FI68237B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(4-hydroxi-5-pyrimidyl)ureido-bensylpenicilliner - Google Patents

Description

ΓΒΐ KUULUTUSJULKAISU « tBJ (11) UTLÄGG NI N GSSKR1PT___^ ' C ^45) Patentti myönnetty 12 08 1985

Patent ceddelat ^ ^ ^ (51) Kv.ik.«/int.ci.* C 07 D 499/68 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patenunsöknlng 79061¾ (22) Htkemlspälvi — Ansökningsdag 2J 02 79 (23) AlkupUvi — Giltighetsdag 23 Q2 79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offendig ^ gg

Patentti- ja rekisterihallitus /44^ Nähtäväksipanon |a kuul.julkaisun pvm.— ,

Patent- och registerstyrelsen v ’ Ansäkan utlagd och utl.skrlften publicerad 30 . OM .05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 25.02.78 27.ll.78, 27.ll.78 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tysk land(Oi) P 2808153.0 p 2851226.7, p 2851270.1 (71) Dr. Karl Thomae Gesel1schaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Lίittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Bernd Wetzel, Biberach, Wolfgang Reuter, Laupertshausen,

Eberhard Woitun, Biberach, Roland Maier, Biberach, Uwe Lechner,

Ummendorf, Hanns Goeth, Biberach, Rolf Werner, Biberach,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7¾) Leitzinger Oy (5¾) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 3_(^hydroks i-5-pyr imi -dyyli)ureidobentsyylipenisilliinejä - Förfarande för framställning av farmakologi skt värdefulla 3-^"hydroxi-5-pyrimidyl)ureido-bensy1peni-ci 11iner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 3-(4-hydroksi-5-pyrimidyyli)ureidobentsyylipenisil-liinejä, joiden kaava (I) on CH_.

* _^ A-CH-CONH —-\

I CH

NH _I J

CO

I o COOH

NH (I) ί^Ίτ0Η

N^N

R

tai yleiskaavan (!') mukaisia tautomeerejä 2 68237

* . S ^,CH

A-CH-CONH—1-f Ni (I · )

HH Ί I

ίο /—N -\

m 0 C00H

r-V

N ^NH R

jossa A on fenyyli tai 4-hydroksifenyyli, R on vetyatomi, metyyli, syklopropyyli, joka voi olla substituoitu metyylillä, morfoliino, dimetyyliamino tai ryhmä, jonka kaava on -NHRi, jossa Ri on alifaattinen, haarautunut tai suora hiilivety-ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, allyyli tai propargyyli, jolloin R myöskin, R3:n tarkoittaessa vetyä, voi tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -NH-(CH2,„-fVR2 R3 jossa n * 0 tai 1, R2 on vety- tai halogeeniatorni, dimetyyliamino, hydroksi, metoksi, asetyyliamino, nitro, metyylikarbonyyli, aminokarbonyyli, syano, metyylisulfinyyli, metyylisulfonyyli, aminosulfonyyli, trifluori-metyyli tai alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja kun R3 on hydroksi tai kloori R2 voi myös olla hydroksi tai kloori ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.

Keksinnön mukaan valmistetut penisilliiniyhdisteet voivat siis olla kahdessa tautomeerisessä muodossa (laktiiroi- ja laktaamityyppi-sissä). Se, kumpaako muotoa I tai I* on enemmän, riippuu erityisesti kyseessä olevasta liuottimesta ja substituentin R laadusta: 3 68237 * S ^CH3 A-CH-CONH —,-S 'V' (I) < Tl—n

m ° ,C00H

Ar v .

R

\l * S S CHj A-CH-CONH—-S V (I') NH I I GH3 I J N--¾ CO ^ %

I o COOH

NH

rV

Ns^NH

R

Yksinkertaisuuden vuoksi tarkoitetaan seuraavassa kaavalla I molempia tautomeerimuotoja, ellei toisin mainita.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kiraalisuuskeskuk-sen C4* suhteen kummassakin mahdollisessa R- ja s-konfiguraatiossa ja myös näiden molempien konfiguraatioiden seoksena. Erityisen suosi- ; teltuja ovat sellaiset yhdisteet, jotka vastaavat D=R-konfiguraa-tiota.

Yleiskaavan I mukaisilla uusilla puolisynteettisillä penisilliineillä on laaja vaikutusspektri grampositiivisia ja gramnegatiivisia bakteereita vastaan ja samalla niillä on erittäin hyvä sietokyky ihmisillä.

4 68237

Pensilliiniantibiootit estävät tunnetusti erilaisten grampositiivis-ten ja gramnegatiivisten bakteereiden kasvua. Edelleen tiedetään, että vain joillakin penisilliineillä on hyvä teho tärkeitä gram-negatiivisia ongelmaorganismeja vastaan, joita esiintyy ennen kaikkea sairaalaympäristössä, esimerkiksi Pseudomonas- ja Klebsiella-bakteereita vastaan. Viime vuosien aikana on kuitenkin yhä jatkuvasti esiintynyt entistä enemmän infektioita, joita nämä organismit, erityisesti Pseudomonas-lajit, ovat aiheuttaneet. Penisilliini-johdosten, kuten karbenisilliinin (USA-patentti 3 142 673), sulpenisilliinin (USA-patentti 3 660 379) sekä tikarsilliinin (USA-patentti 3 282 926) on tosin kuvattu olevan antipseudomonaalisia antibiootteja, mutta näillä on kuitenkin vain kohtalainen tehokkuus in vitro ja in vivo. Tärkeitä jatkokehityksen tuloksia ovat a-aminobentsyylipenisilliinien asyloidut johdokset, esimerkiksi ampisilliini ja amoksisilliini.

Tästä viime vuosina voimakkaasti tutkitusta yhdisteluokasta valmistettiin hiljakkoin atslosilliini = 6-{D-a-/(2-okso-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyyliamino/-4-fenyyliasetamino}-penisillaanihappo-nat-riumsuolaa (esimerkiksi belgialainen patentti 767 647) kuutena Antipseudomonas-penisilliininä. Jotta käsittely olisi tuloksellista, tämän penisilliinin annostuksen on kuitenkin oltava suuri. Sitä paitsi sen vaikutus Klebsiella- ja E.coli-lajeja vastaan on vain kohtalainen. Sen vuoksi on yhä olemassa tarve löytää uusia penisilliinejä, joilla on suurempi teho Pseudomonas- ja Klebsiella ja E.coli-bakteereiden tapaisia bakteereita vastaan.

Vaikkakin, kuten edellä mainittiin, yleisesti tutkittiin ja vieläkin tutkitaan paljon α-aminobentsyylipenisilliinien asyylijohdoksia, on saatu vain vähän tietoa johdoksista, joissa heteroydin on liittynyt ureidosillalla (NHCNH-) α-aminobentsyylipenisilliinien a-bentsyyli- 0 hiileen. Vain patenttijulkaisuissa DE-OS 2 450 668 ja 2 535 655 ja USA-patentissa 4 031 230 kuvataan yleiskaavan II mukaisia hydroksipyridyyliureido-bentsyylipenisilliirjejä: 5 68237 X CH3

R'-CH-CONH- -SS

« l_J, 3

CO / "COOH

NH

rroH

Nämä yhdisteet ovat rakenteellisesti lähimpänä uusia keksinnön mukaisia penisilliinejä. Kuten myöhemmin taulukossa 1 osoitetaan, on monilla keksinnön mukaisilla penisilliineillä kuitenkin huomattavasti voimakkaampi antibakteerinen aktiivisuus, erityisesti bakteereita, kuten E.coli, Pseuaomonas ja Klebsiella, vastaan.

yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: 1) Yleiskaavan IXI mukainen yhdiste S S CH3

Α-βΗ-CONH- y-S

NH, ]_ J. _J, (III) c/- υ vcooa jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen pyrimidiinijohdoksen kanssa

B

0H

N ϊζγ^'Ν - (IV)

R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja B on ryhmä -NCO tai ryhmän NHCOOH reaktiivinen johdos, kuten esimerkiksi ryhmä 6 68237 -NHCOCl, -NHCOBr tai -NH-COO 0°2 jolloin parhaana pidetään ryhmää NHCOCl. Voidaan käyttää myös yleiskaavan IV mukaista tällaisten pyrimidiinijohdosten seoksia, joissa ryhmällä B on välillä toinen ja välillä toinen edellä mainituista merkityksistä, esimerkiksi samanaikaisesti ryhmät -NCO ja -N^OCl

H

Yleiskaavan III mukaiset lähtötuotteet voidaan käyttää epäorgaanisina tai orgaanisina suoloina, esimerkiksi trietyyliammoniumsuolana tai natriumsuolana. Reaktio voidaan suorittaa tällöin veden mielivaltaisissa seoksissa sellaisten orgaanisten liuottimien kanssa, jotka sekoittuvat veteen. Näitä ovat esimerkiksi ketonit, esimerkiksi asetoni, sykliset eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani tai diok-saani, nitriilit, esimerkiksi asetonitriili, formamidit, esimerkiksi dimetyyliformamidi, dimetyylisuifoksidi tai alkoholit, esimerkiksi isopropanoli tai neksametapoii. Reaktioseoksen pH pidetään tällöin välillä noin 2,0 - 9,0, parhaiten välillä 6,5 ja 8,0 lisäämällä emäksiä tai käyttämällä puskuriliuoksia. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös vedettömissä orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi halogenoiduissa hiilivedyissä, kuten kloroformissa tai metyleeni-kloridissa, lisäämällä emäksiä, parhaiten trietyyliamiinia, dietyyli-amiinia tai N-etyylipiperidiiniä. Lisäksi reaktio voidaan suorittaa veden ja veden kanssa sekoittumattoman liuottimen seoksessa. Tällaisia liuottimia ovat eetterit, esimerkiksi dietyylieetteri, halogenoi-dut hiilivedyt, esimerkiksi kloroformi tai metyleenikloridi, rikki-hiili, ketonit, esimerkiksi isobutyylimetyyliketoni, esterit, esimerkiksi etikkahappoetyyliesteri, aromaattiset liuottimet, esimerkiksi bentseeni. Tällöin on tarkoituksenmukaista sekoittaa voimakkaasti ja pitää pH välillä noin 2,0 - 5,0, parhaiten 6,5 ja 8,0 lisäämällä emästä tai käyttämällä puskuriliuoksia. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös pelkästään vedessä, kun mukana on orgaanista tai epäorgaanista emästä tai käyttämällä puskuriaineita.

Jos keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineena käytetään yleiskaavan III mukaisten yhdisteiden silyylijohdoksia (esimerkiksi mono- tai di-trimetyylisilyyli johdoksia) ja nämä saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa, niin tällöin toimitaan yleensä tarkoituksenmukaisesti vettä ja hydroksyvliryhmiä sisältämättömissä liuottimissa, esimerkiksi halogenoiduissa hiilivedyissä, esimerkiksi 7 68237 metyleenikloridissa tai kloroformissa, bentseenissä, tetrahydrofuraa-nissa, asetonissa tai dimetyyliformamidissa jne. Tällöin ei ole tarpeen lisätä emäksiä, mutta tämä voi olla kuitenkin yksittäisissä tapauksissa edullista tuotteen saannon ja puhtauden parantamiseksi. Mahdollisesti lisättyinä emäksinä käytetään tarkoituksenmukaisesti tertiäärisiä alifaattisia tai aromaattisia amiineja, kuten pyridiiniä tai trietyyliamiinia tai steerisen esteen vuoksi vaikeasti asyloitu-via sekundäärisiä amiineja, kuten disykloheksyyliamiinia.

Silyyliestereiden asemesta voidaan käyttää myös kaikkia muita a-amino-bentsyylipenisilliinien karboksyylijohdoksia, jotka tunnetaan puolisynteettisten penisilliinien valmistusalalla. Tyypillisiä esimerkkejä ovat trietyyliesterit, kuten p-nitrobentseeniesteri tai fenasyyli-esteri. Reaktioiden yhteydessä voidaan nämä johdokset muuntaa tunnetuilla menetelmillä keksinnön mukaisiksi penisilliineiksi.. Käytetyn emäksen määrän rajaa esimerkiksi se, että halutaan säilyttää tierty pH-arvo. Milloin pH-arvon mittaus ja säätö ei ole tarpeen tai tämä ei ole mahdollista tai mielekästä, koska laimennusaineessa ei ole mukana riittävää määrää vettä, emästä käytetään parhaiten 1,0 - 2,0 mooliekvivalenttia, kun käytetään yleiskaavan II mukaisia ei-silyloi-tuja yhdisteitä. Kun käytetään silyloituja yhdisteitä, käytetään parhaiten enintään mooliekvivalentti emästä.

Emäksinä voidaan periaatteessa käyttää kaikkia orgaanisessa kemiassa tavanomaisesti käytettyjä orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä, kuten alkali- ja maa-alkalihydrosideja, maa-alkalioksideja, alkali- ja maa-alkalikarbonaatteja ja vetykarbonaatteja, ammoniakkia, primäärisiä, sekundäärisiä ja tertiäärisiä alifaattisia ja aromaattisia amiineja sekä heterosyklisiä emäksiä. Esimerkkeinä mainittakoon natrium-, kalium- ja kalsiumhydroksidi, kalsiumoksidi, natrium- ja kaliumkarbonaatti, natrium- ja kaliumvetykarbonaatti, etyy.li amiini, metyyli-etyyliamiini, trietyyliamiini, hydroksietyyliamiini, ani-liini, pyridiini ja piperidiini. Kun käytetään silyloituja lähtöaineita, on kuitenkin otettava huomioon edellä annetut, emästen laatua koskevat rajoitukset.

Puskurisysteemeinä voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia pjskuriseok-sia, esimerkiksi fosfaattipuskuria, sitraattipuskuria ja tris-(hyd-roksime tyyli)amino-metaani-puskuria.

68237

Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä toi-mitään välillä noin -20 ja noin +50 C, parhaiten välillä O ja +20 C. Yleiskaavojen II ja III mukaiset reaktiokomponentit voidaan saattaa reagoimaan toistensa kanssa yhtä suurissa moolimäärissä. Yksittäisissä tapauksissa voi kuitenkin olla tarkoituksenmukaista käytäää toista reaktiokomponenttia ylimäärä lopputuotteen puhdistamisen helpottamiseksi tai saannon parantamiseksi.

2) Yleiskaavan V mukaiset ureidokarboksyylihapot *

A-CH-COOH

NH

i

CO

i

NH

v (V) kV"

N

Y

R

jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, niiden suolat tai reaktiiviset johdokset saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisten 6~-aminopenisillaanihappojen ς CH-, J- N -\ o 7cooh tai niiden epäorgaanisten tai orgaanisten suolojen tai johdosten kanssa, jotka voidaan helposti muuntaa 6-aminopenisillaanihapoksi. Tällöin syntynyt reaktiotuote hydrolysoidaan tai katalyyttisesti hydrogenolysoidaan mahdollisesti tämän jälkeen yleiskaavan I mukaiseksi penisilliiniksi.

