HU180997B - Process for producing 6-double bracket-2-square bracket-3-bracket-4-hydroxy-5-pyrimidyl-bracket closed-ureido-square bracket closed acetylamino-double bracket closed-2,2-dimethyl-penamen-3-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing 6-double bracket-2-square bracket-3-bracket-4-hydroxy-5-pyrimidyl-bracket closed-ureido-square bracket closed acetylamino-double bracket closed-2,2-dimethyl-penamen-3-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180997B HU180997B HU79TO1096A HUTO001096A HU180997B HU 180997 B HU180997 B HU 180997B HU 79TO1096 A HU79TO1096 A HU 79TO1096A HU TO001096 A HUTO001096 A HU TO001096A HU 180997 B HU180997 B HU 180997B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- formula
- amino
- ureido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Eljárás 6-/2-( 3-(4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-acetilamino/-2,2-dimetil-penám-3 -karoo nsav-származékok elő állít ására
2
A találmány tárgya eljárás az I általános képletü új 6-/2-[3-(4-hidroxi-5-pirimidil)- ureidoj-acetilamino/-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok, szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett, fiziológiásán elviselhető sóik, és a fenti vegyül étikét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az I általános képletben a szubsztituensek jelentése a következő:
A fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienil- vagy ciklohexa-l,4-dién-l-il-csoport, valamint a 3,4-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül klóratom, hidroxilcsoport,
R hidrogénatom, 1—8 szénatomos elágazó vagy el nem ágazó láncú alifás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy vagy két kettős kötést, vagy adott esetben egy hármas kötést tartalmazhat, ciklopropilcsoport, amely egy metilcsoporttal, vagy egy etilcsoporttal, vagy egy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport;
egy (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol n = 0 vagy 1, és Rí, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, szabad aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilamino- vagy dialkilaminocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, 1—4 szénatomos alkilrészszel rendelkező alifás acilaminocsoport, 1—4 szénatomos alkilszulfonilaminocsoport, az alkilrészben
1—4 szénatommal rendelkező alkilkarbonilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatommal rendelkező alkilkaiboniloxicsoport, az alkilrészben 1—4 szénatommal rendelkező alkoxikarbonilcsoport, aminokarbonilcsoport, amely adott esetben egy vagy két 1-3 5 szén atomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, cianocsoport, 1—4 szénatomos alkiltio-csoport, 1—4 szénatomos, el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport, trifluormetilcsoport vagy fenilcsoport;
R jelentése továbbá jj-feniletil-csoport, yfenilpropil-csoport vagy 0-feniletilidén-csoport, hidroxilcsoport, 1—8 szénatomos alkoxi- vagy alkeniloxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, fenoxi- vagy benziloxicsoport, 1-8 szénatomos alkil5 tiocsoport, és p-klórbenziltio-csoport, 1—4 szénatomos alkilszulfinilcsoport, egy
R4
-Νζ/ általános képletü csoport, ahol R4 és R5 Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-8 szénatomos, adott esetben egy vagy két kettős kötést vagy egy hármas kötést tartalmazó elágazó vagy el nem ágazó láncú alifás szénhidrogéncsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely egy vagy két metilcsoporttal vagy etücsoporttal szubsztituálva lehet, és egy vagy több kettős kötést tartalmazhat, cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a cikloalkilrész 3- 8 szénatomos és az alkilrész 1—3 szénatomos, 0 de R4 és R5 együtt 2—7 szénatomos alkilén180997 láncot is képezhetnek, úgy, hogy 3-8 tagú heterociklusos gyűrű alakul tó,
R jelentése továbbá egy (c) általános képletű csoport, ahol Re formil-, acetil-, etiloxikarbonil-, benziloxikarbonil-, metil-, etil-, fenil-csoport,
R lehet morfolino-, tiomorfolino-, ‘tiomorfolino-S-oxid- vagy tiomorfolino-S,S-dioxid-csoport, vagy egy (d) általános képletű csoport, ahol R7 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2 és Rs, R9 és Rio jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, szabad aminocsoport, alkilamino- vagy dialkilaminocsoport, ahol valamennyi alkilrész 1—6 szénatomot, előnyösen 1—3 szénatomot tartalmaz, hidroxil-, vagy 1—6 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxiesoport, alifás acilaminocsoport, ahol az acilrész 1—3 szénatomos, aminokarbonilamino-, alkilaminokarbonilamino-csoport, ahol valamennyi alkilcsoport 1—6, előnyösen 1-3 szénatomos, nitro-, alkilszulfonil-aminocsoport, ahol valamennyi alkilcsoport 1-4 szénatomos, vagy 1-6, előnyösen 1-3 szénatomos alkilkarbonilcsoport, alkilkarboniloxi-, alkoxikarbonil-csoport, ahol az alkilrészek 1-6, előnyösen 1-3 szénatomosak, karboxil-, aminokarbonü-, alkil- és dialkilaminokarbonilcsoport, ahol az alkilrészek
1-4 szénatomosak, ciano-, alkiltio-, alkilszulfoxivagy alkilszulfonilcsoport, ahol az alkilrészek
1-6, előnyösen 1—3 szénatomosak, aminoszulfonil-, alkil- és dialkilaminoszulfonilcsoport, ahol az alkilrészek 1-4 szénatomosak, 1-6, előnyösen
1—3 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely halogénatomokkal szubsztituálva lehet;
R jelentése továbbá egy —NH—C—Rt 1 általános
II képletű csoport, ahol Rn hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy pirrolidinilcsoport, továbbá Rj! lehet egy —CnF2n+i általános képletű csoport, ahol n értéke 1-4 egész szám, továbbá 1 -4 szénatomos alkoxiesoport, alkil- vagy dialkilaminocsoport, ahol az alkilrészek 1-8 szénatomosak, 3—6 szénatomos cikloalkilaminocsoport, vagy egy (g) általános képletű csoport, ahol R12 és Rj 3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy klóratom, metil-, metoxiesoport;
R jelentése továbbá egy -NHSÓ2Rl4 általános képletű csoport, ahol R14 1—6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol
A fenil·, p-hidroxifenil-, 2- vagy 3-tienil-, 3-klór-4-hidroxi-fenil-, 3,4-dihidroxi-fenil- vagy 1,4-ciklohexaddén-l-il-cső port, és
R hidrogénatom, 1—4 szénatomos elágazó vagy el nem ágazó láncú alifás szénhidrogéncsoport, amely egy kettős vagy egy hármas kötést tartalmazhat, ciklopropilcsoport, amely egy metil- vagy etilcsoporttal szubsztituálva lehet, 4—6 szénatomos cikloalkilcsoport, egy (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol n, Rj,
R2 és R3 jelentése a fenti, továbbá ciklopropilmetil- vagy 1-ciklopropiletil-csoport, hidroxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxiesoport, egy
R4
-Νζ/ általános képletű csoport, ahol R4 és Rs Rs jelentése a fenti, továbbá egy (c) általános képletű csoport, ahol Re a fenti jelentésű,
R lehet továbbá morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-S-oxid- vagy tiomorfolino-S,S-dioxid-csoport, egy (d) általános képletű csoport, ah?l R7—R10 és n jelentése a fenti, továbbá egy —NHCORi 1 általános képletű csoport, ahol Rí! hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy pirrolidinil-csoport, egy -CnF2n+1 általános képletű csoport, ahol n jelentése 1—4 egész szám, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, alkil- vagy dialkilaminocsoport, ahol az alkilrészek 1—8 szénatomosak, ciklopropilaminocsoport, vagy egy (g) általános képletű csoport, ahol Ri2 és R13 jelentése a fenti,
R jelentése továbbá alkilszulfonilaminocsoport, ahol az alkilrész 1-6 szénatomos, adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált fenil-csoport.
Igen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol
A fenil-, p-hidroxi-fenil- vagy 1,4-ciklohexadién-l-il-csoport, és
R hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, vinil-, allil-, propaigil- vagy krotilcsoport, ciklopropü-csoport,
1- vagy 2-metil-ciklopropil-(l)-csoport, ciklobutilcsoport, vagy egy (aj általános képletű csoport, ahol n = 0 vagy 1, és az Rt, R2 és R3 csoportok közül egy vagy kettő halogénatom, elsősorban klór- vagy fluoratom, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metilamino-, dimetilamino-, acetilamino-, metilszulfonilamino-, acetil-, metoxikarbonil-, metilaminokarbonil-, dimetilaminokarbonil-, metiltio-, metilszulfoxi-, metilszulfonil-, metilkarboniloxi-, nitro-, ciano·, trifluoimetil- vagy hidroxilcsoport, és Rí, R2 és R3 közül a többi hidrogénatom, vagy R jelentése 1-fenil-etil-csoport, ciklopropilmetilcsoport, hidroxil·, metoxi- vagy etoxieso-
R, port, vagy egy -N^ általános képletű csoport, Rs ahol R4 és R5 a fenti jelentésűek, R lehet továbbá egy c) általános képletű csoport, ahol Rí fenil-, formil· vagy acetilcsoport, R lehet továbbá morfolinocsoport, vagy egy (d) általános képletű csoport, ahol R-7 hidrogénatom, vagy metilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2 és az R8, R9 és R10 csoportok közül egy vagy kettő halogénatom, elsősorban bróm-, tóór- vagy fluoratom, metil-, etil-, izopropil·, amino-, metilamino-, dimetilamino-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, nitro-, acetilamino-, metilszulfonil-, amidino-, guanidino-, acetil-, metilkarboniloxi-, metoxikarbonil-, karboxil-, aminokarbonil-, metil- és dirhetilaminokarbonil-, ciano-, metiltio-, metilszulfoxi-, metilszulfonil-, aminoszulfonil- vagy trifluormetilcsoport, és a többi R8, R9 és Rio csoport hidrogénatomot jelent,
-2180997
R lehet továbbá egy —NHCORi i általános képletü csoport, ahol Ru hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, trifluoracetil-, pentafluoretil-, heptafluorpropilcsoport, etoxicsoport, amino-, alkil- vagy dialkilaminocsoport, ahol az alkilrészek 1-4 szénatomosak, ciklopropilaminocsoport, pirrolidinil- vagy piperidinocsoport, fenüamino- vagy p-klór-fenüamino-csoport, és R lehet még metil-, etil- vagy toluolszulfonilaminocsoport.
Az I általános képletü penicillin-vegyületek két tautomer (vagyis laktim- és laktam-) formában lehetnek jelen. Az, hogy az I vagy 1’ általános képletü vegyületek közül melyik van nagyobb mennyiségben jelen, függ elsősorban a mindenkori oldószertől és az R szubsztituens jellegétől.
Magától értetődik, hogy a bevezetésben említett I általános képletü vegyületek alatt mindig mindkét tautomer értendő.
Az I általános képletü vegyületek a Cx kiralitásközpontnak megfelelően mind az R-, mind az S-konfigurációban létezhetnek, illetve a két konfiguráció keverékeként is jelen lehetnek. Kiváltképpen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél D = R-konfiguráció áll fenn.
A találmány szerint előállított új félszintetikus penicillinek széles hatásspektrummal rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen, jó elviselhetőséggel embereknél.
A penicillin-antibiotikumok — mint ismeretes különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok szaporodását gátolják. Ismeretes továbbá, hogy csak kevés penicillin rendelkezik jó hatással fontos Gram-negatív csírák ellen, amelyek mindenekelőtt kórházakban lépnek fel, így a Pseudomonas és Klebsiella ellen. Az utóbbi években azonban egyre gyakrabban léptek fel fertőzések, amelyeket ezek a csírák, főképpen a Pseudomonas-félék idéztek elő. Bizonyos penicillinszármazékokat, így a karbenicillint [3 142 673 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], a szulbenicillint [3 660 379 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], valamint a tikarcillint [3 282 926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] mint Pseudomonas-ellenes antibiotikumokat ismertették, ezek azonban in vitro és in vivő csak mérsékelt hatást mutatnak. Fontos továbbfejlesztést jelentenek az α-amino-benzilpenicillinek acilezett származékai, például az ampicillin és amoxicillin. Ezekből a vegyületcsoportokból, amelyekkel az utóbbi években intenzíven foglalkoztak, további Pseudomonas-elleni penicillinként vezették be a 6-/D-a-[(2-oxo-imidazolidin-l-il)- karbonilamino]-4-fenilacetamino/-penicillánsav- nátriumsót [például 767 647 számú belga szabadalmi leírás]. Ahhoz azonban, hogy a kezelés hatásos legyen, ezt a penicillint nagy dózisokban kell alkalmazni, ezenkívül Klebsiella és Escherichia coli-fajták ellen csak mérsékelten hatásos. Ezért továbbra is szükséges olyan új penicillineket keresni, amelyek Pseudomonas, illetve Klebsiella és E. coli baktériumok ellen fokozott hatással rendelkeznek.
Mialatt - mint említettük — általában intenzív kutatás folyt és folyik most is az a-amino-benzilpenicillinek acilszármazékai irányában, csak kevés származék vált ismertté, amelyeknél az a-amino-benzilpenicillinek α-benzil-szénatomjához ureido-hídon (NHCNH-) keresztül egy heterociklusos II
0 csoport kapcsolódik. Csak a 2 450 668 és 2 535 655 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokban és a 4 031 230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is10 mertették a II általános képletü hidroxipiridilureido-benzilpenicillineket. Ezek a vegyületek állnak szerkezetileg legközelebb a találmány szerint előállított új penicillinekhez. Amint a későbbiekben az 1. táblázat szemlélteti, a találmány szerint előállított 15 számos penicillin lényegesen erősebb antibakteriális hatásával tűnik ki, elsősorban E. coli, Pseudomonas és Klebsiella baktériumok ellen.
Az I általános képletü vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:
1- egy ΠΙ általános képletü vegyületet - ahol A jelentése a fenti - egy IV általános képletü pirimidinszármazékkal - ahol R jelentése a fenti és B jelentése az —NCO csoport, vagy az —NHCOOH csoport egy reaktív származéka, például -NHCOQ, 25 -NHCOBr vagy -NHCOO-C6 H4-p-NO2 csoport, ezek közül kiváltképpen előnyös az —NHCOC1 csoport. Használhatjuk ezeknek a IV általános képletü pirimidinszármazékoknak a keverékeit is, ahol B részben egyik, részben másik említett jelentéssel bír, 30 például az —NCO és az —NHCOG csoport egymás mellett, egyidejűleg jelen van.
A III általános képletü kiindulási vegyületeket alkalmazhatjuk szervetlen vagy szerves sóik, például trietilammónium- vagy nátriumsóik alakjában. A 35 reakciót ilyen esetben víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek tetszőleges keverékeiben végezhetjük. Ilyen szerves oldószerek a ketonok, például aceton, ciklusos éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, nitrilek, például acetonitril, formamidok, például 40 dimetilformamid, dimetilszulfoxid, vagy alkoholok, például izopropanol, vagy hexametapol. Eközben a reakciókeverék pH-értékét bázisok hozzáadásával, vagy pufferoldatok alkalmazásával kb. 2,0-9,0, előnyösen 6,5-8,0 értékre állítjuk be. A reakciót azon45 bán elvégezhetjük vízmentes szerves oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, például kloroformban, vagy metilénkloridban is, bázisok, előnyösen trietilamin, dietilamin vagy N-etil-piperidin hozzáadásával. Elvégezhetjük továbbá a reakciót 50 víz és egy vízzel nem elegyedő oldószer, így éterek, például dietiléter, halogénezett szénhidrogének, például kloroform vagy metilénklorid, széndiszulfid, ketonok, például izobutilmetilketon, észterek, például etilacetát, aromás oldószerek, például benzol $5 keverékében. Eközben a reakcióelegyet célszerűen erélyesen keverjük, és a pH-értékét bázisok hozzáadásával, vagy pufferoldatok alkalmazásával kb. 2,0-9,0, előnyösen 6,5—8,0 tartományban tartjuk. A reakciót elvégezhetjük csak vízben is, szerves vagy 60 szervetlen bázisok jelenlétében, vagy pufferanyagok hozzáadásával.
Ha a találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként a ΠΙ általános képletü vegyületek szilil3
-3180997 származékait (például mono- vagy di-trimetilszilil-származékait) használjuk, és ezeket a vegyületeket a IV általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk, akkor célszerűen általában víztől és hidroxilcsoporttól mentes oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, így metilénkloridban vagy kloroformban, benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy dimetilformamidban stb. végezzük a reakciót. Ilyenkor bázist nem kell a reakciókeverékhez adni, bár némely esetben az előnyös lehet a termékek kitermelésének és tisztaságának javítása céljából. Adott esetben hozzáadott bázisként célszerűen tercier alifás vagy aromás aminokat, így piridint vagy trietilamint, vagy térbeli gátlás miatt nehezen acilezhető szekunder aminokat, így diciklohexilamint használunk.
A szililészterek helyett használhatjuk az a-amino-benzilpenicillinek valamennyi más karboxilszármazékát is, amelyek a félszintetikus penicillinek előállítási területén ismertek. Tipikus példái ezeknek a származékoknak a tritilészterek, a p-nitrobenzilészterek, vagy a fenadlészterek. A reakciók elvégzése után ezeket a származékokat ismert eljárásokkal a találmány szerinti penicillinekké alakíthatjuk. Az alkalmazott bázisok mennyiségét például egy bizonyos pH-érték szükséges betartásával állapítjuk meg. Ahol pH-mérést és -beállítást nem végzünk, mert a hígítószerben nincs elegendő víz jelen, és ezért nem lehet, vagy nincs értelme, ott a Π általános képletü vegyületek nem-szililezett származékainak használata esetében előnyösen 1,0-2,0 mólekvivalens bázist adunk a reakciókeverékhez, Szililezett vegyületek alkalmazása esetében előnyösen legfeljebb egy mólekvivalens bázist használunk.
Bázisként elvileg használható a szerves kémiában általában alkalmazott valamennyi szerves és szervetlen bázis, így alkáli- és földalkáli-hidroxidok, földalkálioxidok, alkáli- és földalkáli-karbonátok és -hidrogénkarbonátok, ammónia, primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminok, valamint heterociklusos bázisok. Ilyen bázisok például a nátrium-, kálium- és kalciumhidroxid, kalciumoxid, nátriumés káliumkarbonát, nátrium- és káliumhidrogénkarbonát, etilamin, metil-etilamin, trietilamin, hidroxietilamin, anilin, piridin és piperidin. Szililezett kiindulási anyagok alkalmazásánál azonban a bázis jellegénél a fenti korlátozásokat tekintetbe kell venni.
Pufferrendszerekként valamennyi szokásos pufferkeverék használható, például foszfátpuffer, citrátpuffer és trisz(hidroximetil)-aminometán-puffer.
A reakcióhőmérséklet szélesebb tartományban variálható. A reakciót általában kb. -20 °C és + 50 °C közötti, előnyösen 0— + 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A ΠΙ és IV általános képletü reakciópartnereket ekvimoláris mennyiségekben reagáltathatjuk egymással. Némely esetben azonban célszerű lehet, ha a két reakciópartner közül az egyiket feleslegben alkalmazzuk a végtermék tisztításának könnyítése, vagy a kitermelés növelése céljából.
2. Egy V általános képletü ureidokarbonsavat - ahol A és R a fenti jelentésűek — ennek sóját vagy reaktív származékát a VI képletü 6-amino-penicillánsawal, vagy ennek 6-amino-penicillánsawá könnyen átalakítható szervetlen vagy szerves sójával, vagy származékával reagáltatunk. A képződött reakcióterméket adott esetben ezt követően hidrolízissel vagy katalitikus hidrogenolízissel I általános képletü penicillinné alakítjuk.
Az V általános képletü ureidokarbonsavak reaktív származékai például a savanhidridek, így azok, amelyek klórhangyasavészterekből, például klórhangyasavetil- vagy -izobutilészterből vezethetők le, vagy azok reaktív észterei, így a p-nitrofenilészter vagy N-hidroxi-szukcinimidészter, vagy azok reaktív amidjai, így az N-karbonil-imidazoL De használhatók savhalogenidjeik is, így a megfelelő savklorid, vagy a savazidok. Elvileg bármely* a 0-laktám-kémiából ismert kapcsolási mód alkalmazható.
A 6-amino-penicillánsavat előnyösen valamely származéka alakjában alkalmazzuk. Ilyen származékok például a trimetilszililészter, tritilészter, p-nitro-benzilészter, fenacilészter és O,N-bisz(trimetilszilil)-származék. Ezeket a származékokat előnyösen aprotikus oldószerben, így metilénkloridban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk. A 6-amino-penicillánsavat azonban sói, például trietilammóniumsója alakjában is reagáltathatjuk, ilyenkor például metilénkloridot vagy protikus oldószert, vagy vizes közeget, vagy vizes-szerves oldószert, például tetrahidrofurán-víz keveréket használunk.
Az ureidokarbonsavakat, ezek sóit vagy reaktív származékait a 6-amino-penÍcillánsawal vagy származékaival oldószerben, -40 - + 40 °C hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében re agái tatjuk. Ha pl. az ureidokarbonsavnak egy anhidridjét, így az etilklórformiáttal képezett anhidridjét reagáltatjuk a 6-amino-penicillánsav egy származékával, akkor a reakciót hűtés közben, például -10 —+ 10 C-on, tercizer amin, így trietilamin vagy N,N-dimetilanilin jelenlétében, oldószerben, így acetonban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, kloroformban, diklórmetánban, hexametapolban, vagy ezeknek az oldószereknek a keverékében végezzük. Ha például az ureidokarbonsavnak egy N-hidroxi-szukcinimidészterét reagáltatjuk a 6-amino-penicillánsavval, akkor a reakciót előnyösen 0—20 °C-on, bázis, például trietilamin jelenlétében, oldószerben, így dimetilformamidban, diklórmetánban, dioxánban, vagy ezeknek az oldószereknek a keverékében végezzük.
