf: 0,66 - IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1545 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,15 (3H); 3,4 (8H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6/85 (2H), 7;35 (2H), 8,20 (1H).

Eksempel 129

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- morfolino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,96 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-morfol.ino-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin. Utbytte: 3,72 g natriumsalt (61%).

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1530 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,50 (6H), 3,5 (4H), 3,7 (4H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,2 (1H).

i

Eksempel 130

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- morfolino- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 2,0 g (0,0054 mol) ampicillin-natrium og omsetningsproduktet av .1,06 g (0,0054 mol) 5-amind-4-hydroksy-2-morfolino-pyrimidin med 550 mg fosgen og 0,75 ml trietylamin.

Utbytte:. 1,6 2 g natriumsalt (49%)

IR-spektrum: 1770, 1655, 1605,'1530 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,45 (4H), 3,70 (4H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5/45 (1H), 7,45 (5H), 8,15 (lH).

Eksempel 131

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- tiomorfolino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 420 mg amoksycillin-trihydrat (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 210 mg (0,001/mol) 5-amino-4-hydroksy-'2-tiomorfolino-pyrimidin med 100 mg fosgen og 0,14 ml trietylamin.

Utbytte: 355 mg natriumsalt (55,5%)

Rf: 0,74

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1530 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,5 (6H) ; 3,9 (8H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,75 (2H), 7,3 (2H) , 8,2 (1H).

Eksempel 132

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- tiomorfolino- S- oksyd- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 75. Man går ut fra 800 mg amoksycillin-trihydrat (0,0019 mol) og 440 mg (0,0019 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-tiomorfolino-S-oksyd-pyrimidin, som først silyleres med heksametyldisilazan og derefter omsettes med 200 mg fosgen og 0,26 ml trietylamin.

Utbytte: 340 mg natriumsalt (29%)

Rf: 0,5 9

IR-spektrum: 17 70, 1660, 1600, 15 40 cm"<1>.

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 3,5-4,0 (m, 8H), 4,05 (1H), 5,4 (g, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,15 (1H).

Eksempel 13 3 D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- tiomorfolino- S, S- dioksyd- 5- pyrimidyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium.

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 75. Man går ut fra 2,1. g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og 1,22 g

(0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-tiomorfolino-S,S-dioksyd-pyrimidin, som behandles med heksametyldisilazan og derefter omsettes med 500 mg fosgen og 0,65 ml trietylamin.

Utbytte: 1,29 g natriumsalt (39%)

Rf: 0,55

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CT>30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H) , 3,6-4,0 (m, 8H) , 4,0 (1H) , 5,5 (3H) , 6,8 (2H) , 7,35 (2H) , 8,15 (1H)..

Analogt ble videre syntetisert: D-g<->[3-(4-hydroksy-2-piperidino-5-pyrimidyl)-ureido]-benzy1-penicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-N-fenylpiperazino-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-N-metylpiperazino-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-piperazino-5-pyrimidyl)-ureido]-benzyl-.penicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-piperazino-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy 1-penici11in-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-tiomorfolino-S-oksyd-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-tiomorfolino-S,S-dioksyd-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 13 4

D- g-[ 3-( 2- anilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy 1- penici llin- natrium

600 mg (0,003 mol) 5-amino-2-anilino-4-hydroksy-pyrimidin oppløses under oppvarmning sammen med 300 mg trietylamin i absolutt tetrahydrofuran. Denne blanding settes dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 305 mg fosgen i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Efter sammenblandingen røres videre en halv time, og derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum til ca. 50 ml. Blandingen settes dråpevis til en under avkjøling med trietylamin tilberedt oppløsning av 1,26 g amoksycillin-trihydrat (0,003 mol) i 60 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran under isbadavkjøling. pH-verdien holdes ved ca. 7,5 med trietylamin. Efter tilsetningen omrøres videre i 1 time ved 5°C og 1 time ved romtemperatur. Tetrahydrofuran avdrives derefter i vakuum, reaksjonsblandingen fortynnes med vann til ca. 50 ml'og ekstraheres to ganger med eddiksyreetylester ved pH 7,0. Derefter foretas avkjøling med is, 200 ml eddiksyreetylester tilsettes, og pH innstilles på

2,0 med fortynnet saltsyre under kraftig omrøring. Den organiske fase fraskilles, den vandige fase ekstraheres nok en gang med 50 ml eddiksyreetylester, de organiske faser samles, tørres med natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det gjenværende faste produkt oppløses i litt etanol, tilsettes natriumheksanoat, og natriumsaltet utfelles ved tilsetning av absolutt eter.

Utbytte: 1,46 g (79%) IR-spektrum: 1775, 1660, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (3H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (m, 7H), 8,35 (1H).

Eksempel 135

D- g-[ 3-( 2- anilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra 2,0 g (0,005 mol) ampicillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,0 g (0,005 mol) 5-amino-2-anilino-4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen.

Utbytte: 2,25 g (75%) natriumsalt,

IR-spektrum: 1775, 1660, 1610,. 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,6 (1H), 7,3

(m, 10H), 8,40 (1H).

Eksempel 136

D- g-[ 3-( 2- anilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- 1, 4- cykloheksa-dien- l- yl- metylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra

3,73 g epicillin-natrium (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,0 g (0,01 mol) 5-amino-2-anilino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen.

Utbytte: 4,56 g natriumsalt (76%),

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm 1,

NMR-spektrum: 1,50 (6H), 2,50 (4H), 4,05 (1H), 4,90 (1H), 5,30 (2H), 5,65 (3H), 7,45 (5H), 8,35 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-g<->[3-(2-anilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienylmetyl- penicillin-natrium, D-g<->[3-(2-anilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-anilino-4-hydroksy-5-pyrimidy1)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 137

D- g-[ 3-( 2- p- kloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra 1,68 g (0,004 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 9 40 mg (0,004 mol) 5-amino-2-p-kIoranilino-4-hydroksypyrimidin med 410 mg fosgen og 400 mg trietylamin.

Utbytte: 2,1 g (81%), ■ - IR-spektrum:. 1770, 1660, 1610, 1540, 1515 cm"<1>,

NMR-spektrum: (DMSO + CD30D) : signaler ved ppm: 1,55 (6H) , 4,1 (iH) ; 5,5 (a, 2H) ,. 5,6 (1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,4 (m, 4H) , 7,9 (d,.2H) , 8,45 (1H).

Eksempel 138

D- a-[ 3-( 2- p- kloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- cykloheksa-1, 4- dien- l- yl- metylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå.ut fra

1,87 g epicillin-natrium (0,005 mol) og 1,18 g av pyrimidinet fra eksempel 137 (0,005 mol) og 510 mg fosgen og 500 mg trietylamin. Utbytte: 2,29 g (74%) natriumsalt, IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540, 1505 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,55 (4H), 4,05 (1H),.4,95 (1H) , 5,35 (2H) , 5,70 (3H), 7>35 (d, 2H) , 7,85.

(d, 2H), 8,40 (1H).

Eksempel 139

D- g-[ 3-( 2- p- kloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium'

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 3,75 g ampicillin-natrium (0,01 mol) og omsetningsproduktet av. 2,36 g av pyrimidinet fra eksempel 138 (0,01 mol) med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 4,5 g natriumsalt (69%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,5 (3H) , 7,5 (7H) , 7,9 (2H) , 8,4 (1H).

Eksempel 140

D- g-[ 3-( 2- p- fluoranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzy lpenici Hin- natrium

2,19 g (0,01 mol) 5-amino-2-p-fluoranilino-4-hydroksy-pyrimidin omsettes med 1,05 g fosgen og 1,0 g trietylamin som angitt i eksempel 134.

4,2 g (0,01 mol) amoksycillin bringes forsiktig i opp-løsning under isavkjøling i 80 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran med 10 ml IN natroniut. Til det dannede amoksycillin-natriumsalt settes dråpevis under isavkjøling den ovenfor fremstilte oppløsning.

pH-verdien holdes ved 7 ved dråpevis tilsetning av 0,1N natroniut. Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 134.