Yleiskaavan V mukaisten ureidokarboksyylihappojen reaktiivisina johdoksina tulevat kysymykseen esimerkiksi niiden happoanhydridit, esimerkiksi ne happoanhydridit, jotka voidaan johtaa kloorimuurahais-happoestereistä, esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyyli- tai isobu- ti 68237 s tyyliesteristä, tai niiden reaktiiviset esterit, kuten p-nitrofenyyli-esteri tai N-hydroksisukkinimidiesteri tai niiden raktiikiset amidit, kuten N-karbonyyli-imidatsoli ia myös niiden happohaloaenid.it, kuten vastaava happokloridi tai niiden happoatsidit. Periaatteessa voidaan kuitenkin käyttää kaikkia liittämismenetelmiä, jotka tunnetaan β-laktaamikemias ta.

6-aminopenisillaanihappo käytetään edullisesti johdoksenaan Johdoksina tulevat tähän tarkoitukseen kysymykseen esimerkiksi: sen trimetyyli-silyyliesteri, trityyliesteri( p-nitrobentsyyliesten , fenasvylies-teri ja sen O,N-bis-trimetyylisilyylijohdos. Nämä johdokset saatetaan reagoimaan parhaiten aprcottisessa liuottimessa, kuten metylee-nikloridissa tai tetrahydrofuraanissa. 6-aminopenisillaani'nappoa voidaan käyttää kuitenkin myös suolana, esimerkiksi trietyyliammo-niumsuolana; tällöin käytetään esimerkiksi metyleenikloridia tai proottista liuotinta tai vesipitoista mediumia tai vesi-orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanin ja veden seosta.

Ureidokarboksyylihappo, sen suolat ja reaktiiviset johdokset saatetaan reagoimaan 6-aminopenisillaanihapon tai sen johdosten kanssa liuottimessa lämpötiloissa välillä -40°C ja +40°C, mahdollisesti emäksen läsnäollessa. Jos 6-aminopenssillaanihapon johdoksen kanssa saatetaan reagoimaan esimerkiksi ureidokarboksyylihapon anhydridi. esimerkiksi anhydridi etyyliklooriformiaatin kanssa, niin reaktio suoritetaan jäähdyttäen, esimerkiksi -10 - +10°C:ssa tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin tai Ν,Ν-dimetyylianiliinin läsnäollessa liuottimessa, kuten asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, kloroformissa, dikloorimetaanissa, heksa-metapolissa tai näiden liuotinten seoksessa. Jos esimerkiksi ureido-karboksyylihapon N-hydroksisukkinimidiesteri saatetaan reagoimaan 6-aminopenisillaanihapon kanssa, niin reaktio suoritetaan parhaiten 0 - 20°C*ssa emäksen, kuten trietyyli amiinin, läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dikloorimetaanissa, dioksaanissa tai tällaisten liuotinten seoksessa.

Itse yleiskaavan IV mukaisen ureidokarboksyylihapon tai sen suolojen reaktio 6-aminopenisillaanihapon tai sen suolojen kanssa tapahtuu edullisesti kondensointiainesn läsnäollessa, esimerkiksi N.tsT,-di-sykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

10 68237

Jos käytetään E-aminopenisillaanihapon johdosta, esimerkiksi jotakin sen edellä mainittua esteriä, niin reaktion olosuhteista riippuen saadaan mahdollisesti reaktiotuotetta, jossa esimerkiksi on vielä esterifunktio. Tällainen reaktiotuote voidaan kuitenkin helposti muuntaa yleiskaavan I mukaiseksi penisilliiniksi. Jos esimerkiksi 6-aminopenisillaanihapon karboksyyliryhmä on silyyliesterinä, niin se voi reaktion jälkeen olla yleiskaavan I mukaisessa saadussa pensiilliinissä myös silyyliesterinä. Tässä tapauksessa tämä silyyli-esteriryhmä poistetaan hydrolysoimalla varsinaisen reaktion yhteydessä, jolloin syntyy yleiskaavan I mukainen yhdiste. Toisissa tapauksissa, esimerkiksi kun kyseessä on p-nitrobentsyyliesteri, tämä p-nitrobentsyyliesteriryhmä lohkaistaan hydrogenolyyttisesti varsinaisen reaktion jälkeen, jolloin saadaan yleiskaavan I mukainen penisilliini.

Molemmissa menetelmissä saadun reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu suoritetun reaktion jälkeen β-laktaami-antibioottien yhteydessä tavanomaisilla menetelmillä; sama koskee lopputuotteen eristämistä ja puhdistamista, esimerkiksi happojen vapauttamista suoloistaan ja vapaiden happojen muuntamista muiksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen avulla. Kalium- tai natriumsuolojen valmistamista varten mainittakoon erityisesti näiden suolojen saostaminen vapaiden happojen alkoholi-eetteriliuoksesta lisäämällä kalium-tai natrium-2-etyyliheksanoaattia.

Yleiskaavan III mukaiset lähtöaineena käytetyt yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta (vrt. esimerkiksi E.H. Flynn, Cephalosporines and Penicillines, Academic Press, New York and London (1972).

Yleiskaavan V mukaiset lähtöaineet voidaan esimerkiksi saada saattamalla yleiskaavan VII mukainen vastaava 5-aminopyrimidiini

NH

rV

Ν<γ^Ν '* (VII)

R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan fosgeenin kanssa. Tämä reaktio tapahtuu parhaiten hydroksyyliryhmiä sisältämättömässä

II

6 8 2 3 7 11 iiuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metvleenikloridissa, kloroformissa, dimetoksietaanissa tai heksametapolissa, lämpötiloissa välillä -40 ja +60°C, parhaiten välillä -10 ja +20°C. Tällöin on suositeltavaa sitoa syntynyt kloorivety yhtä suurella moolimääräilä inerttiä orgaanista emästä, kuten trietyyliami millä tai pytidi inillä. Liuottimena voidaan käyttää myös pyridiinin ylimäärää. Jos kyseiset yleiskaavan VII mukaiset amidopyrimidiinit liukenevat niukasti edellä mainittuun liuottimeen, fosfogenointi voidaan suorittaa myös heterogeenisessa faasissa. Sitä paitsi yleiskaavan VII mukaiset amidopyrimidiinit voidaan muuntaa käsittelemällä silylointiaineella, kuten neksametyylidisilatsaanilla tai trimetyylikloorisilaani/tri-etyyliamiinilla yleensä edellä mainittuihin liuottimiin erittäin helppoliukoiseksi kertaalleen tai, vaihdettavien vetyatomien määrästä riippuen, useammin silyloiduksi aminopyrimidiiniksi, joka sen jälkeen reagoi fosgeenin kanssa vastaavaksi yleiskaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi . Liuottimen laadusta, lämpötilan korkeudesta, käytetyn emäksen laadusta ja määrästä riippuen syntyy joko enimmäkseen vastaavaa isosyanaattia tai karbamiinihappohalogenidia tai näiden molempien yhdisteiden seosta. Yleiskaavan IV mukainen yhdiste voi reaktion olosuhteista riippuen olla enemmän tai vähemmän yleiskaavan IVa mukaisena isosyanaatin kanssa isomeerisenä tetrahydro-oksatsolo-pyrimidiininä.

x 0 HN -# 1 I (iva)

N N

V

R

Yleiskaavan IV mukaiset fosfogenoimalla saadut lähtötuotteet tai niiden seokset liukenevat yleensä hyvin edellä mainittuihin liuottimiin ja ne voidaan saattaa suoraan reagoimaan yleiskaavan III mukaisten vastaavien penisilliinijohdosten kanssa ylimääräisen fosgeenin poistamisen jälkeen enempää puhdistamatta.

Yleiskaavan VII mukaisia 2-substituoituja 5-anurio-4-hydroksi-pyri-midiinejä ei ole kirjallisuudessa kovinkaan paljon tähän mennessä kuvattu, esimerkiksi: 12 68237 R » Vety: J. Chem. Soc. 1952, 4942; = Etyylitio-: J. Chem. Soc. 1952, 4942; = Hydroksi: J. Am. Chem. Soc. 46, 702 (1924);· = Dimetyyliamino: J. Chem. Soc. 1956, 3232.

Yleiskaavan VII mukaisten pyrimidiinien valmistusta varten käytettiin sen vuoksi useita menetelmiä, joista tässä yhteydessä on esitetty tärkeimmät. Ryhmän R merkityksestä riippuen on tällöin yhdisteiden VII synteesissä käytettävä parasta menetelmää.

a) Kaavan VIII mukainen etyyli-karbetoksiamino-formyyliasetaatti-natriumsuola saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen hydrolysoidaan alkalisesti seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: nhcooc2h5 r nhcooc2h5 NH2 I + 1 0H *

NaOC^ ^COOC2H5 Im —* I M

^ HN NH2

(VIII) (IX> R B

(VII) b) Kaavan X mukainen etoksimetyleeni-nitroetikkahappo saatetaan reagoimaan kaavan IX mukaisten yhdisteiden kanssa ja sen jälkeen pelkistetään nitroryhmä tunnetuilla menetelmillä seuraavan reaktio-kaavan mukaisesti:

I2 + ^ JV°H

C-H-O-C ^ ^ C00C-H. R * | M

2 5 2 5 NH2 K η·> I (VII) (X) (IX) * φΛ c) Kaavan XI mukainen 2-fenyyli-4-etoksimetyleeni-5-okso-2-oksatso-liini saatetaan reagoimaan kaavan IX mukaisten yhdisteiden kanssa ja sen jälkeen hydrolysoidaan happamesti tai alkalisesti (vrt. myös Clarke, Johnson ja Robinson, The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press 1949, s. 803) 13 68237

C0H OCH

2 5 ^-N NHCOPh / \ + R-C ^ CH-ONa

AoAh \NH ——* I m 0 2 VN ~-* <vm I H tai 0H~

R

(XI) (IX) % d) Asyloidaan kaavan XII mukainen 2-amino-4-hydroksi~5-nitropyrimi-diini ja sen jälkeen pelkistetään no2 nc>2 nh2 fV ^”4 i*f

N n^N T

nh2 nhcoru NHC0Rn (XII) Tällöin syntyy yleiskaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmä R on NHCO R1;l.

e) Yleiskaavan Xllla mukaiset 2-metyylimerkapto-4-hydroksi-5-nitro-pyrimidiinit (Kirj. : Vorbriiggen ja Strehlke Chem. Ber. 106, s. 3039 (1973)) tai yleiskaavan XHIb mukainen 5-bentsoyyliamino-4-hydroksi-2-metyylimerkaptopyrimidiini (tai sen S-atomissa hapetettu johdos) saatetaan reagoimaan substituoitujen amiinien kanssa ja sen jälkeen pelkistetään tai hydrolysoidaan: m* 14 68237 »15 R14 NH2 ί^Υ011

Ncy,N Νγ,Ν Ν<γ-Ν SCH3 ^ \ (VII) I R4 r5 R4 r5 <°>n (n = 0, 1 tai 2)

Xllla Ri5=N02 xmb r15=nhcoc6h5 Tällöin syntyy yleiskaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa R on ryhmä -NR4 Rg.

Yleiskaavan V mukaiset ureidokarboksyylihapot voidaan saada helposti saattamalla yleiskaavan iv mukaiset pyrimidiinijohdokset reagoimaan yleiskaavan XIV mukaisten glysiinijohdosten kanssa + A-CH-COOH (XIV) nh2 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä -20 ja +40°C, parhaiten välillä 0 ja +20°C, liuotti-messa, liuottimena voidaan tällöin käyttää esimerkiksi veden ja sellaisten orgaanisten liuottimien seoksia, joihin vesi sekoittuu, esimerkiksi asetoni, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitriili, dimetyyliformamidi, etanoli, dimetyylisulfoksidi. Mahdollisesti on käytettävä halogeenivetyä sitovaa ainetta. Tällaiseksi sopivat esimerkiksi trialkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini tai epäorgaaniset emäkset, kuten laimea natriumhydroksidi.

Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja samalla hyvä siedettävyys. Keksinnön mukaisia tehoaineita voidaan sen vuoksi käyttää ihmis- ja lääketieteessä paikallisten ja systeemisten infektioiden profylaksiaan ja

II

68237 kemoterapiaan. Sairauksina, jotka keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan estää tai parantaa, mainittakoon esimerkiksi hengitysteiden, nielun ja virtsatien sairaudet; sairauksia, joita vastaan yhdisteet erityisesti tehoavat, ovat faryngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonefritis, Otitis, kystitis, Endokarditis, Bronkitis, Artritis ja yleensä systeemiset infektiot.

Tämä on mahdollista siksi, että yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tehoavat erittäin hyvin sekä in vitro että in vivo vahingollisia mikro-organismeja, erityisesti grampositiivisia ja gramnegatiivisia bakteereita ja bakteerimaisia mikro-organismeja vastaan. Niille on siten tunnusomaista erityisesti laaja vaikutusspektri. Sen lisäksi yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on parenteraalisen antamisen jälkeen hyvä vaikutuskuva kudoksissa, seerumissa, elimissä ja virtsassa.

Monilla keksinnön mukaisilla penisilliineillä on yllättäen myös oraalin antamisen jälkeen rotilla hyvät seerumi- ja kudosvaikutuskuva sekä hyvä virtsavaikutuskuva. Tätä ei voitu odottaa alfa-amino-bentsyylipenisilliinien asyyli-johdoksilla tähän mennessä saadun kokemuksen perusteella.

Farmakologiset vertailukokeet

Esimerkkien 1, 3, 5, 6, 8, 9, 10, 12 - 16, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 26, 29, 31, 32, 33, 35, 37, 38, 41, 46, 48, 50, 51, 54, 56, 57, 59, 61, 62, 64 - 66, 67, 70, ja 72 - 75 mukaisten yhdisteiden vaikutus joukko grampositiivisia ja gramnegatiivisia bakteereja vastaan kokeiltiin sekä in vitro että in vivo rottiin ja hiiriin. Näissä kokeissa kokeiltiin myöskin vertailuaineina rakenteellisesti hakemuksessamme kuvattuja yhdisteitä muistuttavia tunnettuja yhdisteitä.

t 16 6 8237

Vertailuyhdisteinä käytettiin seuraavan yleiskaavan mukaisia penisilliinejä <Q>—' H'co,"i ί—fs c«3 <xv> VH J- N -1

CO CT

| COONa

__N

LH

i

R

jossa R = H : atslosilliini = x R = SO2CH3 : metsosilliini = y ja

D-<*-|(4-hydroksi-3-pyridyyli}-ureidoj-bentsyyli-penisilliini-natrium (vrt. DE-OS 24 50 668 esim. 7) = Z

DL-*-C(4-hydroksi-3-pyridyyli)-ureidoj-p-hydroksi-bentsyyli-penisilliini-natrium (vrt. DE-OS 24 50 688, esim. 6) * w 1. In vitro-kokeet

Tutkimuksessa käytettiin sarjalaimennustestiä mikrotiitterisystee-missä. Yhdisteiden bakteriostaasi-vaikutus tutkittiin nestemäisessä mediumissa. Bakteriostaasi-vaikutus tutkittiin seuraavissa konsent-raatioissa: 80; 40; 20; 20; 5; 2,5; 1,25; 0,6; 0,3; 0,08 ja 0,02 jjm/ml. Käytetyn ravintoalustan koostumus oli seuraava: 10 g peptonia, 8 g Oxoid-lihauutetta, 3 g natriumkloridia, 2 g sek. natriumfosfaattia täytetään tislatulla vedellä 1000 ml:ksi {pH 7,2 - 7,4). Vain streptokokkeja testattaessa lisättiin 1 S glukoosia. Primääriviljelmän ikä oli noin 20 tuntia. O-ganismisuspension säätö suoritettiin fotometrillä ("Eppendorf") (reagenssilasin halkaisija 14 mm, suoda- 11 68237 tin 546 iron) bariumsulfaatti-vertailususpension samentuman avulla.