Az V általános képletü ureidokarbonsavat vagy sóját és a 6-amino-penicillánsavat vagy sóját előnyösen kondenzálószer, például N,N-dicíklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk.
Ha a 6-amino-penicillánsavnak egy származékát, például valamely fent említett észterét alkalmazzuk, akkor a reakciókörülményektől függően adott esetben olyan reakcióterméket kapunk, mely például még észtercsoportot tartalmaz. Egy ilyen reakciótermék azonban könnyen átalakítható I általános képletü penicillinné. Ha például a 6-amino-penicillánsav karboxilcsoportja szililészter formájában van jelen, akkor a reakció végrehajtása után az előállított I általános képletü penicillinben a karboxilcsoport ugyancsak szililészter alakjában lehet jelen. Ebben az esetben a tulajdonképpeni reakció végrehajtása után a szililésztercsoportot lehidrolizáljuk, s így a megfelelő I általános képletü vegyületet kapjuk, Más esetekben, például ha p-nitro-benzílészter van jelen, a tulajdonképpeni reakció végrehajtása után a p-nitro-benzilészter-csoportot hidrogenolízissel lehasítjuk, s így a megfelelő I általános képletü penicillint kapjuk.
A fenti két eljárással kapott reakciókeveréket a reakció elvégzése után a 0-laktám-antibiotikumoknál szokásos módszerekkel feldolgozzuk, ugyanez vonatkozik a végtermékek izolálására és tisztítására, például a savak felszabadítására sóikból és a szabad savak átalakítására más sókká, szervetlen vagy szerves bázisokkal. A kálium- vagy nátriumsók előállításához kiváltképpen megfelel, ha ezeket a sókat a szabad savak alkoholos-éteres oldataiból káliumvagy nátrium-2-etilhexanoát hozzáadásával kicsapjuk.
A kiindulási anyagokként alkalmazott III általános képletü vegyületek az irodalomból ismertek [például Ε. H. Flynn: Cephalosporines and Penicillines, Academic Press, New York and London (1972)].
A IV általános képletü kiindulási anyagokat például előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő VII általános képletü 5-amino-pirimidint - ahol R jelentése a fenti - foszgénnel reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, igy tetrahidrofuránban, metilénkloridban, kloroformban, dimetoxietánban vagy hexametanolban -40 - +60 °C, előnyösen -10 - +20 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció során ajánlatos a képződött sósavat ekvimoláris mennyiségű iners szerves bázis, így trietilamin vagy piridin hozzáadásával megkötni. Oldószerként használhatunk feleslegben vett piridint. Ha a megfelelő VII általános kéletű aminopirimidin az említett oldószerek egyikében nehezen oldható, akkor a foszgénes reakciót heterogén fázisban is végezhetjük. A VII általános képletü amino pirimidinek továbbá szililezőszerrel, így hexametildiszilazánnal vagy trimetilklórszilán/trietilaminnal kezelve az említett oldószerekben általában igen könnyen oldható, egyszeresen vagy a jelenlevő cserélhető hidrogénatomoknak megfelelően többszörösen szililezett aminopirimidinekké alakíthatók, amelyek azután foszgénnel reagáltatva a megfelelő IV általános képletü vegyületeket adják. Az oldószer jellegétől, a hőmérséklettől, az alkalmazott bázis mennyiségétől és fajtájától függően keletkezik túlnyomórészt a megfelelő izocianát vagy karbaminsavhalogenid, vagy ennek a két vegyületnek a keveréke. A IV általános képletü vegyület a reakciókörülményektől függően kis mértékben vagy részben jelen lehet mint az izocianáttal izomer IVa általános képletü tetrahidro-oxazolo-pirimidin is.
A foszgénes reakcióval előállított IV általános képletü kiindulási anyagok, illetve ezek keverékei az említett oldószerekben általában jól oldódnak, és a felesleges foszgén eltávolítása után további tisztítás nélkül közvetlenül reagáltathatók a megfelelő ΠΙ általános képletü peniciUinszármazékokkal.
A VII általános képletü 2-szubsztituált 5-amino-4-hidroxi-pirimidineket eddig az irodalom alig ismertette. Ezek a közlemények például a következő R szubsztituensekre vonatkoztak:
R = hidrogénatom: J. Chem. Soc. 4942 (1952);
R = etiltio: J. Chem. Soc. 4942 (1952);
R = hidroxil: J. Am. Chem, Soc. 46 702 (1924);
R = dimetilamino: J. Chem. Soc. 3232 (1956).
A VII általános képletü pirimidinek előállítására több eljárást dolgoztunk ki, amelyek közül a legfontosabbakat az alábbiakban ismertetjük. Az R szubsztituens jelentése szerint a VII általános képletű vegyületek szintéziséhez mindig a legelőnyösebb eljárásváltozatot kell alkalmazni.
a) A VIII képletü etil-karbetoxiamino-formilacetát nátriumsót egy IX általános képletü vegyülettel - ahol R jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd az így kapott terméket lúgosán hidrolizáljuk (lásd [A] reakcióvázlat).
b) A X képletü etoximetilén-nitroecetsav-etilésztert egy IX általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, és az így kapott tennék nitrocsoportját ismert eljárásokkal redukáljuk (lásd [B] reakcióvázlat).
c) A XI képletü 2-fenil-4-etoximetilén-5-oxo-2-oxazolint egy IX általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, és az így kapott terméket savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk a [C] reakcióvázlat szerint [vö. Clarké, Johnson and Robinson: The Chemistry of Penicilliné, Princeton University Press, S. 803 (1949)].
d) A XII képletü 2-amino-4-hidroxi-5-nitro-pirimidint acilezzük, majd redukáljuk a [D] reakcióvázlat szerint. így olyan VII általános képletü vegyületeket kapunk, ahol R jelentése egy -NHCORi i általános képletü csoport.
e) A XlIIa általános képletü 2-metiltio-4-hidroxi-5-nitropirimidineket (ahol n = 0, 1 vagy 2 és Ris =NO2) [Vorbrüggen und Strehlke: Chem. Bér. 1063. 3039 (1973)], vagy az XlIIb általános képletü 5-benzoilamino-4-hidroxi-2-metiltio-pirimidineket (ahol n =0, 1 vagy 2 és Rí 5 =-NHCOC6Hs), vagy S-oxidált származékukat egy szubsztituált aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott terméket redukáljuk, illetve hidrolizáljuk (lásd [E] reakcióvázlat). Itt olyan VII általános képletü vegyületeket kapunk, ahol R jelentése —NR4 R5 általános képletü csoport.
A fenti eljárásokkal előállított VII általános képletü kiindulási vegyületek tipikus példái a következők:
5-amino-2-metil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-etil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-izopro pil-4-hidroxi- pirimidin 5-amino-2-aIlil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-propargil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklopropil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(l ’-metil)-ciklopropil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(2’-metil)-ciklopropil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklobutil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklohexil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-benzil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-klórbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(m-klórbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(o-klórbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-fluorbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-hidroxibenzil)-4-hidroxil-pirimidin
-511
5-amino-2-(p-acetilbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-nitrobenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-dimetilaminobenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-arrüno-2-(p-metilbenzil)A-hidroxi-pirirnidin 5-amino-2-(o,p-diklórbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(m,p-dikIórbenzil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-amino-m,m-diklórbenzil)-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-fenil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-klórfenil)-4-íüdroxi-pirimidin 5-amino-2-(m-trifluormetil-fenil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-metoxifenil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-dimetilamino-fenil)-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-(m-klórfenil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-amino-m,m-diklórfenil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(l’-feniletil)-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklopropilmetil-4-hidroxi-pirimidin 5-mino-2,4-dihidroxi-pirimidin 5-amiiio-2-metoxi-4-hidroxi-pirimidin
2,5-diamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-etoxi-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-metilamino-4-hidroxi-pirimidin
- amino-2-dimetilamino-4-hidroxi- pirimidin 5-amino-2-etilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-dietilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-propilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-izopropilamino-4-hidroxi- pirimidin 5-amino-2-butiIamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-hexilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-allilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-propargilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklopropilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklobutilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklohexilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-cikloheptilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-( 1 ’-metil)-ciklopropilamino-4-hidroxi-
-pirimidin 5-amino-2-ciklopropilmetilamino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-(N-metil)-N-ciklohexilamino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-pirrolidino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-piperidino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-morfolino-4-hidroxi- pirimidin 5-amino-2-piperazino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(N-formil)-piperazino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-(N-etoxikarbonil)-piperazino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-(N-acetil)-piperazino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-(N-fenil)-piperazino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-anilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-klóranilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-dimetilaminoanilino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-o-klóranilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-m,p-diklóranilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-hidroxianilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-metilanilino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-p-acetilamino-anilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-fluoranilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-m-klóranilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-brómanilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(p-klór-m-trifluormetil)-anilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-trifluormetilanilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-hidroxianilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-benzilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-klórbenzilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(N-metil)-anilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(N-metil)-p-klóranilino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-formilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-acetilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-propionilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-izobutirilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-butirilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklopropionilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ciklohexanoilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-benzoilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-klórbenzoilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-trifluoracetilamino-4-hidroxi-pirimídin 5-amino-2-pentafluorpropionilamino-4-hidroxipirimidin 5-amino-2-heptafluorbutirilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-etoxikarbonilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-ureido-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(3’-metil)-ureido-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-(3’-dimetil)-ureido-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-pirrolidinokarbonilamino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-(3’-fenil)-ureido-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-metilszulfonilamino-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-toluolszulfonilamino-4-hidroxi-pirimidin
5-amino-2-merkapto-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-metiltio-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-etiltío-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-p-klórfeniltio-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-metilszulfinil-4-hidroxi-pirimidin 5-amino-2-etilszulfinil-4-hidroxi-pirimidin
Az V általános képletü ureidokarbonsavakat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy egy IV általános képletü pirimidinszármazékot egy XIV általános képletü glicinszármazékkal — ahol A jelentése a fenti — reagáltatunk. A reakciót —20 — + 40 °C, előnyösen 0 — + 20 °C hőmérsékleten, oldószerben végezzük. Oldószerekként használhatjuk például víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek keverékeit. Ilyen szerves oldószerek az aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetilformamid, etanol és dimetilszulfoxid. Adott esetben szükség lehet hidrogénhalogenid elvonó szer alkalmazására, ilyenek például
-613 a trialkilaminok, így a trietilamin, vagy a szervetlen bázisok, így a hígított nátronlúg.
Azt találtuk, hogy az I általános képletü vegyületek jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerint előállított hatóanyagok így az ember- és állatgyógyászatban lokális és sásztémiás fertőzések megelőzésére és kemoterápiás kezelésére alkalmazhatók. Azok a betegségek, amelyek a találmány szerint előállított vegyületekkel meggátolhatok vagy gyógyíthatók, például a légutak, a garat és a húgyutak megbetegedései. A vegyületek elsősorban hatnak garatgyulladás, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, vesemedence és vesegyulladás, fülgyulladás, hólyaghurut, szívbelhártyagyulladás, bronchitis, arthritis és általános szisztémiás fertőzések esetében. A találmány szerint előállított vegyületek használhatók továbbá mint konzerválóanyagok, szervetlen vagy szerves anyagok, főképpen az utóbbiak, így polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőr, papír, fa, valamint élelmiszerek konzerválására. Ezt az teszi lehetővé, hogy az
I általános képletü vegyületek in vitro és in vivő igen erélyesen hatnak káros mikroorganizmusok, elsősorban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok és baktériumokhoz hasonló míkroorganiz5 musok ellen, s emellett széles hatásspektrumukkal tűnnek ki. Az I általános képletü vegyületek emellett parenterális beadás esetében a szövetekben, szérumban, szervekben és a vizeletben magas szintet mutatnak.
10 A találmány szerint előállított új penicillinek közül számos vegyület meglepő módon magas szérum- és szövetszintet, valamint magas vizeletszintet mutat, ha azokat patkányoknak orálisan adjuk be. Az α-aniino-benzilpenicillinek acilszármazékaival 15 kapott eddigi tapasztalatok alapján ez nem volt várható.
Az alábbi táblázatban felsoroljuk a találmány szerint előállított, tipikus, kiváltképpen hatásos penicillineket. Ezek a penicillinek az a) vagy b) eljárás20 változattal állíthatók elő. Az előállított I általános képletü vegyületekre A és R jelentését adjuk meg.
| A | R | Példa |
| fenil- | hidrogén- | 2 |
| p-hidroxifenil- | hidrogén- | 1 |
| ciklohexa-1,4-dién- 1-il- | hidrogén- | 3 |
| 2-tienil- | hidrogén- | 3 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | hidrogén- | 3 |
| m,p-dihidroxifenil- | hidrogén- | 3 |
| fenil- | metil- | 5 |
| p-hidroxifenil- | metil- | 4 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | metil- | 5 |
| 2-tienil- | metil- | 5 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | metil- | 5 |
| m,p-dihidroxifenil- | metil- | 5 |
| fenil- | etil- | 6 |
| p-hidroxifenil- | etil- | 6 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | etil- | 6 |
| fenil- | ciklopropil- | 12 |
| p-hidroxifenil- | ciklopropil- | 11 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | ciklopropil- | 13 |
| 2-tienil- | ciklopropil- | 13 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | ciklopropil- | 13 |
| m,p-dihidroxifenil- | ciklopropil- | 13 |
| fenil- | 2-metil-ciklopropil- | 17 |
| p-hidroxifenil- | 2-metil-ciklopropil- | 17 |
| ciklohexa-1,4-dién- 1-il- | 2-metil-cildopropil- | 17 |
| fenil- | ciklopropilmetil- | 18 |
| p-hidroxifenil- | ciklopropilmetil- | 18 |
| fenil- | allil- | 19 |
| p-hidroxifenil- | allil- | 19 |
| ciklohexa-1,4-dién- 1-il- | allil- | 19 |
| fenil- | propaigil- | 21 |
| p-hidroxifenil- | propargil- | 21 |
| fenil- | ciklobutil- | 14 |
| p-hidroxifenil- | ciklobutil- | 14 |
| fenil- | benzil- | 50 |
| p-hidroxifenil- | benzil- | 51 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | benzil | |
| fenil- | fenil- | |
| p-hidroxifenil- | fenil- | 53 |
-715
| A | R | Példa |
| fenil- | p-klórbenzil | 24 |
| p-hidroxifenil- | p-klórbenzil- | 23 |
| ciklohexa-1,4-dién-l-il- | p-klórbenzil- | 25 |
| fenil- | p-fluorbenzil- | 49 |
| p-hidroxifenil- | p-fluorbenzil- | 26 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | p-fluorbenzil- | 27 |
| fenil- | m-klórbenzil- | 53 |
| p-hidroxifenil- | m-klórbenzil- | 35 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | m-klórbenzil- | |
| fenil- | p-acetilbenzil- | |
| p-hidroxifenil- | p-acetilbenzil- | 48 |
| fenil- | p-nitrobenzil- | |
| p-hidroxifenil- | p-nitrobenzil- | 46 |
| fenil- | p-toluil- | |
| p-hidroxifenil- | p-toluil- | |
| fenil- | m-toluil | |
| p-hidroxifenil- | m-toluil- | 39 |
| fenil- | ο,ρ-diklórbenzil- | 31 |
| p-hidroxifenil- | o,p-diklórbenzil- | 30 |
| ciklohexa-1,4- dién-1 -il- | ο,ρ-diklórbenzil- | |
| fenil- | p-dimetilaminobenzil- | |
| p-hidroxifenil- | p-dimetilaminobenzil- | 47 |
| fenil- | p-klórfenil- | |
| p-hidroxifenil- | p-klórfenil- | 52 |
| fenil- | p-dimetilaminofenil- | |
| p-hidroxifenil- | p-dimetilaminofenil- | 47 |
| fenil- | m,p-diklórbenzil- | 32 |
| p-hidroxifenil- | m,p-diklórbenzil- | |
| fenil- | p-metilbenzil- | 40 |
| p-hidroxifenil- | p-metilbenzil- | |
| fenil- | 1-feniletil- | 55 |
| p-hidroxifenil- | 1-feniletil- | 55 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | 1-feniletil- | |
| fenil- | hidroxi- | 57 |
| p-hidroxifenil- | hidroxi- | 56 |
| ciklohexa-1,4-dién- 1-il- | hidroxi- | |
| 2-tienil- | hidroxi- | 57 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | hidroxi- | 57 |
| m,p-dihidroxifenil- | hidroxi- | 57 |
| fenil- | metoxi- | 58 |
| p-hidroxifenil- | metoxi- | 59 |
| ciklohexa-1,4-dién- 1-il- | metoxi- | |
| 2-tienil- | metoxi- | |
| fenil- | etoxi- | 60 |
| p-hidroxifenil- | etoxi- | 60 |
| ciklohexa· 1,4-dién-1 -il- | etoxi- | 60 |
| 2-tienil- | etoxi- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | etoxi- | 60 |
| fenil- | merkapto- | 64 |
| p-hidroxifenil- | merkapto- | 65 |
| fenil- | metiltio- | 62 |
| p-hidroxifenil- | metiltio- | 63 |
| fenil- | etiltio- | 66 |
| p-hidroxifenil- | etiltio- | 66 |
| fenil- | amino- | |
| p-hidroxifenil- | amino- | |
| ciklohexa-1,4-dién-l-il- | amino- | 75 |
| fenil- | metilamino- | 74 |
| p-hidroxifenil- | metilamino- | 73 |
| ciklohexa-1,4-dién-l-il- | metilamino- | 88 |
| 2-tienil- | metilamino- | 88 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | metilamino- | 88 |
-817
| A | R | Példa |
| m,p-dihidroxifenil- | metilamino- | 88 |
| fenii- | etilamino- | 77 |
| p-hidroxifenil- | etilamino- | 76 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | etilamino- | 78 |
| 2-tienil- | etilamino- | 88 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | etilamino- | 88 |
| m,p-dihidroxifenil- | etilamino- | 88 |
| fenii- | izopropilamino- | 82 |
| p-hidroxifenil- | izopropilamino- | 81 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | izopropilamino- | 88 |
| fenii- | allilamino- | 90 |
| p-hidroxifenil- | allilamino- | 89 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | allilamino- | 91 |
| fenii- | propargilamino- | 95 |
| p-hidroxifenil- | propargilamino- | 94 |
| fenii- | cikloprpilamino- | 101 |