Utbytte: 5,4 5 g natriumsalt (86%)>

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545, 1510 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D)/signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,50 (a, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,85 (d, 2H), 8,40 (1H).

Eksempel 141

D- a-[ 3-( 2- p- fluoranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidy1)- ureido]- benzyl-penici11in- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra

3,71 g (0,01. mol) ampicillin-natrium og omsetningsproduktet av 2,20 g (0,01 mol) 5-amino-2-p-fluoranilino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,05 g fosgen og 1,35 ml.trietylamin.

Utbytte: 5,24 g (85%) natriumsalt,

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (1H), 6,90 (d, 2H), 7,55 (m, 7H), 8,35 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(2-p-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienylmety1-penieillin-natrium, D-a-[3-(2-p-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3- (2-p-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-p-fluoranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyImety1-penicillin-natrium, D-a- [3- (2-p-f luoranilino-4-hydroksy-5-pyrirnidyl) -ureido] -m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 142

D- a-[ 3-( 2- m, p- dikloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin fremstilles analogt med eksempel 134,

ved at man går ut fra 405 mg 5-amino-2-m,p-dikloranilino-4-hydroksy-pyrimidin (0,0015 mol), 155 mg fosgen og 0,2 ml trietylamin og omsetter denne blanding med 6 30 mg amoksycillin-trihydrat.

Utbytte: 710 mg natriumsalt (69%), IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO +- CD-jOD) signaler ved ppm: 1,55 (6H) , 4,05 (1H) ,■ 5,50 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,5 (m; 5H), 8,5 (1H).

Eksempel 143

D- g-[ 3-( 2- o- kloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido3- p- hydroksy-benzy Ipenjcillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra

710 mg 5-amino-2-o-kloranilino-4-hydroksy-pyrimidin (0,003 mol), 310 mg fosgen, 300 mg trietylamin og 1>26 g amoksycillin-trihydrat (0,003 mol).

Utbytte: 1,79 g natriumsålt (91%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540, 1515 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: .1,55 (6H) , 4,10 (1H) , 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 8,35 (1H).

Eksempel 144 D- g-[ 3-( 2- o- kloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzyl- .

penicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 14 3, bortsett fra at istedenfor amoksycillinet omsettes 4,03 g (0,01 mol) ampicillin-trihydrat med 2,36 g (0,01 mol) av det der angitte pyrimidin. Utbytte: 5,35 g natriumsalt (82%),

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1535, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,45 (m, 9H), 8,35 (1H).

Eksempel 145

D- g-[ 3-( 2- m- kloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- natrium

Dette penicillin fremstilles når på den i eksempel 134 beskrevne måte omsetter 8,40 g amoksycillin-trihydrat (0,02 mol) og reaksjonsproduktet av 4,75 g 5-amino-2-m-kloranilino-4-hydroksy-pyrimidin (0,02 mol) med 2,05 g fosgen.

Utbytte: 9,8 g natriumsalt (75%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1545, 1515 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H)>5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,50 (m, 6H), 8,40 (1H).

Eksempel 146

D- g-[ 3-( 2- m- klorariilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzyl-penici llin- n at r i um

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra 2,82 g ampicillin-trihydrat (0,007 mol), 1,65 g (0,007 mol) 5-amino-2-m-kloranilino-4-hydroksy-pyrimidin og 700 mg fosgen.

Utbytte: 3,19 g natriumsalt (72%) ,

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,50 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,50 (m, 9H), 8,35 (1H).

Eksempel 14 7

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- trifluormetylanilino- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

2,70 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-trifluormetylanilino-pyrimidin omsettes med 1,05 g fosgen og 1,35 ml trietylamin. Analogt med eksempel 134 omsettes reaksjonsblandingen derefter

med 4,20 g (0,01 mol) amoksycillin.

Utbytte: 6,0 g natriumsalt (88%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1550, 1515 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,40 (1H).

Eksempel 14 8

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- trifluormetylanilino- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra

3,71 g ampicillin-natrium (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,70 g av pyrimidinet fra eksempel 147 (0,01 mol) med 1>05 g fosgen. Utbytte: 4,,77 g natriumsalt (71%),

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550, 1515 cm ,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,10 (1H), 5,50 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,55 (m, 9H), 8,35 (1H).

Eksempel 149 - D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- metoksyanilin6- 5- pyrimidyT)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin syntetiseres analogt med eksempel 134, ved at man først omsetter 1,16 g 5-amino-4-hydroksy-2-p-metoksyanilino-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin. Det dannede produkt omsettes analogt med eksempel 134 med 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol). Opparbeidelsen skjer slik at man utfeller den dannede penicillin-syre fra vann ved pH 2,0, avsuger bunnfallet, vasker det med eter og tørrer det.. Derefter overføres det på vanlig måte til natriumsaltet.

Utbytte: 2,73 g (83%) ,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,8 (3H), 4,1 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,9 (m, 4H), 7,4 (d, 2H),

7,6 (d, 2H), 8,3 (1H).-

Eksempel 150

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- metoksyanilino- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 149.

Man går ut fra 2,0 g ampicillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,16 g av pyrimidinet fra eksempel 149 (0,005 mol) med 0,5 g fosgen og 0,68 ml trietylamin.

Utbytte: 2,37 g na triumsalt ( 77%)',

IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1540 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,50 (6H), 3,75 (3H), 4,05 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,0 (2H), 7,5 (7H), 8,25 (1H)

Eksempel 151

D- g-[ 3-( 2- p- acetylaminoanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Mån går ut fra 780 mg (6,003 mol) 2-p-acetylamino-5-amino-4-hydroksy-pyrimidin samt 300 mg fosgen og 0,41 ml trietylamin i absolutt tetrahydrofuran. Det dannede produkt omsettes med 1,26 g (0,003 mol) amoksycillin-trihydrat analogt med eksempel 134. Efter avsluttet omsetning avdrives tetrahydrofuran i vakuum, den vandige fase fortynnes til.50 ml og ekstraheres to ganger med etylacetat ved pH 7,0. Derefter innstilles den vandige fase på pH 2,0 med fortynnet saltsyre under isavkjøling. Det -utfelte produkt avsuges, utvaskes med eter og tørres. På vanlig måte fremstilles natriumsaltet.

Utbytte: 1,08 g natriumsalt (54%),

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,05 (3H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,6 (2H), 8,3 (1H)..

Eksempel 152

D- g- [ 3-.( 2- p- acety laminoani lino- 4- hydroksy- 5- py rimi dy 1) - ureido] - benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 151. Man går ut fra 1,2 g ampicillin-trihydrat (0,003 mol) og . omsetningsproduktet av 780 mg (0,003 mol) av pyrimidinet fra eksempel 151 med 300 mg fosgen og 0,41 ml trietylamin.

Utbytte: 950 mg natriumsalt (51%).

IR-spektrum: 1765, 1650, 1605, 1540, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 2,05 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,5 (9H), 8,3 (1H).

Eksempel 15 3

D- g-[ 3-( 2- p, p- dikloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra reaksjonsproduktet av 810 mg (0,003 mol) 5-amino-2-o,p-dikloranilino-4-hydroksy-pyrimidin med 300 mg fosgen og 0,4 ml trietylamin samt 1,25 g amoksycillin (0,003 mol).

Utbytte: 1,40 g (68%) natriumsalt,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1555, 1520 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05

(1H), 5,45 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 8,40 (1H).

Eksempel 154

D- g-[ 3-( 2- p, p- dikloranilino- 4- hyaroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra

4,03 g ampicillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,71 g (0,01 mol) av pyrimidinet fra eksempel 153 med 1,05 g fosgen.

Utbytte: 5,15 g natriumsalt (77%), IR-spektrum: 1770, 16.60, 1615, 1555, 1320 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H),.5,55 (1H), 7,55 (m, 8H), 8,35 (1H).

Eksempel 155

D- a-[ 3-( 2- p- bromanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134 i Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,4 g 5-amino-2-p-bromanilino-4-hydroksy-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 6,67 ml trietylamin. Utbytte: 4,4 g natriumsalt (63%).