Bariumsulfaattiliete valmistettiin siten, että lisättiin 3,0 ml 1-prosenttista bariumkloridiliuosta 97 ml:aan 1-prosenttista rikkihappoa. Säädön jälkeen Streptococcus Aronson laimennettiin suhteessa 1:15 ja muut testiorganismit suhteessa 1:1500 keittosuolaliuoksessa.

16 mg kutakin yhdistettä punnittiin 10 ml mittalasiin ja täytettiin liuottimena merkkiin. Suuremmat laimennokset valmistettiin tislatulla vedellä tai kyseessä olevalla liuottimena.

Mikrotiitterilevyjen syvennyksiin laitettiin 0,2 ml ravintomediumia, 0,01 ml vastaavaa yhdisteen laimennosta ja pisara organismisuspen-siota (0,01 ml) ja inkuboitiin 18 - 20 tuntia 37°C:ssa. Liuotin-kontrolli seurasi koko ajan mukana.

Arviointi suoritettiin makroskooppisesti ilmoittamalla kyseinen rajakonsentraatio (= alhaisin vielä bakteriostaattisesti tehokas konsentraatio).

Testiorganismeina käytettiin:

Staphylococcus aureus SG 511, Escherichia coli ATCC 9637 ja 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis ja Walter, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 ja BC 6 ja Proteus mirabilis Hamburgensis, Proteus rettgeri RC 7 ja Enterobacter cloacae ATCC 13 047.

Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty tyypillisten keksinnön mukaisten yhdisteiden saadut pienimmät estokonsentraatiot (MIC):

Kokeissa käytettiin esimerkkien mukaisten yhdisteiden natrium-suolaa: 18 68237 V-ι · Γ'·

Φ gj u ·<«ρ JJ O ö O

CrHRfO (ΝνΟΟΟ^ΓνΙτΤΟΟΟΟνΟΟΟνΟ W O < r-H I I I I I Γ0 -H r-H r-t • · 4J -U Γ" O 4J m in Ä 8 ö I I I I I (νηο'ηοηνννην

• t CO

4jiq.h· mvovocNiommm vo <n

Oi-ir-ini mm mm(Noo>-io<NCM<Nmo<-H

Lt *H «H Ju * * *************

& E -O X OOf-lOOOOOOOOOOOOO

• ·

JS. § VO Tf^'JlONlOlfltOOOOO^fiO'f^'lOCO

φ φ VO VO VO i—I Γ0 r-l f-H rH r—< saa ► · «—f 95 E ro JU 3 O o ^»tNVDVNNVOOOOOvfOOCO^vcffl Φ Φ p vovororHvoromiH r-i s a § s aa o

rH · 8 S

_ μ p n go mm Q who m m ni m m (n X φ A H (*) ******

S Ui g < H V^lfrHJNr-IOrHOOOOOrHnjr-l^H

?S ·Ό CT Φ 12 s

(S S 2 COOO(NCON^HH(NHN^(N®NOO

I i ® S- ! | i A <U X vfOONffirjfl'HHNONHOl'ftN'i "8 | s hi O p ro mm m S * n SP * * ^

Σ ω «3 <3S cN^cs^cNTroo.-Hr-igNOr-iTr.—tcN

•h m •h r» O o r*

Op m m m m W «J Ή CNnJrHCNCNCNOrHfMOrHOOCNr-l^r ’StiH m m m m m mm mm m <q w m (N (Nr\i<NtNmcN(NincNc\immr\im 4J 3 y * ************** (A Φ U) o^-toooooooooooooo Φ

4J

ffl · -w E r-tmmvoooosocNro^mvoooovOi-i Ό *H rHfHr-li—t rW r-l r-H r-4 ΟΊ ΓΊ £ (0 >5 Φ 19 68237 • Γ~~ u · ·*τ Φ <0 CJ ο

4J O O avO»^OOCO«(N(NOO^<fOOOO^OOOIOO

C Η Η η γ—I ιΗ <-ι ω ο < <η • · 4J 4J r- n 4J mm

£ s a NOOMNN^flHrtCJHOHHriHON

• I Cfl 4J m -h · m mm· m cn m mmmomcs n ^ h n cn m cn cn m cn·—icNmcNCNCNmcNi-<m

& g A 2 OCNOOOOr-lOOOOOOOOOOO

• · (0 £

X) 3 ^ ^^(NVC^COtf^CNMCNHtrCOfNTj'^CO

Q) φ VD

s &a

* · rH

j§ 3 Π O ^^(NCOOOO^O^NNH^OOtfVN^

φ φ O r-l VD 00 VD

Ö &§ s

CJ

tn o r-t · φ 00 u ο cj oo mm mmm Ο β C n m m cn cn m m cn cn cn m m y ti n h n ». * %*-»·> 2 ui £ ^ H rH^CNOrHOmOOOOOrROOOOr-t ^ u η -σ cn Φ

S p 4J

Φ C Ή

fi » £ ^^NHHiNNNOO^INNNvfV^CO

5..

Si 'Q cn «li jj

1¾ »—I

I Our- »λ m y Ocjm m m m m <n m cn

g ω <2 C^\ rHTTCNOr-ICNCNr-lOOOOOOjrMrHo'rH

m 8o f' mmm

Q mm m cn m cm mcN

I U ^ * * w V *, k> ·> to.

Cri «J .-4 ^H^<MOOCN<NOOOr-iOf-HrHCNOO*-i

£ gH

a id h mm mm mmm m it b m m cn cn m cNCNmcNCNCNmmmcNm AJ 3 Γ3 *. * * * ***«»***^^*«

wmw Of—(i—(OOOf—IOOOOOOOOOOO

Φ u m * •H g CNN'VOCJV^HCNC^mt^'OOr-tVDOOOfH'il'VOr-' Ό ή cNCNCNCNror^rorororoTj-^^mmmmm jz tn ►· φ 20 68237 H* . 5 i 8H°

C Ή H ro CMrH®CNr—ICNi—rf OO

ta O rH CO

.u .J r- m m uo m in O 4-> in (N m cn m cn cn cn Äfl) CJ kk k k k k kk

Ö B ΟΟι-ΤΟΟΟΟΉΟΟΙΝι-Η (N O H M

• I W

•PflJ-H · CNCNCNVOCNCNCNCNlCTOinTO CN m in

O *H Π1 rH rH rH O i-H t—( i—C rH O O CN CN in H (N CN

L4 »H »H ,Q w w ^ v & E £i a: oooooooooooo ooor-t • ·

JS§lO (NHOO'iH^N'fNH^cf CN^OOO

φ Φ ro co s aa

• » rH

® g ro £ 3 U O cfHVNHMM'fHHCNcr CM Tt Tf o

φ φ Q ro TO

sags A

Ή «S S

MUOTO inCNinCNCNCNCNinCNTO

Q H tl p CNiH<N>HrHi-lf-ttNrHOinin TOTO

S ij ID n oi »kkkkkkkkkkk ·.* 2 di E h oooooooooooo cn o o m

f£ · · M

H ϋ σ Φ

3 p 4J

Φ C I—(

I i I (VINHHNHMHHHHV TO CN ® O

(O CN

I ιέ S 91 f i

¢1^ “ X fNfNHHfNHOJHHOCN^f OOVÖ^O

4J rH O* i s

I O CJ Γ~ TOTO TO TO CN

M! O O ΓΟ CNCNTOCNTOTOTOTOCNi—(TOTO

g ti3 <J cK OOOOOOOOOOOO 00 ΓΊ fN ID

-h m

O CJ ^ CN TO TO TO TO TO TO CN TO

Op r—ICNTOCNCNTOCNCNCNHTOCN

ω «J »h oooooooooooo ^ (n h m

rH

φ S M 3

a J) H TO TO TO TO TO TO TO ® TO

(O tl TO TOCNTOCNTOTOCNTOCNCNCNCNO CN TO

^30 -h II % « CO It ci OOOOOOOOOOOO Xl 00 £

Φ rH

*i -H

cd · ro

•H g UlHiNcfTOIOI^OiNniiinijX^NS

O-η invovoioiOTOict^r^r^r^r'M

-C « Λ) >( Φ > 21 68237

Kahdella tyypillisellä yhdisteellä, nimittäin esimerkkien 6 ia 60 mukaisilla penisilliineillä, tutkittiin siirrosteen suuruuden vaikutus MIC-arvoihin Ps. aerug Hbg. ja E.coli ATCC 11775 bakteereita vasten mikrotiitterisysteemissä. Tällöin käytettiin eri siirrosteen suuruutta (3,3 x 10®, 3,3 x 10* ja 3,3 x 102 E.coli bakteerilla ja 4,7 x 10®, 4,7 x 104 ja 4,7 x 102 Pseudomonas-bakteerilla. Vertailuna käytettiin penisilliini X:ä.

Taulukko 2

Siirrosteen suuruuden vaikutus MIC-arvoihin Pseud, aerug. Hbg.-bakteerilla

Yhdiste 4,7 x 10® 4,7 x 104 4,7 x 102 esim._organismia/ml organismia/ml organ ismia/ml 5 >80 5 2,5 37 > 80 2,5 2,5

Vertailuyh. X > 80 10 5

Taulukko 3

Siirrosteen suuruuden vaikutus MIC-arvoihin E.coli ATCC 11775-bakteerilla

Yhdiste 3,3 x 10® 3,3 x 104 3,3 x 102 esim._organismia/ml organismia/ml organismia/ml 5 2,5 2,5 2,5 37 1,0 0,6 0,3

Vertailuyh. X 10 10 10

Akuutti toksisuus määritettiin antamalla taulukossa 1 esitetyt yhdisteet peroraalisesti ja subkutaanisti valkoisille Jaboratorio-hiirille suurenevia annoksina.

LD50 on annos, jonka antamisen jälkeen 50 % eläimistä kuolee 8 päivän kuluessa. Oraalisesti annettaessa kaikkien yhdisteiden ld^q on yli 4 g/kg, subkutaanisti annettaessa LD50 on yli 3 g/kg, so.

22 68237 3 g/kg annostuksella yhtään eläintä ei kuole, joten yhdisteet ovat käytännössä toksittomia.

Seerumivaikutuskuva rotilla määritettiin siten, että tyypillistä keksinnön mukaista penisilliiniä annettiin 10 mg/kg subkutaanisti tai 100 mg/kg per os kannan FW 49 naarasrotan (paino 100 - 130 g) ryhmille. Sydämestä otettu verinäyte käsiteltiin ja saatu hera testattiin maljoilla Sareina lutea ATCC 15957-bakteerilla sylinteri-testi-agardiffuusiomenetelmällä ja verrattiin standardikäyrään. Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:

Taulukko 4

Rottien verenkuva (ug/ml), kun kutakin yhdistettä annettiin yksit-täisannos (3 rotan keskiarvo)

Annostus: oraalisesti 100 mg/kg subkutaanisti 10 mg/kg

Subkutaani antotapa

Aika_Yhdiste (esim.) 1_3_5_35_X

30 min. 9,3 - 5,1 - 2,8 60 min. 8,6 7,3 6,8 5,6 3,7 120 min. 0,4 1,1 0,4 1,5 0,4

Oraalinen antotapa

Aika_1_3_5_35 X

30 min. 9,1 - 3,3 - 0,8 60 min. 9,6 18,8 4,8 0,6 0,6 120 min. 2,9 1,9 1,0 0,1 0,3

Joukko keksinnön mukaisia yhdisteitä tutkittiin in vivo hiirien kokeellisissa infektioissa. Patogeenisinä bakteereina käytettiin E.coli ATCC 11775 ja Pseudomonas aeruginosa Walter. Intraperitone-aalinen infektio aiheutettiin antamalla 0,2 ml bakteereiden 5 %:sta musiinisuspensiota. Tämä määrä on noin 2 x 10® E.coli-organismia 68237 23 tai 8 x 10^ Pseudomonas-organismia/hiiri. NMRI-kannan naarashiiret jaettiin 10 eläimen ryhmiin, kaksi ryhmää jätettiin käsittelemättä ja muut ryhmät käsiteltiin eri annoksilla kyseistä keksinnön mukaista penisilliiniä EDsp-arvon määrittämiseksi (annos, jossa 50 % eläimistä jää eloon). Yhdistettä annettiin E.coli-infektiossa ensimmäisenä päivänä kolme kertaa (1,4 ja 7 tuntia infektion jälkeen) ja 2 päivän ajan kaksi kertaa päivittäin. Pseudomonas-infektiossa yhdistettä annettiin ensimmäisenä päivänä kuusi kertaa (1, 3, 6, 9, 12 ja 15 h infektion jälkeen) ja 2 päivänä kaksi kertaa päivittäin. Kummassakin tapauksessa tarkkailuaika oli 7 päivää. Taulukossa 5 on esitetty tämän testin tulokset ja käytetyt keksinnön mukaiset penisilliinit.

Taulukko 5 a) E.coli-infektio:

Yhdiste (esim. n;o)_ED5n (mq/kq)_ 1 6 (s.c.) 50 (s.c.) 3 5 (s.c.) 5 1,5 (s.c.) 8 3,4 (s.c.) 10 1,6 (s.c.) 12 1,6 (s.c.) 14 1,8 (s.c.) 16 4,6 (s.c. ) 20 1,9 (s.c.) 22 1,4 (s.c.) 26 8,0 (s.c.) 29 2,6 (s.c.) 31 10,0 (s.c.) 37 8,0 (s.c.) 41 8,5 (s.c. ) 50 4,4 (s.c. ) 56 4,6 (s.c.) 57 2,8 (s.c.) 68237 24

Taulukko 5 jatkuu 61 4,4 (s.c.), 62 2,8 (s.c.) 70 1,2 (s.c.) 72 0,8 (s.c.) 73 0,4 (s.c.) 74 1,5 (s.c.) 75 2,1 (s.c.) 35_8_(s.c. )_

Vertailuyhdiste X 35 (s.c.) 320 (p.o.) Z 17 (s.c.) b) Pseudomonas:

Yhdiste (esim n:o) ED50 (mg/kg) (s.c.) 1 50 5 7 10 5,5 12 1,9 14 2,5 16 6,8 20 1,9 22 1,9 31 6,0 70 3,1 72 2,5 73 1,9 74 _3^9_ X 110 _Z_33_ 6 82 37

Annetut arvot osoittavat, että tyypilliset keksinnön mukaiset penisilliinit ovat arvokkaita antibiootteja leveän antibioottisen spektrinsä, suuren antibakteerisen aktiivisuutensa, alhaisen toksisuutensa ja subkutaanisen ja oraalisen antamisen jälkeisen korkean seerumipitoisuuden ansiosta.