| p-hidroxifenil- | ciklopropilamino- | 100 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | ciklopropilamino- | 115 |
| p-hidroxifenil- | propilamino- | 79 |
| fenii- | propilamino- | 80 |
| p-hidroxifenil- | izobutilamino- | 83 |
| fenii- | ciklopentilamino- | 104 |
| p-hidroxifenil- | ciklopentilamino- | 103 |
| ciklohexa-1,4-dién- 1-il- | ciklopentilamino- | 115 |
| 2-tienil- | ciklopentilamino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | ciklopentilamino- | 115 |
| m,p-dihidroxifenil- | ciklopentilamino- | 115 |
| fenii- | ciklohexilamino- | 106 |
| p-hidroxifenil- | ciklohexilamino- | 105 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | ciklohexilamino- | 107 |
| 2-tienil- | ciklohexilamino- | 115 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | ciklohexilamino- | 115 |
| m,p-dihidroxifenil- | ciklohexilamino- | 115 |
| fenii- | N-metilciklohexilamino- | |
| p-hidroxifenil- | N-metilciklohexilamino- | 112 |
| fenii- | cikloheptilamino- | 115 |
| p-hidroxifenil- | cikloheptilamino- | 108 |
| fenii- | ciklopropilmetilamino- | 115 |
| p-hidroxifenil- | ciklopropilmetilamino- | 114 |
| fenii- | ciklohexilmetilamino- | 115 |
| p-hidroxifenil- | ciklohexilmetilamino- | 113 |
| fenii- | pirrolidino- | 117 |
| p-hidroxifenil- | pirrolidino- | 116 |
| fenii- | piperidino- | 133 |
| fenii- | morfolino- | 130 |
| p-hidroxifenil- | morfolino- | 129 |
| fenii- | N-formilpiperazino- | 121 |
| p-hidroxifenil- | N-formilpiperazino- | 120 |
| fenii- | N-acetilpiperazinil- | 124 |
| p-hidroxifenil- | N-acetilpiperazinil- | 122 |
| fenii- | piperazinil- | 133 |
| p-hidroxifenil- | piperazinil- | 133 |
| fenii- | N-fenilpiperazinil- | 133 |
| p-hidroxifenil- | N-fenilpiperazinil- | 127 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | N-fenilpiperazinil- | |
| fenii- | p-klórbenzilamino- | |
| p-hidroxifenil- | p-klórbenzilamino- | 182 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | p-klórbenzilamino- | |
| 2-tienil- | p-klórbenzilamino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | p-klórbenzilamino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | p-klórbenzilamino- | 185 |
| fenii- | benzilamino- |
-919
Példa
A
R
| p-hidroxifenil- | benzilamino- | 181 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | benzilamino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | benzilamino- | 185 |
| fenil- | N-metilanilino- | 185 |
| p-hidroxifenil- | N-metilanilino- | 183 |
| fenil- | N-metil-p-klóranilino- | |
| p-hidroxifenil- | N-metil-p-klóranilino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | N-metil-p-klóranilino- | |
| fenil- | anilino- | 135 |
| p-hidroxifenil- | anilino- | 134 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | anilino- | 136 |
| fenil- | p-klóranilino- | 139 |
| p-hidroxifenil- | p-klóranilino- | 137 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | p-klóranilino- | 138 |
| 2-tienil- | p-klóranilino- | 141 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | p-klóranilino- | 141 |
| m,p-dihidroxifenil- | p-klóranilino- | 141 |
| fenil- | m,p-diklóranilino- | |
| p-hidroxifenil- | m,p-diklóranilino- | 142 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | m,p-diklóranilino- | 179 |
| 2-tienil- | m,p-diklóranilino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | m,p-diklóranilino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | m,p-diklóranilino- | 179 |
| fenil- | p-fluoranilino- | 141 |
| p-hidroxifenil- | p-fluoranilino- | 140 |
| fenil- | m-klóranilino- | 145 |
| p-hidroxifenil- | m-klóranilino- | 145 |
| ciklohexa-1,4-dién- 1-il- | m-klóranilino- | |
| fenil- | p-hidroxianilino- | 167 |
| p-hidroxifenil- | p-hidroxianilino- | 166 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | p-hidroxianilino- | 179 |
| 2-tienil- | p-hidroxianilino- | |
| fenil- | p-metilanilino- | 162 |
| p-hidroxifenil- | p-metilanilino- | 161 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | p-metilanilino- | |
| 2-tienil- | p-metilanilino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | p-metilanilino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | p-metilanilino- | 179 |
| fenil- | p-izopropilanilino- | |
| p-hidroxifenil- | p-izopropilanilino- | 157 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | p-izopropilanilino- | |
| 2-tienil- | p-izopropilanilino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | p-izopropilanilino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | p-izopropilanilino- | |
| fenil- | p-acetilaminoanilino- | 152 |
| p-hidroxifenil- | p-acetilaminoanilino- | 151 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | p-acetilaminoanilino- | |
| 2-tienil- | p-acetilaminoanilino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | p-acetilaminoanilíno- | |
| m,p-dihidroxifenil- | p-acetilaminoanilino- | 187 |
| fenil- | p-dimetilaminoanilino- | 159 |
| p-hidroxifenil- | p-dimetilaminoanilino- | 158 |
| ciklohexa-1,4-dién- 1-il- | p-dimetilaminoanilino- | 179 |
| 2-tienil- | p-dimetilaminoanílino- | 179 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | p-dimetilaminoanilino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | p-dimetilaminoanilino- | 179 |
| fenil- | p-trifluormetilanilino- | 148 |
| p-hidroxifenil- | p-trifluormetilanilino- | 147 |
| ciklohexa-1,4-dién-l -il- | p-trifluormetilanilino- | 179 |
| 2-tienil- | p-trifluormetílamlino- | |
| p-hidroxi-m-klóifenil- | p-trifluormetilanilino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | p-trifluormetilanilino- | |
| fenil- | p-klór-m-trifluormetilanilino- | 186 |
-1021
| A | R | Példa |
| p-hidroxifenil- | p-kló r-m-trifluorme tilanilino- | 163 |
| ciklohexa-1,4-dién-l -il- | p-klór-m-trifluormetilanilino- | |
| 2-tienil- | p-klór-m-trifluormetilanilino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | pklór-m-trifluormetilanilino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | p-klór-m-trifluormetilanilino- | |
| fenil- | m,m-diklóranilino- | 176 |
| p-hidroxifenil- | m,m-diklóranilino- | 175 |
| fenil- | m,m-diklór-p-aminoanilino- | |
| p-hidroxifenil- | m,m-diklór-p-aminoanilino- | 165 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il | m,m-diklór-p-aminoanilino- | |
| fenil- | formilamino- | 199 |
| p-hidroxifenil- | formilamino- | 198 |
| fenil- | acetilamino- | 188 |
| p-hidroxifenil- | acetilamino- | 189 |
| ciklohexa-1,4-dién-l-il- | acetilamino- | 211 |
| 2-tienil- | acetilamino- | 211 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | acetilamino- | 211 |
| m,p-dihidroxifenil- | acetilamino- | 211 |
| fenil- | propionilamino- | 190 |
| p-hidroxifenil- | propionilamino- | 191 |
| ciklohexa-1,4-dién-l-il- | propionilamino- | 211 |
| 2-tienil- | propionilamino- | 211 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | propionilamino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | propionilamino- | |
| fenil- | izobutirilamino- | 192 |
| p-hidroxifenil- | izobutirilamino- | 193 |
| fenil- | valeroilamino- | |
| fenil- | ciklopropionilamino- | 196 |
| p-hidroxifenil- | ciklopropionilamino- | 195 |
| fenil- | dkiohexanoiiamino- | |
| fenil- | trifluoracetilamino- | 201 |
| p-hidroxifenil- | trifluoracetilamino- | 202 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | trifluoracetilamino- | 211 |
| 2-tienil- | trifluoracetilamino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | trifluoracetilamino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | trifluoracetilamino- | 211 |
| fenil- | pentafluorpropionilamino- | |
| p-hidroxifenil- | pentafluorpropionilamino- | 203 |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | pentafluorpropionilamino- | 211 |
| 2-tienil- | pentafluorpropionilamino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | pentafluorpropionilamino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | pentafluorpropionilamino- | |
| fenil- | heptafluorbutirilamino- | |
| p-hidroxifenil- | heptafluorbutirilamino- | |
| ciklohexa-1,4-dién-1 -il- | heptafluorbutirilamino- | |
| 2-tienil- | heptafluorbutirilamino- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | heptafluorb utirilamino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | heptafluorbutirilamino- | |
| fenil- | etoxikarbonilamino- | 211 |
| fenil- | ureido- | 211 |
| p-hidroxifenil- | ureido- | 208 |
| ciklohexa-1,4-dién-l -il- | ureido- | |
| 2-tienil~ | ureido- | |
| fenil- | 3-metilureido- | 211 |
| p-hidroxifenil- | 3-metilureido- | 207 |
| ciklohexa-1,4-dién-l -il- | 3-metilureido- | |
| 2-tienil- | 3-metilureido- | |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | 3-metilureido | |
| m,p-dihidroxi-fenil- | 3-metilureido- | |
| fenil- | 3-dimetilureido- | 211 |
| p-hidroxifenil- | 3-dimetilureido- | 206 |
| ciklohexa-1,4-dién-l -il- | 3-dimetilureido- |
-11180997
| A | R | Példa |
| 2-tienil- | 3-dimetilureido- | |
| fenil- | 3-cikiopropilureido- | 211 |
| fenil- | pirrolidinilkarbonilamino- | |
| p-hidroxifenil- | pirrolidinilkarbonilamino- | 211 |
| p-hidroxi-m-klórfenil- | pirrolidinilkarbonilamino- | |
| m,p-dihidroxifenil- | pirrolidinilkarbonilamino- | |
| fenil- | 3-fenilureido- | 211 |
| p-hidroxifenil- | 3-fenilureido- | 210 |
A fenti penicillinszármazékokkal például olyan lokális és/vagy szisztémiás megbetegedések kezelhetők és/vagy gátolhatok, amelyeket az alábbi kórokozók vagy ezek keverékei idéznek elő:
Micrococcaceae, így Staphylococcusok, Lactobacteriaceae, így Streptococcusok, Neisseriaceae, így Neisseriák, Corynebacteriaceae, így Coryne-baktériumok,
Enterobacteriaceae, így coli-csoportbeli Escherichia-baktériumok,
Klebsiella-baktériumok, például Klebsiella pneumonia,
Proteae-baktérium a Proteus csoportból, például Proteus vulgáris,
Salmonella-baktériumok, például S. thyphimurium,
Shigella-baktériumok, például Shigella dysenteriae,
Pseudomonas-baktériumok, például Pseudomonas aeruginosa,
Aeromonas-baktériumok, például Aeromonas lique faciens,
Spirillaceae, így Vibrio-baktériumok, például Vibrio cholerae,
Parvobacteriaceae vagy Brucellaceae, így Pasteurella-baktériumok,
Brucella-baktériumok, például Brucella abortus, Haemophilus-baktériumok, például Haemophilus influenzáé,
Bordetella-baktériumok, például Bordetella pertussis,
Moraxella-baktériumok, például Moraxella lacunata,
Bacteroidaceae, így Bacteroides-baktériumok,
Fusiforme-baktériumok, például Fusobacterium fusiforme,
Sphaerophorus-baktériumok, például Sphaerophorus necrophorus,
Bacillaceae, így aerob spóraképzők, például Bacillus anthracis,
Anaerob spóraképző Chlostridiák, például Chlostridium perfringens,
Spirochaetaceae, így Borrelia-baktériumok,
Treponema-baktériumok, például Treponema pallidum,
Leptospira-baktériumok, így Leptospira interrogans.
A kórokozók fenti felsorolása csupán példaszerű, de nem korlátozó jellegű.
A találmány szerint előállított penicillinek hatását az alábbi kísérletek igazolják.
1. In vitro kísérletek
A kísérletekhez a sorozathígításos vizsgálati eljárást alkalmaztuk mikrotiterrendszerben. Az anyagok baktériumgátló hatásának vizsgálatát folyékony közegben végeztük. A baktériumgátló hatást az alábbi koncentrációkban vizsgáltuk: 80, 40, 20, 10, 5, 2,5, 1,25, 0,6, 0,3, 0,08 és 0,02 gg/ml.
Az alábbi összetételű táptalajt használtuk: 10 g pepton, 8 g húskivonat-oxoid, 3 g nátriumklorid, 2 g szek-nátriumfoszfát, vízzel 1000 ml-re feltöltve, a ρΗ-értéke 7,2-7,4. Csak a sztreptococcusok vizsgálatánál tettünk a táptalajhoz 1% glükózt. A primertenyészet kb. 20 órás volt. A csíraszuszpenzió beállítását fotométerrel (Eppendorf) (a reagens-küvetta átmérője 14 mm, 546 nm-es szűrő) végeztük, báriumszulfát összehasonlító-szuszpenzió zavarossága alapján, amit báriumszulfát szuszpendálásával készítettünk úgy, hogy 3,0 ml 1% báriumkloridoldatot 97 ml 1%-os kénsavhoz adtunk. A beállítás után a Streptococcus Aronson-t 1:15 arányban, a többi kísérleti csírát 1 :1500 arányban konyhasóoldattal hígítottuk tovább.
A mindenkori anyagból 16mg-ot 10 ml-es mérőlombikba mértünk, és az oldószerrel jelig töltöttük. A további hígítássorozatot desztillált vízzel, vagy a mindenkori oldószerrel készítettük.
A mikrotiterlemez mélyedéseibe 0,2 ml táptalajt, 0,01 ml megfelelő anyaghígítást és egy csepp (0,01 ml) csíraszuszpenziót tettünk, és 18-20 órán át 37 °C-on inkubáltuk. Oldószerkontrollt minden esetben végeztünk.
A leolvasás makroszkóposán történt, a mindenkori határkoncentráció (a még bakteriosztatikusan hatásos legkisebb koncentráció) megállapításával.
Tesztorganizmusként az alábbiakat használtuk: Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus faecalis ATCC 10541, Escherichia coli ATCC. 9637, 11 775 és Escherichia coli 12593/74 (β-laktám-hordozó), Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis és ATCC 10145, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 és 272 és Proteus mirabilis Hamburgensis.
A következőkben a találmány szerint előállított vegyültek tipikus képviselőire kapott minimális gátló koncentrációkat (MIC) szemléltetjük.
A vegyületeket nátriumsóik alakjában alkalmaztuk, az A és R szubsztituensek jelentése és a vegyületek betűjele a következő:
-1225
| A | R | ||
| p-hidroxifenil- | hidrogén- | = A | |
| p-hidroxifenil- | metil- | = B | |
| p-hidroxifenil- | ciklopropil- | = C | |
| p-hidroxifenil- | p-klórbenzil- | = D | |
| p-hidroxifenii- | acetilamino- | = E | |
| p-hidroxifenil- | heptafluorpropio- | ||
| nilamino- | = F | ||
| p-hidroxifenil- | anilino- | = G | |
| p-hidroxifenil- | p-klóranilino- | = H | |
| Λ | p-hidroxifenil- | m,p-diklóranilino- | = J |
| p-hidroxifenil- | morfolino- | = K | |
| p-hidroxifenil- | ciklohexilamino- | = L | |
| p-hidroxifenil- | 3-dimetilureido- | = M | |
| p-hidroxifenil- | metilamino- | = N | |
| p-hidroxifenil- | p-klórbenzilamino- | = 0 | |
| p-hidroxifenil- | propilamino- | = P |
összehasonlító anyagokként a XV általános képletü penicillineket használtuk, ahol a XVa az azocillin, Rj 5 = H= Q a XVb a mezlocillin, Rj 5 = SO2 CH3= R és
D-a-[(4-hidroxi-3-piridil)-ureido]-benzil-penicillin-nátrium= S (vö. 2 450 668 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat).
)
1. táblázat
Különböző penicillinek minimális gátló koncentrációi: pgjml
| Vegyület | Staph. aureus SG 511 | Strept. Aronson | Strept. faecal. | E. coli ATCC 9637 | E. coli ATCC 11775 | E. coli 12593/ 74 | |
| A | 0,3 | 0,08 | 10 | 2,5 | 2,5 | >80 | |
| B | 1,25 | 0,3 | 10 | 2,5 | 1,25 | 80 | |
| C | 0,3 | 0,08 | 10 | 2,5 | 1,25 | 80 | |
| D | 0,08 | 0,02 | 10 | 2 5 | 1,25 | 80 | |
| E | 1,25 | 0,3 | 10 | 5 | 2,5 | >80 | |
| F | 1,25 | 0,3 | 10 | 2,5 | 2,5 | >80 | |
| G | 0,3 | 0,08 | 5 | 0,6 | 1,25 | >80 | |
| H | 1,25 | 0,5 | 5 | 1,25 | 0,6 | 80 | |
| J | 0,3 | 0,02' | 2,5 | 1,25 | 0,6 | 10 | |
| K | 1,25 | 0,3 | 10 | 2,5 | 2,5 | >80 | |
| L | 0,3 | 0,08 | 5 | 0,6 | 1,25 | >80 | |
| M | 1,25 | 0,3 | 80 | 10 | 2,5 | >80 | |
| N | 0,3 | 0,08 | 10 | 2,5 | 2,5 | >80 | |
| 0 | 0,3 | 0,02 | 10 | 0,3 | 0,6 | 80 | |
| P | 0,3 | 0,08 | 5 | 1,25 | 1,25 | 80 |
összehasonlító vegyületek:
| Q | 20 | 10 |
| R | 10 | 5 |
| S | 10 | 2,5 |
-1327 fo!
| Pseud. | Klebs. | |||||
| Pseud. | aerug. | Serratia | pneum. | Klebs. | Prot. | |
| Vegyület | aerug. | ATCC | marcesc. | ATCC | pneum. | mirabilis |
| Hbg | 10145 | 10031 | 272 | |||
| A | 5 | 2,5 | 5 | 80 | 80 | 0,6 |
| B | 5 | 2,5 | 5 | 80 | 80 | 0,6 |
| C | 2,5 | 1,25 | 1,25 | 40 | 80 | 1,25 |
| D | 5 | 2,5 | 1,25 | 5 | 10 | 1,25 |
| E | 2,5 | 2,5 | 10 | 80 | 80 | 1,25 |
| F | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 80 | 80 | 0,6 |
| G | 5 | 2,5 | 0,3 | 10 | 5 | 2.5 |
| H | 2,5 | 1,25 | 1,25 | 5 | 2,5 | 0,6 |
| J | 2,5 | 2,5 | 0,6 | 2,5 | 2,5 | 0,6 |
| K | 2,5 | 1,25 | 5 | >80 | 80 | 1,25 |
| L | 2,5 | 2,5 | 1,25 | 20 | 10 | 0.6 |
| M | 5 | 5 | 10 | >80 | >80 | 2,5 |
| N | 2,5 | 2,5 | 5 | 80 | 40 | 0,3 |
| O | 10 | 5 | 1,25 | 20 | 10 | 0,3 |
| P | 2,5 | 1,25 | 1,25 | 10 | 10 | 0,08 |
összehasonlító vegyületek:
| Q | 10 | 5 |
| R | 40 | 20 |
| S | 20 | 20 |
Amint az a fenti táblázatból kitűnik, valamennyi vizsgált vegyület hatása jelentősen felülmúlja a Q, R 35 és S összehasonlító '.'együk,ek hatását, a tipikus kórházi csírák, így a - coli ATCC 11775 és E. coli 9637, Pseudomonas ..ériig. Hbg. és ATCC 10145 ellen.
A vegyületek két tipikus képviselőjénél, a C és H jelű penicillineknél meghatároztuk az inokulum nagyságának befolyását a minimális gátlókoncentrációra, Ps. aerug. Hbg. és E. coli ATCC 11775 ellen, mikrotiterrendszerben. A meghatározáshoz há- 45 rom különböző inokulum-nagyságot használtunk (E. colinál 3,3 x 106, 3,3 x 104 és 3,3 x 102 és Pseudomonas-nál 4,7 x 106 , 4,7 x 104 és 4,7x 102. A vonatkozási penicillin a Q vegyület volt.
2. táblázat
Az inokulum nagyságának befolyása a minimális gátlókoncentrációkra Pseud. aerug. Hbg. ellen
| 4,7 x 106 csíra/ml | 4,7 x 104 csíra/ml | 4,7 x 102 csíra/ml | |
| C | >80 | 5 | 2,5 |
| H | >80 | 2,5 | 2,5 |
| Q | >80 | 10 | 5 |
3. táblázat
Az inokulum mennyiségének befolyása a minimális gátlókoncentrációkra E. coli ATCC 11775 ellen
| 3,3 x 106 csíra/ml | 3,3 x 104 csíra/ml | 3,3 x 102 csíra/ml | |
| C | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| H | 1,0 | 0,6 | 0,3 |
| Q | 10 | 10» | 10 |
Az akut toxicitást a felsorolt vegyületek orális és szubkután beadásával, fehér laboratóriumi patkányokon, növekvő dózisokkal határoztuk meg.
Az LDSO az a dózis, amelynek, beadása után az állatok 50%-a 8 napon belül elpusztul. Valamennyi vegyület LDSO értéke orális beadásnál több mint 4 g/kg, szubkután beadásnál több mint 3 g/kg, vagyis 3 g/kg esetében nem pusztulnak el az állatok, a vegyületek tehát a gyakorlatban nem-toxikusak.
A szérumszint meghatározása céljából patkányoknál a találmány szerint előállított penicillinek tipikus képviselőit 10 mg/kg szubkután vagy 100 mg/kg orális dózisokban beadtuk FW 49 törzsbeli 100-130 g súlyú 3-3 nőstény patkányból álló csoportoknak. A patkányok szivéből vett vérmintákat feldolgoztuk, és az így kapott szérumokat cilinderteszt-agardiffúziós eljárással lemezeken Sarcina lutea ATCC 15957-tel vizsgáltuk, és standardgörbékkel összehasonlítottuk. A kapott eredményeket a 4. táblázat szemlélteti.
-1429
4. táblázat
Patkányok vérszintje (Mg/ml) a mindenkori anyag egyszeri dózisának beadása után (középérték 3 patkányból). Dózisok: orális 100 mg/kg szubkután 10 mg/kg
Szubkután beadás
| Idő | Vegyület | A | B | C | D | E | G | Q |
| 30 perc | 9,3 | _ | 5,1 | _ | 4,1 | 2,8 | ||
| 60 perc | 8,6 | 7,3 | 6,8 | 7,1 | 5,8 | 5,6 | 3,7 | |
| 120 perc | 0,4 | 1,1 | 0,4 | 0,3 | 7,7 | 1,5 | 0,4 |
Orális beadás
| Idő | Vegyület | A | B | C | D | E | G | Q |
| 30 perc | 9,1 | 3,3 | — | 13,8 | — | 0,8 | ||
| 60 perc | 9,6 | 18,8 | 4,8 | 4,1 | 13,9 | 0,6 | 0,6 | |
| 120 perc | 2,9 | 1,9 | 1,0 | 1,0 | 13,7 | 0,1 | 0,3 |
5. táblázat
In vivő hatás egereknél
| a) | E. coli fertőzés Vegyület | ED5o | (mg/kg) |
| A | 6 | (s.c.) | |
| 50 | (p.o.) | ||
| B | 5 | (s.c.) | |
| C | 1,5 | (s.c.) | |
| 30 | (p.o.) | ||
| D | 9 | (s.c.) | |
| E | 15 | (s.c.) | |
| G | 8 | (s.c.) | |
| Q | 35 | (s.c.) | |
| 320 | (p.o.) | ||
| b) | Pseudomonas Vegyület | ED50 | (mg/kg) |
| A | 50 | (s.c.) | |
| C | 7 | (s.c.) | |
| Q | 110 | (S.C.) |
Számos találmány szerint előállított vegyületet egereknél kísérletileg előidézett fertőzések ellen in vivő vizsgáltunk. Kórokozó baktériumokként a következőket alkalmaztuk: E. coli ATCC 11775 és Pseudomonas aeruginosa Walter. A fertőzést intraperitoneálisan végeztük, a baktériumok 5%-os mucinos szuszpenziójának 0,2 ml-ével. Ez kb. 2 x 106 csíra E. coli, illetve 8x 10s csíra Pseudomonas egy égé ne. NMRI törzsbeli nőstény egereket 10—10 állatból álló csoportokra osztottunk. Két csoportot kezeletlenül hagytunk, a többi csoportot a találmány szerint előállított mindenkori penicillinek különböző dózisaival kezeltük az EDSo (az a dózis, amelyet az állatok 50%-a túlél) meghatározására. E. coli fertőzésnél az első napon 3 kezelést végeztünk (1, 4 és 7 órával a fertőzés után), és két napon át naponta 2 kezelést. Pseudomonas fertőzésnél az első napon hat (1, 3, 6, 9, 12 és 15 órával a fertőzés után) és két napon át napi 2 kezelést végeztünk. A megfigyelés időtartama mindkét esetben 7 nap volt. A találmány szerint előállított penicillinek reprezentatív képviselőivel végzett fenti kísérletek eredményeit az 5.
táblázat szemlélteti.