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550, 1520 cm<-1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (4H), 7,8 (2H) , 8,35 (1H).

Eksempel 156

D- g-[ 3-( 2- p- etylanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134.

Man går ut fra 6,3 g amoksycillin-trihydrat (0,015 mol) og omsetningsproduktet av 3,45 g 5-amino-2-p-etyianilino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,5 g fosgen og 2,05 ml trietylamin.

Utbytte: 7,15 g natriumsalt (94%) ,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm<-1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,2 (3H), 1,55 (6H), 2,5 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,75 (2h), 7,5 (6H), 8,2 (1H).

Eksempel 157

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- isopropylanilino- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra

1,22 g 5-amino-4-hydroksy-2-p-isopropylanilino-pyrimidin (0,005 mol), som først er omsatt med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin og derefter med 2,1 g (0,005 mol) amoksycillin.

Utbytte: 2,75 g natriumsalt (83,5%),

IR-spektrum: 1765, 1665, 1615, 1550, 1520 cm"<1>,

NMR-spektrum (D20) : signaler, ved ppm: 1,25 (d, 6H) , 1,5 (d, 6H) , 2,8 (m, 1H), 4,15 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,9 (d, 2H),

7,3 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (1H).

Eksempel 158

D- g- [ ( 2- p- di:mety:laminQanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl) - ureido] - p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra

■6,3 g amoksycillin-trihydrat (0,0l5 mol) og omsetningsproduktet av 3,65 g 5-amino-2-p-dimetylaminoaniiino-4-hydroksy-pyrimidin (0,015 mol) med 1,55 g fosgen og 2,05 ml trietylamin.

Utbytte: 6,3 g natriumsalt (64%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1540, i510;cm<_1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,05 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (1H), 6,9 (d, 2H), 7,25 (m, 4H),

7,60 (d, 2H), 8,35 (1H).

Eksempel 159

D- g-[ 3-( 2- p- dimetylaminoanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt åhaiogt med eksempel 134. Man går ut fra 1,92 g (0,00475 mol) ampicillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,16 g (0,004 75 mol) av pyrimidnet fra eksempel 158 med 500 mg fosgen og 0,6 3 ml trietylamin.

Utbytte: 2,05 g natriumsalt (68%)

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1540, 1520 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,1 (6H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,45 (6H), 7,6 (2H), 8,3 (1H).

Eksempel 160

D- a-[ 3-( 2- p- aminoanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134.

Man går ut fra 1,0 g (0,00237 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 515 mg (0,00237 mol) 5-amino-2-p-aminoanilino-4-hydroksy-pyrimidin med 240 mg fosgen og 0,31 ml trietylamin.

Utbytte: 6 70 mg natriumsalt (43,5%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05' (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 2,75 (4H)>7,60 (2H), 8,35 (1H).

Eksempel 161

D- g- [ 3- ( 4- hydroksy- 2- p- metylanilino- 5- pyriiiridyl) - ureido] - p- hydroksy-benzy lpeni ci 11 in- nåtri um

Dette penicillin fremstilles ved at man går ut fra 1,6 8 g (0,004 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 860 mg (0,004 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-metylanilino-pyrimidin med 405 mg fosgen og 0,54 ml trietylamin. Opparbeidelsen skjer på den måte at man først utrister den vandige fase to ganger med eddiksyreetylester ved pH 7,0, tilsetter derefter et..'.éddxksyre-etylesterlag (100 ml) og innstiller så pH på 2,0 med fortynnet saltsyre under av-jøling. Det utfelte produkt avsuges, vaskes

med eter og tørres. Den organiske fase fraskilles, den vandige fase utristes to ganger med eddiksyreetylester, de organiske faser samles, tørres, og oppløsningsmidlet avdrives i vakuum.

Det erholdte produkt er ifølge tynnskiktkromåtografi (n-butanol-CH3COOH-H20 = 60:15:25) identisk med det førstUtfelte produkt. Begge fraksjoner overføres sammen til natriumsaltet.

Utbytte. 1,89 g (74,5%),

IR-spektrum: 1770, 1655, 1605, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05

(1H), 5,5 (m, 3H), 6,85. (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,3

UH) .

Eksempel 16 2

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- métylanilino- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved at man går ut fra 3,71 g (0,01 mol) ampicillin-natrium og omsetningsproduktet av 2,15 g (0,01 mol) av pyrimidinet fra eksempel 161 med 1,05 g fosgen. Ved opparbeidelsen utfelles det dannede penicillin fra vann ved pH 2,0, avsuges, vaskes med vann og eter og tørres. Utbytte: 4,3 g natriumsalt (69%),

IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,3 (3H), 4,05 UH), 5,45 (q, 2H) , 5,55 (1H) , 7,35 (m, 7H) , 7,7 (d, 2H) , 8,35 (1H).

Eksempel 16 3

D- g-[ 3-( 2-( p- klor- m- trifluormetylanilino)- 4- hydroksy- 5- pyrimjdyl)-ureido]- p- hydroksybeirzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134, Man går ut fra

2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,52 g (0,005 mol) 5-amino-2-(p-klor-m-trifluormetyl-anilino)-4-hydroksy-pyrimidin med 505 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin. Utbytte: 2,74 g natriumsalt (76%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1545, 1505 cm"<1>;

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: .1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 8,40 (1H).

Eksempel 16 4

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- nitroanilino- 5- pyrimidyi)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici llin- natrium

Dette penicillin fremstilles ved at man går ut fra 6 30 mg amoksycillin-trihydrat . (0,0015 mol) og omsetningsproduktet av 365 mg 5-amino-4-hydroksy-2-nitroanilin-pyrimidin (0,0015 mol)

med 150 mg fosgen.og 0,20 ml trietylamin (i 1 liter absolutt tetrahydrofuran).

Utbytte: 440 mg natriumsalt (45%) ,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) ,.signaler ved ppm: 1,55 (6H) , 4,10

(1H), 5,50 (q, 2.H), 5,60 (1H), 6,90 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6

(d, 2H), 7,90 (d,'2H), 8,45 (1H).

Eksempel 165

D- g-[ 3-( 2-( p- amino- m, m- diklor- anilino)- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)-ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Fremstilles.analogt med eksempel 134. Man går ut fra

1,26 g amoksycillin-trihydrat (0,003 mol) og omsetningsproduktet.

av 860 mg (0,003 mol) 5-amino-2-(p-amino-m,m-diklor-anilino)-4-hydroksy-pyrimidin med 300 mg fosgen og 0,41 ml trietylamin. Utbytte: 1,22 g natriumsalt (58%),

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0' (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (2H), .8,35 (1H).

Eksempel 166

D- a - [ 3 - ( 2 - p- hy droksy arii 1 iho - 4 - hy drok sy- 5 - py rimi dy 1) - u. rei do ] - p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin syntetiseres, analogt med eksempel 134 , ved at man går ut fra 840 mg (0,002 mol) amoksycillin-trihydrat .

og reaksjonsproduktet av 440 mg 5-amind-2-p-hydroksyanilino-4-hydroksy-pyrimidin (0,002 mol) med 205 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin.

Utbytte: 755 mg (60%), IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550, i510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO CD30D)' signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5.4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85 (m, 4H), 7,4 (m, 4H), 8,25 (1H).

Eksempel 167

D- g-[ 3-( 2- p- hydroksyanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Fremstilles analogt med eksempel 134 ved å gå ut fra

2,0 g (0,005 mol) ampicillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 1,08 g (0,005 mol) av pyrimid-net fra eksempel 166 méd 505 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin.

Utbytte: 1,48 g natriumsalt (48%), IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D)i signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,5 (m>IR), 8,30 (1H).

Eksempel 16 8

D- g-[ 3-( 2- hydroksy- 2- p- metylaminoanilino- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 1,5 g amoksycillin-trihydrat (0,00357 mol) og omsetningsproduktet av 830 mg 5-amino-4-hydroksy-2-metylaminoanilino-pyrimidin med 370 mg fosgen og 0,5 ml trietylamin.