Suositeltuina farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletit, lääkerakeet, kapselit, granulaatit, lääkepuikot, liuokset, suspensiot, emulsiot, voiteet, geelit, kermat, puuterit ja sprayt. Ihmis- ja eläinlääketieteessä annetaan tehoainetta tai yleiskaavan I mukaisten eri tehoaineiden seosta edullisesti välillä 5 ja 500, parhaiten 10 - 200 mg/painokilo 24 tuntia kohti, mahdollisesti useampina yksittäisannoksina. Yksittäis-annos sisältää keksinnön mukaista tehoainetta tai tehoaineita parhaiten noin 1 - noin 100, erityisesti 5-60 mg/painokilo. Edellä mainitusta annostuksesta voi olla tarpeen poiketa, erityisesti riippuen hoidettavan kohteen laadusta ja ruumiinpainosta, sairauden laadusta ja painosta, valmisteen laadusta ja lääkeaineen antamistavasta sekä aikavälistä, jonka kuluessa lääkkeen antaminen tapahtuu. Joissakin tapauksissa voi siten riittää, että tehoainetta käytetään mainittua vähemmän, kun taas joissakin toisissa tapauksissa edellä annetut tehoaineen määrät on ylitettävä. Jokainen ammattimies voi ammattitaitonsa perusteella määrittää kulloinkin tarvittavan tehoaineen optimaalisen annostuksen ja antamistavan.

Parenteraalisessa antamistavassa on suositeltavaa liuottaa keksinnön mukainen penisilliiniyhdiste toksittomaan nestemäiseen injisoimiseen tarkoitettuun mediumiin ja injisoida liuos lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai subkutaanisti.

Keksinnön mukainen penisilliiniyhdiste on mahdollista myös liuottaa toksittomaan nestemäiseen mediumiin tai voidepohjaan tai sekoittaa tämän kanssa ja asettaa liuos tai seos suoraan vahingoittuneeseen paikkaan. Yhdisteet voidaan käyttää myös lääkepuikkoina sekoittamalla lääkepuikkojen perusaineen kanssa 26 68237 tai liuottamalla siihen.

Toksittomista nestemäisistä mediumeista, joita voidaan käyttää sellaisten injisoitavien valmisteiden valmistukseen, jotka sisältävät tehoaineena penisilliiniyhdistettä, ovat steriloidut deionisoitu vesi, fysiologinen keittosuolaliuos, injisointiin tarkoitettu glukoosiliuos, Gringer'in liuos ja injisoitiin tarkoitettu aminohappoliuos.

Penisilliiniyhdiste voidaan liuottaa myös muihin injisoitaviin valmisteisiin ja antaa parenteraalisesti.

Oraalista antamista varten.keksinnön mukaiset penisilliini-yhdisteet käytetään farmaseuttisena preparaattina, joka sisältää yhdistettä (yhdisteitä), mahdollisesti seoksena farmaseuttisesti sopivien kantoaineiden, kuten esimerkiksi orgaanisten tai epäorgaanisten kiinteiden tai nestemäisten apuaineiden kanssa, jotka soveltuvat oraaliseen antamiseen.

Nämä preparaatit voivat haluttaessa sisältää myös apuaineita, stabilointiaineita ja muita tavanomaisesti käytettyjä lisäaineita.

Vaikutusspektrin laajentamiseksi ja vaikutuksen parantamiseksi, erityisesti f5-laktomaasia muodostavien bakteereiden kyseessä ollen, keksinnön mukaiset penisilliinit voidaan yhdistää muiden antimikrobisten tehoaineiden, esimerkiksi penisillaanissa kestävien penisilliinien kanssa. Tähän sopivat erityisesti oksasilliini ja dikloksasilliini. Edelleen voidaan keksinnön mukaiset penisilliinit yhdistää P-laktamaasin inhibiitto-reiden, kuten esimerkiksi klavulaanihapon kanssa.

Vaikutusspektrin laajentamiseksi ja vaikutuksen parantamiseksi voidaan keksinnön mukaiset penisilliinit yhdistää myös amino-

II

27 68237 glykosidiantibioottienr kuten esimerkiksi pentamysiinin, siso-mysiinin, kanamysiinin, amikasiinin tai tobramysiinin kanssa.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: (Rf-arvot koskevat systeemiä: n-butanoli-vesi-jääetikka » 60:25:15, SiC>2*-levyt).

"Ampisilliinilla" tarkoitetaan sitä c(-aminobentsyylipenisilliiniä, "amoksisilliini11a" sitä Ä-amino-p-hydroksi-bentsyylipenisilli iniä, joilla on D=R-konfiguraatio sivuketjussa.

I. Lähtötuotteiden valmistaminen

Esimerkki A

a) 5-amino-2-syklopropyyli-4-hydroksl-pyrimidiini 120 g 2-fenyyli-4-etoksimetyleeni-5-okso-2-oksatsoliinia (0,55 moolia), 71 g syklopropyyliformamidiini-hydrokloridia (0,59 moolia) ja 98 g natriumasetaattia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden 3 litrassa absoluuttista etanolia. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä 1,2 litraksi ja kaadetaan 5 litrat'." jäävettä. Saostunut tuote erotetaan imulla ja kitoytetäät uudelleen jääetikasta.

Sp. 258°C

Saanto 118 g (84 %) b) 90 g (0,35 moolia) näin valmistettua tuotetta, 140 g naLrium--hydroksidia ja 560 ml vettä kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Jäähdytetään ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 1,5 samalla jäähdyttäen. Saostunut bentsoehappo otetaan eetteriin. Vesifaasi säädetään pH-arvoon 6,5 ja haihdutetaan kuiviin. Haluttu tuote uutetaan tetrahydrofuraanilla.

Saanto: 44 g (93 %)

Sp. 206°C

28 68237 Tällä menetelmällä syntetisoitiin seuraavat yhdisteet: _R_Saanto_Sp.-piste

2-metyyli-syklopropyyli 64 % 192-195°C

1-metyyli-syklopropyyli 56 % 186°C

Esimerkki B

1) 4-hydroksi-2-metyylimerkapto-5-nitro-pyrimidiini 104,5 g S-metyyli-isotioureaa (0,757 moolia) ja 53,3 g (1,333 moolia) natriumhydroksidia sekoitetaan 10 minuuttia 350 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen lisätään hitaasti 114,5 g (0,605 moolia) etoksimetyleeni-nitroetikkahappo-etyyliesteriä, jolloin lämpötila pidetään jäähdyttämällä 20°C:ssa. Saostunut sakka erotetaan imulla ja pestään pienellä määrällä jääkylmää vettä. Liuotetaan noin 9 litraan kuumaa vettä ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen. Saostunut tuote erotetaan imulla ja pestään eetterillä.

Saanto: 65 g (58 %)

Sp.: 220-222°C

2) 2-anilino-4-hydroksi-5-nitro-pyrimidiini 4,65 g 4-hydroksi-2-metyylimerkapto-5-nitro-pyrimidiiniä (0,025 moolia) liuotetaan kuumentaen 150 ml:aan etanolia ja kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden yhdessä 4,68 g kanssa aniliinia (0,05 moolia). Saostunut tuote erotetaan imulla kylmässä, pestään etanolilla ja kuivataan.

29 682 37

Saanto: 4,1 g (70 %)

Sp.: > 300°C

Laskettu: C 51,73 H 3,47 N 24,13

Saatu: C 51,70 H 3,39 N 23,95 3) 5-amino-2-anilino-4-hydroksi-pyrimdiini 2,3 g esimerkin 2 nitroyhdistettä (0,01 moolia) hydrataan 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 500 mg:11a Raney-nikkeliä, kunnes vedyn kulutus lakkaa. Katalyytti erotetaan suodattamalla, liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja lisätään hieman etanolia. Erottuva kiteinen tuote suodatetaan ja kuivataan.

Saanto: 1,1 g (55 %)

Sp.: 240-242 °C

Laskettu: C 59,40 H 4,98 N 27,71

Saatu: C 58,70 H 5,08 N 27,10

Analogisesti syntetisoitiin seuraavat pyrimidiinit, joiden yleiskaava on: NH 2 rV" Ν-δγ^Ν

NH

R4 R3 _ - I!.

30 6 8 2 3 7 R?, Ri, Ra_Sp.-piste_Saanto p-kloori 240-242°C' 44 % p-metoksi 220-222°C 61 % p-hydroksi 290-293°C 37 % m,p-dikloori 280°C 47 % p-metyyli 212-215°C 34 %

p-asetyyliamino 255-256°C 51 S

o-kloori 219-220°C 42 % p-fluori 238-240°C 54 % m-kloori 241-242°C 46 % o,p-dikloori 264-265°C 40 % p-dimetyyliamino 264-265°C 48 % p-nitro > 300°C 34 % p-metyyli 220-222^0 31 % p-bromi 235-236°C 44 %

Saattamalla 4-hydroksi-2-metyylimerkapto-5-nitropyrimidiini reagoimaan alifaattisten tai aralifaattisten amiinien kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä nitroryhmä saadaan seuraavat pyrimidiinit: _R_Saanto_Sp, -piste

CH2=CH~CH2NH 43 % Sintr. alk. 80°C

HC=C-CH2NH 48,5 % 186-187°C

Syklopropyyliamino 58 % 246°C

Syklobutyyliamino 41 % 261°C

Syklopentyyliamino 52 % 270°C

Sykloheksyyliamino 41 % Sintr. alk. 170°C

Dimetyyliamino 58 % 225°C

Morfolino 59 % 175-18SOC

Metyyliamino 52 % 196-198°C

Bentsyyliamino 40 % Sintr. alk. 140°C

p-klooribentsyyliamino 39 % Sintr. alk. 90°C

Esimerkki C 6 8 2 3 7 31 1) 5-bentsoyyliamino-4-hydroksi-2-metyylimerkapto-pyrimidiini 120 g 2-fenyyli-4-etoksimetyleeni-5-okso-2-oksatsoliinia (0,55 moolia), 115 g S-metyyli-isotiourea-sulfaattia ja 99 g natrium-asetaattia kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden 2 litrassa absoluuttista etanolia. Etanoli poistetaan tyhjiössä ja jäännös sekoitetaan 3 litraan jäävettä. Erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen 1,2 litrasta jääetikkaa.

Saanto: 87 g (60 %)

Sp.: 270°C

2) 5-amino-2-sykloheksyylimetyyliamino-4-hydroksi-pyrimidiini

Seos, jossa on 10,2 g sykloheksyylimetyyliamiinia (0,09 moolia) ja 5,4 g jääetikkaa (0,09 moolia), ja 7,8 g edellä olevaa yhdistettä sulatetaan 1 tunti 180°C:ssa. Jäännös hierretään 50 %:sen etanolin kanssa ja erotetaan imulla.

Saanto: 8,6 g (88 %)

Syntynyttä tuotetta kuumennetaan 1 tunti refluksoiden 100 ml:ssa väkevää suolahappoa, saostunut bentsoehappo poistetaan eetterillä ja pH säädetään arvoon 6,5 väkevällä natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen. Syntynyt tuote erotetaan imulla.

Saanto: 4,8 g (84 %)

Sp.: Haj. > 90°C

Siinä tapauksessa, että R = substituoitu anilino, bentsoyyliryhmän lohkaiseminen suoritetaan mieluummin väkevän rikkihapon ja jääetikan seoksella.

Tällä menetelmällä valmistettiin seuraavat pyrimidiinit: 68237 32 nh2

1 ^OH

f^V

Nv N

Y

NH

R2 R4 r3 R2_j R3_, R4__Saanto_Sp. -piste_

p-CF3 51 % 214°C

P-C2H5 61 % 224-225°C

p-CH(CH3)2 54 % 200-202°C

p-CH3CO 67 % > 300°C

p-H2NCO 61 % 279-280°C

p-CN 44 % 246-250°C

m,m-Cl 42 % 280-282°C

p-CH3SO 51 % 259-260°C

tai NH2 . iV" __N N ---—---— i

R

Etyyliamino 41 % Haj. > 150°C

Propyyliamino 56 % 141-144°C

Isopropyyliamino 52 % 138-140°C

Butyyliamino 34 % 146-148°C

Isobutyy.liamino · 48 % 162-163°C

Esimerkki D 6 82 3 7 33 D-«t-[ 3- (2-p-kloorianilino-4-hydroksi~5-pyrimidyyli ) -ureido] -fenyyliqlysiini _._ 2,36 g (0,01 moolia) 5-amino-2-p-kloorianilino-4-hydroksipyri-midiiniä, liuotettiin lämmössä 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin 1,35 ml trietyyliamiinia. Tämä liuos lisättiin jäillä jäähdytettyyn fosgeeniliuokseen. Liuos tiputetaan 0 - 5°C:ssa liuokseen, joka sisältää 1,73 g D-rf-fenyyli-glysiinin natriumsuolaa 50 ml:ssa 80 %:sta vesipitoista tetrahydrofuraania. Liuoksen pH pidetään lisäyksen aikana välillä 9,5 - 10 lisäämällä 2n natriumhydroksidia. Liuos pidetään 1 tunti 5°C:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion jälkeen poistetaan tetrahydrofuraani alipaineessa ja jäljelle jäänyt vesifaasi ravistellaan kaksi kertaa etikkahappoetyyli-esterin kanssa pH-arvossa 7,5. Sen jälkeen pH säädetään arvoon 1,5 jäissä jäähdyttäen (laimea suolahappo). Vesifaasi ravistellaan kaksi kertaa 100 ml:n kanssa etikkahappoetyyli-esteriä. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Orgaaniseen faasiin lisätään laskettu määrä 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa, jolloin erottuu vetisiä kiteitä, jotka erotetaann imulla ja kuivataan. Saanto: 2,57 g (56 %).

Analogisesti voidaan valmistaa: D-0(- [ 3-( 2-m,p-dikloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -fenyyliglysiini-natrium D—o(- (3- (2-p-bromianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido] -fenyyliglysi ini II. Lopputuotteen valmistaminen Esimerkki 1 D-&- [3-(4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido]-p-hydroksibentsyyli-penis il li ini-n atrium__ 34 68237 1.1 g (0,01 moolia) 4-hydroksi-5-amino-pyrimidiiniä liuotetaan lämmittäen 800 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään 1,35 ml trietyyliamiinia (0,01 moolia). Seos tiputetaan 0°C:ssa liuokseen, joka sisältää 1,05 g (0,01 moolia) fosgeenia 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Saatu seos haihdutetaan sen jälkeen tyhjiössä noin 100 ml:ksi.