A fenti értékek azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított penicillinek reprezentatív képvise40 lői széles antibiotikus spektrumuk, vagy antibakteriális hatásuk, kis toxicitásuk, és szubkután és orális beadás utáni magas szérumszintjük alapján értékes antibiotikumok.
A találmány további feladata a találmány szerint 45 előállított penicillineket tartalmazó olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek embernél és állatoknál fertőzéses betegségek kezelésére alkalmasak.
Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok kúpok, oldatok, 50 szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, zselék, krémek, hintőporok, és sprék. Az ember- és állatgyógyászatban az I általános képletü hatóanyagot vagy különböző I általános képletü hatóanyagok keverékeit célszerűen 5-500, előnyösen 10—200 mg/kg 55 testsúly dózisokban adjuk be 24 óra alatt, adott esetben több dózisra elosztva. Az egyszeri .dózis a találmány szerinti hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak előnyösen kb. 1-100, elsősorban 5—60 mg/kg testsúly mennyiségeit tartalmazza. Előfordulhat, 60 hogy a fenti adagolástól el kell térni, éspedig a kezelendő beteg fajtájától és testsúlyától a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a készítmény fajtájától és a gyógyszer beadási módjától, valamint a beadás időtartamától, illetve időközétől függően. így némely 65 esetben a fenti hatóanyagmennyiségeknél kevesebb
-1531 is elég lehet, míg más esetekben a fenti hatóanyagmennyiségeket túl kell lépni. A hatóanyagok mindenkor szükséges optimális adagolását és a beadás módját a szakember szaktudása alapján könnyen megállapítja.
Parenterális beadásnál a találmány szerint előállított penicillinvegyületeket előnyösen injekciós célra alkalmas, nem-toxikus, folyékony közegben feloldjuk, és az oldatot izomba, intavénásan vagy szubkután beadjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy a találmány szerinti penicillin-vegyületeket nem-toxikus, folyékony közegben vagy kenőcs-alapanyagban feloldjuk, vagy azzal jól elkeveijük, és az oldatot vagy keveréket közvetlenül a károsodott helyre felvisszük. A vegyületeket alkalmazhatjuk kúpok alakjában is, ilyenkor a vegyületeket kúp alapanyaggal elkeveijük, vagy feloldás után ebben használjuk.
Hatóanyagként a penicillinvegyületeket tartalmazó injekciókészítmények előállításához alkalmas nem-toxikus folyékony közegek, például a sterilizált ionmentesített víz, fiziológiás konyhasóoldat, injekcióhoz megfelelő glükózoldat, Ringer-oldat és injekcióhoz alkalmas aminosavoldat.
A penicillinvegyületek más, injektálható készítményekben is feloldhatók, és parenterálisan beadhatók.
Orális beadáshoz a találmány szerinti penicillinvegyületeket olyan gyógyszerkészítmények alakjában használjuk, amelyek a vegyületet vagy vegyületeket gyógyászatilag elviselhető hordozókkal, például szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony, orális beadásra megfelelő segédanyaggal keverve tartalmazzák. Kívánt esetben ezek a készítmények tartalmazhatnak más segédanyagokat, stabilizátorokat és más, általában használatos adalékokat is.
Ha az új vegyületeket takarmányadalékként alkalmazzuk, akkor ezeket a szokásos koncentrációkban és készítményekben, a takarmánnyal, illetve takarmánykészítményekkel vagy az ivóvízzel együtt adhatjuk be. Ezzel Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktérium okozta fertőzéseket meggátolhatunk, csökkenthetünk vagy meggyógyíthatunk, a növekedést elősegíthetjük, és a takarmány jobb értékesítését érhetjük el.
A találmány szerint előállított penicillineket speciálisan 0-laktamáz-képző baktériumoknál a hatásspektrum kiszélesítése és a hatás fokozása céljából más mikrobaellenes hatóanyagokkal, például penicillináz-álló penicillinekkel kombinálhatjuk. Éne a célra kiváltképpen alkalmas az oxacillin vagy dikloxacillin. A találmány szerinti penicillineket kombinálhatjuk továbbá 0-laktamáz-inhibitorokkal, például klavulánsawal.
A találmány szerinti penicillineket a hatásspektrum kiszélesítése és a hatás fokozása céljából aminoglikozid-antibiotikumokkal, például gentami16 cinnel, sziszomicinnel, kanamicinnel, amikacinnel vagy tobramicinnel is kombinálhatjuk.
A találmány tárgyát képezi tehát olyan gyógyszerek előállítása is, amelyek legalább egy, találmány szerint előállított I általános képletü penicillinszármazékot vagy gyógyászatilag elviselhető sóját és egy aminoglíkozid-antibiotikumot vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazzák, adott esetben egy gyógyászatilag elviselhető hordozóval vagy hígítószerrel keverve.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.
A példákban az Rf-értékek n-butanol-víz-jégecet (60 : 25:15) oldószerrendszerre és SiO2 -lemezre vonatkoznak.
A hőmérsékleti értékeket C°-ban adtuk meg.
Az „Ampicillin” az α-amino-benzilpenicillin, az „Amoxicillin” az α-amino-p- hidroxi-benzilpenicillin és az „Epicillin” az a-amino-a-(l,4-ciklohexadién-l-il)- metilpenicillin, az oldalláncban D=R-konfigurációval.
I. A kiindulási vegyületek előállítása „A” példa
5-Amino-2-p-klórbenzil-4-hidroxi-pirimidin
27,1 g (0,132 mól) p-klórbenzil-amidin-hidrokloridót jeges hűtés közben 3,03 g nátrium 200 ml abszolút etanollal készített oldatában 1 órán át keverünk, majd a nátriumkloridot elkülönítjük. Az oldathoz 30 g (0,13 mól) etilkarbetoxiamino-formilacetát-nátriumsót [előállítását 1. M. Boarland und McOmie: J. Chem. Soc. 4942 (1952)] adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 0°-on és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hígított nátriumhidroxiddal felvesszük, és 5,0 pH-értékig tömény sósavat adunk hozzá. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és 80 ml vízben 12 g nátriumhidroxiddal oldjuk. Az oldatot 30 percig visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük, ece+sawal megsavanyítjuk és a kivált terméket kiszűijük.
A kitermelés 13 g (42,5%).
Etanolból kristályosítva a termék olvadáspontja 245°.
Az elemanalízis eredménye:
számított: C =53,80%, H =4,49%,
N = 18,76%, talált: C =54,03%, H =4,51%,
N = 18,32%.
-1633
A fenti eljárással állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt VII általános képletű vegyületeket:
| R | Kitermelés, % | Olvadáspont | |
| -c2hs | 44 | 189° | |
| —CH(CH3)2 | 31 | 202° | |
| -C(CH3)3 | 39 | 218° | |
| —C5H1 ! | 46 | 200° | |
| -c8h17 | 23 | zsugorodik | 130° |
| ciklobutil- | 41 | 208-210° | |
| ciklopentil— | 52 | 235° | |
| ciklohexil- | 58 | 230-231° | |
| -CH2-CH2-C6HS | 54 | 193-195° | |
| -(CH2)3-C6Hs | 48 | 176° | |
| —CH(CH3)—c6 h5 | 44 | 197-199° | |
| -CH=CH-C6Hs | 36 | 115-118° |
illetve a XVI általános képletű vegyületeket:
| n | Rj , R2 , R3 | Kitermelés, % | Olvadáspont | |
| b) | 1 | p-fluor— | 41 | 242° |
| c) | 1 | hidrogén— | 47 | 202-204° |
| d) | 1 | o,o’-diklór= | 31 | 252-255° |
| e) | 0 | p-hidroxi— | 34 | 210-215° (boml.) |
| f) | 0 | p-dimetilamino- | 40 | 250° (boml.) |
| g) | 1 | 0-metoxi- | 51 | 247-250° |
| h) | 1 | p-etoxi— | 54 | .265-268° (boml.) |
| i) | 1 | p-nitro- | 46 | 300° |
| k) | 1 | p-CH3CO- | 29 | 250-251° |
| 1) | 0 | p-metilamino— | 24 | 232-235° (boml.) |
| m) | 0 | o-klór- | 42 | 243-245° |
| n) | 1 | p-metiltio- | 38 | 242-244° (boml.) |
| 0) | 1 | p-metilszulfoxi— | 37 | 265-267° (boml.) |
| p) | 1 | p-metoxi— | 58 | 228° |
,3” példa
a) 5-Amino-4-hidroxi-2-fenil-pirimidin g (0,089 mól) etil-karbetoxiamino-formilacetát-nátriumsót szobahőmérsékleten 40 ml vízben feloldunk. Az oldathoz adjuk 16,7 g (0,09 mól) benzamidin-hidroklorid 3,6 g (0,09 mól) nátriumhidroxiddal és 15 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a keverékhez hűtés közben tömény sósavat adunk, hogy a pH-érték kb. 5,5 legyen. A kivált terméket szívatással elkülönítjük, és vízzel mossuk.
Ezt a vegyületet nyersen 50 ml vízben oldott 8 g nátriumhidroxiddal 1/2 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük, és óvatosan tömény sósavat adunk hozzá, amíg a pH értéke 5,0 lesz. A kivált terméket kiszűijük, kevés vízzel mossuk, és jól megszárítjuk.
A kitermelés: 11,4 g (67%).
Az olvadáspont: 220° (bomlással).
Az elemanalízis eredménye:
számított: C =64,16%, H = 4,85%,
N = 22,45%, talált: C =63,92%, H = 4,79%,
N = 22,69%.
-1735
A fenti módon szintetizáljuk az alábbi pirimidineket is:
| n | Rí > R2 > R3 | Kitermelés % | Olvadáspont | |
| b) | 1 | m-klór- | 39 | 220° (boml.) |
| c) | 1 | p-bróm- | 53 | 232° |
| d) | 1 | m,p-diklór— | 48 | 245-250° |
| e) | 0 | p-metoxi- | 40 | 221° |
| 0 | 0 | p-CONH2- | 28 | 189-190° |
| g) | 1 | m,p-dimetoxi= | 58 | 230-235° |
| h) | 0 | m-trifluormetil— | 31 | 202° |
| 0 | 0 | p-klór- | 42 | 195—197^ |
| k) | 0 | m-metil- | 27 | 191° |
| 1) | 0 | m-klór— | 51 | 214-216° |
| m) | 1 | m,m,p-trimetoxi= | 54 | 234-238° |
| n) | 1 | o,p-diklór= | 48 | 245-248° |
| o) | 1 | p-dimetilamino— | 35 | 251° (boml.) |
| p) | 1 | m,m’-diklór-p-amino^ | 18 | 180-192° (boml.) |
| q) | 1 | p-ciano- | 47 | 227° (boml.) |
„C” példa
Az „A” példa szerint járunk el, de a p-klór-benzilamidin-hidrokloridot a megfelelő S- vagy O-alkil-izotiokarbamiddal helyettesítjük, így a következő pirimidineket kapjuk:
| R | Kitermelés | Olvadáspont 35 |
| ch3o- | 32 | 140° (boml.) |
| c2h5o- | 38 | 155° (boml.) |
| -O-C6Hs | 64 | 206° (boml.) |
| c2h5s- | 71 | 166° 40 |
| p-ci-c6h4-ch2s- | 26 141 | -145 (boml.) |
„D” példa
a) 5-Amino-2-ciklopropil-4-hidroxi-
-pirimidin
120g (0,55 mól) 2-fenil-4-etoximetilén-5-oxo-2-oxazolint, 71 g (0,59 mól) ciklopropilformamidin-hidrokloridot és 98 g nátriumacetátot 3 liter abszolút etanolban 3 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban 1,2 literre bepároljuk, és 5 liter jeges vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, és jégecetből átkristályosítjuk.
Az olvadáspont: 258°.
A kitermelés: 118 g (84%).
b) 90 g (0,35 mól) fentiek szerint előállított terméket 140 g nátriumhidroxiddal és 560 ml vízzel visszafolyatással melegítünk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és pH-értékét hűtés közben tömény sósavval 1,5-re savanyítjuk. A kivált benzoesavat éterben felvesszük. A vizes fázis pH-értékét 6,5-re beállítjuk, és szárazra pároljuk. A cél szerinti terméket tetrahidrofuránnal extraháljuk.
A kitermelés: 44 g (83%).
Az olvadáspont: 206°.
A fenti módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket is:
| R | Kitermelés, % | Olvadáspont | *_ |
| 2-metil-ciklopropil— | 64 | 192-195° | |
| 1 -metil-ciklopropil— | 56 | 186° | |
| allil— | 36 | 174-175° | |
| propargil- | 31 | 177-180° | |
| krotil- | 38 | 154-155° | |
| ciklopropilmetil- | 51 | 216° | |
| 2-fenil-ciklopropil— | 64 | 248-250° | |
| ciklohexén-(2)-il- | 46 | 180-190° | |
| Ha az amidint a | megfelelő guanidinekkel helyet- | ||
| tesitjük, és 5 n sósavval visszafolyatással melegítve a benzoilcsoportot lehasítjuk, a következő pirimidine- | |||
| két kapjuk: | |||
| pirrolidinil- | 64 Bomlás 230°-tól | ||
| hexahidroazepino- | 51 Bomlás 218-220°-tól | ||
| dietilamino- | 56 211- | -212° |
,JE” példa
1. 4-Hidroxi-2-metiltio-5-nitro-pirimidin
1θ4,5 g (0,757 mól) S-metil-izotiokarbamidot és
53,3 g (1,333 mól) nátriumhidroxidot 350 ml vízben 10 percig keverünk. A keverékhez lassan 114,5 g (0,605 mól) etoximetilén-nitroecetsav-etilésztert adunk, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 20°-on 65 tartjuk. A kivált csapadékot leszivatjuk, és kevés
-18180997
jéghideg vízzel mossuk, majd kb. 9 liter forró vízben feloldjuk, és hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, és éterrel mossuk.
A kitermelés: 65 g (58%). 5
Az olvadáspont: 220-222°.
2. 2-Anilino-4-hidroxi-5-nitro-pirimidin
4,65 g (0,025 mól) 4-hidroxi-2-metiltio-5-nitro- 10 pirimidint melegítés közben 150 ml etanolban feloldunk, és 4,68 g (0,05 mól) anilinnal 5 órán át viszszafolyatással melegítjük. A kivált terméket hidegen kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk.
A kitermelés: 4,1 g (70%). 15
Az olvadáspont: 300° felett.
Az elemanalízis eredménye:
| számított: | C =51,73%, N =24,13%, | H =3,47%, | 20 |
| talált: | C =51,70%, N =23,95%. | H = 3,39%, |
3. 5-Amino-2-anilino-4-hidroxi-pirimidin
2,3 g (0,01 mól) 2. példa szerinti nitrovegyületet 100 ml dimetilformamidban 500 mg Raney-nikkellel a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz kevés etanolt 30 adunk. A kivált kristályos terméket leszívatjuk és szárítjuk.
A kitermelés: 1,1 g (55%).
Az olvadáspont: 240-242°.
Az elemanalízis eredménye: 35
| számított: | C =59,40%, N =27,71%, | H =4,98%, | |
| talált: | C =58,70%, N =27,10%. | H =5,08%, | 40 |
A 4-hidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidineket alifás vagy aralifás aminokkal reagáltatva, és ezt követően a nitrocsoportot redukálva kapjuk a következő pirimidineket:
| R | Kitermelés % | Olvadáspont |
| CH2=CH-CH2NH- | 43 | zsugorodik 80°-tól |
| ch3-ch=ch-ch2nh- | . 39 | bomlás 114°-on |
| HC=C CH2NH | 48,5 | 186-187° |
| (CH2==CH-CH2)2N- | 53 | 139-140° |
| ciklopropilamino— | 58 | 246° |
| ciklobutilamino- | 41 | 261° |
| ciklopentilamino- | 52 | 270° |
| ciklohexilamino- | 41 | zsugorodik 170°-tól |
| dimetilamino- | 58 | 225° |
| formilpiperazino- | 21 | 246-249° |
| acetilpiperazino- | 27 | 255-260° (boml. |
| karbetoxipiperazino- | 38 | 205° |
| benziloxikarbonil- | 44 | zsugorodik |
| piperazino- | 180°-tól | |
| fenilpiperazino- | 46,5 | 264-265° |
| metilpiperazino- | 42 | 176-180° |
| morfolino- | 59 | 175-185° |
| tiomorfolino- | 46 | 183-186° |
| tiomorfolino-S-oxid- | 37 | >300° |
| tiomorfolino-S,S-dioxid- | 34 | >300° |
| metilamino- | 52 | 196-198° |
| fenetilamino- | 55 | 89-90° |
| benzilamino- | 40 | zsugorodik 140°-tól |
| p-klórbenziiamino- | 39 | zsugorodik 90°-tól |
| 1-feniletilamino- | 46 | 166-169° |
Hasonló módon szintetizáljuk a XVII általános képletü pirimidineket. A vonatkozó adatokat az alábbi táblázat szemlélteti;
| Re, Rg, Rio | Olvadáspont | Kitermelés |
| % |
| p-klór— | 240-242° | 44 |
| p-metoxi- | 220-222° | 61 |
| p-hidroxi- | 290-293° | 37 |
| m,p-diklór= | 280° | 47 |
| p-metil= | 212-215° | 34 |
| p-acetilamino— | 255-256° | 51 |
| o-klór— | 219-220° | 42 |
| p-fluor- | 238-240° | 54 |
| m-klór- | 241-242° | 46 |
| o,p-diklór= | 264-265° | 40 |
| p-dimetilamino- | 264-265° | 48 |
| p-nitro— | >300° | 34 |
m-trifluormetü-
| -p-klór^ | 283-285° | 61 |
| o-metil— | 220-222° | 31 |
| p-nróm— | 235-236° | 44 |
m,m’-diklór-p-amino= 275° (boml.) 38 „F” példa
5-Benzoilamino-4-hidroxi-245 -metiltio-pirimidin
120 g (0,55 mól) 2-fenil-4-etoximetilén-5-oxo-2oxazolint 115 g S-metil-izotiokarbamid-szulfáttal és 99 g nátriumacetáttal 2 liter abszolút etanolban 6 órán át visszafolyatással melegítünk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 3 liter jeges vízbe keverjük. A terméket szüljük, és 1,2 liter jégecetből átkristályositjuk.
A kitermelés: 87 g (60%).
Az olvadáspont: 270°.
5-Amino-2-ciklohexilmetilamino-4-hidroxi-pirimidin
10,2 g (0,09 mól) ciklohexilmetilamin és 5,4 g (0,09 mól) jégecet keverékét 7,8 g fenti vegyülettel 1 órán át 180 -on ömlesztünk. A maradékot 50%-os etanollal eldörzsöljük és leszívatjuk.
A kitermelés: 8,6 g (88%).
-1939
A kapott terméket 100 ml tömény sósavban 1 órán át visszafolyatással melegítjük, a kivált benzoesavat éterrel eltávolítjuk, és a pH-értékét hűtés közben tömény nátronlúggal 6,5-re beállítjuk. A képződött terméket kiszűrjük.
A kitermelés: 4,8 g (84%).
Az olvadáspont: bomlással 90° felett.
Abban az esetben, ha R jelentése szubsztituált anilino, akkor a benzoilcsoport lehasítását előnyösebb tömény kénsav és jégecet keverékével végezni.
A fenti módon állítjuk elő az alábbi XVII általános képletü pirimidineket:
| Re, R9, Rio | Kitermelés, % | Olvadáspont |
| p-CF3- | 51 | 214° |
| p—C2H5 — | 61 | 224-225° |
| p-CH(CH3)2- | 54 | 200-202° |
| p-CHjNH- | 46 | 244-245° |
| p-CH3 SO2 — | 54 | 288-290° |
| P-CH3CO- | 67 | >300° |
| p-NHjNCO- | 61 | 279-280° |
| p-CN- | 44 | 246-250° |
| m,p-CH30= | 54 | 234-235° |
| m,m—Cl= | 42 | 280-282° |
| P-CH3SO- | 51 | 259-260° |
| illetve az alábbi VII általános képletü pirimidineket is: | ||
| R | Kitermelés, % | Olvadáspont °C |
| ch3 | ||
| -N | 64 | 192-193 |
| PH | ||
| etilamino- | 41 | boml. > 150° |
| propilamino- | 56 | 141_144° |
| izopropilamino- | 52 | 138-140° |
| butilamino- | 34 | 146-148° |
| izobutilamino- | 48 | 162-163° |
| hexilamino- | 58 | zsugorodik 115° felett |
| oktilamino- | 37 | zsugorodik 100° felett |
| hexahidroazepinilamino- | 33 | 193-196° |
| ciklopentén-2-ilamino- | 33 | 176-178° |
| ciklohexén-3-ilamino- | 42 | 184-185° |
| 4-metil-ciklohexilamino- | 61 | zsugorodik > 120° |
| N-ciklohexil-N- | ||
| -metilamino· | 62 | 181-182° |
| N-cíklopropil-N- | ||
| -metilamino- | 48 | 144-146 |
| ciklopropilmetilamino- | 47 | 164-167° |
| 2-ciklohexiletilamino- | 64 | 204-206° |
, ,G” példa
5-Amino-4-hidroxi-2-propionilamino-pirimidin
7,8 g (0,055 mól) 2-amino-4-hidroxi-5-nitro-pirimidint 50 ml propionsavanhidridben 4 órán át 140°-on tartunk. Ezután a keveréket lehűtjük, a kivált terméket kiszűrjük, leszívatjuk, és éterrel jól átmossuk. A terméket 200 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten normál nyomáson, 1 g Pd/C katalizátorral hidrogénezzük.