Utbytte: 1,14 g natriumsalt (51%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,1 (3H), 4.05 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,45 (4H), 7,6 (2H), 8,3 (1H).

Eksempel 16 9

D- g- [ 3- ( 4- hydroksy- 2- p- metylsul, fonylahilirio- pyrimidyr) - ureido] - p- hydroksy- benzylpenici11in- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 3,5 g amoksycillin-trihydrat (0,0083 mol) og omsetningsproduktet av 2,35 g (0,0085 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-metyl-sulfonyl-pyrimidin med 850 mg fosgen og 1,16 ml trietylamin .

Utbytte: 3,95 g natriumsalt (69,5%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1535 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H) , 2,9 (3H) , 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,75 (2H), 7/35 (4H), 7,65 (2H), 8,30 (1H).

Eksempel 170

D- g-[ 3-( 2- p- acetylanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyi)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble. fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 4,2 g (0,01 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 2,44 g (0,01 mol) 2-p-acetylanilino-5-amino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin; Utbytte: 3,83 g natriumsalt (.5 8%) ,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,1 (3H), 4,05 (1H), 5,30 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,35 (4H) , 7,6 (2H), 8, 35 (1H) .

Eksempel 171

D- g-[ 3-( 2- p- aminokarbonylanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 129. Man går ut frå 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,23 g (0,005 mol) 5-amino-2-p-aminokarbonylanilino-4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 2,45 g natriumsalt (74%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1530 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,3 (q, 2H) , 5,4 (1H) , 6,8 (2H) , 7,3 (4H) , 7,55 (2H)>, 8,25 (1H) .

Eksempel 172..

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( p- 3'- metylureido- anilino)- 5- pyrimidyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 129. Man går ut fra 3,36 g (0,008 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 2,2 g (0,008 mol) 5-amino'-4-hydroksy-2-(p-3<1->metylureido-anilino)-pyrimidin med 800 mg fosgen og 1,1 ml trietylamin.

Utbytte: 2,55 g natriumsalt (46%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1630, 1600, 1540 cm"<1>;

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler, ved ppm: 1,55 (6H), 2,8 (3H)> 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (4H), 7,65.

(2H) , 8,35 (1H).

Eksempel 173

D- g-[ 3-( 2- p- cyananilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksybenzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 600 mg amoksycillin-trihydrat (0,0015 3 mol) og omsetningsproduktet av 350 mg (0,0016 mol) 5-amino-2-p-cyananilino-4-hydroksy-pyrimidin med 160 mg fosgen og 0,22 ml trietylamin. Utbytte:. 490 mg natriumsalt (50%),

IR-spektrum: 2215, 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,50 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,4 (4H), 7,75 (2H), 8,40 (1H).

Eksempel 174

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- m, p- dimetoksy- anilino- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,62 g 5-amino-4-hydroksy-2-m,p-dimetoksy-anilino-pyrimidin med 1,0 g fosgen og .1,37 ml trietylamin. Utbytte: 5,4 5 g natriumsalt (81%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1535 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,8 (3H), 3,85 (3H), 4,05 (1H), 5,5 (3H), 6,8-7,7 (7H), 8,3 (1H).

E ksempel 175 - D- a-[ 3-( 2- m, m- dikloraniTino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p-h<y>droksy- benz<y>lenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 1,0 g amoksycillin-trihydrat (0,00237 mol) og omsetningsproduktet av 6 70 mg 5-amino-2-m>m-dikloranilino-4-.'. hydroksy-pyrimidin (0,0024 mol) med 240 mg fosgen og 0,34 ml trietylamin.

Utbytte: 1,55 g natriumsalt (78,5%);

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1600, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,55 (3H), 6,9 (2H), 7,1 (1H), 7,4 (2H), 8,0 (2H), 8,5 (1H).

Eksempel 176

D- g-[ 3-( 2- m, m- dikloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134;

Man går ut fra 1,34 g (0,0036 mol) ampicillin-natrium og omsetningsproduktet av 1,02 g (0,0036 mol) av aminet fra eksempel 175 med 360 mg fosgen og 0,5 ml trietylamin.

Utbytte: 1,23 g natriumsalt (59%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1530 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H)> 5,4 (2H), 5,55 (1H), 7,1 (1H), 7,4 (5H), 7,9 (2H), 8,45 (1H).

Eksempel 177

D- g-[ 3-( 2- m, p- dihydroksyanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-■ p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134.

Man går ut fra 840 mg (0,002 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 460 mg (0,002 mol) 5-amino-2-m,p-dihydroksyanilino-4-hydroksy-pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,2 7 ml trietylamin.

Utbytte: 790 mg natriumsalt (60%),

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05

(1H), 5,4 (q, 2H) , 5,5 (1H), 6,85-7,5 (m, 7H) , 8,25 (1H) ..

Eksempel 178 - D- g-[ 3-( 2- m, p- dihydroksyanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-b e n z y1peni ci11i n- n atri um

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 177.

Man går ut fra 2,0 g ampicillin-natrium (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,15 g (0r005 mol) av pyrimidinet fra eksempel 177 med 0,5 g fosgen og 0,68 ml trietylamin.

Utbytte: 1,59 g,natriumsalt (52%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1545 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO' + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H) , 4,0 (1H) , 5.4 (q, 2H), 5,5 (1H) , 6,85-7,6 (m, 8H) , 8,2 UH) .

Eksempel 179

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- p- metylsulfinylanilino- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134.

Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,32 g 5-amino-4-hydroksy-2-p-metylsulfinylanilino-pyrimidin med 500 mg fosgen og o,6 8 ml trietylamin. Utbytte: 2,1 g natriumsalt (65%),

IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: i,55 (6H), 2,75 (3H), 4.05 (1H), 5,5 (3H), 6,8-7,9 (m, 8H), 8,25 (lH).

Analogt med eksempel 134 ble videre syntetisert: D-g<->[3-(2-m,p-dikloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-y1-metylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-m,p-dikloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-g-[3-(2-m-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyl-metylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-m-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpeniciHin-natrium, D-g<->[3-(4-hydroksy-2-p-trifluormetylanilino-5-pyrimidy1)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-yl-metylpenicillin-natrium, D-g<->[3-(2-p-dimetylaminoanilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-ylmetylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-p-dimetylaminoanilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyImetylpenicillin-natrium, D-a- [3- (2-p-dime.tylaminoanilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl) -ureido] - m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-metylanilino-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1 ,4-dien-l-yImetylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-metylanilino-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-rbenzylpenici llin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-metylaminokarbony1-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a- [3- (4-hydroksy-2-p-hydroksyanilinb-5-py rimidyl.) -ureido ] - cykloheksa-1,4-dien-l-yl-metylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-hydroksyanilino-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-13-(4-hydroksy-2-p-metylaminoanilino-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-m,m-dikloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-yl-metylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-metoksykarbony1-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-metylkarbonyloksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium.

Eksempel 180

D- g- [ 3-( 2- p- aminosulfonylanilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 2,8 g (0,01 mol) 5-amino-2-p-aminosulfonylanilino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin. Utbytte: 4,25 g natriumsalt (62%),

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H) , 6,8 (2H), 7,3 (4H), 7,6 (2H), 8,3 (1H).

Eksempel 181

D- g-[ 3-( 2- benzylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy 1 pe n i c i 1 1 i h- n at r i um

Dette penicillin ble fremstilt analogt, med eksempel 134. Man. går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,08 g (0,005 mol) 5-amino-2-benzylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin. Utbytte: 2,03 g natriumsalt (63,5%),

IR-spektrum: 1770, 1670, 1600, 15 30 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4.3 (2H), 5,5 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,2 (1H).

Eksempel 182

D- g-[ 3-( 2- p- klorbenzylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,51 g (0,01 mol) 5-amino-2-p-klorbenzylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,3 7 ml trietylamin. Utbytte: 5,52 g natriumsalt (82%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1530 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO) : signaler ved ppm: 1,55 (6H) , 4,0 (1H) , 4,4 (2H), 5.4 (q, 2H) , 5,5 (1H), 6,8 (2H) , 7,4 (4H) , 7,6 (2H) , 8,2 (1H) .'