4.2 g (0,01 moolia) amoksisilliini-trihydraattia lietetään 60 ml:aan 80 %:sta vesipitoista tetrahydrofuraania ja lietteeseen lisätään 0°C:ssa hitaasti trietyyliamiinia, kunnes liukeneminen on tapahtunut täydellisesti. Tämän jälkeen tiputetaan jäissä jäähdyttäen edellä valmistettu liuos, jolloin pH pidetään arvossa 7,5 lisäämällä trietyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 1 tunti 5°C:ssa ja tunti huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan tyhjiössä. Laimennetaan vedellä 50 ml:ksi ja ravistellaan kaksi kertaa 50 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä pH-arvossa 7,0. Sen jälkeen vesifaasi peitetään 300 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä ja säädetään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen pH-arvoon 2,0 2n suolahapolla. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi ravistellaan vielä kerran 50 ml:n kanssa etikkahappoetyyliesteriä, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhj iössä kuiviin, Jäljelle jääneeseen tuotteeseen lisätään liuos, jossa on 1,28 g (0,007 moolia) natriumheksanoaattia 25 ml:ssa kuivaa metanolia, jolloin se liukenee. Liuokseen lisätään sekoittaen 300 ml kuivaa dietyylieetteriä. Saostunut kiinteä tuote erotetaan imulla ja kuivataan tyhjiössä.

Saanto: 3,26 g (62 %)

Rf: 0,54 IR-spektri : 1770, 1650, 1600, 1490 cm“l NMR-spektri: (DMSO + CD3OD): signaalit, ppm: 1,55 (d, 6H), 4,05 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,9 (1H), 8,6 (1H).

Esimerkki 2 35 68237 D-d-|3-(4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureidoJ-bentsyylipenisilliini-natrium____ 1,1 9 (0,01 moolia) 4-hydroksi-5-amino-pyrimidiiniä, 20 ml heksa-metyylidisilatsaania ja muutama rae ammoniumsulfaattia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen ylimääräinen heksametyylidisilat-saani poistetaan typellä. Jäännös liuotetaan 30 mitään absoluuttista tetrahydrofuraania, liuokseen lisätään 1,38 ml trietyyliamiinia ja seos tiputetaan jäissä jäähdyttäen liuokseen, jossa on 1 g fosgeenia 50 mltssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen sekoitetaan noin 1 tunti 0°C:ssa. Trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan suodattamalla typen alla ja liuos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin.

4 g ampisilliinitrihydraattia (0,01 moolia) ja 2,5 ml trietyyliamiinia liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia. Liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja jäähdytetään 0°C:een. Tämä jälkeen tiputetaan edellä saadun kiinteän tuotteen liuos 80 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Saatuun kiinteään tuotteeseen lisätään 50 ml etikkahappo-etyyliesteriä ja 50 ml vettä ja pH-arvo säädetään arvoon 7,5.

Vesifaasi ravistellaan vielä kaksi kertaa pienen määrän kanssa etikkahappoetyyliesteriä. Tämän jälkeen vesifaasi päällystetään 500 ml:11a etyyliasetaattia ja jäissä jäähdyttäen säädetään hitaasti pH-arvo laimealla suolahapolla arvoon 2,0. Niukkaliukoinen tuote erotetaan suodattamalla ja vesifaasti ravistellaan vielä kerran 100 ral:n kanssa etikkahappoetyyliesteriä. Kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen valmistetaan natriumsuola esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

Saanto: 2,45 g (48 %)

Rf: 0,57 IR-spektri : 1770, 1660, 1610, 1525 cm"1 NMR (D2o)-signaalit, ppm: 1,4 (3H), 1,5 (3H), 4,25 (1H), 5,3 - 5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,3 (1H), 8,6 (1H).

Esimerkki 3 68237 36 D-C<- [ 3-( 4-hydroksi-2-metyyli-5-pyrimidyyli )-yreido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium________.

Esimerkin 1 mukaisesti lähdettiin 2,5 gssta 5-amino-4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiiniä (0,02 moolia), joka ensin saatettiin reagoimaan 2,1 gsn kanssa fosgeenia ja 2,7 ml:n kanssa trietyyliamiinia ja sen jälkeen 8,5 gsn kanssa amoksilliini-trihydraattia (0,002 moolia). Saanto: 6,45 g natriumsuolaa (60 %)

Rf: 0,55 IR-spektri : 1770, 1660, 1610, 1545 cm"1 NMR-spektri (D20)-signaalit, ppm: 1,45 (6H), 2,4 (3H), 4,2 (1H), 5.3 (1H), 5,45 (2H), 6,9 (2H), 7,35 (2H), 8,3 (1H).

Esimerkki 4 D—oi— [ 3-(4-hydroksi-2-metyyli-5-pyrimidyyli )-ureido) -bentsyyli-penisilliini-natrium_

Esimerkin 1 mukaisessa valmistuksessa käytettiin 750 mg (0,006 moolia) esimerkin 4 pyrimidiiniä, 0,8 ml trietyyliamiinia, 600 mg fosgeenia sekä 2,25 g (0,006 moolia) ampisilliini-natriumsuolaa. Saanto: 1,76 g natriumsuolaa (56 *) IR-spektri : 1770, 16670, 1610, 1530 cm”1 NMR-spektri (D2O) signaalit, ppm: 1,50 (6H), 2,45 (3H), 4,15 (1H), 5.3 - 5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,3 (1H).

Esimerkki 5 D-«<- [ 3-( 2-syklopropyyli-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ 18,2 g 5-amino-2-syklopropyyli-4-hydroksi-pyrimidiiniä (0,12 moolia) liuotetaan lämmittäen 800 mlsaan absoluuttista tetrahydrofuraania ja lisätään 16,5 ml trietyyliamiinia. Tämä liuos tiputetaan 0°C:ssa liuokseen, joka sisältää 12 g fosgeenia 250 mlsssa absoluuttista 68237 tetrahydrofuurania. Sekoitetaan jäissä jäähdyttäen edelleen noin 30 minuuttia. Sen jälkeen liuoksen läpi johdetaan typpeä reagoimattoman fosgeenin poistamiseksi.

50,4 g amoksisilliini-trihydraattia suspendoidaan 1,6 litraan vesipitoista 80 %:sta tetrahydrofuraania ja jäähdytetään 0°C:een. Sen jälkeen lisätään niin paljon trietyyliamiinia, että syntyy liuos (16,5 ml). 60 minuutin sisällä lisätään tiputtamalla edellä valmistettu suspensio, jolloin pH-arvo pidetään 7,5 trietyyliamiinilla. Lisätään edelleen 100 ml vettä ja reaktioseos pidetään 1 tunti 0 - 2°C:ssa. Jäähdytys poistetaan ja sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa.

Tämän jälkeen lisätään 500 ml vettä ja tetrahydrofuraani poistetaan tyhjiössä. Jäljelle jäänyt vesifaasi pestään kaksi kertaa 280 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. laimennetaan jäävedellä 2,5 litraksi ja päälle laitetaan 6 litraa etikkahappoetyyliesteriä. Koko ajan sekoittaen lisätään hitaasti 2n suolahappoa pH-arvoon 2,0 asti, jolloin samalla lämpötila pidetään alle 5°C:ssa. Liukenematon tuote erotetaan suodattamalla ja erotetaan kerrokset. Vesifaasi pestään i vielä kerran 1 litralla etikkahappoetyyliesteriä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Tuote lietetään pieneen määrään vettä ja lietteeseen lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen tipottain n/10 natriumhydroksidia, kunnes pH-arvo on 6,8. Saatu liuos pakkaskuivataan.

Saanto: 60,2 g natriumsuolaa (89 %)

Rf: 0,71 IR-spektri: 1775, 1660, 1615, 1555 cm”l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 0,95 (4H), 1,55 (6H), 1,9 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,48 (1H).

Esimerkki 6 D-of- [ 3- (2-syklopropyy li-4-hydroksi-5-pyrimidyy li) -ureido] -bentsyyli-penisilliini-natrium_ __________ ~ “ ·Γ'' ' 38 68237 Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 4,0 g ampisilliini-trihydraattia sekä reaktiotuotetta, joka on saatu saattamalla reagoimaan 1,51 g (0,01 moolia) esimerkin 5 mukaista pyrimidiiniä, 1,0 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 4,2 g natriumsuolaa (78 %)

Rf: 0,74 IR-spektri: 1770, 1655, 1615, 1540 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 0,95 (4H), 1.55 (6H), 1,9 (1H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 7,45 (5H), 8,40 (1H).

Esimerkki 7 D-oC-(3- (4-hydroksi-2—{l '-metyyli-syklopropyyli^-5-pyrimidyyli )-ureido]-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,1 g amoksisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) ja reaktiotuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 0,83 g (0,005 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-(l’-metyyli-syklopropyyli)-pyrimidiiniä, 500 mg fosgeenia ja 0,67 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,54 g natriumsuolaa (53 %)

Rf: 0,70 IR-spektri; 1765, 1655, 1610, 1550 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 0,9 - 1,4 (7H), 1.55 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,50 (1H).

Esimerkki 8 D-*(- [3- (4-hydroksi-2-metyyliamino-5-pyrimidyyli) -ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 1,68 g (0,004 moolia) amoksisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 560 mg

II

39 68237 (0,004 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-metyyliamino-pyrimidiiniä, 400 mg £osgeenia ja 0,54 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 940 mg natriumsuolaa (43,5 %)

Rf: 0,45 IR-spektri: 1770, 1650, 1600, 1530 cm"l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6h), 2,75 (3H), 4,0 (1H), 5,4 (3H), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).

Esimerkki 9 3- (4-hydroksi-2-metyyliamino-5-pyrimidyyli )-ureido) -bentsyyli-penisilli ini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 8 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 375 mg ampisilliini-natriumsuolaa (0,001 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 140 mg esimerkin 8 mukaista pyrimidiiniä, 100 mg fosgeenia ja 0,14 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 230 mg natriumsuolaa (43 %)

Rf: 0,41 IR-spektri: 1770, 1630, 1540 cm*"! NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 2,70 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,35 (5H), 8,15 (1H).

Esimerkki 10 D-ö(- [ 3- (2-etyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli) -ureidol -p-hydroksi-bentsyylipenisiliiini-natrium__ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 6,3 g (0,015 moolia) amoksisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,31 g (0,015 moolia) 5-amino-2-etyyliamino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 1,5 g fosgeenia ja 2,05 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 4,9 g natriumsuolaa (57,5 %) 40

Rf: 0,46 6 8 2 3 7 IR-spektris 1770, 1650, 1530 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,5 (9H), 3,1 (2H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).

Esimerkki 11 D-oC- [3-(2-etyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureidol -bentsyyli-pe nisi Hi ini-natrium_· Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 10 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 3,75 g ampisilliini-natriumia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,53 g esimerkin 10 pyrimidiiniä (0,01 moolia), 1,0 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 2,48 g natriumsuolaa (51 S)

Rf: 0,49 IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1555 cm-* NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,50 (3H), 1,55 (6H) , 3,1 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,4 (5H), 8,15 (1H).

Esimerkki 12 D-o(- [3- (4-hydroksi-2-propyyliamino-5-pyrimidyyli)-ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,1 g amoksisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 0,84 g 5-amino-4-hydroksi-2-propyyliamino-pyrimidiiniä (0,005 moolia), 0,5 g fosgeenia ja 0,68 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,69 g natriumsuolaa (58 %) IR-spektri: 1770, 1650, 1610, 1535 cnT1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,2 (3H), 1,55 (6H), 1,9 (2H), 3,2 (2H), 4,05 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,15 (1H).

Esimerkki 13 41 68237 D-c(- f 3— (4—hydroksi—2—propyyliamino-5-pyrimidyyli) -ureido] -bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,0 g ampisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 0,94 g esimerkin 12 pyrimidiiniä (0,005 moolia), 0,5 g fosgeenia ja 0,68 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,51 g natriumsuolaa (54 %) IR-spektri: 1765, 1650, 1605, 1545 cm~l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,25 (3H), 1,5 (6H), 1,9 (2H), 3,25 (2H), 4,0 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,5 (5H), 8,1 (1H).

Esimerkki 14 D-of- (3— (4—hydroksi—2—isopropyy liamino-5-pyrimidyy li) -ureido) -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium__ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,52 g amoksisilliini-trihydraattia (0,006 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,02 g 5-amino-4-hydroksi-2-isopropyyliamino-pyrimidiinia (0,006 moolia), 600 mg fosgeenia ja 0,82 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 2,17 g natriumsuolaa (62 %) IR-spektri: 1765, 1650, 1610, 1535 cm-* NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,2 (6H), 1,55 (6H), 3,6 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,20 (1H).

Esimerkki 15 D-Ä-[3-(4-hydroksi-2-isopropyyliaraino-5-pyrimidyyli)-ureido]-bentsyylipenisilliini-natrium__ 42 682 37 Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 4,9 g ampisilliini-trihydraattia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,68 g esimerkin 14 pyrimidiiniä, 10 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia. Saanto: 3,62 g natriumsuolaa (64 %) IR-spektri: 1765, 1655, 1610, 1540 cnr* NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,2 (6H), 1,5 (6H), 3,65 (1H), 4,0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,45 (5H), 8,15 (1H).

Esimerkki 16 D-0(- [3- (4-hydroksi-2-isobutyyliamino-5-pyrimidyyli )-ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 1,68 g amoksisilliini-trihydraattia (0,004 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 650 mg (0,004 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-isobutyyliamino-pyrimidiiniä, 400 mg fosgeenia ja 0,54 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,55 g natriumsuolaa (65 %) IR-spektri: 1770, 1650, 1610, 1540 cm”l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,0 (6H), 1,55 (6H), 1,8 (1H), 3,0 (2H), 4,05 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,25 (2H), 8,2 (1H).

Esimerkki 17 D-o(-[3-(4-hydroksi~2-isobutyyliamino-5-pyrimidyyli )-ureido]-bentsyyli-penisilliini-natrium__ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena 2,0 g ampisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 0,91 g esimerkin 16 mukaista pyrimidiiniä (0,005 moolia), 0,5 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,66 g natriumsuolaa (57 %)

II

68237 43 IR-spektri; 1765, 1655, 1610, 1545 cm-1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,0 (6H) 1,5 (6H), 1,85 (IK), 3,1 (2H), 4,0 (1H), 5.45 (3H), 7,45 (5H) , 8,15 (1H).