A kitermelés: 6,8 g (71%).
A bomláspont: 240° felett.
Ezzel az eljárással állítjuk elő a XVIII vagy XIX általános képletü pirimidineket:
| Kitér- | Olvadáspont | |
| R11 | melés, % | |
| propil- | 69 | 202“ |
| izopropil- | 74 | 214° |
| butil- | 81 | 237° |
| trifluormetil- | 32 | 110° (boml.) |
| pentafluoretil- | 31 | 90° (boml.) |
| heptafluorpropil- | 43 | 105° (boml.) |
Ha ennél az eljárásnál acilezőszerként savkloridot vagy izocianátot alkalmazunk, akkor a reakciót oldószerként száraz piridinben végezzük. Az előállított acilezett nitrovegyület redukcióját a fenti példákban leírtakhoz hasonlóan végezzük.
így állítjuk elő az alábbi pirimidineket:
| R11 | Kitermelés, % | Olvadáspont |
| ciklopropil- | 46 | boml. > 160° |
| ciklohexil- | 42 | 247-248° |
| fenil- | 61 | 218-220° |
| etoxi- | 32 | 244-245° |
| dimetilamino- | 28 | 251-254° |
| metilamino· | 47 | 196° |
| ciklopropilamino- | 41 | 185° |
| amino- | 22 | 220-225° |
| anilino- | 47 | 264—265° |
| pirrolidinililletve | 39 | 214-215° |
| Rí 4 | Kitermelés | Olvadáspont |
| metil- | 34 | 151-152° |
| etil- | 31 | 164-168° |
| toluil- | 56 | 166-170° |
H példa
D-a-[3-(2-p-Fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-fenilglicin
2,18 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-fluorbenzil-4-hidroxi-pirimidint 120 ml abszolút tetrahidrofuránban
-2041 feloldunk, és az oldathoz 1,35 ml trietilamint adunk. Ezt az oldatot hozzáadjuk 1,05 g foszgén 40 ml tetrahidrofuránnal készített, jéghideg oldatához. Ezután a reakciókeveréket vákuumban kb.
ml-re betöményítjük, és jeges hűtés közben 0,1 n 5 nátriumhidroxiddal 9 pH-értéken tetrahidrofurán-víz (1 :1) keverékében oldott 1,51 g (0,01 mól) D-fenil-glicinhez csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 2 órán át keverjük, miközben a pH-értékét 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal 9- 10 —9,5-en tartjuk. A tetrahidrofuránt ezután vákuumban eltávolítjuk, a vizes oldatot 7,2 pH-értéken etilacetáttal kirázzuk, majd 2 pH-értékre megsavanyítjuk, és etilacetáttal gondosan kirázzuk. A terméket szárítjuk,. és rotációs bepárlóban bepároljuk. 2,7 g 15 színtelen termék marad vissza (69%).
IR-spektrum: 1720, 1650, 1550 cm1.
MMR-spektrum: (DMSO + CD30D), jelek a következő ppm-értékeknél: 3,9 (2H), 5,4 (1H), 7,4 (m, 9H), 8,6 (1H). 20
Az elemanalízis eredménye:
számított: C = 60,60%, H = 4,32%,
N = 14,14%, talált: C =60,40%, H =4,64%, 25
N = 14,34%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
a) D-a-[3-(2- benzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-fenil glicin
b) D-a-[3-(2-benzil-4-hidroxi-5-pirimidil)- ureido]-p-hidroxi-fenilglicin 35
c) D-a-[3-(2-p-klórfenil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidu]-p-hidroxifenilglicin
d) D-a-[3-(2-o-klórbenzil-4-hídroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxifenilglicin,
e) D-a-[3-(2-m-klórbenzil-4-hidroxi-5-piri- 40 midil)-ureido]-fenilglicin.
J példa
D-o-[3-(2-p-Klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-fenilglicin
A H példa szerint eljárva 2,36 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-klóranilino- 4-hidroxi-pirimidint 1,05 g 50 foszgénnel és 1,35 g trietilaminnal abszolút tetrahidrofuránban reagáltatunk. Ezt az oldatot 0—5°-on
1,73 g D-a-fenil-glicin-nátriumsó 50 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. Ezalatt az oldatot 2 n nátriumhidroxid hozzáadásé- 55 val 9,5—10 pH-értéken tartjuk. Az oldatot 1 órán át 5°-on és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes fázist 7,5 pH-értéken etilacetáttal kétszer kiráz- 60 zuk, majd pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósavval 1,5-re beállítjuk. A vizes fázist kétszer 100 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szerves fázishoz számított mennyiségű 65
2-etil-hexánsav-nátriumsót adunk, ekkor vizes kristályok válnak ki, ezeket leszívatjuk és szárítjuk.
A kitermelés 2,57 g (56%).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
D-a-[3-(2-m,p-diklóranilino-4-hidroxi-4-pirimidilj-ureidoj-fenűglicin-nátrium;
D-a-[3-(4-hidroxi-2-o-metilanilino-5-pirimidiljmreidoj-fenil glicin;
D-a-[3-(2-(p-klór-m-trifluormetilanilino)-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-fenilglicin;
D-a-[3-(2-p-brómanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-fenilglicin.
II. A végtermékek előállítása
1. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium
1.1 g (0,61 mól) 4-hidroxi-5-amino-pirimidint melegítés közben 800 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 1,35 ml (0,01 mól) trietilamint adunk. A keveréket 0°-on 1,05 g (0,01 mól) foszgén 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. Az így kapott keveréket vákuumban kb. 100 ml-re betöményítjük.
4.2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátot 60 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 0 -on lassan trietilamint adunk hozzá, amíg teljesen oldatba megy. Ezután jeges hűtés közben a fent elkészített oldatot az oldathoz csepegtetjük, miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5-ön tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 5°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel 50 ml-re hígítjuk, és 7,0 pH-értéken 2 x 50 ml etilacetáttal kirázzuk. A vizes fázisra ezután 300 ml etilacetátot rétegzünk, és a pH-értékét jeges hűtés és keverés közben 2 n sósavval 2,0-re beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist még egyszer 50 ml etilacetáttal kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk.
A visszamaradt termékhez 25 ml száraz metanolban oldott 1,28 g (0,007 mól) nátriumhexanoátot adunk, így oldat képződik. Keverés közben 300 ml száraz dietilétert adunk az oldathoz, a kivált szilárd terméket kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk.
A kitermelés: 3,26 g (62%).
Rf: 0,54.
IR-spektrum: Ϊ77Ο, 1650, 1600, 1490 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CDOD): jelek a következő ppm-értékekné!: 1,55 (d, 6H, 4,05 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,9 (1H), 8,6 (1H).
-2143
2. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzil penicillin-nátrium
1,1 g (0,01 mól) 4-hidroxi-5-amino-pirimidint 20 ml hexametildiszilazánnal és néhány kristály ammóniumszulfáttal 3 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezután a feleslegben levő hexametildiszilazánt nitrogén bevezetésével eltávolítjuk. A maradékot 30 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldathoz 1,38 ml trietilamint adunk, és az oldatot jeges hűtés közben 1 g foszgén 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet kb. 1 órán át 0°-on keverjük. A trietilamin-hidrokloridot nitrogénáramban kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk.
g (0,01 mól) ampicillin-trihidrátot 2,5 ml trietilaminnal 80 ml metilénkloridban feloldunk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 0°-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz csepegtetjük a fenti módon előállított szilárd termék 80 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0°-on és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, az így kapott szilárd termékhez 50 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk, és a pH-értékét 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist kevés etilacetáttal még kétszer kirázzuk. Ezután a vizes fázisra 500 ml etilacetátot rétegzünk, és a pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósavval lassan 2,0-re beállítjuk. Kevés nehezen oldható terméket kiszűrünk, és a vizes fázist még egyszer kirázzuk 100 ml etilacetáttal. Az oldószert szárítjuk és ledesztilláljuk, így kapjuk az 1. példa szerinti nátriumsót.
Kitermelés: 2,45 g (48%).
R/: 0,57.
IR spektrum: 1770, 1660, 1610, 1525 cm’1
MMR-spektrum (D2O) — jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4 (3H), 1,5 (3H), 4,25 (1H),
5,3-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,3 (1H), 8,6 (1H).
D-a-[3-(4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienilmetil-penicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-5-pirimidiI)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-rn-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
4. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Az 1. példa szerint járunk el, 2,5 g (0,02 mól)
5-amino-4-hidroxi-2-metil-pirimidi’nből kiindulva, amit először 2,1 g foszgénnel és 2,7 ml trietilaminnal, majd 8,5 g (0,002 mól) amoxicillin-trihidráttal reagáltatunk.
Kitermelés: 6,45 g nátriumsó (60%).
Rfi 0,55.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545 cm'1.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,45 (6H), 2,4 (3H), 4,2 (1H), 5,3 (1H), 5,45 (2H), 6,9 (2H), 7,35 (2H), 8,3 (1H).
5. példa 30 D-a-[3-(4-Hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-benzil penicillin-nátrium
Az 1. példa szerint járunk el, a 4. példában előállított 750 mg (0,006 mól) pirimidinből, 0,8 ml tri35 etilaminból, 600 mg foszgénből, valamint 2,25 g (0,006 mól) ampicillin-nátriumsóból kiindulva.
Kitermelés: 1,76 g nátriumsó (56%). IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1530 cm'1.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő 40 ppm-értékeknél: 1,50 (6H), 2,45 (3H), 4,15 (1H),
5,3-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,3 (1H).
3. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexan- 1,4-dién- 1-il-metilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint szintetizáljuk, 550 mg (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi- pirimidinnek 0,68 ml (0,005 mól) trietilaminnal és 0,50 g (0,005 mól) foszgénnel előállított reakciótermékéből, valamint 1,87 g (0,005 mól) epicillin-nátriumból kiindulva.
Kitermelés: 3,12 g nátriumsó (61%).
IR-spektrum: 1770, 1655, 1605, 1535 cm'1.
MMR-spektrum (DMS0 + CD30D) - jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50 (6H), 2,50 (4H), 4,05 (1H), 4,90 (1H), 5,30 (2H), 5,65 (3H), 7,9 (1H), 8,55 (1H).
Az 1. példa szerint szintetizáljuk a következő vegyületeket:
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
D-a-{3-(4-hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-metil-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátrium.
6. példa
Do:-[3-(2-Etil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
Ezt a penicillint az 1. példában leírt módon szintetizáljuk, 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból és 0,7 g (0,005 mól) 5-amino-2-etil-4-hidroxi-piri22
-2245 midinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,62 g (57%).
Rf: 0,58.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1540, 5
1510 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2 (3H), 1,55 (6H), 2,45 (2H), 4,1 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,5 (1H). 10
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
D-a-[3-(2-etil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]- 15
-benzil-penicillin-nátrium
D-«-[3-(2-etil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-l -il-metilpenicillin-nátrium.
7. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2 -izopropil-5 -pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzüpenicillin- 2 5
-nátrium
Az 1. példa szerint járunk el, 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,52 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-izopropil-pirimidinnek 1,05 g 30 foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 3,0 g (53%) nátriumsó.
Rf: 0,69.
IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1660 cm'1. 35
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,25 (6H), 1,45 (6H), 2,9 (1H), 4,2 (1H), 5,4 (3H), 6,9 (2H), 7,3 (2H), 8,35 (1H).
8. példa
D-a-[3-(2-terc-Butil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil- 45 penicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint szintetizáljuk,
1,26 g (0,003 mól) amoxicillin-trihidrátból valamint 0,47 g (0,003 mól) 5-amino-2-terc-butil-4-hidroxi- 50 -pirimidinnek 300 mg foszgénnel és 0,41 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 850 mg nátriumsó (49%).
Rf : 0,54.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm'1. 55
VMMR-spektrum (D20) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,3 (9H), 1,45 (6H), 4,2 (1H), 5,4 (3H), 6,9 (2H), 7,3 (2H), 8,35 (1H).
9. példa
I>a-[3-(2-Amil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium 65
A szintézist az 1. példa szerint végezzük. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 0,85 g (0,005 mól) 5-amino-2-amil-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,9 g nátriumsó (65%). I
Rf ·. 0,70.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (3H), 1,3 (6H), 1,55 (6H), 2,5 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,55 (1H).
10. példa
D-a-[3-(4- Hidroxi-2-oktil-5-pirimi dil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium
A szintézist az 1. példa szerint végezzük, 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból és 420 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-oktil-pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 440 mg nátriumsó (35%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1545 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (3H), 1,3 (12H), 1,55 (6H), 2,45 (3H), 4,1 (1H), 5,40 (3H), 6,85 (2H), 7,30 (2H), 8,45 (1H).
11. példa
D-a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
18,2 g (0,12 mól) 5-amino-2-ciklopropil-4-hidroxi-pirimidint melegítés közben 800 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz 16,5 ml trietilamint adunk. Az oldatot 0°-on 12 g foszgénnek 250 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet jeges hűtés közben még kb. 30 percig keverjük. Ezután az oldaton nitrogént vezetünk át, a nem reagált foszgén eltávolítása céljából.
50,4 g amoxicillin-trihidrátot 1,6 liter 80%-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0°-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz ezután 60 perc alatt annyi trietilamint adunk, hogy oldat képződjék (16,5 ml), miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5-en tartjuk. Ezután 100 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, és 1 órán át 0-2°-on tartjuk. Ezután a hűtést megszüntetjük, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakciókeverékhez 500 ml vizet adunk, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist 2 x 280 ml etilacetáttal mossuk. Ezt a fázist jeges vízzel 2,5 literre hígítjuk, és 6 liter etilacetátot rétegzünk rá. A reakciókeverékhez las- ( san, állandó keverés mellett, pH = 2,0 eléréséig 2n sósavat csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5° l·-;1,.
alatt tartjuk. A kevés oldhatatlan terméket kiszűrjük, '‘'s és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist még egy23
-23180997 szer 1 liter etilacetáttal átmossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket kevés vízben szuszpendáljuk, és jeges hűtés és keverés közben 0,1 n nátriumhidroxidot csepegtetünk hozzá, amíg a pH-értéke
6,8 lesz. Az így kapott oldatot liofilizáljuk.
Kitermelés: 60,2 g nátriumsó (89%).
Rf: 0,71.
IR-spektrum: 1775, 1660, 1615, 1555 cm-1.
MMR-spektrum (DMS0 + CD30D) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,95 (4H), 1,55 (6H), 1,9 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H),
7,3 (2H), 8,48 (1H).
12. példa
D-a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyagok 4,0 g ampicillin-trihjdrát, valamint 1,51 g (0,01 mól) 11. példa szerinti pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 4,2 g nátriumsó (78%).
Rf: 0,74.
IR-spektrum: 1770, 1655, 1615, 1540 cm’1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,95 (4H), 1,55 (6H), 1,9 (1H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 7,45 (5H), 8,40 (1H).
13. példa
I>a-[-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-l ,4-dién- 1-il-metilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyagok 1,87 g (0,005 mól) epicillin-nátrium, valamint 0,75 g (0,005 mól) 11. példa szerinti pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,03 g nátriumsó (74%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (4H), 1,5 (6H), 1,95 (1H),
2,50 (4H), 4,05 (1H), 4,95 (1H), 5,30 (2H), 5,65 (3H), 8,40 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
Da-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirirnidil)-ureido]-2-tienilmetil-penicillin-nátrium
D-a-[3-(2-ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m, p-dihidroxi-be nzilpenicillin-nátrium
EHü-[3-(2-ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-ciklopropil-4-hidroxi-524
-pirimidil)-ureido]-m-fluor-p-hidroxi-b enzilpenicillin-nátrium.
14. példa
D-a-[3-(2-Ciklobutil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
1,65 g (0,01 mól) 5-amino-2-ciklobutil-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,38 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 4,85 g nátriumsó (84%).
Rf: 0,73.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1545 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 1,8-2,4 (m, 6H),
3,4 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H),
8,6 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
D-a-[3-(2-ciklobutil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium
D-a-[3-(2-/2’-etil-ciklopropil/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-b enzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-/2’-etil-ciklopropil/-4-hidroxi5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(4-hidroxi-2-/2’-fenil-ciklopropil/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium I>a-[3-(4-hidroxi-2-/2’-fenil-ciklopropil/-5pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium.
15. példa
D-a-[3-(2-Ciklopentil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő 420 mg (0,001 mól) amoxicillin-nátriumból, valamint 180 mg (0,001 mól) 5-amino-2-ciklopentil-4-hidroxi-pirimidinnek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 405. g rátriumsó (69%).
Rf: 0,65.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0-2,1 (m, 15H), 4,0 (1H).
5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,55 (1H).
16. példa
D-a-[3-(2-Ciklohexil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
-2449
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 385 mg (0,001 mól) 5-amino-2-ciklohexil-4-hidroxi-pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. Kitermelés: 720 mg nátriumsó (60%).
Rf: 0,62.
IR-spektrum: 1770, 1645, 1600, 1545 cm'1.
MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0-2,1 (m, 17H), 4,05 (1H),
5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,3 (2H), 8,50 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
D-a-[4-hidroxi-2-/1 ’-metil-ciklopropil/-
-5 -pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-ciklopropilmetil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-ciklopropilmetil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
17. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/2’-metil-ciklopropil/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
4,2 g amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,65 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(2’-metil-ciklopropil)-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 3,81 g nátriumsó (66%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, lSőOicm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9-1,7 (m, 12H), 1,95 (1H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,45 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
D-a-[3-(4-hidroxi-2-/2’-metil-ciklopropil/-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-/2’-metil-ciklopropil/-
- 5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-
- 1-il-me tilpenicillin-nátrium, D-a-[3-(2-ciklohexen-2’-il-4-hidroxi-5-
-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
18. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/1 ’-metil-ciklopropil/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 0,83 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(l’-metil-ciklopropiiypirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakció termékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,54 g nátriumsó (53%).
Rf. 0,70.
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9-1,4 (7H), 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H),
8,50 (1H).
19. példa
D-a-[ 3-(2-Allil-4-hidroxi-5 -pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
1,51 g (0,01 mól) 2-allil-5-amino-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal 25 készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,54 g nátriumsó (44%). IR-spektrum: 1765, 1645, 1610, 1550 cm’1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,1 30 (2H), 5,0 (2H), 5,3-6,0 m, 4H), 6,8 (2H), 7,3 (2H),
8,40 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
D-a-[3-(2-allil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzil-penicillin-nátrium I>a-[3-(2-allil-4-hidroxi-5-piriinidil)-ureido]-ciklohexa-l ,4-dién- 1-il40 -metil-penicillin-nátrium.
20. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-vinil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő, 50 1,68 g (0,004 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 520 mg (0,004 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-vinil-pirimidinnek 400 mg foszgénnel és 0,54 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,02 g nátriumsó (51%).
Rf: 0,56.
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,0-7,0 (m, 6H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,35 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
I>a-[3-(4-hidroxi-2-vinil-5-pirimidil)65 -ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
-2551
I>a-[3-(4-hidroxi-2-vinil-5-pÍrimidil-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1-il-metilpenicillin.
21. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-propargil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
2,52 g (0,006 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 900 mg (0,006 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-propargil-pirimidinnek 600 mg foszgénnel és 0,8 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,67 g nátriumsó (46%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm1.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,1 (1H), 4,0 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,60 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő a
D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-propargil-5 -pirimidil)-ureido]-benzil-penicillin-nátriumot.
22. példa
D-a-[2-Krotil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
1,66 g (0,01 mól) 5-amino-2-krotil-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,33 g nátriumsó (38%).
Rf: 0,62.
IR-spektrum: 1765, 1655, 1600, 1550 cm1.
MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,05 (3H), 3,95 (2H), 4,05 (1H), 4,85-6,05 (m, 5H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,45 (1H).
23. példa
D-α- [ 3-(2-p-Klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)•ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium
2,35 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-klórbenzil-4-hidroxi-pirimidint melegítés közben 100 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 1,0 g (0,01 mól) trietilamint adunk. A keveréket jeges hűtés közben 1,05 g (0,01 mól) foszgén abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük, majd a reakeióelegyet vákuumban kb. 40 ml-re betöményítjük.
4,2 g amoxicillin-trihidrátot tetrahidrofurán-víz 4 :1 arányú keverékének 80 ml-ében trietilaminnal jeges hűtés közben feloldunk. Ehhez az oldathoz 26 csepegtetjük hűtés közben a fentiek szerint előállított keveréket, miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával kb. 7,5-en tartjuk. A csepegtetés befejezése után a reakciókeveréket 1 órán át jégfürdőben és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot 7,0 pH-értéken kevés etilacetáttal kétszer kirázzuk. Ezt követően a vizes fázisra etilacetát rétegzünk, és hűtés és keverés közben hígított sósavval lassan 2,0 pH-értékre beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etilacetáttal mégegyszer kirázzuk. A savas etilacetátos fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. ,
Az így kapott penicillint kevés metanolban feloldjuk, számított mennyiségű nátriumhexanoátot adunk hozzá, és a képződött nátriumsót éter hozzáadásával kicsapjuk. Szárítás után 4,7 g nátriumsót kapunk (a kitermelés 73%).
Rf: 0,79.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1550 cm1.
MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,8 (2H), 4,0 (1H),
5,4 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,0 (dD, 4H), 7,35 (4H),
8,45 (1H).
24. példa
D-α- [ 3 - (2-p-Klórbenzil-4-hidroxi-5 -pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
1,17 g (0,005 mól) 23. példa szerinti pirimidint a fent leírtak szerint foszgénnel és trietilaminnal reagáltatunk. Az így kapott keveréket jeges hűtés közben 2,0 g ampicillin-trihidrát és trietilamin 80%-os tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük. A termék feldolgozását a 23. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 2,55 g nátriumsó (79%).
Rf: 0,80.
IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1540 cm1.
MMR-spektrum (DMSO/CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,85 (2H), 4,0 (1H),
5,4 (2H), 5,65 (1H), 7,4 (9H), 8,4 (1H).
25. példa
Da-[3-(2-p-Klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-1,4-ciklohexadién- 1-il-metilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 23. példában leírtak szerint
3,7 g (0,01 mól) epicillin-nátriumsóból és 2,35 g (0,01 mól) 5-amino-2-klórbenzil-4-hidroxi-primidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,0 g trietilaminnal előállított reakciótermékcéből szintetizáljuk.
Kitermelés: 4,9 g nátriumsó (77%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550,
1510 cm1.
MMR-spektrum (DMSO) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 2,7 (4H), 3,85 (2H), 4,0 (1H), 5,05 (1H), 5,4 (2H), 5,75 (3H), 7,4 (m, 4H),
8,5 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
D-a-[3-(2-p-klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxibenzilpenicillin-nátrium
D-ot-[3-(2-p-klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
26. példa
D-a-[3-(2-p-Fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 23. példában leírtak szerint szintetizáljuk, 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból és 2,2 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-fluorbenzil-4-hidroxi-primidinnek 1,01 g foszgénnel és 1,0 g trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva. A termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 5,1 g nátriumsó (80%).
Rf. 0,78.
MMR-spektrum (DMS0/CD30D) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,85 (2H), 4,0 (1H),
5,35 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,95 (m, 4H), 7,35 (m, 4H),
8,55 (1H).
27. példa
D-a-[3-(2-p-Fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido j-1,4-ciklohexadién-1 -il-metilpenicillin-nátrium
3,7 g (0,01 mól) epicillin-nátriumot 50 ml tetrahidrofurán-víz keverékében feloldunk. Ehhez az oldathoz csepegtetjük jeges hűtés közben 2,2 g (0,01 mól) 26. példa szerinti pirimidinnek 1,01 g foszgénnel és 1,0 g trietilaminnal készített reakciótermékét. Az elegy pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5-en tartjuk, és 1 órán át jeges hűtés közben és 2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A keverék feldolgozását a 23. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 5,2 g nátriumsó (84%).
Rf: 0,85.
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm értékeknél: 1,55 (6H), 2,75 (4H), 3,90 (2H), 4,05 (1H), 5,1 (1H), 5,45 (2H), 7,57 (3H),
7,4 (Μ, 4H), 8,55 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a
D-a-[3-(2-p-fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátriumot.
28. példa
I>a-[3-(2-m-Klórfenil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
Az 1. példa szerint járunk el, kiindulási anyagokként 8,4 g (0,02 mól) amoxicillin-trihidrátot és 4,43 g (0,02 mól) 5-amino-2-m-klórfenil-4-hidroxi-pirimidinnek 2,1 g foszgénnel és 2,0 g N-metil-morfolinnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 9,4 g nátriumsó (74%).
Rf: 0,77.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm1.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,6 (1H), 7,1 (dd/4H), 7,6 (2H), 8,1 (2H), 8,6 (1H)
29. példa
D-a-[3-(2-o’,o’-Diklórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzil penicillin-nátrium
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint 1,9 g (0,005 mól) ampicillin-nátriumból és 1,35 g (0,005 mól) 5-amino-2-o’,o’-diklórbenzil-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből állítjuk elő.
Kitermelés: 2,67 g (80%) nátriumsó.
Rf: 0,80.
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4,3 (2H),
5,4 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,5 (m, 8H), 8,45 (1H).
30. példa
D-a-[3-(2-o,p-Diklórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
2,16 g (0,008 mól) 5-amino-2-o,p-diklórbenzil-4hidroxi-pirimidint melegítés közben 100 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ehhez az oldathoz 1,1 ml (0,0078 mól) trietilamint adunk, és a keveréket gyorsan hozzácsepegtetjük 850 mg (0,0085 mól) foszgénnek 30 ml tetrahidrofuránnal készített jégbehűtött oldatához. Kb. 20 perc múlva a feleslegben levő foszgént nitrogén bevezetésével eltávolítjuk, és a keveréket vákuumban kb. 40 ml-re betöményítjük.
3,4 g (0,008 mól) amoxicillin-trihidrátot trietilaminnal 60 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránban feloldunk. Ehhez az oldathoz csepegtetjük jeges hűtés közben a fentiek szerint előállított keveréket. A keveréket trietilamin hozzáadásával kb. 7,5 pH-értéken tartjuk. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át jeges hűtés közben és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, az elegyet vízzel kb. 100 ml-re feltöltjük, és 2 x 50 ml etilacetáttal kirázzuk. A vizes fázist hűtés közben sósavval 2 pH-értékre beáU’tjuk. A kivált terméket azonnal kiszűrjük, kevés hideg vízzel és éténél mossuk, és vákuumban szárítjuk. A termék nátriumsóját az 1. példában leírtak szerint készítjük el.
Kitermelés: 3,5 g nátriumsó (66%).
Rf: 0,91.
-2755
IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1545 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,1 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,1 (dd, 4H), 7,45 (2H), 7,65 (1H), 8,55 (1H).
31. példa
I>a-[ 3-(2-0,p-Diklórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 30. példa szerint 2,7 g (0,01 mól) 30. példa szerinti pirimidinből és 4,0 g (0,01 mól) ampicíllin-trihidrátból állítjuk elő.
Kitermelés: 5,03 g nátriumsó (76%).
Rf :0,91.
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,05 (3H), 5,4 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,45 (8H), 8,55 (1H).
32. példa
I>a-[3-(2-m,p-Diklórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
A 30. példa szerint eljárva 2,0 g (0,005 mól) ampicillin-trihidrátból és 1,35 g (0,005 mól) 5-amino-2-m,p-diklórbenzil-4-hidroxi-pirimidinből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti nátriumsót.
Kitermelés: 2,5 g nátriumsó (75%).
Rfi 0,89.
IR-spektrum: 1775, 1655, 1615, 1555 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,2 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,65 (1H), 7,5 (m, 8H), 8,50 (1H).
33. példa
D-a-[3-(2-p-Amino-m,m-diklórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 30. példa szerint állítjuk elő,
2,5 g (0,006 mól) amoxicillinből és 1,71 g (0,006 mól) 5-amino-2-(p-amino-m,m-diklór)- benzil-4-hidroxi-pirimidinnek 600 mg foszgénnel és 0,82 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,95 g nátriumsó (54%).
Rf: 0,88.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1615, 1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 4,10 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,65 (1H), 6,9 (m, 4H), 7,3 (d, 2H), 8,50 (1H).
34. példa
D-α- [ 3-(2-o-Klórbenzíl-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
A cím szerinti penicillint a 30. példa szerint 4,0 g (0,01 mól) ampicillin-trihidrátból és 2,35 g (0,01 mól) 5-amino-2-o-klórbenzil-4-hidroxi-pirimidinből állítjuk elő. Kitermelés: 5,8 g nátriumsó (91%).
Rf: 0,70.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO1+CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,95 (1H), 4,05 (2H), 5,5 (q, 2H), 5,75 (1H), 7,5 (m, 9H), 8,6 (1H).
35. példa
D-a-[3-(2-m-Klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureído]-p-hídroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 30. példa szerint állítjuk elő, 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból és 470 mg (0,002 mól) 5-amino-2-m-klórbenzil-4-hidroxi-pirimídinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakcíótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,3 g nátriumsó (88%).
Rf: 0,73.
IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMOS + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,95 (1H), 4,10 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (m, 6H), 8,60 (1H).
36. példa
D-a-[3-(2-o-Klórfenil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
2,16 g (0,01 mól) 5-amino-2-o-klórfenil-4-hidroxi-pirimidint, 1,05 g foszgént és 1,35 ml trietilamint a
30. példában leírtak szerint abszolút tetrahidrofuránban reagáltatunk. A trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet kb. 50ml-re betöményítjük. Ezt az oldatot jeges hűtés közben 4,2 g amoxicülin-trihidrátot trietilaminnal készített, 60 ml 80%-os vizes tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük. A reakciókeverék feldolgozását a 23. példában leírtak szerint végezzük úgy, hogy a szükséges penicillinsavat a vízből 2 pH-értéken etilacetáttal kirázzuk.
Kitermelés: 5,3 g nátriumsó (84%).
Rf.· 0,80.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1545 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD)' jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,6 (1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (4H),
8,8 (1H).
A 36. példa szerint eljárva amoxicillinből és a megfelelő pirimidinek foszgénnel előállított reakciótermékéből szintetizáljuk az alábbi penicillineket: l>a-[3-(4-hidroxi-2-o-metilfenil-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi- benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-metoxikárbonílbenziI-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-p-dimetilaminokarbonil-benzil-4-hidroxi-5-pirimidil>ureido]-p-hidroxi. ^benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3<4-hidroxi-2-m-metilbenzil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium I>a-[3-(2-p-etilbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(2-p-etoxibenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
37. példa
I>a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metoxifenii-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 36. példa szerint állítjuk elő,
4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból és 2,17 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-metoxifenil-pirimidinnek 1,05 g foszgénnel készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 5,4 g nátriumsó (77%).
Rf: 0,69.
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550,
1510 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CDj OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,5 (s, 1H).
38. példa
D-o-[3-(4-Hidroxi-2-m-trifluormetilfenil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint eljárva 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból és 1,28 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-m-trifluormetilfenil- pirimidinből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 2,45 g nátriumsó (73%).
Rf: 0,78.
IR-spektrum: 1765, 1660, 1600, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,0 (dD, 4H), 7,8 (m, 2H), 8,4 (m, 2H), 8,8 (1H).
39. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-m-metilfenil-5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint eljárva 4,0 g (0,001 mól) ampicillin-trihidrátból és 2,0 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-m-metilfenil- pirimidinből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 4,14 g (69%).
Rf: 0,78.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,4 (3H), 4,0 (1H),
5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,5 (m, 7H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (1H).
40. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metilbenzil-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő, 1,6 g (0,004 mól) ampicillin-trihidrátból és 860 mg (0,004 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-metilbenzil-pirimidinből kiindulva.
Kitermelés: 1,5 g nátriumsó (64%).
Rf: 0,73.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,3 (3H), 3,9 (2H), 4,2 15 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,5 (m, 9H), 8,6 (1H).
,41. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-o-metilbenzil-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő, 2,4 g 25 (0,006 mól) ampicillin-trihidrátból és 1,28 g (0,006 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-o-metilbenzil- pirimidinből kiindulva.
Kitermelés: 2,0 g nátriumsó (55%).
Rf: 0,66.
IR-spektrum: 1775, 1660, 1605, 1545 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 2,3 (3H), 4,9 (2H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5.7 (1H), 7,4 (m, 9H), 8,55 (1H).
42. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metiltio-benzil-5-pirimidil)40 -ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A 23. példa szerint járunk el, 420 mg (0,001 mól) amoxicillin-trihidrátból és 250 mg (0,001 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-metiltiobenzil-pirimidinnek
105 mg foszgénnel készített reakció termékéből kiindulva. A termék feldolgozását a 23. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 320 mg nátriumsó (50%).
Rf: 0,84.
IR-spektrum; 1765, 1665, 1610, 1545 cm’1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,95 (3H), 4,0 (2H), 4,1 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,65 (1H), 7,1 (dd, 4H), 7,5 (dD, 4H), 8,6 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-metilszulfoxiben- 60 zil-5-pirimidü)-ureido]-p-hidroxibenzilpenicillin-nátrium
b) D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-metilszulfonil-benzil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi- benzilpenicillin-nátrium.
-2959
43. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metoxibenzil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A vegyületet az 1. példa szerint eljárva, 16,8 g (0,04 mól) amoxicillin-trihidrátból és 9,08 g (0,04 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-metoxibenzil-pirimidinnek 4,1 g foszgénnel és 5,4 ml trietilaminnal készített reakciótermékéböl kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 18,6 g nátriumsó (72%).
Rf: 0,79.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,75 (2H), 3,95 (1H), 5,35 (q, 4H), 5,45 (1H), 7,0 (m, 8H), 8,4 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) D-a-[3-(2-p-acetoxibenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpemcillin-nátrium
b) D-a-[3-(2-p-acetilaminobenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
c) D-a-[3-(2-p-aminokarbonilbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
d) D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-p-metilszulfonilaminobenzil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
e) D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-o-metoxibenzil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
44. példa
D-a-[3-(2-m,p-Dimeioxibenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint szintetizáljuk,
1,3 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-m,p-dimetoxibenzil-pirimidinből és 530 mg foszgénből, valamint 2,0 g (0,005 mól) ampicillin-trihidrátból kiindulva. A termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 2,24 g nátriumsó (68%).
Rf: 0,82.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,75 (6H), 3,8 (2H), 4,0 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,0 (d, 2H),7,5 (m, 5H), 8,6 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő a
D-a-[3-(4-hidroxi-2-m,m,p-trimetoxibenzil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátriumot is.
45. példa
D-a-[3-(2-p-Brómbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
2,79 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-brómbenzil)-4-hidroxi-pirimidint 1,05 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal 100 ml abszolút tetrahidrofuránban a szokásos módon reagáltatunk. A trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és az így kapott oldatot a pH-érték 0,01 n nátriumhidroxiddal végzett szabályozása mellett, jeges hűtés közben 4,2 g (0,01 mól) amixocillin-trihidrátnak 80 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A további reakciót és a termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 4,05 g nátriumsó (59%).
Rf: 0,81.
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm’1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,9 (1H), 4,1 (2H),
5,45 (q, 2H), 5,6 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,45 (m, 6H),
6,8 (1H).
46. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-nitrobenzil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
500 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-nitrobenzil-pirimidint melegítés közben 50 ml száraz piridinben feloldunk. Ezt az oldatot gyorsan hozzácsepegtetjük 210 mg foszgénnek 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az így kapott keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd terméket részletekben, jeges hűtés közben hozzáadjuk 850 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátnak trietilaminnal 40 ml 80%-os tetrahidrofuránban készített oldatához. Eközben a pH-értéket
7,5-en tartjuk.
A reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át és szobahőmérsékleten 2 órán át még reagáltatjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes oldatot kevés etilacetáttal kétszer kirázzuk. Ezután az oldatot jéggel lehűtjük, és a pH-értékét 2 n sósavval elővigyázatosan 2-re savanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, és szárítjuk. A nátriumsót a szokásos módon állítjuk elő.
Kitermelés: 650 mg nátriumsó (49%).
Rf: 0,87.
IR-spektrum: 1770, 1655, 1605, 1545 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,95 (1H), 4,2 (2H),
5,5 (q, 2H), 5,75 (1H), 7,1 (dd, 4H), 8,0 (m, 4H),
8,8 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő a
D-a-[ 3-(2-p-ciánbenzil-4-hidroxi-4-pirinüdil)-ureido]-p-hidroxibenzilpenicillin-nátriumot is.
-3061
47. példa
I>a-[3-(2-p-Dimetilaminofenil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A vegyületet az 1. példa szerint eljárva, 5,0 g (0,012 mól) amoxicillin-trihidrátból és 2,9 g (0,012 mól) 5-amino-2-p-dimetilaminofenil-4-hidroxi- pirimidinből kiindulva állítjuk elő. A termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 3,0 g nátriumsó (39%).
Rf: 0,82.
IR-spektrum: 1775, 1660, 1615, 1570 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,6 (6H), 3,05 (6H), 4,05 (IH), 5,45 (q, 2H), 5,5 (IH), 6,9 (4H), 7,45 (2H),
8,1 (2H), 8,7 (IH).
Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket is:
a) D-a-[3-(2-p-dimetilaminobenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
b) D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-metilaminofenil-5-pirimidil)-ureido]-benzílpenicillin-nátrium
c) D-a-[3-(2-p-hidroxifenil-4-hidroxi- 5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
48. példa
D-a-[3-(2-p-Acetilbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint eljárva, 1,21 g (0,005 mól) 5-amino-2-p-acetilbenzil-4-hidroxi- pirimidinből és 2,1 g . (0,005 mól) amoxicillin-tiíhidrátból állítjuk elő.
Kitermelés: 2,45 g nátriumsó (75%).
Rf: 0,79.
IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,6 (3H), 4,0 (2H), 4,05 (IH), 5,5 (q, 4H), 5,55 (IH), 6,85 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,65 (IH).
49. példa
D-a-[3-(2-p-Fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium
1,98 g (0,005 mól) D-a-[3-(2-p-fluorbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]- fenilglicint 500 mg (0,005 mól) N-metil-morfolinnal 40 ml abszolút tetrahidrofüránban feloldunk. Az oldatot — 15°-ra lehűtjük, és hozzácsepegtetjük 550 mg (0,0055 mól) klórhangyasav-etilészter 5 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A tiszta oldatot 30 percig —10°-on keveijük, majd hozzácsepegtetjük 1,58 g (0,005 mól) 6-aminopenicillánsav-trietilammóniumsó 20 ml metilénkloriddal készített oldatát úgy, hogy a hőmérséklet a —10°-ot ne lége túl. Az elegyet 1 órán át -5°-on, 1 órán át + 5-on és 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a pH-értékét 7,0-re beállítjuk. A vizes fázist etilacetáttal kétszer kirázzuk, 200 ml etilacetátot rétegzünk rá, és hűtés és keverés közben hígított sósavat adunk hozzá addig, amíg a pH-érték 2,0 lesz. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50 ml etilacetáttal mégegyszer kirázzuk, a két etilacetátos fázist egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A szabad savat azután metanol-éter keverékében nátriumhexanoáttal nátriumsóvá alakítjuk.
Kitermelés: 1,57 g nátriumsó (51%).
Rf: 0,67.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,9 (2H), 4,1 (IH),
5,45 (q, 2H), 5,7 (IH), 7,5 (m, 9H), 8,6 (IH).
50. példa
D-α- [3-( 2- Benzil-4-hidroxi-5 -pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
A vegyületet a 49. példa szerint állítjuk elő,
3.15 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav-trietilammóniumsóból és 3,78 g (0,01 mól) D-a-[3-(2-benzil-4-hidroxi-5-pirimidil)- ureidoj-fenüglicinből kiindulva.
Kitermelés: 3,55 g nátriumsó (60%).
Rf: 0,71.
IR-spektrum: 1775, 1665, 1620, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (IH), 4,1 (2H),
5,40 (q, 2H), 5,5 (IH), 7,5 (m, 10H), 8,5 (IH).
51. példa
D-o-[3-(2-Benzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A 49. példa szerint járunk el, 950 mg (0,003 mól) 6-aminopenicillánsav-trietilammóniumsóból és
1.15 g (0,003 mól) D-a-[3-(2-benzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]- p-hidroxi-fenilglicinből kiindulva.
Kitermelés: 980 mg nátriumsó (55%).
Rf: 0,68.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,05 (IH), 4,15 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,60 (IH), 6,9 (d, 2H), 7,5 (m, 7H), 8,55 (IH).
52. példa
D-a[3-(2-p-Klórfenil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A vegyületet a 49. példa szerint eljárva állítjuk elő, 1,67 g (0,005 mól) 6-aminopenicillánsav-trietil31
-3163 ammóniumsóból és 2,05 g (0,005 mól) D-a-[3-(2-p-klórfenil-4-hidroxi-5 -pirimidil)-ureido] -p-hidroxi-fenilglicinből kiindulva.
Kitermelés: 1,94 g nátriumsó (61%). 5
Rf: 0,78.
JR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1550 cm’1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 (d, 10 2H), 8,2 (d, 2H), 8,8 (1H).
53. példa 15
D-a-[3-(2-m-Klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium
2,16 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav és 3 ml 20 N,O-bisztrimetilszilil-acetamid 30 ml száraz dimetilformamiddal készített szuszpenzióját 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt az oldatot —10°-on hozzácsepegtetjük 4,25 g (0,01 mól) D-a-[3-(2-m-klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-fenil- 25 glicin, 1,0 g N-metil-morfolin és 1,0 g klórhangyasav-etilészter abszolút tetrahidrofuránnal -15°-on készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át 0°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a tetrahidrofuránt és a dimetiformamid egy részét váku- 30 umban eltávolítjuk, és a maradékhoz 250 ml jeges vizet adunk. A vizes oldat pH-értékét 7,0-re beállítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, 200 ml etilacetátot rétegzünk rá, és a pH-értékét hígított sósavval 2-re beállítjuk. A vi- 35 zes fázist etilacetáttal még egyszer extraháljuk, az etilacetátos fázisokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A penicillánsavból a szokásos módon állítjuk elő a nátriumsót.
Kitermelés: 2,92 g nátriumsó (46%). 40
Rf: 0,76.
IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1545 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,8 (2H), 4,0 (1H),
5,40 (q, 2H), 5,6 (1H), 7,4 (m, 9H), 8,5 (1H).45
Hasonló módon állítjuk elő a
Dot-[3-(4-hidroxi-2-fenil-5-pirimidil)-ureidoJ-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátriumot is.50
54.példa
D-a-[3-(2-o-Klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 53. példa szerint eljárva,
1,13 g (0,005 mól) 6-aminopenicillánsavból és 2,2 g (0,005 mól) D-a-[3-(2-o-klórbenzil-4-hidroxi-5-pirimi- 60 dil)-ureidoj- p-hidroxi-fenilglicinből kiindulva állítjuk elő. A termék feldolgozását az 53. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 2,27 g nátriumsó (70%).