Eksempel 183

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( N- metyl- anilino)- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 1,75 g amoksycillin-trihydrat (0,0042 mol) og omsetningsproduktet av 950 mg (0,0042 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(N-metyl-anilino)-pyrimidin med 420 mg fosgen og 0,57 ml trietylamin.

Utbytte: 1,72 g natriumsalt. (64%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 15.30 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 3,3 (3H), 4,0 (1H), 5,5 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,1 (1H).

Eksempel 184

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( 2'- fenyl- etylamino)- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- berizylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 134. Man går ut fra 1,05 g amoksycillin-trihydrat (0,0025 mol) og omsetningsproduktet av 540 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(2<1->fenyl-etylamino) -pyrimidin (0,0025 mol) med 250 mg fosgen og 0,34 ml trietylamin.

Utbytte: 1,04 g natriumsalt (66%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1530 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,8 (2H); 3,65 (2H), 4,0 (1H), 5,5 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,1 (1H).

Eksempel 185

D- g- [ 3- ( 4- hydroksy- 2- (. 1' - fenyl- etylamino) - pyrimidyl)- ureido] - p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 128. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,08 g 5-amino-4-hydroksy-2-(1'-fenyl-etylamino) -pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin.. Utbytte: 1,94 g natriumsaLt (61,5%), IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,5 (m, 9H), 4,1 (1H), 4,9 (1H), 5,4 (2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,05 (1H).

Analogt ble fremstilt: D-g<->[3-(2-benzylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-p-klorbenzylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-(N-metyl-anilino)-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2<1->fenyl-etylamino)-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-fenyl-etylamino)-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyImetylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-hydroksybenzylamino-5-pyrimidyl)-ureido]- m,p-dihydroksy-benzy lpenici llin-natrium., D-a- [3- (2-m,p-dihydroksy-benzylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl) - ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-hydroksy-m-metoksy-benzylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-p-amino-m,m-diklor-benzylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-(2'-p-klorfenyl-etylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-m,p-dihydroksyfenyl-etylamino)-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-ylmetylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-m,m,p-trimetoksyfenyl-etylamino)-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-ylmetylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-(1'-p-klorfenyl-etylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-(l'-m,p-dimetoksyfenyl-etylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 186

D- g-[ 3-( 2- p- kloranilino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Til en suspensjon av 2,3 g (0,005 mol) D-g<->[(2-p-kloranilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-fenylglycin-natriumsalt i 25 ml vannfri aceton setter man 10 mg N-metylmorfolin. Man avkjøler til' -20 til -15°C og tilsetter dråpevis ved denne temperatur en oppløsning av 550 mg klormaursyreetylester (0,005 mdl) i 10 ml vannfri aceton.• Man omrører videre en time ved -20°C. Derefter tilsettes dråpevis ved denne temperatur en oppløsning av 1,6 g av trietylammoniumsaltet av 6-aminopenicillansyre i 10 ml vannfri metylenklorid. Man omrører i 1 time ved -20°C, 1 time ved 0°C og 1 time ved romtemperatur. Det organiske oppløsningsmiddel avdrives derefter i vakuum, og residuet oppløses i en blanding av 40 ml vann og 60 ml eddiksyreetylester ved pH 7,0. Den vandige fase fraskilles, tilsettes et lag av 100 ml eddiksyreetylester og innstilles på pH 2,0 (med fortynnet saltsyre) under isavkjøling. Den organiske fase fraskilles, tørres, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Med natriumetylheksanoat fremstilles, natriumsaltet. Utbytte: 2,05 g (61%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545, 1515 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD30D):•signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,5 (m, 5H), 7,9 (d, 2H), 8,45 (1H).

Analogt kan man syntetisere: D-a-[3-(4-hydroksy-2-o-metylanilino-5-pyrimidyl)-ureido]-benzy1-penicillin-natrium, D-a-[3-(2-(p-klor-m-trifluormetylanilirio)-4-hydroksy-5-pyrimidy1)— ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-p-bromanilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium.

Eksempel 187

D- g-[ 3-( 2- p- acetylaminoanilino- 4- hydroksy- 5- pyfimidyl)- ureido]-m, p- dihydroksy- benzylpenicillin- natrium

2,16 g (0,01 mol) vannfri 6-aminopenicillansyre

silyleres medi2,5 ml N",0- (bistrimetylsllyl) acetamid ved romtemperatur i tørr dimetylformamid. Den dannede oppløsning settes dråpevis ved -10°C til en ved -20°C tilberedt oppløsning (se også eksempel 186) av 4,9 g (0,01 mol) D-a-[3-(2-p-acetylaminoanilino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-fenylglycin, 1,1 g klormaursyreetylester og 1,05 g .N-metylmorfolin. ■ Videre omsetning og opparbeidelse, se eksempel 186.

Utbytte: 3,54 g natriumsalt (49%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1545, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D): signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,10 (3H) > 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (d, 2H),

8,30 (1H).

Eksempel 188

D- g-[ 3-( 2- acetylamino- 4- hydroksy— 5- pyrimidyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

2,0 g (0,00125 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-acetylamino-pyrimidin (erholdt ved katalytisk hydrogenering av den tilsavrende nitroforbindelse som beskrevet i JACS 1964, s. 5668) oppløses i absolutt tetrahydrofuran. Ved 0°C tilsettes 1,2 g trietylamin, og denne blanding settes derefter dråpevis til 1,3 g fosgen' oppløst i.tetrahydrofuran. Omrøring foretas i 30 minutter ved 0°C. Overskudd av fosgen blåses vekk med nitrogen, og blandingen

konsentreres til 50 ml. Denne blanding anvendes uten frafiltrering av trietylamin-hydrokloridet. 2,4 g ampicillin-trihydrat (6 mrnol) suspenderes i 50 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran. Til denne blanding setter man under isavkjøling og omrøring så

mye trietylamin at ampicillinet ved ca. pH 8 akkurat er oppløst. Til denne oppløsning settes dråpevis den ovennevnte blanding,

idet den samlede blandings pH holdes ved ca. 7,5 ved tilsetning av trietylamin. Man efterrører så lenge at det ikke lenger er nødvendig å tilsette base for å opprettholde denne pH-verdi. Derefter fortynnes blandingen med 50 ml vann, pH-verdien innstilles på 7,0, og tetrahydrofuranet fjernes på en rotasjonsfordamper. Den gjenværende, vandige oppløsning vaskes en gang med etylacetat ved pH 7,0, tilsettes derefter et lag på 200 ml etylacetat og bringes derefter forsiktig til pH 2,0 med 2N saltsyre under omrøring og avkjøling. Den organiske fase fraskilles,

noe uoppløselig produkt frafiltreres, og den vandige fase utristes nok en gang med etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter vaskes med mettet koksaltoppløsning og tørres derefter over natriumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet blir det tilbake et farveløst residuum som oppløses i 30 ml absolutt metanol, og fortynnes med 100 ml absolutt eter: Ved tilsetning av en oppløsning av natrium-2-etylheksanoat i eter utfelles natriumsaltet. Utbytte: 1,2 g (34%),

Rf: 0,57

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610,, 1525 cm"<1>,

NMR-spektrum: (D20) signaler ved ppm: 1,4 (3H), 1,5 (3H),.2,3 (3H), 4,2 (1H), 5,3-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,2 (1H).

Eksempel 189

D- g- [ 3- ( 2- acetylamino- 4- hydroksy- 5.- pyrimidyl) - ureido] - p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

3,36 g 2-acetylamino-5-amino-4-hydroksy-pyrimidin

(0,02 mol) oppvarmes i 1 time med 10 ml heksametyldisilazan til 80°C. Det faste produkt som er tilbake efter fjernelse av overskudd av silyleringsmidlet, oppløses i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, tilsettes 2,0 g trietylamin og settes dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 2,1 g fosgen i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Under nitrogen foretas avsugning fra det dannede trietylamin-hydroklorid.