Esimerkki 18 D-c(- (3- ( 2-butyy liamino-4-hydroksi-5-pyrimidyy li ) -ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilli ini-natrium__ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 4,2 g (0,01 moolia) amoksisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,82 g 5-amino-2-butyyli-amino-4-hydroksi-pyrimidiiniä (0,01 moolia), 1,0 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 2,85 g natriumsuolaa (49 %) IR-spektri: 1765, 1655, 1610, 1540 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 0,9 (3H), 1.4 (6H), 1,5 (6H), 3,0 (2H), 4,05 (1H), 5.45 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,2 (1H).

Esimerkki 19 D-o(- [3-- ( 2-butyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -bentsyylipenisiiliini-natrium___ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 18 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 4,0 g ampisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,82 g (0,01 moolia) esimerkin 18 pyrimidiiniä, 1,0 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 3,02 g natriumsuolaa (52 %) IR-spektri: 1765, 1650, 1610, 1535 cm'1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 0,9 (3H), 1.5 (10H), 2,9 (2H), 4,0 (1H), 5,4 (3H), 7.45 (5H), 8,15 (1H).

44

Esimerkki 20 68237 D-oi-[3- (2-allyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,1 g amoksisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 840 mg (0,005 moolia) 2-allyyliamino-5-amino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 500 mg fosgeenia ja 0,67 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,92 g natriumsuolaa (66 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1550, 1510 cm"l NMR-spektri (DMSO + DC3OD) signaalit, ppm: 1,5 (6H), 3,9 (2H), 3,95 (1H), 5,0 - 5,6 (m, 5H), 5,9 (m, 1H), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).

Esimerkki 21 D—c(— [ 3- (2-allyy liamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -bentsyyli-penisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 20 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 1,85 g ampisilliini-natriumia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 840 mg esimerkin 20 pyrimidiiniä, 500 mg fosgeenia ja 0,67 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,7 g natriumsuolaa (60 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1550 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,5 (6H), 3,95 (2H), 4.0 (1H), 5,0 - 5,3 (m, 5H>, 6,0 (m, 1H), 7,4 (5H), 8.1 (1H).

Esimerkki 22 D-d-(3-(4-hydroksi-2-propargyyliamino-5-pyrimidyyli)-ureidol-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium__ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöai- 45 6823? neena käytetään 8,3 g amoksisilliini-trihydraattia (0,02 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 3,28 g (0,02 moolia) 5-amino-4-hydröksi-2~propargyyliamino-pyrimidiiniä, 2.05 g fosgeenia ja 3,70 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 6,95 g natriumsuoiaa (60 %) IR-spektri: 1765, 1655, 1610, 1540 cm“l NMR-spektri (D2O) signaalit, ppm: 1,5 (6H), 2,6 (1H), 3,9 (1H), 4,15 (2H), 5,5 (3H), 6,9 (2H), 7,3 (2H), 8,05 (1H).

Esimerkki 23 D-o(- [ 3- (4-hydroksi-2-propargyyliamino-5-pyrimidyyli }-ureido] -bentsyylipenisilliini-natrium____ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 3,7 g ampisilliini-natriumia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,64 g (0,01 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-propargyyliamino-pyrimidiiniä, 1.05 g fosgeenia ja 1,37 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 2,85 g natriumsuoiaa (50,5 %) IR-spektri: 1765, 1650, 1605, 1545 cm”* NMR-spektri (D2O) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 2,55 (1H), 3,95 (1H), 4,15 (2H), 5,45 (3H), 7,5 (5H) 8,1 (1H).

Esimerkki 24 D-°(- [ 3- (2-dimetyy liamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli) -ure ido] -p-hydroksi-bent3yylipenisilliini-natrium_ 1,74 g D- -[3-(2-p-dimetyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli>-ureido]-p-hydroksi-fenyyliglysiiniä ja 500 g N-metyyli-morfoliinia liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja 10 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia. Jäähdytetään -150C:een ja liuokseen tiputetaan liuos, jossa on 550 mg (0,0055 moolia) kloori-muurahaishappoetyyliesteriä 5 ml:ssa absoluuttista tetrahydro- 68237 46 furaania. Kirkasta liuosta sekoitetaan 30 minuuttia -10°C:ssa.

Sen jälkeen tähän lisätään tipottain liuos, jossa on 1,58 g 6-aminopenisillaanihappo-trietyyliammoniumsuolaa (0,005 moolia) 20 mlsssa metyleenikloridia siten, että lämpötila ei nouse yli -10°C. Annetaan reagoida edelleen 1 tunti -5°C;ssa, 1 tunti 5°C:ssa ja 1 tunti huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, lisätään 50 ml vettä ja säädetään pH arvoon 7,0.

Vesifaasi ravistellaan kaksi kertaa etyyliasetaatin kanssa, peitetään sen jälkeen 200 ml:11a etyyliasetaattia ja lisätään jäähdyttäen ja sekoittaen laimeaa suolahappoa, kunnes pH-arvoksi saadaan 2,0. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, vesifaasi ravistellaan vielä kaksi kertaa 50 ml:n kanssa etyyliasetaattia, molemmat etyyliasetaatti-faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Vapaa happo muunnetaan natriumsuolaksi metanoli/eetterissä natriumheksanoaatilla.

Saanto: 1,62 g natriumsuolaa (57 %)

Rf: 0,46 IR-spektri: 1765, 1660, 1610, 1550, 1530 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H)r 3,1 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85 (2»>, 7,35 (2H), 8,2 (1H).

Esimerkki 25 D-tf- [3-(2-dimetyy liamirio-4-hydroksi-5-pyr imidyyli)-ureido]-bentsyylipenisi11iini-natrium Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 24 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 3,16 g 6-aminopenisillaanihappo-trietyyliaroroonium-suolaa (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 3,32 g (0,01 moolia) D-<tf-[3-(2-dimetyyliainino-4-hydroksi- j 5-pyrimidyyli)-ureido]-fenyyliglysiiniä (0,01 moolia), 1,0 g N-metyylimorfoliinia ja 1,1 g kloorimuurahaishappoetyyliesteriä (0,01 moolia).

Saanto: 2,52 g natriumsuolaa (46 %)

Rf: 0,44 IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1555 cm“l 68237 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 3,05 (2H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,4 (5H), 8,25. (1H).

Esimerkki 26 D-<£ [3-(2-syklopropyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido]-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin·esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 4,2 g amoksisilliini-trihydraattia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,66 g (0,01 moolia) 5-amino-2-syklopropyyliamino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 1,0 g fosgeenia ja 1,37 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 3,48 g natriumsuolaa (60 %)

Rf: 0,56 IR-spektri: 1770, 1665, 1540 cm-1 NMR—spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 0,5 (4H), 1.55 (6H), 3,7 (1H), 4,0 (1H), 5,5 (3H), 6,9 (2H), 7,35 (2H), 8,25 (1H).

Esimerkki 27 D-<(-[3-(2-syklopropyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido]-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 3,75 g ampisilliini-natriumia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,66 g esimerkin 26 mukaista amiinia (0,01 moolia), 1,0 g fosgeenia ja 1,37 ml trietyyliamiinia. Saanto: 29,3 g natriumsuolaa (52 %)

Rf: 0,59 IR-spektri: 1765, 1660, 1610, 1525 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 0,6 (4H), 1.55 (6H), 3,75 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,20 (1H).

Esimerkki 28 48 68237 D-of-[ 3-( 2-syklobutyyliaminor4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena valmistettiin 420 mg amoksisilliini-trihydraattia (0,001 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 180 mg 5-amino-2-fosgeenia ja 0,14 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 290 mg natriumsuolaa (59 %)

Rf: 0,59

Esimerkki 29 D-C(-[3-(2-syklopentyyliamino-4-hydroksi-pyrimidyyli)-ureido) -p-hydroksi-bentsyylipenisilli ini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 840 mg amoksisilliini-trihydraattia (0,002 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 390 mg (0,002 moolia) 5-amino-2-syklopentyyliamino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 200 mg fosgeenia ja 0,27 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 610 mg natriumsuolaa (50 %)

Rf: 0,61 IR-spektri: 1770, 1660, 1615, 1540 cra”l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,2 - 2,2 (m, 14H), 3,8 (1H), 4,1 (1H), 5,5 (3H), 6,9 (2H), 7,4 (2H), 8,3 (1H).

Esimerkki 30 D-«f- (3- (2-syk lopentyy liamino-4-hydroksi-5-pyrimidyy li) -ureido] -bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöai-nena käytetään 750 mg arnpisilliini-natriumia (0,002 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 380 mg 49 68237 (0,002 moolia) esimerkin 29 amiinia, 200 mg fosgeenia ja 0,27 ml trietyyliemiinia.

Saanto: 685 mg natriumsuolaa (56 %)

Rf: 0,61 IR-spektri: 1770, 1660, 1615, 1545 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,0 - 2,3 (m, 14H), 3.75 (1H), 4,1 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,4 (5H), 8,25 (1H).

Esimerkki 31 D-of- [3- (2-sykloheksyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilli ini-natrium_______ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 4,2 g amoksilliini-trihydraattia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,1 g (0,01 moolia) 5-amino-2-sykloheksyyliamino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 1,0 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 4,12 g natriumsuolaa (65,5 %)

Rf: 0,63 IR-spektri: 1770, 1665, 1620, 1525 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,0 - 2,2 (m, 16H), 3.75 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,30 (1H).

Esimerkki 32 D-o(-[3-(2-sykloheksyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 1,85 g (0,005 moolia) ampisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,07 g (0,005 moolia) esimerkin 31 amiinia, 500 mg fosgeenia ja 0,67 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,78 g natriumsuolaa (57,5 %) 50 68237

Rf: 0r65 IR-spektri: 1765, 1650, 1545, 1510 cm-1 NMNR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,1 - 2,2 (m, 16H), 3,7 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (211),5,45 (1H), 7,4 (5H), 8,25 (1H).

Esimerkki 33 D -of- [ 3- (4-hydroksi-3-morfolino-5-pyrimidyyli) -ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ TSmä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 4,2 g amoksisilliini-trihydraattia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,96 g (0,01 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-morfolino-pyrimidiiniä, 1,0 g fosgeenia ja 1,37 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 3,72 g natriumsuolaa (61 %) IR-spektri: 1770, 1650, 1600, 1530 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,50 (6H), 3.5 (4H), 3,7 (4H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5.5 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,2 (1H).

Esimerkki 34 D-o<- [ 3- (4-hydroksi-2-morfolino-5-pyrimidyyli)-ureido] -bentsyyli-penisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,0 g (0,0054 moolia) ampisilliini-natriumia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,06 g (0,0054 moolia) 5-amino—4-hydroksi-2-morfolino-pyrimidiiniä, 550 mg fosgeenia ja 0,75 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,62 g natriumsuolaa (49 %) IR-spektri: 1770, 1655, 1605, 1530 cm»-1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 3,45 (4H), 3,70 (4H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,45 (5K), 8,15 (1H).

11

Esimerkki 35 6 8 2 3 7 51 D-c*-[3- (2-anilino-4-hydroksi-5-pyrimidinyyli )-ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_____________ 600 mg (0,003 moolia) 5-amino-2-anilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä ja 300 mg trietyyliamiinia liuotetaan kuumassa absoluuttiseen tetrahydrofuraaniin. Tämä seos lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen liuokseen, jossa on 305 mg fosgeenia 50 mlsssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan edelleen puoli tuntia ja haihdutetaan tämän jälkeen tyhjiössä noin 50 ml:ksi. Seos tiputetaan jäähauteella jäähdyttäen liuokseen, joka on valmistettu kylmässä trietyyliamiinin kanssa ja joka sisältää 1,26 g amoksisilliini-trihydraattia (0,003 moolia) 60 ml:ssa 80 %:sta tetrahydrofuraania. Tällöin pH pidetään trietyyliamiinilla arvossa noin 7,5. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 1 tunti 5°C:ssa ja yksi tunti huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan tyhjiössä, täytetään vedellä noin 50 ml:ksi ja tiputetaan kaksi kertaa etikkahappoetyyliesterissä arvossa pH 7,0. Tämän jälkeen jäähdytetään jäillä, peitetään 200 ml:11a etikkahappo-etyyliesteriä ja pH säädetään arvoon 2,0 laimealla suolahapolla samalla voimakkaasti sekoittaen. Orgaaninen faasi erotetaan, vesi-faasi uutetaan vielä kerran 50 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäljelle jäänyt kiinteä tuote liuotetaan pieneen määrään etanolia, lisätään natriumheksanoaattia ja natriumsuolaa saostetaan lisäämällä absoluuttista eetteriä. Saanto: 1,46 g (79 %) IR-spektri: 1775, 1660, 1610, 1540 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (3H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (m, 7H), 8,35 (1H).

Esimerkki 36 D—of— (3-( 2-anilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -bentsyyli-penisilliini-natrium_ _ Il 52 68237

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2,0 g (0,005 moolia) ampisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,0 g (0,005 moolia) 5-amino-2-anilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä ja 500 mg fosgeenia.

Saanto: 2,25 g (75 %) natriumsuolaa IR-spektri: 1775, 1660, 1610, 1540 cm”l NMR-spektri: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,6 (1H), 7,3 (m, 10H), 8,40 (1H).

Esimerkki 37 D- d- [3-(2-p-kloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido]-p-hydroksibentsyylipenisilli ini-natrium_

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 1,68 g (0,004 moolia) amoksisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 940 mg (0,004 moolia) 5-amino-2-p-kloorianilino-4-hydroksipyrimidiiniä, 410 mg fosgeenia ja 400 mg trietyyliamiinia.

Saanto: 2,1 g (81 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1540, 1515 cm“l NMR-spektri: (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,6 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,9 (d, 2H), 8,45 (1H).

Esimerkki 38 D-c(- [ 3- (2-p-kloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -bent syy lipenis i 11 i ini-natrium___ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 3,75 g ampisilliini-natriumia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,36 g esimerkin 37 pyrimidiiniä (0,01 moolia), 1,0 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 4,5 g natriumsuolaa (69 %) 68237 53 IR-spektri: 1770, 1650, 1610, 1540 cm-* NMR-spektri: (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,5.<3H), 7,5 (7H), 7,9 (2H), 8,4 (1H).

Esimerkki 39 D-ct- [ 3- (2-fluorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli) -ureido] -p-hydroksibentsyylipenisiHi ini-natrium_ 2,19 g (0,01 moolia) 5-amino-2-p-fluorianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 1,05 g fosgeenia ja 1,0 g trietyyliamiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 35 annetulla tavalla, 4,2 g (0,01 moolia) amoksisilliinia liuotetaan varovasti ja jäissä jäähdyttäen 80 ml:aan 80 %:sta vesipitoista tetrahydro-furaania käyttämällä apuna 10 ml 1 n natriumhydroksidia.

Edellä valmistettu liuos lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen syntyneeseen ampisilliini-natrium-suolaan. pH pidetään arvossa 7 lisäämällä tipottain n/10 natriumhydroksidia.

Jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 35 mukaisesti.