Rf: 0,80. 65
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1540 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,1 (2H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 8,55 (1H).
55. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/1 ’-fenil-etil/-5-pirimidil)•ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,2 g amoxicillin-trihidrát, valamint
2,15 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(l’-fenil-etil)pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,29 g nátriumsó (64%).
Rf: 0,69.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1616, 1550 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 2,15 (3H), 4,1 (1H),
4,65 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (m, 7H), 8,50 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
D-α- [3-(4-hidroxi- 2-/1 fenil-e til/-5 -pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
D-α- [3-(2-/1 ’-p-ldórfenil-etil/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
56. példa
D-a-[3-(2,4-Dihidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
A 2. példa szerint eljárva, 1,3 g (0,01 mól) 5-amino-2,4-dihidroxi-pirimidint hexametildiszilazánnal és foszgénnel kezelünk. Az így kapott terméket 25 ml abszolút metilénkloridban feloldjuk, és ezt az oldatot 0 -on 4,3 g ampicillin-trietilammóniumsó 50 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük, ezután vákuumban bepároljuk, és az így kapott szilárd terméket 50 ml etilacetát és 50 ml víz keverékében feloldjuk, miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük. 50 ml etilacetátot rétegzünk rá, és pH-értékét sósavval 2,0-re beállítjuk. A megszárított etilacetátos oldatból káliumhexanoáttal kicsapjuk a termék káliumsóját.
Kitermelés: 1,5 g (az elméleti érték 29%-a).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1625, 1555 cm1.
MMR-spektrum (CD30D) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4-1,5 (d, 6H), 4,2 (14), 5,4-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,4 (1H).
57. példa
D-a-[3-(2,4-Dihidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-penicillin-nátrium
-3265
Ezt a penicillint az 56. példa szerint eljárva 4,7 g amoxicillin-trietilammóniumsóból, valamint 1,3 g (0,01 mól) 57. példa szerinti pirimidinnek 1,05 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 1,97 g nátriumsó (34%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1560 cm’1.
MMR-spektrum (CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,16 (1H), 5,35-5,6 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,45 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
I>a-[3-(2,4-dihidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
I>a-[3-(2,4-dihidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2,4-dihidroxi-5-pirimidil-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
58. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-metoxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 8,4 g (0,02 mól) amoxicillm-trihidrát, valamint 2,82 g (0,02 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-metoxi-pirimidinnek 2,1 g foszgénnel és 2,75 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 7,5 g nátriumsó (63%).
Rf: 0,61.
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,85 (3H), 4,15 (1H),
5,3-5,7 (3H), 6,9 (2H), 7,4 (2H), 8,1 (1H).
59. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-metoxi-5-pirimidil)-ureido]-benzil-penicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint állítjuk elő, 4 g (0,01 mól) ampicillin-trihidrátból, valamint
1,41 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-metoxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 3,41 g nátriumsó (59%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1600 cm-1
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,9 (3H), 4,2 (1H),
5,3-5,7 (3H), 7,5 (5H), 8,05 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket is:
D-a-[3-(4-hidroxi-2-metoxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
IXa-(3-(4-hidroxi-2-metoxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpeniciUin-nátrium.
60. példa
D-a-[ 3-(2-Etoxi-4-hidroxi-5 -pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicíllin-nátrium
1,0 g (0,006 mól) 5-amino-2-etoxi-4-hidroxi-pirimidint 50 ml abszolút tetrahidrofuránban 0,6 g trietilaminnal és 0,6 g foszgénnel kezelünk. Szűrés és az oldószer ledesztillálása után a kapott szilárd terméket kevés tetrahidrofuránban feloldjuk, és ezt az oldatot 0°-on 2,4 g amoxicillin-trihidrát 80%*os vizes tetrahidrofuránnal és trietilaminnal készített oldatához (pH = 8) csepegtetjük. A termék feldolgozását a szokásos módon végezzük.
Kitermelés: 2,2 g (az elméleti 63%-a).
Rf: 0,66.
IR-spektrum: 1770, 1670, 1620, 1560 cm'1.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4 (3H), 1,5 (3H), 1,6 (3H), 4,2 (1H), 4,4 (2H), 5,3 (1H), 5,5 (2H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,1 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket:
D-a-[3-(2-etoxi-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureído]· -benzil-penicillin-nátrium
Doí-[3-(2-etoxi-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién- 1-il-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-etoxi-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-díhidroxi-bénzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-etoxi-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
61. példa
Doí-[3-(4-Hidroxi-2-fenoxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,2 g (0,01 mól) amoxicülin-trihidrát, valamint 1,92 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-fenoxi-pirimidinnek 1,0 foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 4,6 g nátriumsó (68%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (1H), (2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (7H).
62. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-metiltio-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,48 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-metiltio-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 4,7 g nátriumsó (77%).
Rf: 0,76.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1530 cm1.
-3367
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,5 (3H), 4,05 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,1 (4H), 8,5 (1H).
63. példa
Do!-[3-(4-Hidroxi-2-metil tio-5-pirimidil)-ureidoj-benzil-penicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint eljárva 4,0 g (0,01 mól) ampicillin-trihidrátból, valamint 1,58 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-metiltio-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 4,13 g nátriumsó (70%).
Rf: 0,78.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50 (6H), 2,45 (3H), 4,10 (1H), 5,45 (3H), 7,5 (5H), 8,45 (1H).
64. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-merkapto-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint eljárva állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 0,66 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-merkapto-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,04 g nátriumsó (51%).
Rf: 0,61.
IR-spektrum: 1770, 1665, 1605, 1535 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,40 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,55 (1H).
65. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-merkapto-5-pirimidil)-ureido]-benzil-penicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,0 g (0,005 mól) ampicillin-trihidiát, valamint 0,66 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-merkapto-pirimidinnek 0,005 g foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,78 g nátriumsó (65%).
Rf: 0,58.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1525 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,10 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,5 (5H), 8,5 (1H).
66. példa
D-a-[3-(2-Etiltio-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint szintetizáljuk. A kiindulási anyag 1,1 g (0,007 mól) 2-etiltio-4-hidroxi-5-aminopirimidin és 3,0 g (0,007 mól) amoxicillin-trihidrát.
Kitermelés: 3 g (az elméleti 69,5%-a).
Rf: 0,57.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,35 (3H), 1,5 (d, 6H), 3,15 (2H),
4.2 (1H), 5,3 (1H), 5,5 (2H), 6,8 (2H), 7,3 (2H),
8.3 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a
D-a-[3-(2-etilmerkapto-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátriumot.
67. példa
I>a-[3-(2-p-Klórbenziltio-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 420 mg (0,001 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 260 mg (0,001 mól) 5-amino-2-p-klórbenziltio-4-hidroxi-pirimidinnek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 290 mg nátriumsó (41%).
Rf: 0,79.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,5 (2H), 4,05 (1H), 5,5 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (6H), 8,5 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
D-a-[3-(2-butoxi-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
D«*-[3-(2-alliloxi-4-hidroxi-5-pirimidíl)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
EKa-[3-(2-ciklopropiloxi-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium D<ii-[3-(2-ciklohexiloxi-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicill in-nátrium D-a-[3-(2-benziloxi-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
68. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-metilszulfoxi-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint eljárva, 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trüiidrátból, valamint 0,85 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-metilszulfoxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 1,7 g nátriumsó (58%).
Rf: 0,41.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1530 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 2,7 (3H), 4,0 (1H),
5,4 (2H), 5,5 (1H), 6,75 (2H), 7,3 (2H), 8,7 (1H).
69. példa
I>a-[3-(2-Etilszulfoxi-4-hidroxi-5-pirimidíl)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium 5
Ezt a penicillint az 1. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,12 g (0,0073 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,36 g (0,0073 mól) 5-amino-2-etilszulfoxi-4-hidroxi-pirimidinnek 750 mg foszgénnel és 10 1,0 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,2 g nátriumsó (53,5%).
Rf: 0,45.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1550,
1510 cm'1. 15
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2 (3H), 1,5 (6H), 3,15 (2H), 4,25 (1H), 5,3 (2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,7 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
D-a-[3-(4-hidroxi-2-metilszulfonil-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium 25
D-a-[3-(4-hidroxi-2-metilszulfonil-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-etilszulfonil-4-hidroxi-5-pirimidil)· -ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
70. példa
Da-[3-(4-Hidroxi-2-fenetil-5-pirimidil)- 35
-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A fenti penicillint az 1. példa szerint állítjuk elő.
A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-tri- 40 hidrát, valamint 1,07 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-fenetil-pirimidinnek 0,5 g foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,14 g nátriumsó (68%).
Rf: 0,76. 45
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,0 (4H), 4,1 (1H),
5,5 (3H), 6,85 (2H), 7,4 (7H), 8,6 (1H).
71. példa
I>a-[3-(4-Hidroxi-2-/3’-fenil-propiI/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium 55
Ezt a penicillint az 1. példa szerint eljárva állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,15 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(3’-fenil-propil)- pirimidinnek 0,5 g fősz- 60 génnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,31 g nátriumsó (72%).
Rf: 0,79.
IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1550 cm-1. 65
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 1,9 (2H), 2,5 (4H), 4,25 (1H), 5,45 (3H), 6,9 (7H), 7,3 (2H), 8,3 (1H).
72. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/2’-fenil-etilidén/-5-pirimidil-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint az 1. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,06 g 5-amino-4-hidroxi-2-(2’-fenil-eti· Üdén)- pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,82 g nátriumsó (58%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1540,
1510 cm'1.
MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,8 (2H), 7,0-8,0 (m, 9H).
73. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-metilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
1,68 g (0,004 mól) amoxicflün-trihidrátból, valamint 560 mg (0,004 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-metilamino-pirimidinnek 400 mg foszgénnel és 0,54 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 940 mg nátriumsó (43,5%).
Rf. 0,45.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1530 cm1,
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,75 (3H), 4,0 (1H), 5,4 (3H), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).
74. példa
D-ú-[3-(4-Hidroxi-2-metilamino-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 73. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 375 mg (0,001 mól) ampicillin-nátriumsó, valamint 140 mg 73. példa szerinti pirimidinnek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trietilaminnal készített reakcióterméke,
Kitermelés: 230 mg nátriumsó (43%).
Rf: 0,41.
IR-spektrum: 1770, 1630, 1540 cm'1.
MMR-spektrum; (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,70 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,35 (5H), 8,15 (1H).
75. példa
D-a-[3-(2-Amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
1,26 g (0,01 mól) 2,5-diamino-4-hidroxi-pirimidint 20 ml hexametildiszilazánnal 3 órán át vissza35 folyatással melegítünk, miközben az elegybe lassan nitrogéngázt vezetünk. Sárga oldat képződik. A hexametildiszilazánt nitrogén bevezetésével kifújatjuk. A visszamaradó olajos terméket 40 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldjuk, és ezt az oldatot jeges hűtés közben 1,0 g foszgén 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk, és a feleslegben levő foszgén eltávolítása céljából az oldaton nitrogéngázt vezetünk keresztül.
4,2 g amoxicillin-trihidrátot 2,5 ml trietilaminnal 70 ml abszolút dimetilformamidban feloldunk. Az oldathoz 2 g magnéziumszulfátot adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket szűrjük, és a szűrletet jeges hűtés közben a fentiek szerint előállított oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet és 50 ml etilacetátot adunk, és a pH-értékét 7,0-re beállítjuk. A vizes fázist etilacetáttal kirázzuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét hűtés közben sósavval 2,8-ra beállítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, kevés jéghideg vízzel mossuk és szárítjuk. A nátriumsót nátriumhexanoáttal metanol-éter keverékében állítjuk elő.
Kitermelés: 1,45 g nátriumsó (29%).
Rf: 0,34.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1535 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,1 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
I>a-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-ciklohexa-1,4-dién- 1-ilmetil-penicillin-nátrium
EKa-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-2-tienil-metilpenicilíin-nátrium
Da-[-(2-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Da-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
76. példa
EKa-[3-(2-Etilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 6,3 g (0,015 mól) amoxicülin-trihidrát, valamint 1,5 g foszgénnel és 2,05 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 4,9 g nátriumsó (57,5%).
Rf: 0,46.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1530 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (9H), 3,1 (2H), 4,0 (1H),
5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).
77. példa
D-a-[3-(2-Etilamino-4-hidroxi-5-piri midii )-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 76. példa szerint eljárva állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,75 g (0,01 mól) ampicillin-nátrium, valamint 1,53 g (0,01 mól) 76. példa szerinti pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,48 g nátriumsó (51%).
Rf: 0,49.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1555 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO* CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50’(3H), 1,55 (6H), 3,1 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,4 (6H), 8,15 (1H).
78. példa
Da-[3-(2-Etilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátriumsó
Ezt a penicillint a 76. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,75 g (0,01 mól) epicillin-nátrium, valamint 1,53 g (0,01 mól) 76. példa szerinti pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,66 g nátriumsó (48%);
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1535 cm-1;
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (9H), 2,50 (4H), 3,1 (2H), 4,0 (1H), 4,90 (1H), 5,35 (2H), 5,65 (3H),
8,15 (1H).
79. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-propilamino-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 0,84 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-propilamino-pirimidinnek 0,5 g foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,69 g nátriumsó (58%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1535 cm-1.
MMR-spektrum (DMS0 + CD30D) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2 (3H), 1,55 (6H), 1,9 (2H),
3,2 (2H), 4,05. (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H),
8,15 (1H).
80. példa
Da-[3-(4-Hidroxi-2-propiIamino-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrtum
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,0 g (0,005 mól) ampicülin-trihidrát, valamint 0,84 g (0,005 mól) 79. példa szerinti
-36Ί3 pirimidinnek 0,5 g foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,51 g nátriumsó (54%).
IR-spektrum: 1765, 1650, 1605, 1545 cm*1.
MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,25 (3H), 1,5 (6H), 1,9 (2H),
3,25 (2H), 4,0 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,5 (5H), 8,1 (1H).
81. példa
Dot-[3-(4- Hidroxi- 2-izopropilamino-5-pirimidil )-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,52 g (0,006 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,02 g (0,006 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-izopropilamino- pirimidinnek 600 mg foszgénnel és 10,82 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,17 g nátriumsó (62%).
IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1535 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2 (6H), 1,55 (6H), 3,6 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,20 (1H).
82. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-izopropilamino-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,0 g (0,01 mól) ampicülin-trihidrát, valamint 1,68 g 81. példa szerinti pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,62 g nátriumsó (64%).
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm *.
MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2 (6H), 1,5 (6H), 3,65 (1H), 4,0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,45 (5H), 8,15 (1H).
83. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-izobutilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,68 g (0,004 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 650 mg (0,004 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-izobutil-amino-pirimidinnek 400 mg foszgénnel és 0,54 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,55 g nátriumsó (65%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1540 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0 (6H), 1,55 (6H), 1,8 (1H), 3,0 (2H), 4,05 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,25 (2H),
8,2 (1H).
8+ példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-izobutilamino-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,0 g (0,005 mól) ampicillin-trihidrát, valamint 0,91 g (0,005 mól) 83. példa szerinti pirimidinnek 0,5 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,66 g nátriumsó (57%).
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1545 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0 (6H), 1,5 (6H), 1,85 (1H),
3,1 (2H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 7,45 (5H), 8,15 (1H).
85. példa
D-a-[3-(2-Butilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,82 g (0,01 mól) 5-amino-2-butilamino-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és
1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,85 g nátriumsó (49%). IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm*1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (3H), 1,4 (6H), 1,5 (6H), 3,0 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,2 (1H).
86. példa
I>a-[3-(2-Butilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 85. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,0 g ampicillin-trihidrát, valamint
1,82 g (0,01 mól) 85. példa szerinti pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,02 g nátriumsó (52%).
IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1535 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO +CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (3H), 1,5 (12H), 2,9 (2H), 4,0 (1H), 5,4 (3H), 7,45 (5H), 8,15 (1H).
87. példa
I>a-[3-(2-Hexilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidojp-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,26 g (0,003 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 625 mg (0,003 mól) 5-amino-2-hexilamino-4-hidroxi- pirimidinnek 300 mg foszgénnel és 0,4 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,05 g nátriumsó (54%). IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1520 cm'1.
-3775
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (3H), 1,2-1,8 (14H), 3,3 (2H), 4,0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H),
7,35 (2H), 8,15 (1H).
88. példa
D-a-[-3-(4-Hidroxi-2-oktilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 420 mg (0,01 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 240 mg 5-amino-4-hidroxi-2-oktilamino-pirimidinek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 205 g nátriumsó (34%).
IR-spektrum: 1770, 1670, 1620, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (3H), 1,3-1,8 (18H), 3,3 (2H), 4,1 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,15 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket:
D-α- [ 3-(4-hidroxi-2-metilamino-5 -pirimidil)-ureidoj-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metil penicillin-nátrium
EÚü-[3-(4-hidroxi-2-metilamino-5-pirimidil)-ureído]-2-tienil-metilpenicülin-nátrium
Dót- [ 3-(4-hidroxi- 2-metiiamino- 5 -pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicill in-nátrium
D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-metilamino-5 -pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpeni· cillin-nátrium
D-ö-[3-(2-etilamino4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
D-a-[ 3-(2-etilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-etilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ekr-[3-(4-hidroxi-2-ízopropilamino-5-pirimidil)-ureido]-ciklohe xa-1,4-dién-1 -il-penicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-izopropilamino-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
I>a-[3-(4-hidroxi-2-propilamino-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(4-hidroxi-2-propilamino-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-«-[3-(4-hidroxi-2-izobutilamino-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpeniciHin:nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-izobutilamino-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpeniciUin-nátrium
D-tt-[3-(2-t-butilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzüpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-t-butilamino-4-hidroxi-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-hexilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium.
89. példa
D-a-{3-(2-Allilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicülin-trihidrát, valamint 840 mg (0,005 mól) 2-allilamino-5-amino-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,92 g nátriumsó (66%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550,
1510 cm'1.
MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,9 (2H), 3,95 (1H), 5,0-5,6 (m, 5H), 5,9 (m, 1H), 6,75 (2H), 7,25 (2H), 8,1 (1H).
90. példa
I>a-[3-(2-Aliilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 89. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,85 g (0,005 mól) ampicillin-nátrium, valamint 840 mg 89. példa szerinti pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,7 g nátriumsó (60%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,95 (2H), 4,0 (1H), 5,0-5,5 (m, 5H), 6,0 (m, 1H), 7,4 (5H), 8,1 (1H).
91. példa
D-a-[3-(2-Allilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)· -ureidoj-ciklohexa-1,4-dién-1 -il -metilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 89. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,75 g (0,01 mól) epicillin-nátrium, valamint 1,66 g 89. példa szerinti aminnak 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakció terméke.
Kitermelés: 3,5 g nátriumsó (64%).
IR-spektrum: 1765, 1655, 1605, 1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 2,55 (4H), 3,9 (2H), 4,05 (1H), 4,95 (1H), 5,0-5,7 (m, 7H), 6,0 (1H),
8,1 (1H).
-3877
92. példa
D-a-[3-(2-krotilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,2 g (0,01 mól) amoxicülin-trihidrát, valamint 1,8 g 5-amino-2-krotilamino-4-hidroxipirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,27 g nátriumsó (55%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (9H), 3,8 (2H), 4,0 (1H),
5,5 (m, 5H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,2 (1H).
93. példa
D-a-[3-(2-Krotilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,7 g (0,01 mól) ampicillin-nátrium, valamint 1,8 g (0,01 mól) 92. példa szerinti aminnak 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,55 g nátriumsó (59%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1555 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (9H), 3,75 (2H), 4,05 (1H), 5,3-5,9 (m, 5H), 7,45 (5H), 8,15 (1H).
94. példa
I>a-[3-(4-Hidroxi-2-propargilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 8,4 g (0,02 mól) amoxicülin-trihidrát, valamint 3,28 g (0,02 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-propargilamino-pirimidinnek 2,05 g foszgénnel és
2,70 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 6,95 g nátriumsó (60%).
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm'1.
MMR-spektrum: (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 2,6 (1H), 3,9 (1H), 4,15 (2H), 5,5 (3H), 6,9 (2H), 7,3 (2H), 8,05 (1H).
95. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-propargilamino-5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,7 g (0,01 mól) ampicillin-nátrium, valamint 1,64 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-propargilamino-pirimidinnek 1,05 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,85 g nátriumsó (50,5%).
IR-spektrum: 1765, 1650, 1605, 1545 cm'1
MMR-spektrum: (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,55 (1H), 3,95 (1H),
4,15 (2H), 5,45 (3H), 7,5 (5H), 8,1 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket:
D-a-[3-(2-allilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)5 -ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium D-a-[3-(2-allilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[ 3-(2-allilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium 10 D-a-[3-(2-krotilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)· -ureido]-m,p-dihidroxi-benzil penicillin-nátrium
D-a-[3-(2-krotilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-propargilamino-515 -pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpeniciliin-nátrium
D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-propargilamino-5-pirimidil)-ureido]-2-tienilmetil-penicillin-nátrium 20 D-a-[ 3-(4-hidroxi- 2-propargilamino-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicíllin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-propargilamino-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi25 -benzilpenicillin-nátrium I>a-[3-(4-hidroxi-2-oktén(3)-il-amino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-pentin(3)-il(2)30 -amino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicill in-nátrium.