Denne oppløsning settes dråpevis ved 0 C til en oppløsning som er fremstilt av 8,4 g amoksycillin-trihydrat (0,02 mol) i 80%:.. tetrahydrof uran med trietylamin ved pH 7,8. pH-vérdien holdes ved ca. 7,5 ved tilsetningen av trietylamin. Den videre opparbeidelse foretas som angitt i siste eksempel.

Utbytte: 5,7 g (48%) natriumsalt,

Rf: 0,54

IR-spektrum: 1760, 1650, 1600, 15i0 cm"<1>,

NMR-spektrum (D20) i ppm: 1,45 (3H), 1,55 (3H), 2,3 (3H),. 4,25 (1H) , 5,3 (1H), 5,5 (2H), 7,2 (4H), 8,3 (1H);

Eksempel 190 D- g- [ 3- ( 4- hydroksy- 2- propionylamino- 5- pyrimidyl) - ureido] - benzylpenicillin- natrium ■

Fremstilles fra 2,4 g ampicillin-trihydrat (0,006 mol)

og omsetningsproduktet av 1,1 g 5-amino-4-hydroksy-2-propionylamirid-pyrimidin (0,006 mol), 600 mg fosgen og 600 mg trietylamin i tetrahydrofuran.

Utbytte: 2,55 g (75%) ,

Rf: 0,66

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1520 cm"<1>;

NMR-signaler (CD30D) i ppm: 1,2-1,5 (t, 3H), 1,5 (3H), 1,6 (3H), 2,5 (q, 2H), 4,2 (1H), 5,6 (m, 3H), 7,5 (5H), 8,4 (1H).

Eksempel 191

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- propionylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenici 11 in

2,52 g amoksycillin-trihydrat (0,006 mol) suspenderes

i 50 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran. Til denne blanding setter man under isavkjøling og omrøring så mye trietylamin at amoksycillinet akkurat er oppløst ved ca. pH 8,5.

1,1 g 5-amino-4-hydroksy-2-propionylamino-pyrimidin (0,006 mol)

i tetrahydrofuran behandles under isavkjøling med 0,6 g fosgen

og 0,6 g trietylamin. Den dannede blanding inndampes til 40 ml og settes dråpevis under isavkjøling til ovennevnte oppløsning. Under tilsetningen av trietylamin opprettholdes stadig en pH-verdi på 7,5. Man efterrører så lenge at pH-verdien forblir konstant. Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 188.

Utbytte :. 1, 7 g (46%) ,

Rf: 0,6 7

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1510 cm"1, - NMR-signaler (D20) i ppm: 1,1-1,3 (t, 3H), 1,4 (1H), 1,5 (1H),

2,5 (2H) , 4,2 (1H), 5,2 (1H) , 5,5 (2H)> .7,1 (4H), 8,2 (1H) .

Eksempel 192

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- isobutyrylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Fremstilles fra 2,4 g ampicillintrihydrat og omsetningsproduktet av 1,17 g 5-amino-4-hydroksy-2-isobutyrylamino-pyrimidin og fosgen.

Utbytte: 5 8%

Rf: 0,77

IR-spektrum: 1765, 1660, 1600, 1525 cm"<1>,

NMR-signaler (D20) ved ppm: 1,2 (m, 6H), 1,4 (3H), 1,5 (3H), 2,7 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 5,5 m (3H), 7>5 (5H), 8,2 (1H)..

Eksempel 19 3

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- isobutyrylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 189. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 980 mg (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-isobutyrylamino-pyrimidin med 500 mg fosgen'og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 2,05 g natriumsalt (66%),

IR-spektrum: 1770, 166.0, 1610, 1520 cm"<1>.

Eksempel 194

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- valeroylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-b enzy lpenici llin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 2,1 g 5-amino-4-hydroksy-2-valeroylamino-pyrimidin (0,01 mol) med 1,0 g fosgen og 1,3 7 ml trietylamin. Utbytte: 3,64 g natriumsalt (58%).,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1525 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,1 (3H), 1,55 (6H) , 2,1 (4H), 2,5 (2H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,4 (2H), 8,4 (1H).

Eksempel 195

D- g- [ 3'-'( 2'- cykl' opropi' onyl' aminb- 4- hyd' rok' sy- 5'- pyri' mld' yl') - ureido) - p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium .

Dette penicillin ble fremstilt anaibgt med eksempel 188. Man går ut fra 2,1 g (0,005 mol) amoksycillin-trihydrat og omsetningsproduktet av 970 mg 5-amino-2-cyklopropionylamino-4-hydroksy-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 2,13 g natriumsalt (68,5%),

IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1540 cm"<1>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (4H), 1,55 (6H), 2,1 (1H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,9 (2H), 7,4 (2H), 8,5 (1H).

Eksempel 196

D- g-[ 3-( 2- cyklopropionylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-b enzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188.

Man går ut fra 3,71 g ampicillin-natrium (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,94 g (0,01 mol) av aminet fra eksempel 182 med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin.

Utbytte: 3,55 g natriumsalt (60%)

IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1525 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,9 (4H), 1,55 (6H), 2,05' (1H), 4,0 (1H) , 5,45 (3H), 7,45 (5H), 8,45 (1H) .

Eksempel 19 7

D- g-[ 3-( 2- cykloheksanoylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyT)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin fremstilles analogt med eksempel 188.

Man går ut fra 420 mg amoksycillin-trihydrat (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 240 mg (0,001 mol) 5-amino-2-cykloheksanoylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 100 mg fosgen og 0,14 ml trietylamin. Utbytte: 290 mg natriumsalt (44,5%),

IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1535 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 0,8-1,3 (10H), 2,3 (1H) , 4,05 (1 1), 5 ,40 (3H) , 6,8 (2H) , 7,35 (2H) , 8,40 (1H) .

Eksempel 19 8

D- g-[ 3-( 2- formylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 189. Man går ut fra 2,35 g amoksycillin-trihydrat (0,0056 mol) og omsetningsproduktet av 860 mg (0,0056 mol) 5-amino-2-formylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 560 mg fosgen og 0,77 ral trietylamin.

Utbytte: 1,88 g natriumsalt (33%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1640, 1610, 1525 cm"1

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,45 (2H), 8,20 (1H), 8,45 (1H).

Eksempel 199

D- g-[ 3-( 2- formylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]- benzy1-penicillin- natrium

Detté penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 19 8. Man går ut fra 1,0 g ampicillin-natrium (0,0027 mol) og omsetningsproduktet av 415 mg av aminet fra eksempel 198

(0,0027 mol) med 2 70 mg fosgen og 0,37 ml trietylamin.

Utbytte: 355 mg natriumsalt (25%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1635, 1605, 1520 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (2H) , 5,45 (1H), 7,45 (5H) , 8,15 (1H), 8,45 (1H) .

Eksempel 200

D- g-[ 3-( 2- benzoylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidy1)- ureid o]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,1 g (0,005 mol) 5-amino-2-benzoylamino-4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin. Utbytte: 2,0 g natriumsalt (63%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 7,6 (3H), 8,1 (2H), 8,5 (1H) .

Eksempel 201

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- trifluoracetylåmino- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Fremstilt fra 1,2 g ampicillin-trihydrat (0,00295 mol)

og omsetningsproduktet av 660 mg 5-airtino-4-hydroksy-2-trifluor-acety lamino-pyrimidin (0,003 mol), 230 mg fosgen og 0,4 ml trietylamin ifølge eksempel 188.

Utbytte: 340 mg (36,5%)

NMR-signaler (D20) ved ppm: 1,4 (3H), 1,5 (3H), 4,2 (1H), 5,3-5,6 (dd, 2H) , 5,3 (1H) , 7,5 (5H) , 8,4 (1H) .