Saanto: 5,45 g natriumsuolaa (86 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1545, 1510 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,50 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,85 (d, 2H), 8,40 (1H).

Esimerkki 40 D-°(- [ 3- (2-p-f luorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli ) -ureido] -bentsyylipenisi11iini-natrium__

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 3,71 g (0,01 moolia) ampisilliini-natriumia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,20 g (0,01 moolia) 5-amino-2-p-fluorianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 1,05 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 5,24 g natriumsuolaa (85 %) 54 68237 IR-spektri; 1765, 1660, 1610, 1550, 1510 cm-1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4.05 (1H), 5,45. (q, 2H), 5,50 (1H), 6,90 (d, 2H), 7,55 (m, 7H), 8,35 (1H).

Esimerkki 41 D—¢(- [3-( 2-m,p-dikloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli) -ureido] -p-hydroksibentsyylipenisiHi ini-natrium__ Tämä penisilliini valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti siten, että lähtöaineena käytetään 405 mg 5-amino-2-m,p-dikloorianilino- 4-hydroksi-pyrimidiiniä (0,0015 moolia), 155 mg fosgeenia ja 0,2 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan 630 mg kanssa amoksisilliini-trihydraattia.

Saanto: 710 mg natriumsuolaa (69 %) IR-spektri: 1770, 1655, 1610, 1545, 1510 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4.05 (1H), 5,50 (q, 2H), 5,55 (1H), 6.85 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 8,5 (1H).

Esimerkki 42 D-o(- [3- (2-o-kloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -p-hydroksibentsyylipenisilliini-natrium_______

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 710 mg 5-amino-2-o-kloorianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä (0,003 moolia), 310 mg fosgeenia, 300 mg trietyyliamiinia ja 1,26 g amoksisilliini-trihydraattia (0,003 moolia).

Saanto: 1,79 g natriumsuolaa (91 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1540, 1515 cm-1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,10 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6.85 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 8,35 (1H).

li D-d-[3-(2-o-kloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido]- bentsyy1ipenisill iini-natrium_ 55

Esimerkki 43 68237

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti, mutta amoksisilliinin asemesta saatetaan reagoimaan 4,03 g (0,01 moolia) ampisilliini-trihydraattia ja 2,36 g (0,01 moolia) em. esimerkissä mainittua pyrimidiiniä.

Saanto: 5,35 g natriumsuolaa (82 %) IR-spektri: 1770, 1655, 1610, 1535, 1510 cm~l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,45 (m, 9H), 8,35 (1H).

Esimerkki 44 D-of- [ 3- (2-m-kloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli ) -ureido] -p-hydroksibentsyylipenisilli ini-natrium_ Tämä penisilliini saadaan, kun esimerkissä 35 kuvatulla tavalla annetaan reagoida keskenään 8,40 g amoksisilliini-trihydraattia (0,02 moolia) ja reaktiotuote, jonka valmistuksessa on käytetty 4,75 g 5-amino-2-m-kloorianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä (0,01 moclia) ja 2,05 g fosgeenia.

Saanto: 9,8 g natriumsuolaa (75 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1615, 1545, 1515 cm~l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H) , 4,0 (1H), 545 (q, 2H>, 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H).

7,50 (m, 6H), 8,40 (1H).

Esimerkki 45 D-o(- [ 3- ( 2-m-kloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyy li ) -ureido] -bentsyylipenisilli ini-natrium__

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2,87 g ampisilliini-trihydraattia (0,007 moolia), 1,65 c 56 68237 ( O , 007 mool ia) 5-amino-2-m-kloorianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä ja 700 mg fosgeenia.

Saanto: 3,19 g natriumsuolaa (72 %) IR-spektri: 1765, 1655, 1610, 1540, 1510 cm-1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,50 (q, 2H) , 5,55 (1H), 7,50 (τη, 9H), 8,35 (1H).

Esimerkki 46 D-o(- [ 3- ( 4-hydroksi-2-p-trif lucrimetyylianilino--5-pyrimidyyli )-ureido]-p-hydroksibentsyylipenisilliini-natrium_ 2.70 g (0,01 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-p-trifluorimetyylian i1ino-pyrimidiiniä, 1,05 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia saatetaan reagoimaan keskenään. Tämän jälkeen tuote saatetaan reagoimaan esimerkin 35 mukaisesti 4,20 g kanssa (0,01 moolia) am. o k s i s i 11 i i n i a .

Saanto: 6,0 g natriumsuolaa (88 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1550, 1515 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (1H), 6,85 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,40 (1H).

Esimerkki 4 7 D-0(- [ 3- ( 4-hydroks i -?-p-tr if luor imetyy liani 1 ino-5-pyi imidyy 1 i ) - urn ' do] - be n t syy li pe r. i_s i 1.1 i ini-natr ium___________

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 3.71 g ampisiliiini-natriumia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,70 g esimerkin 46 pyrimidiiniä i0,01 moolia' ja 1,05 g fosgeenia.

Saanto: 4,77 g natriumsuolaa (71 %) IR-spektri: 1765, 1655, 1610. 1550, 1515 cm-^· NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4.10 (!H), 5,50 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,55 (m, 9H), 8.35 (1H).

11 6 8 2 3 7 D-0(-[3- (4-hydroksi-2-p-metoksianilino-5-pyrimidyyli ) -ureido] -p- hydroksibentsyylipenisill i in i-natrium_____ 57

Esimerkki 48 Tämä penisilliini syntetisoidaan esimerkin 35 mukaisesti. Ensiksi annetaan reagoida keskenään 1,16 g 5-amino-4-hydroksi-2-p-metoksi-anilino-pyrimidiiniä (0,005 moolia), 500 mg fosgeenia ja 0,67 ml trietyyliamiinia. Syntynyt tuote ja 2,1 g amoksisilliini-trihyd-raattia (0,005 moolia) saatetaan reagoimaan keskenään esimerkin 35 mukaisesti. Jatkokäsittely suoritetaan siten, että syntynyt penisi11iinihappo saostetaan vedestä pH-arvossa 2,0, erotetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan. Sen jälkeen se muunnetaan tavalliseen tapaan natriumsuolaksi.

Saanto: 2,73 g (83 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1550, 1510 cm~l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 3.8 (3H), 4,1 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6.9 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,3 (1H).

Esimerkki 49 D-0(- [3- (4-hydroksi-2-p-metoksianilino-5-pyrimidyyli) -ureido]-bentsyylipenisilliini-natrium__ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,0 g ampisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,16 g esimerkin 48 pyrimidiiniä (0,005 moolia), 0,5 g fosgeenia ja 0,68 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 2,37 g natriumsuolaa (77 %) IR-spektri: 1170, 1660, 1605, 1540 cm-1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,50 (6H), 3,75 (3H), 4,05 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,0 (2H), 7,5 (7H) , 8,25 (1H).

Esimerkki 50 6 8 2 3 7 58 D-rt- {3-( 2-p-asetyyliaminoanilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli ) -ureido) -p-hydroksibentsyylipenisUllini-natrium_.__ Lähtöaineena käytetään 780 mg (0,003 moolia) 2-p-asetyyliamino-5-amino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 300 mg fosgeenia ja 0,41 ml tri-etyyliamiinia absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa. Syntynyt tuote ja 1,26 g (0,003 moolia) amoksisilliini-trihydraattia saatetaan reagoimaan keskenään esimerkin 35 mukaisesti. Reaktion jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan tyhjiössä, vesifaasi laimennetaan 50 mlrksi ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla pH-arvossa 7,0. Tämän jälkeen vesifaasi säädetäänn laimealla suolahapolla pH-arvoon 2,0 jäissä jäähdyttäen. Saostunut tuote erotetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan. Natriumsuola valmistetaan tavalliseen tapaan.

Saanto: 1,08 g natriumsuolaa (54 %) IR-spektri: 1770, 1655, 1610, 1545, 1510 cm“l NMR-spektri (OMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 2.05 (3H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,6 (?H), 8,3 (1H).

Esimerkki 51 D—of— [ 3- ( 2-p-asetyy liaminoanilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido) -bent syy lipenis i 11 i. in i-natrium_________ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 50 mukaisesti. Lähtöaineena käyteteiän 1,2 g ampisilliini-trihydraattia (0,003 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 780 mg (0,003 moolia) esimerkin 50 mukaista pyrimidiiniä, 300 mg fosgeenia ja 0,41 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 950 mg natriumsuolaa (51 %) IR-spektri: 1765, 1550, 1605, 1540, 1510 cm-1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,5 (6H), 2.05 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,5 (9H) 8,3 (1H), D—Of- [ 3- (2-o,p-dikloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -p- hydroksibentsyylipenisi lliini-natrium__________ 59

Esimerkki 52 68237

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 1,26 g amoksisilliinia (0,003 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 810 mg (0,003 moolia) 5-amino-2-o,p-dikloorianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 300 mg fosgeenia ja 0,4 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,40 g natriumsuolaa (68 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1615, 1555, 1520 cm'1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 8,40 (1H).

Esimerkki 53 D-of-f 3- (2-o,p-dikloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -bentsyylipenisilli ini-natrium__

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 4,03 g ampisilliini-trihydraattia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,71 g (0,01 moolia) esimerkin 52 mukaista pyrimidiiniä ja 1,05 g fosgeenia.

Saanto: 5,15 g natriumsuolaa (77 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1615, 1555, 1320 cm'1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H9, 5,55 (1H), 7,55 (m, 8H), 8,35 (1H).

Esimerkki 54 D—Of— [ 3- (2-p-bromianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli) -ureido) -p-hydroksibentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,1 g amoksisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) 60 68237 ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,4 g 5-amino-2-p-bromianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä (0,005 moolia), 500 mg fosgeenia ja 0,67 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 4,4 g natriumsuolaa (63 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1550, 1520 cm-1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (4H), 7,8 (2H), 8,35 (1H).

Esimerkki 55 D-c<- f 3- (2-p-etyylianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli ) -ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisi lliini-natrium_________ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 6,3 g amoksisilliini-trihydraattia (0,015 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 3,45 g 5-amino-2-p-etyylianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 1,5 g fosgeenia ja 2,05 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 7,15 g natriumsuolaa (94 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1550 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,2 (3H), 1,55 (6H), 2,5 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,75 (2H) , 7,5 (6H) , 8,2 (1H).

Esimerkki 56 D-c(— [ 3- (4-hydroksi-2-p-isopropyy liani 1 ino-5-pyrimidyyli ) -ureido]-p-hydroksibentsyy lipenisilii ini-natrium_______

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 1,22 g 5-amino-4-hydroksi-2-p-iropropyylianilino-pyrimidiiniä (0,005 moolia). Ensiksi saatetaan reagoimaan lähtöaine, 500 mg fosgeenia ja 0,67 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen tuote ja 2,1 g (0,005 moolia) amoksisilliinia saatetaan reagoimaan keskenään. Saanto: 2,75 g natriumsuolaa (83,5 %) IR-spektri: 1765, 1665, 1615, 1550, 1520 cm”1 li 61 68237 NMR-spektri {D2O) signaalit, ppm: 1,25 (d, 6H), 1,5 (d, 6H), 2.8 (m, 1H), 4,15 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6.9 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (1H).

Esimerkki 57 D-Of— [ ( 2-p-dimetyyliaminoanilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli ) -ureido] -p-hydroksibentsyylipenisiHi ini-natrium_

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 6,3 g amoksisilliini-trihydraattia (0,015 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan keskenään 3,65 g 5-amino-2-p-dimetyyliaminoanilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä (0,015 moolia), 1,55 g fosgeenia ja 2,05 ml trietyyliamiinia. Saanto: 6,3 g natriumsuolaa (64 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1615, 1540, 1510 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 3,05 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (1H), 6.9 (d, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 8,35 (1H).

Esimerkki 58 D-oi- [3- (2-dimetyyliaminoanilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli ) -ureido] -bent syy lipenisilli ini-natrium_____ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 1,92 g (0,00475 moolia) ampisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,16 g (0,00475 moolia) esimerkin 57 pyrimidiiniä, 500 mg fosgeenia ja 0,63 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 2,05 g natriumsuolaa (68 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1615, 1540, 1520 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 3,1 (6H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,45 (6H), 7,6 (2H), 8,3 (lH).

t

Esimerkki 59 D-tf- [ 3- (4-hydroksi-2-p-metyylianilino-5-pyrimidyyli )-ureido) -p- hydroksibentsyylipenisiniini-natrium__ 62 68237 Tämä penisilliini valmistetaan siten, että lähtöaineena käytetään 1,68 g (0,004 moolia) amoksisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 860 mg (0,004 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-p-metyylianilino-pyrimidiiniä, 405 mg fosgeenia ja 0,54 ml trietyyliamiinia. Jatkokäsittely tapahtuu siten, että ensiksi vesifaasi ravistellaan kaksi kertaa etikkahappoetyyli-esterin kanssa pH-arvossa 7,0, sen jälkeen peitetään etikkahappo-etyyliesterillä (100 ml) ja jäähdyttäen säädetään pH-arvoon 2,0 laimella suolahapolla. Saostunut tuote erotetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi ravistellaan kaksi kertaa etikkahappoetyyliesterin kanssa, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Saatu tuote on ensiksi saostuneen tuotteen kanssa identtinen DC-kromatografiän perusteella (n-butanoli-CH3C00H-H20 = 60:15:25). Molemmat jakeet muunnetaan yhdessä natriumsuolaksi.

Saanto: 1,89 g (74,5 %) IR-spektri: 1770, 1655, 1605, 1550, 1510 cm“^ NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,5 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (1H).

Esimerkki 60 D-«-[3-(4-hydroksi-2-p-metyylianilino-5-pyrimidyyli)-ureidol -bentsyylipenisilliini-natrium_

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti siten, että lähtöaineena käytetään 3,71 g (0,01 moolia) ampisilliini-natriumia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,15 g (0,01 moolia) esimerkin 59 mukaista pyrimidiiniä ja 1,05 g fosgeenia. Jatkokäsittelyssä seostetaan muodostunut penisilliini vedestä pH-arvossa 2,0, erotetaan imulla, pestään vedellä ja eetterillä ja kuivataan. Saanto: 4,3 g natriumsuolaa (69 %)

II

63 6 8 2 3 7 IR-spektri: 1765, 1655, 1610, 1550, 1510 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 2.3 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,35 (m, 7H), 7,7 (d, 2H), 8,35 (1H).

Esimerkki 61 D-tf- (3- (4-hydroks i-2-p—nitroanilino-5-pyrimidyyli)-ureido] -p-hydroksibentsyylipenisilli ini-natrium_ Tämä penisilliini valmistetaan siten, että lähtöaineena käytetään 630 mg amoksisilliini-trihydraattia (0,0015 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 365 mg 5-amino-4-hydroksi-2-nitroanilino-pyrimidiiniä (0,0015 moolia), 150 mg fosgeenia ja 0,20 ml trietyyliamiinia (1 litrassa absoluuttista tetrahydrofuraania).

Saanto: 440 mg natriumsuolaa (45 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1550, 1510 cm-1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6"', 4,10 (1H), 5,50 (q, 2H), 5,60 (1H), 6.90 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d 2H), 7.90 (d, 2H), 8,45 (1H).

Esimerkki 62 D-o(- [ 3- (2-p-hydroksianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli ) -ureido] -p-hydroksibentsyylipenisilliini-natrium__ Tämä penisilliini valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti s. etc.

lähtöaineena käytetään 840 mg (0,002 moolia) amoksisilliini-tiri-hydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 440 mg 5-amino-2-p-hydroksianilino-4-hydroksipyrimidiini.ä (0,002 moolia), 205 mg fosgeenia ja 0,27 ml trietyyliamiinia. Saanto: 755 mg (60 %) IR-spektri: 1765, 1660, 1610, 1550, 1510 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H) 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85 (m, 4H), 7.4 (m, 4H), 8,25 (1H).

Esimerkki 63 6 8 2 3 7 64 D-<X-[3-( 2-p-hydroksianilino:-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -bentsyylipenisilliini-natrium__

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2,0 g (0,005 moolia) ampisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,08 g (0,005 moolia) esimerkin 62 mukaista pyrimidiiniä, 505 mg fosgeenia ja 0,67 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,48 g natriumsuolaa (48 %) IR-spektri: 1765, 1660, 1610, 1550, 1510 cm“^ NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,5 (m, 7H), 8,30 (1H).

Esimerkki 64 D-Ä-[3-(4-hydroksi-2-p-metyylisulfonyylianilino-pyrimidyyli)-ureido]-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 3,5 g amoksisilliini-trihydraattia (0,0083 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,35 g (0,0085 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-metyylisulfonyyli-pyrimidiiniä, 850 mg fosgeenia ja 1,16 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 3,95 g natriumsuolaa (69,5 %) IR-spektri: 1770, 1650, 1600, 1535 cm”l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 2,9 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,75 (2H), 7,35 (4H), 7,65 (2H), 8,30 (1H).

Esimerkki 65 D-cf-[3- (2-p-asetyylianilino-4-hydroksi-5—pyrimidyyli)—ureidol-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöai- Λ 11 65 68237 neena käytetään 4,2 g (0,01 moolia) amoksisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,44 g (0,01 moolia) 2-p-asetyylianilino-5-amino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 1,0 g fosgeenia, 1,37 g trietyyliamiinia.

Saanto: 3,83 g natriumsuolaa (58 %} IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1540 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 2.1 (3H), 4,05 (1H), 5,30 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,35 (4H), 7,6 (2H), 8,35 (1H).

Esimerkki 66 D-tf- [ 3- (2-p-aminokarbonyylianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido]-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium__ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,1 g amoksisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,23 g (0,005 moolia) 5-amino-2-p-aminokarbonyylianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 500 mg fosgeenia ja 0,67 m trietyyliamiinia.

Saanto: 2,45 g natriumsuolaa (74 %) IR-spektri: 1770, 1650, 1600, 1530 cm-*· NMR-spektri UDMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4.1 (1H), 5,3 (q, 2H), 5,4 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (4H), 7,55 (2H), 8,25 (1H).

Esimerkki 67 D—of- (3— (2-p-syananilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido] -p-hydroksibentsyylipenisilliini-natrium___ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 600 mg amoksisilliini-trihydraattia (0,00153 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 350 mg (0,0016 moolia) 5-amino-2-p-syananilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä.

160 mg fosgeenia ja 0,22 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 490 mg natriumsuolaa (50 %) 66 68237 IR-spektri: 2215, 1770, 1650, 1600, 1550 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,50 (6H), 4.0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7.4 (4H), 7,75 (2H), 8,40 (1H).

Esimerkki 68 D-d- [3-(2-m,m-dikloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido]-p-hydroksi-bentsyylipenisiHiini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 1,0 g amoksisilliini-trihydraattia (0,00237 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 670 mg 5-amino-2-m,m-dikloorianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä (0,0024 moolia), 240 mg fosgeenia ja 0,34 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,55 g natriumsuolaa (78,5 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1600, 1540 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4.1 (1H), 5,55 (3H), 6,9 (2H), 7,1 (1H), 7.4 (2H), 8,0 (2H), 8,5 (1H).

Esimerkki 69 D-Ä-[3-(2-m,m-dikloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido] -bentsyylipenisilli ini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 1,34 g (0,0036 moolia) ampisilliini-natriumia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,02 g (0,0036 moolia) esimerkin 68 mukaista amiinia, 360 mg fosgeenia ja 0,5 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,23 g natriumsuolaa (59 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1530 cm”1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4.05 (1H), 5,4 (2H), 5,55 (1H), 7,1 (1H), 7,4 (5H), 7,9 (2H), 8,45 (1H).

II

Esimerkki 70 6 82 3 7 67 D-o6-[3- (2-m,p-dihydroksianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli ) -ureido] -p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 840 mg (0r002 moolia) amoksisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 460 mg (0,002 moolia) 5-amino-2-m,p-dihydroksianilino-4-hydroksi-pyrimi-diiniä, 200 mg fosgeenia ja 0,27 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 790 mg natriumsuolaa (60 %) IR-spektri: 1765, 1660, 1610, 1545 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6.85 - 7.5 (m, 7H), 8,25 (1H).

Esimerkki 71 D-c(- [3- (2-m,p-dihydroksianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli) -ureido] -bentsyylipenisilli ini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 70 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,0 g ampisilliini-natriumia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,15 g (0,005 moolia) esimerkin 70 pyrimidiiniä, 0,5 g fosgeenia ja 0,68 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 1,59 g natriumsuolaa (52 %) IR-spektri: 1765, 1650, 1600, 1545 cm"^ NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6.85 - 7,6 (m, 8H), 8,2 (1H).

Esimerkki 72 D-Of- [3- (4-hydroksi-2-p-me tyyli su lf inyy liani lino-5-pyrimidyy li) -ureido]-p-hydroksibentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti, Lähtöai- 68 6 8 2 3 7 neena käytetään 2,1 g amoksisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,32 g 5-amino-4-hydroksi-2-p-metyyiisulfinyylianilino-pyrimidiiniä, 500 mg fosgeenia ja 0,68 ml trietyyliamiinia.

Saanto 2,1 g natriumsuolaa (65 %) IR-spektri: 1770, 1655, 1610, 1545 cm"1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 2,75 (3H), 4.05 (1H), 5,5 (3H), 6,8 - 7,9 (ro, 8H), 8,25 (1H).

Esimerkki 73 D-of- [ 3- (2-p-sulfamoyylianilino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli )-ureido) -p-hydroksibentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 4,2 g amoksisilliini-trihydraattia ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,8 g (0,01 moolia) 5-amino-3-p-sulfamoyylianilino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 1,0 g fosgeenia ja 1,35 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 4,25 g natriumsuolaa (62 %) IR-spektri: 1765, 1660, 1610, 1540 cm“l NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4.05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 7,6 (2H) , 7,95 (2H), 8,3 (1H).

Esimerkki 74 D—of— (3- (2-bentsyy liamino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli) -ureido] -p-hydroksibentsyylipenisilliini-natrium_ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 2,1 g amoksisilliini-trihydraattia (0,005 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 1,08 g (0,005 moolia) 5-amino-2-bentsyyliamino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 500 mg fosgeenia ja 0,67 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 2,03 g natriumsuolaa (63,5 %) IR-spektri: 1770, 1670, 1600, 1530 cm“l 68237 69 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4,3 (2H), 5,5 (3H), 6,8 (2H), 7.4 (7H), 8,2 (1H).

Esimerkki 75 D—of— [ 3— (2—p—klooribentsyyliamino—4—hydroksi—5—pyrimidyy1i )-ureido]-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium____ Tämä penisilliini valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti. Lähtöaineena käytetään 4,2 g amoksisilliini-trihydraattia (0,01 moolia) ja tuotetta, joka on valmistettu saattamalla reagoimaan 2,51 g (0,01 moolia) 5-amino-2-p-klooribentsyyliamino-4-hydroksi-pyrimidiiniä, 1,0 g fosgeenia ja 1,37 ml trietyyliamiinia.

Saanto: 5,52 g natriumsuolaa (82 %) IR-spektri: 1770, 1650, 1610, 1530 cm~l NMR-spektri (DMSO) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 4.4 (2H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7.4 (4H), 7,6 (2H), 8,2 (1H).

Esimerkki 76 D-o(- [ 3- (2-p-kloorianil ino-4-hydroksi-5-pyr imidyy li) -ureido] -bentsyylipenisilli ini-natrium_

Suspensioon, jossa on 2,3 g (0,005 moolia) D-of- [2-(2-p-kloorianil ino-4-hydroksi-5-pyrimidyyli)-ureido]-fenyyliglvsi ini-natriumsuolaa 25 ml:ssa vedetöntä asetonia, lisätään 10 mg N-metyylimorfoiiinia. Jäähdytetään -20 - -15°C:een ja tässä lämpötilassa lisätään tipottain liuos, jossa on 550 mg klcori-muurahaishappoetyyliesteriä (0,005 moolia) 10 ml:ssa vedetöntä asetonia. Sekoitetaan vielä 1 tunti -20°C:ssa. Sen jälkeen lisätään tipottain tässä lämpötilassa liuos, jossa on 1,6 g 6-amino-penisillaanihapon trietyyliammoniumsuolaa 10 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Sekoitetaan 1 tunti -20°C:ssa, 1 tunti 0°C:ssa ja 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen orgaaninen liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös liuotetaan 70 68237 pH-arvossa 7,0 seokseen, jossa on 40 ml vettä ja 60 ml etikka-happoetyyliesteriä. Vesifaasi erotetaan, peitetään 100 mlilla etikkahappoetyyliesteriä ja säädetään jäissä jäähdyttäen pH-arvoon 2,0 (laimealla suolahapolla). Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Natriumsuola valmistetaan natriumetyyliheksanoaatilla.

Saanto: 2,05 g (61 %) IR-spektri: 1770, 1660, 1610, 1545, 1515 cm"1 NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,5 (m, 5H), 7,9 (d, 2H), 8,45 (1H).

li

Claims (3)

68237 71

1 CH3 }- N-\

0 COOH 74 6 8 2 3 7 tai sen epäorgaanisen tai orgaanisen suolan tai johdoksen kanssa ia mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoidaan tai hydrogenolysoidaan katalyyttisesti näin saatu tuote yleiskaavan (I) mukaiseksi penisilliiniksi ja/tai haluttaessa sen jälkeen saatu yleiskaavan (I) mukainen penisilliini muunnetaan suolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 3-(4-hydroksi- 5-pyrimidyyli)ureidobentsyylipenisilliinejä, joiden kaava (I) on * S ^ CH3 A-CH-CONH --/ NC, NH | CH3 f0 CT ''''COQH NH (I) Λτ“ R tai yleiskaavan (I') mukaisia tautomeerejä * . CH, A-CH-CONH-j—-S J (I') NH L CH3 , J- N - CO " ¾ | O COOH NH N ^ NH R jossa 68237 72 A on fenyyli tai 4-hydroksifenyyli, R on vetyatomi, metyyli, syklopropyyli, joka voi olla substituoitu metyylillä, morfoliino, dimetyyliamino tai ryhmä, jonka kaava on -NHR]_, jossa Ri on aiifaattinen, haarautunut tai suora hiilivety-ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, allyyli tai propargyyli, jolloin R myöskin, Rjrn tarkoittaessa vetyä, voi tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on R2 -NH- (CH2 ) n--(f R3 jossa n = 0 tai 1, R2 on vety- tai halogeeniatomi, dimetyyliamino, hydroksi, metoksi, asetyyliamino, nitro, metyylikarbonyyli, aminokarbonyyli, syano, metyylisulfinyyli, metyylisulfonyyli, aminosulfonyyli, trifluori-metyyli tai alkyyli, joissa on 1 - 3 hiiliatomia ja kun R3 on hydroksi tai kloori R2 voi myös olla hydroksi tai kloori ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (III) mukainen yhdiste * CH- S v 3 A-CH-CONH —1-^ Νζ (III) "H2 J- N-!4CH3 ° ^COOH jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan liuotti-messa lämpötiloissa välillä -20 - +50°C yleiskaavan (IV) mukaisen pyrimidiinijohdoksen kanssa 68237 73 B Λ (IV) - OH Ν-γΝ R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja B on ryhmä -NCO tai ryhmän -NHCOOH reaktiivinen johdos, tai b) yleiskaavan (V) mukainen ureidokarboksyylihappo * A-CF-COOH (V) NH i CO » NH rV* R jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola tai reaktiivinen johdos saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen 6-aminopeni-sillaanihapon e / CH. ν2η“Π-f iC (VI)

2. Patenttivaatimuksen la mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään patenttivaatimuksen la yleiskaavan (IV) mukaista pyrimidiinijohdosta, jossa B on ryhmä -NCO tai jossa B on ryhmä -NHCOOH reaktiivinen johdos, tai jälkimmäisessä tapauksessa tällaisen pyrimidiinijohdoksen seosta yleiskaavan (TV) mukaisen muun pyrimidiinijohdoksen kanssa, jossa B on ryhmä -NCO, ja reaktio suoritetaan joko, kun kyseessä on yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen epäorgaaninen, tai orgaaninen suola, veden ja veden kanssa sekoittuvien orgaanisten liuottimien seoksissa tai orgaanisissa liuottimissa tai veden ja veden kanssa sekoittumat-tomien orgaanisten liuottimien seoksissa pH-alueella välillä 2,0 ja 9,0, tai liuottimena käytetyssä vedessä emäksen tai puskuri-liuoksen läsnäollessa, tai, kun kyseessä on yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen silyylijohdos tai karboksyylijohdos, vettä ja hydroksyyliryhmiä sisältämättömissä liuottimissa, mahdollisesti emäksiä lisäämällä.

3. Patenttivaatimuksen Ib mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (V) mukaisten ureidokarboksyylihappojen reaktiivisina johdoksina käytetään niiden happoanhydridejä, niiden reaktiivisia estereitä tai amideja, niiden happohalogenideja tai happoatsideja ja kaavan (VI) mukainen 6-axninopenisillaanihappo saatetaan reagoimaan silyyliesterinä, trityyliesterinä, p-nitrobentsyyliesterinä, fenasyyliesterinä ja O,Ν-bis-trimetyyli-silyyli johdoksena aproottisessa liuottimessa, suolana kuitenkin proottisessa iiuottimessa, metyleenikloridissa tai vesipitoisessa mediumissa tai vesi-orgaanisessa Iiuottimessa lämpötiloissa välillä -40 ja +40^, mahdollisesti emäksen ja/tai kondensointi-aineen läsnäollessa, ja, mikäli lopputuote on yhä esterinä, tämän jälkeen hydrolysoidaan tai hydrogenolysoidaan esteriryhmä. 68237 75