Eksempel 202

D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2- trifluoracetylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,11 g (0,005 mol) åv aminet fra eksempel 201 med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin:

Utbytte: 1,24 g natriumsalt (39%),

IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1535 cm"1, NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (2H), 5,50 (1H), 6,8 (2H),7,4 (2H), 8,45 (1H).

Eksempel 203

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- pentafluorpropionylamino- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188. Man går ut fra 1,0 g amoksycillin-trihydrat (0,00237 mol) og omsetningsproduktet av.650 mg 5-amino-4-hydroksy-2-pentafluor-propionyl-pyrimidin (0,002 4 mol) med 140 mg fosgen og 0,33 ml trietylamin.

Utbytte: 655 mg natriumsalt (40,5%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1525 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,35 (1H), 5,40 (2H), 6,85 (2H), 7,45 (2H), 8,45 (1H).

Eksempel 204

D- g- [ 3- ( 4- hydroksy- 2- perf luorbutyry 1- 5- pyrimidyl)- ureido],-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188.

Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,61 g (0,005 mol) 5-amino-2-heptafluor-propionyl-4-hydroksy-pyrimidin méd 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 1,48 g natriumsalt (37%) , IR-spektrum: 1770, 1665, 1600, 1525 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H)> 5,35 (1H), 5,40 (2H), 6,85 (2H), 7,45 (2H), 8,50 (1H).

E ksempel 205

D- g-[ 3-( 2- etoksykarbonylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- urejdo]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188.

Man går ut fra 800 mg amoksycillin-trihydrat (0,0019 mol) og omsetningsproduktet av 380 mg 5-amind-2-etoksykarbonylamino-4-hydroksy-pyrimidin (0,0019 mol) med 200 mg fosgen og 0,32 ml trietylamin.

Utbytte: 800 mg natriumsalt (74%),

IR-spektrum: 1770, 1690, 1660, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,3 (3H), 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,2 (2H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,40 (1H).

Eksempel 206

D- g-[ 3-( 2-( 3'- dimetyl- ureido)- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 189.

Man går ut frå 840. mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 395 mg (0,002 mol) 5-amino-2-(3'-dimetyl-ureido) -4-hydroksy-pyrimidin med 200 g fosgen og 0,33 ml trietylamin.

Utbytte: 550 .mg natriumsalt (45%),

IR-spektrum: 1770, 1670, 1610, 1525 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,75 (6H), 4,1 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,40 (1H).

E ksempel 207

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( 3'- metyl- ureido)- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzyrpenicilTin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 189. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 900 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(3<1->metylureido)-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 1,26 g natriumsalt (41%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1>55 (6H), 2,7 (3H), 4,05 (1H), 5,4 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,45 (1H).

E ksempel 208

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- ureido- 5- pyrimidyl)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 189. Man går' ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 850 mg 5-amino-4-hydroksy-2-ureido-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin. Utbytte: 650 mg natriumsalt (2 3%), IR-spektrum: 1770, 1665, 1615, 1530 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (1H), 5,45 (2H), 6,85 (2H), 7,45 (2H), 8,5 (1H).

Eksempel 209

D- a-[ 3-( 2-( 3'- cyklopropyl- ureido)- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureid o]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188. Man går ut fra 420 mg amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet. av 200 mg (0,005 mol) 5-amino-2-(3<1->cyklopropyl-ureido) -4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 1,62 g natriumsalt (52%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1520 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,1 (4H), 1,55 (6H), 2,3 (1H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 2,40 (2H), 8,45 (1H). Eksempel 210 - D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2-( 3'- fenyl)- ureido- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) og omsetningsproduktet av 1,17 g (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(3<1->fenyl)-ureido-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,37 ml trietylamin.

Utbytte: 4,23 g natriumsalt (64,5%) >

IR-spektrum: 1770, 1670, 1615, 154.5, 1510 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 6,9 (2H), 7,5 (7H), 8,40 (1H).

Eksempel 211

D- g- [ 3-( 4- hydroksy- 2-( pyrrolidino- karbonylamino)- 5- pyrimidyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188. Man går ut fra 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 450 mg (0,002 mol) 5-åmino-4-hydroksy-2-(pyrrolidino-karbony 1.)-amino-pyrimidih med 200 mg fosgen og 0,2 7 ml- trietylamin.

Utbytte: 625 mg natriumsalt. (48%) ,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1620, 1530 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,0 (4H), 3,4 (4H), 4,05 (1H), 5,35 (1H), 5,40 (2H), 6,85 (2H), 7,40 (2H), 8,35 (1H).

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(2-formylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin, D-a-[3-(2-formylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-yl-metylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-formylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyl-metylpenicillin-natrium, D-g- [3- (2-formylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl).-ureido] -m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-g- [3-(2-acetylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-cyklohéksa-1,4-dien-l-ylmetylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-acetylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyl-metylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-acetylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-acetylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-m-klor-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3- (4-hydroksy-2-propionylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-cyklo-hekså-1,4-dien-l-y1-metylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-propionylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-2-tienyImetylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-butyrylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenici llin-natrium, D-a-[3-(2-butyrylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-krotylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenicillin-natrium, D-a-[3- (4-hydroksy-2-trifluoracetylamirid-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-yl-metylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-trifluoracetylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-m,p-dihydroksy-benzylpenicillin-natrium. D-a-[3-(4-hydroksy-2-pentafluorpropionylamino-5-pyrimidyl)-ureido]-cykloheksa-1,4-dien-l-yl-metylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-etoksykarbonylamino-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-(3'-dimetyl-ureido)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3- (4-hydroksy-2-(3'-mety1-ureido)-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-ureido-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-(3<1->cyklopropyl-ureido)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-(3<1->fenyl-ureido)-5-pyrimidy1)-ureido]-benzylpenicillin-natrium D-a-[3-(2-(3<1->butyi-ureido)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-(3'-dibutyl-ureido)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(2-(3'-cykloheksyl-ureido)-4-hydroksy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-(3'-p-klorfenyl-ureido)-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium. _

E ksempel 212

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- metylsulfonylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 189. Man går ut fra 420 mg amoksycillin-trihydrat (0,001 mol) og omsetningsproduktet av 255 mg 5-amino-4-hydroksy-2-metylsulfonylamino-pyrimidin med 100 mg fosgen og 0,14 ml trietylamin.

Utbytte: 245 mg natriumsalt (40%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1525 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,9 (3H), 4,05 (1H), 5,45. (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,45 (1H).

Eksempel 213

D- g-[ 3-( 4- hydroksy- 2- metylsulfonylamino- 5- pyrimidyl)- ureido]-benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 189. Man går ut fra.615 mg ampicillin-natrium (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 410 mg 5-amino-4-hydroksy-2-metylsulfonylamino-pyrimidin (0,002 mol) med 200 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin.

Utbytte: 450 mg natriumsalt (43%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1520 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + Ct>30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H), 2,85 (3H) , 4,0 (1H), 5,45 (3H), 7,5 (5H), 8,40 (1H).

Eksempel 214

D- g-[ 3-( 2- etylsulfonylamino- 4- hydroksy- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin fremstilles analogt med eksempel 189. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) og omsetningsproduktet av 1,14 g (0,005 mol) 5-amino-2-etylsulfonyl-amiho-4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin. Utbytte: 1,51 g natriumsalt (42%), IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1530 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + GD^OD) signaler ved ppm: 1,4 (3H), 1,55 (6H), 3,3 (2H) , 4,05 (1H) , 5,40 (3H), 6,8 (2H).>7,3 (2H) , 8,45 (1H) .

Eksempel 215

D- g-[ 3- ( 4- hydroksy- 2- toluensulfony lamiho- 5- pyrimidyl)- ureido]-p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 188. Man går ut frå 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) og omsetningsproduktet av 580 mg (0,002 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-toluensulfonylamino-pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,2 7 ml trietylamin.

Utbytte: 820 mg natriumsalt (59%),

IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (6H) , 2 ,25 - (3H) , .4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,5 (4H), 8,1 (2H), 8,45 (1H).

t

Analogt ble syntetisert: D-g- [ 3- (■4-hydroksy-2-toluensulf onylamino-5-pyrimidyl) -ureido] - benzylpenicillin-natrium.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive penicillinderivater med den generelle formel I resp. tautomerer derav med den generelle formel I'

hvor A betyr en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 2- eller 3-tienyl-, cykloheksyl-, cykloheksen-l-yl- eller cykloheksa-1,4-dien-1-ylgruppe, eller en i 3,4-stilling disubstituert fenylrest, hvor substituehtene kan være like eller forskjellige og kan være kloratomer, hydroksy- eller metoksygrupper, R betyr et hydrogenatom; en alifatisk, forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonrest med 1 til 8 karbonatomer som eventuelt kan inneholde en eller to dobbeltbindinger elier en trippelbinding; en cyklopropylrest som eventuelt kan være substituert med én eller to metylgrupper eller en etylgruppe eller en fenylgruppe; eh cykloalkylrest med 4 til 8 karbonatomer som eventuelt kan inneholde én eller flere dobbeltbindinger; en gruppe med de generelle formler

hvor n er 0 eller 1, og R^, R2 og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen- eller halogeah tomer, frie aminogrupper, alkylamino- eller dialkylaminogrupper med 1 til 4 karbonatomer, hydroksygrupper, alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, nitrogrupper, f ormylaminogrupper, alifatiske acyl amino <g> rup er ..i med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, alkylsulfonylamino-grupper med 1 til 4 karbonatomer, alkylkarbonylgrupper med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, alkylkarbonyloksygrupper med 1 til 4 karbonatomer i' alkyldelen, alkoksykarbony lgrupper med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, aminokarbonylgrupper som eventuelt kan være substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, cyangrupper, alkylmerkapto-, alkyl-sulfinyl- eller alkylsulfonylgrupper med 1 til 4 karbonatomer aminosulfonyl-, alkylaminosulfony1- eller dialkylaminosulfony1-grupper med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, trifluormety1-sulfonylgrupper, lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetylgrupper eller fenylgrupper; R betyr videre en p-fenyletylgruppe, en y-fenylpropylgruppe eller en f}-f enyletylidengruppe , en cyklopropy Ime tyl- eller 1-cyklopropyletylgruppe, en hydroksygruppe, en alkoksy- eller alkenyloksygruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkoksy-gruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fenoksy- eller benzyloksygruppe, en fri merkaptogruppe, en alkylmerkaptogruppe med 1 til 8 karbonatomer, en .cykloalkylmerkaptogruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fenylmerkapto-, benzylmerkapto- eller p-klor-benzylmerkaptogruppe, en alkylsuifihylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en gruppe med den generelle formel

hvor og R<_ er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer, alifatiske, forgrenede eller uforgrenede hydrokarbonrester som eventuelt kan inneholde én eller to dobbeltbindinger eller en trippelbinding og 1 til 8 karbonatomer, cykloalkylrester med 3 til 8 karbonatomer som kan være substituert med én eller to metylgrupper eller etylgrupper og kan inneholde én eller flere dobbeltbindinger, cykloalkyl-substituerte alkylgrupper med 3 til 8 karbonatomer i cykloalky1-og 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, og R^ og R,- kan også sammen bety.en alkylenkjede med 2 til 7 karbonatomer, slik at det dannes en 3- til 8-leddet heterbcyklisk ring som eventuelt kan være substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylgruppe eller kan inneholde én eller to dobbeltbindinger eller kan være kondensert med en fenylring, R betyr videre en gruppe med den generelle formel

hvor Rg betyr et hydrogenatom, eri formyl-, acetyl-, etyloksy-karbonyl-, benzyloksykarbonyl-, metyl-, etyl-, fenyl- eller benzylgruppe; R kan videre bety.en morfolino-/ tiomorfolino-, tiomorfolino-S-oksyd- eller tiomorfolino-S,S-dioksyd-gruppe eller en gruppe med den generelle formel

hvor R7 betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, n betyr tallene 0, 1 eller 2 og Rg, Rg og R1Q , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, frie aminogrupper, alkylamino- eller dialkylaminogrupper, idet hver alkyl del inneholder 1 til 6 karbonatomer, pyrrolidyl-, piperidyl-, , hydroksy- eller alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer, .formylamino- og formylalkylaminogrupper méd 1 til 3 karbonatomer, alifatiske acylamino- og acylalkylaminogrupper med 1 til 4 karbonatomer i alkyl- og 1 til 3 karbonatomer i acyl-delen, trifluoracetylaminogrupper, aminokarbonylamino-, alkylaminokarbonylamino-, dialkylamihokarbonylamihogrupper med 1 til 6 karbonatomer i hver alkylgruppe, nitro-, alkylsulfonyl-amino- og alkylsulfonyIalkylåminogrupper med 1 til 4 karbonatomer i hver alkyldel, hydroksysulfonylamino- og hydroksysulfonyl-alkylaminogrupper med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, amidino-, guanidino-, formyl- eller :alkylkarbonylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, benzoylgrupper, alkylkarbonyloksy-, alkoksykarbony!- og alkoksykarbonyloksygrupper med 1 til 6 karbonatomer, formyloksy-' , karboksyl-, aminokarbony 1-, alkyl- og dialkylaminokarbonyl-, aminokarboksyl-, alkylamino-karboksyl- og dialkylaminokarboksylgrupper med hver 1 til 4 karbonatomer, alkoksykarbonylamino- og alkoksykarbonylalkyl-aminogrupper med 1 til 4 karbonatomer i hver alkyldel, cyan-, merkapto-, alkylmerkapto-, trifluormetylmerkapto-, alkyl-sulfinyl- og alkylsulfonylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, trifluormetylsulfonyl-, aminosulfonyl-, alkyl- og dialkylamino-sulfonylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, hydroksysulfonyl-, alkoksysulfonyl-, aminosulfonyloksy-, alkyl- og dialkylamino-sulfonyloksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, som også kan inneholde dobbeltbindinger eller være substituert med ytterligere halogenatomer, azido-, dialkylmetylenimino- eller dialkylaminometylideniminogrupper med 2 til 6 karbonatomer eller fenylgrupper, R kan videre bety en gruppe med den generelle formel NH-CO-R^, hvor R^ betyr et hydrogenatom, en alkyl- eller alkenylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fenyl- eller benzylgruppe eller en gruppe med den generelle formel

hvor R, ~ og R^3' som ^an være like eller forskjellige, betyr hydrogen- eller kloratomer, metoksy- eller metylgrupper, videre kan også bety en gruppe med formelen ^ nF2n+ l' hvor n betyr tallene 1 til 4, dessuten eri alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en benzyloksygruppe, en cykloalkoksy-gruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fri aminogruppe, en alky1-eller dialkylaminogruppe med 1 til 8 karbonatomer. i alkyldelen, en cykloalkylaminogruppe med 3 til 6 karbonatomer, en cyklo-alky lenaminogruppe med 3 til 6 karbonatomer eller en gruppe med den generelle formel

hvor R12 og R13 er som ovenfor angitt, eller betyr en benzyl-aminogruppe, R betyr videre en gruppe med den generelle formel NHSC^R-^» hvor R^4 er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en benzylgruppe, en eventuelt med 1 til 3 metylgrupper substituert fenylgruppe, en fri aminogruppe eller en alkyl- eller dialkylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen, og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel III

hvor A er soim ovenfor angitt, omsettes med et pyrimidinderivat med den generelle formel IV

hvor R er som ovenfor angitt, og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen -NHCOOH, i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -20 og +50°C, ellerb) en ureidokarboksylsyre med den generelle formel V

hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, resp. salter eller reaktive derivater derav, omsettes med 6-aminopenicillansyre med formel VI

eller uorganiske eller organiske salter eller derivater derav, og eventuelt hydrolyseres eller hydrogenolyseres katalytisk det således erholdte produkt til et penicillin med den generelle formel I, og/eller eventuelt overføres derefter det erholdte penicillin med den generelle formel I til et salt derav med uorganiske eller organiske baser.