96. példa
Da-[3-(2-Dimetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 49. példa szerint állítjuk elő. A 40 kiindulási anyag 1,58 g (0,005 mól) 6-aminopenicillánsav-trietilammóniumsó, valamint 1,74 g (0,005 mól) D-a-[3-(2-dimetilamino- 4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-fenilglicinnek 500 mg (0,005 mól) N-metil-morfolinnal és 550 mg (0,005 mól) klórhan45 gyasav-etilésztenel készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,62 g nátriumsó (57%).
Rf: 0,46.
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550,
1530 cm'1.
5θ MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,1 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H),
8,2 (1H).
97. példa
ELa-[3-(2-Dimetilamino-4-hidroxi-5-piri midii )-ureidojbenzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 49. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,16 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav-trietilammóniumsó, valamint 3,32 g (0,01 mól) D-a-[3-(2-dimetilamino-4- hidroxi-5-pirimidil)65 -ureidoj-fenilglicinnek 1,0 g N-metil-morfolinnal és
-3979
1,1 g (0,01 mól) klórhangyasav-etilészterrel készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,52 g nátriumsó (46%).
Rf: 0,44.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1555 cm*1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,05 (2H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,4 (5H), 8,25 (1H).
98. példa
D-a-[3-(2-Dietilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,26 g (0,003 mól) axmocillin-trihidrát, valamint 545 mg (0,003 mól) 5-amino-2-dietilamino-4-hidroxi-pirimidinnek 300 mg foszgénnel és 0,41 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,26 g nátriumsó (70%).
Rf :0,51.
IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1560 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4 (6H), 1,6 (6H), 3,5 (4H),
4,1 (1H), 5,5 (3H), 6,9 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).
99. példa
D-a-[3-(2-Diallilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicülin-trihidrát, valamint 1,02 g (0,005 mól) 5-amino-2-diallilamino-4-hidroxi- pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,97 g nátriumsó (63,5%). IR-spektrum: 1765, 1665, 1615, 1540 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4,1 (4H),
5,1 (4H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,0 (m, 2H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,1 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket is:
D-a-[3-(2-dietilamino-4-hidroxi-5pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D<x-[3-(2-dimetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-á-[3-(2-etil-metilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ekx-[3-(2-etil-metilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(2-dibutilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
100. példa
D-a-[3-(2-Ciklopropilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,2 g (0,01 mól) amoxicŰlin-trihidrát, valamint 1,66 g (0,01 mól) 5-amino-2-ciklopropilamino-4- hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,48 g nátriumsó (60%).
Rf ·. 0,56.
IR-spektrum: 1770, 1665, 1615, 1540 cm1.
MMR-spektrum: (DMSO*CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,5 (4H), 1,55 (6H), 3,7 (1H), 4,0 (1H), 5,5 (3H), 6,9 (2H), 7,35 (2H), 8,25 (1H).
101. példa
D-a-[3-(2-Ciklopropilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
3,75 g ampicillin-nátriumsóból, valamint 1,66 g (0,01 mól) 100. példa szerinti aminnak 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,93 g nátriumsó (52%).
Rf: 0,59.
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1525 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,6 (4H), 1,55 (6H), 3,75 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H),
7,35 (2H), 8,20 (1H).
102. példa
D«-[3-(2-Ciklobutilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 420 mg (0,001 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 180 mg (0,001 mól) 5-amino-2-ciklobutilamino-4-hidroxi- pirimidinnek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
A kitermelés: 290 mg nátriumsó (59%).
Rf: 0,59.
103. példa
D-a-[3-(2-Cikiopentilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 390 mg (0,002 mól) 5-amino-2-ciklopentil· amino-4-hidroxi-pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 610 mg nátriumsó (50%).
Rf: 0,61.
-40180997
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1540 cm-1.
MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2-2,2 (m, 14H), 3,8 (1H),
4,1 (1H), 5,5 (3H), 6,9 (2H), 7,4 (2H), 8,3 (1H).
104. példa
D-a-[3-(2-Ciklopentilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 750 mg (0,002 mól) ampicillin-nátriumból, valamint 380 mg (0,002 mól) 103. példa szerinti aminnak 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 685 mg nátriumsó (56%).
Rf: 0,61.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1545 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0-2,3 (m, 14H), 3,75 (1H),
4,1 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,4 (5H). 8,25 (1H).
105. példa
D-a-[3-(2-Ciklohexilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
2,1 g (0,01 mól) 5-amino-2-ciklohexilamino-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 4.12 g nátriumsó (65,5%).
Rf: 0,63.
IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1525 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0-2,2 (m, 16H), 3,75 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,30 (1H).
106. példa
D-a-[3-(2-Ciklohexilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
1,85 g (0,005 mól) ampicillin-trihidrátból, valamint 1,07 g (0,005 mól) 105. példa szerinti aminnak 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,78 g nátriumsó (57,5%).
Rf: 0,65.
IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1545,
1510 cm'1.
MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,1-2,2 (m, 16H), 3,7 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,4 (5H), 8,25 (1H).
107. példa
D-a-[3-(2-Ciklohexilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -il5 -metilpenicillin-nátrium
Ezt a vegyületet all. példa szerint állítjuk elő, 375 mg (0,01 mól) epicillin-nátriumból, valamint 2,08 g (0,01 mól) 5-amino-2-ciklohexil-amino-4-hidr10 oxi-5- pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 3,15 g nátriumsó (51%).
Rf 0,64.
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540 cm1
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,1-2,3 (m, 16H), 2,5 (4H),
3,75 (1H), 4,05 (1H), 4,85 (1H), 5,35 (2H), 5,60 (3H), 8,25 (1H).
108. példa
D-a-[3-(2-Cikloheptilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)25 -ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
2,52 g (0,006 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
1,33 g (0,006 mól) 5-amino-2-cikloheptilamino-430 -hidroxi-pirimidinnek 600 mg foszgénnel és 0,82 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,55 g nátriumsó (66%).
Rf: 0,69.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1545 cm‘.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0-2,3 (m, 18H), 3,65 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,25 (1H).
109. példa
D-a-[3-(2-Ciklopentén-2’-il-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi45 -benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
1,92 g (0,01 mól) 5-amino-2-ciklopentén-2’-il-amino50 4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 3,45 g nátriumsó (57%).
Rf: 0,61.
110. példa
D-a-[3-(2-Ciklohexén-3’-il-amino-4-hidroxi60 -5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 65 2,06 g (0,01 mól) 5-amino-2-ciklohexén-3-il-amino-4-
-4183
-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 3,95 g nátriumsó (68%).
Rf: 0,64.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0 -2,3 (m, 17H), 3,4 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).
111. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/4’-metil-ciklohexilamino/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
2.1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
1,11 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(4’-metil-ciklohexilamino)- pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakciótermékébő’ kiindulva.
Kitermelés: 1,55 g nátriumsó (47,5%).
Rf : 0,70.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm1,
MMR-sjpektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0-2,3 (m, 18H), 3,75 (1H),
4.1 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).
114. példa
D-a-[3-(2-Ciklopropilmetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 700 mg (0,00167 mól) amoxiqillin-trihidrátból, valamint 300 mg (0,0017 mól) 5-amino-2-ciklopropilmetilamino-4-hidroxi-pirimidinnek 170 mg foszgénnel és 0,23 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 520 mg nátriumsó (52,5 %).
Rf: 0,62.
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1520 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,4 (4H), 1,3 (1H), 1,55 (6H),
3,3 (2H), 4,1 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).
112. példa
D-a-[3-(2-/N-Ciklohexil-N-metil/-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
1,68 g (0,004 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 900 mg (0,004 mól) 5-amino-2-(N-ciklohexil-N-metil)- amino-4-hidroxi-pirimidinnek 400 mg foszgénnel és 0,54 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,54 g nátriumsó (62%).
Rf: 0,76.
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550 cm1.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,0-2,2 (m, 16H), 3,1 (3H).
3,7 (1H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,20 (1H).
113. példa
D-a-[3-(2-Ciklohexilmetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
3,36 g (0,008 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,78 g (0,008 mól) 5-amino-2-ciklohexil-metilamino-4-hidroxi- pirimidinnek 800 mg foszgénnel és 1,1 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,78 g nátriumsó (55%).
Rf: 0,69.
IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1545,
1510 cm'1.
115. példa
I>a-[3-(2-Ciklopropilmetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 750 mg (0,002 mól) ampicillin-nátriumból, valamint 360 mg (0,002 mól) 114. példa szerinti pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 690 mg nátriumsó (69%).
Rf: 0,60.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545,
1510 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,5 (4H), 1,35 (1H), 1,55 (6H), 3,35 (2H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H),
7,5 (5H), 8,15 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket:
D-a-[3-(2-ciklopropilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién- 1-il-metil penicillin-nátrium
D-«-[3-(2-ciklopropilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[ 3-(2-ciklopropilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
D-a-[ 3-(2-ciklobutilamino-4-hidroxi-5pirimidil)-ureido]-benzilpeniciÜin-nátrium
D-a-[3-(2-ciklopentilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-l,4-dién-1-il-metilpenicillin-nátriuin
Dce-[3-(2-ciklopentilamino-4-hidiOXÍ-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
I>a-[3-(2-ciklopentilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-ciklopentilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicill in-nátrium
D-a-[3-(2-ciklohexilamino-4-hidroxi-S-pirimidil)-ureido]- 2-tienil-metilpenicillin-nátrium
D-a-[ 3-(2-ciklohexilamino-4-hidroxi- 5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-ciklohexilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
I>a-[3-(2-ciklohexén-3’-il-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-/4’-rnetil-ciklohexilamino/-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D<r-[3-(2-/N-ciklohexil-N-metil/-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-/N-ciklopropil-N-metil/-amino-4-hidroxi-5-pirimidil>ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[ 3-(2-cikloheptilamino-4-hidroxi-5 -pirimidil> -ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-ciklohexilmetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzil penicillin-nátrium
I>a-[3-(2-/2’-ciklohexiletil-amino/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-/N-ciklopropil-N-metil/-amino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicill in-nátrium.
116. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-pirrolidinil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint all. példa szerint szintetizáljuk. A kiindulási anyag 4,2 g (0,001 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,8 g 5-amino-4-hidroxi-2-pirrolidinil-pirimidinnek a reakcióterméke. A termék feldolgozását a következőképpen végezzük a vizes fázist 7,0 pH-értéken etilacetáttal egyszer kirázzuk, és ezt követően a pH-értékét hűtés közben sósavval
2,5-re beállítjuk. A kivált terméket gyorsan kiszűrjük, és kevés vízzel mossuk. A nátriumsó előállítása céljából a terméket kevés vízben szuszpendáljuk, és hűtés közben 0,1 n nátriumhidroxidot csepegtetünk hozzá, amíg a pH-értéke 6,8 lesz, majd liofilizáljuk.
Kitermelés: 3,33 g nátriumsó (55%).
Rf: 0,62.
IR-spektrum: 1770, 1620, 1550 cm x.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (10H), 3,55 (4H),4,O(1H),
5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,1 (1H).
117. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-pirrolidinil-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 116. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 750 mg (0,002 mól) ampicillin-nátrium, valamint 360 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-pirrolidinil-pirimidinnek 200 mg foszgén15 nel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakció terméke.
Kitermelés: 710 mg nátriumsó (61%).
Rf: 0,63.
IR-spektrum: 1770, 1665, 1620, 1500 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (10H), 3,5 (4H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,5 (5H), 8,15 (1H).
118. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-piperidino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint áll. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 385 mg 5-amino-4-hidroxi-2-piperidino-pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 770 mg nátriumsó (63%).
Rf: 0,67.
IR-spektrum: 1770, 1670, 1620, 1550 cm’1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (12H), 3,55 (4H), 4,05 40 (1H), 5,4 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,1 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
D-a-[3-(2-/4’-benzil-piperidino/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-indolino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
119. példa
D-a-[ 3-(2-Hexahidroazepino-4-hidroxi55 -5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
2,3 g (0,0055 mól) amoxicÜlin-trihidrátból, valamint 60 1,14 g (0,0055 mól) 5-amino-2-hexahidroazepino-4-
-hidroxi-pirimidinnek 555 mg foszgénnel és 0,73 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,44 g nátriumsó (71%).
Rf: 0,70.
IR-spektrum: 1770, 1670, 1620, 1550 cm-1.
-4387
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (14H), 3,5 (4H), 4,1 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,2 (3H), 3,7 (8H),
4,1 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,25 (1H).
120. példa
D-a-[3-(2-N-Formilpiperazinil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 2. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 450 mg (0,002 mól) 5-amino-2-N-formil-piperazinil)-4-hidroxi- pirimidinnek szililezés után 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 420 mg nátriumsó (33%).
Rf: 0,58.
IR-spektrum: 1770, 1670, 1640, 1620,
1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,7 (8H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,20 (1H),
8,25 (1H).
123. példa
D-a-[3-(2-N-Etoxikarbonil-piperazinil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi•benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
1,34 g (0,005 mól) 5-amino-2-N-etoxikarbonil-piperazinil-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,8 g nátriumsó (53%).
Rf: 0,64.
IR-spektrum: 1770, 1680, 1650, 1600,
1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4 (3H), 1,55 (6H), 3,7 (8H), 4,05 (1H), 4,1 (2H), 5,35 (2H), 5,5 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,2 (1H).
121. példa
D-a-[3-(2-N-Formilpiperazinil-4-hidroxi-5pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 120. példa szerint állítjuk elő, 500 mg (0,00134 mól) ampicillin-nátriumból, valamint 300 mg 120. példa szerinti aminból kiindulva, amit hexametildiszüazánnal végzett szililezés után 140 mg foszgénnel és 0,18 ml trietilaminnal reagáltatunk.
Kitermelés: 240 mg nátriumsó (29%).
Rf: 0,54.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,7 (8H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H),
8,20 (1H), 8,30 (1H).
124. példa
D-a-[ 3-(2-N- Acetilpiperazinil-4-hidroxi- 5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
3,70 g (0,01 mól) ampicillin-nátriumból, valamint
2,37 g (0,01 mól) 2-N-acetilpipera2inil-5-amino-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilamínnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,04 g nátriumsó (32%).
Rf: 0,61.
IR-spektrum: 1770, 1670, 1660, 1600,
1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,25 (3H), 3,65 (8H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,45 (5H),
8,20 (1H).
122. példa
D-a-[3-(2-N-Acetilpiperazinil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 2. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,0 g (0,00238 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 570 mg (0,0024 mól) 2-N-acetilpiperazinil-5-amino-4-hidroxi-pirimidin, amit szililezés után 240 mg foszgénnel és 0.33 ml trietilaminnal reagáltatunk.
Kitermelés: 530 mg nátriumsó (34%).
Rf: 0,59.
IR-spektrum: 1770, 1675, 1620, 1550 cm'1.
125. példa
Da-[3-(2-N-Benziloxikarbonil-piperazinil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
2,1 g (0,005 mól) amoxicillinből, valamint 1,65 g (0,005 mól) 5-amino-2-N-benziloxikarbonil-piperazinil-4-hidroxi-pirimidinnek ‘ 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,14 g nátriumsó (58%).
Rf: 0,71.
IR-spektrum: 1770, 1690, 1660, 1550 cm'1.
-4489
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,7 (8H), 4,05 (1H), 5,2 (2H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,3 (1H).
126. példa
D-a-[3-(2-N-Benziloxikarbonil-piperazinil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
1,85 g (0,005 mól) ampicillin-nátriumból, valamint
1,65 g (0,005 mól) 5-amino-2-N-benziloxikarbonil-piperazinil-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,02 g nátriumsó (54%).
Rf: 0,73.
IR-spektrum: 1770, 1700, 1660, 1600,
1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,75 (8H), 4,0 (1H), 5,25 (2H), 5,4 (2H), 5,5 (1H), 7,45 (10H),
8,25 (1H).
127. példa
Do:-[3-(4-Hidroxi-2-N-fenilpiperazinil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 1,0 g (0,00237 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 625 mg (0,0024 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-N-fenilpiperazinil- pirimidinnek 240 mg foszgénnel és 0,32 ml trietilaminnal készített reakció termékéből kiindulva.
Kitermelés: 750 mg nátriumsó (45,5%).
Rf: 0,76.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1600, 1550 cm1.
MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50 (6H), 3,6 (8H), 4,1 (1H),
5,35 (2H), 5,45 (1H) 6,85 (2H), 7,35 (7H), 8,15 (1H).~
128. példa
D-a-[ 3-(4-Hidroxi-2-N-metilpiperazinil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpénicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
1,5 g (0,0036 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 750 mg (0,0036 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-N-metilpiperazinil-pirimidinnek 360 mg foszgénnel és 0,5 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,18 g nátriumsó (53%).
Rf: 0,66.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1545 cm1.
MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,15 (3H), 3,4 (8H), 4,05 ,(1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H),
8,20 (1H).
129. példa
D<x-[3-(4-Hidroxi-2-morfolino-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő,
4.2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,96 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-morfolino-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 3,72 g nátriumsó (61%). IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1530 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50 (6H), 3,5 (4H), 3,7 (4H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H),
8.2 (1H).
130. példa
Dot-[3-(4-Hidroxi-2-morfolino-5-pirimidil)-ureido]-benzih penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 2,0 g (0,0054 mól) ampicillin-nátriumból, valamint 1,06 g (0,0054 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-morfolino-pirimidinnek 550 mg foszgénnel és 0,75 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,62 g nátriumsó (49%).
IR-spektrum: 1770, 1655, 1605, 1530 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,45 (4H), 3,70 (4H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,45 (5H), 8,15 (1H).
131. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-tiomorfolino-5-pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 11. példa szerint állítjuk elő, 420 mg (0,001 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 210 mg (0,001 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-tiomorfolino-pirimidinnek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 355 mg nátriumsó (55,5%).
Rf: 0,74.
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600 1530 cm1.
MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,9 (8H), 4,05 (1H),
5,45 (3H), 6,75 (2H), 7,3 (2H), 8,2 (1H).
132. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-tiomorfolino-S-oxid-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 75. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 800 mg (0,0019 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 440 mg (0,0019 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-tiomorfolino-S-oxid- pirimidin, amit elő45
-4591 szőr hexametildiszilazánnal szililezünk, majd 200 mg foszgénnel és 0,26 ml trietilaminnal reagáltatunk.
Kitermelés: 340 mg nátriumsó (29%).
Rf. 0,59.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1600,· 1540 cm-1. 5
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 3,5-4,0 (m, 8H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,15 (1H).
133. példa
D-ft-[3-(4-Hidroxi-2-tiomorfolino-S,S-dioxid-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil- 15 penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 75. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,22 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi- 20 -2-tiomorfolin-S,S- dioxid-pirimidin, amit először hexametildiszilazánnal kezelünk, majd 500 mg foszgénnel és 0,65 ml trietilaminnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,29 g nátriumsó (30%).
Rf: 0,55. 25
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm’.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél; 1,5 (6H), 3,6-4,0 (m, 8H), 4,0 (1H), 5,5 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
D-a-(3-(4-Hidroxi-2-piperidino-5-pirimidil)-ureidoj-benzil-penicillin-nátrium 35
D-«-[3-(4-hidroxi-2-N-fenilpiperazinil-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-N-metilpiperazinil-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hídroxi-2-piperazinil-5-pirimidil)- 40
-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-piperazinil-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-tiomorfolino-S-oxid-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium 4 5
D-a-[3-(4-hidroxi-2-tiomorfolino-S,S-dioxid-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium.
pH-értékét trietilamin hozzáadásával kb. 7,5-en tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át 5°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel kb. 50 ml-re feltöltjük, és 7,0 pH-értéken etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd jéggel lehűtjük, 200 ml etilacetátot rétegzünk rá, és a pH-értékét hígított sósavval erélyes keverés közben 2,0-re beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50 ml etilacetáttal újra extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt szilárd terméket kevés etanolban feloldjuk, nátriumhexanoátot adunk hozzá, és a nátriumsót abszolút éter hozzáadásával kicsapjuk.
Kitermelés: l,46g nátriumsó (79%). IR-spektrum: 1775, 1660, 1610, 1540 cm-1. MMR-spektrum (DMS0 + CD30D) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (3H),
6,8 (d, 2H), 7,35 (m, 7H), 8,35 (1H).
135. példa
D-a-[3-(2-Anilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
A 134. példa szerint járunk el, a cím szerinti vegyületet 2,0 g (0,005 mól) ampicillin-trihidrátból és 1,0 g (0,005 mól) 5-amino-2-anilino-4-hidroxi-pirimidinből 500 mg foszgénnel állítjuk elő.
Kitermelés: 2,25 g nátriumsó (75%).
IR-spektrum: 1775, 1660, 1610, 1540 cm-1.
MMR-spektrum: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,6 (1H), 7,3 (m, 10H), 8,40 (1H).
136. példa
D-a-[3-(2-Anilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-1,4-ciklohexadién-1 -il-metilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő.
3,73 g (0,01 mól) epicillin-nátriumból és 2,0 g (0,01 mól) 5-amino-2-anilino-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel készített reakciótermékéből kiindulva.
134. példa
D-a-[3-(2-Anilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Kitermelés: 4,56 g nátriumsó (76%).
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm-1.
MMR-spektrum: 1,50 (6H), 2,50 (4H), 4,05 (1H),
4,90 (1H), 5,30 (2H), 5,65 (3H), 7,45 (5H), 8,35 (1H).
600 mg (0,003 mól) 5-amino-2-anilino-4-hidroxi- 55 -pirimidint 300 mg trietilaminnal abszolút tetrahidrofuránban melegítve feloldunk. Ezt a keveréket jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 305 mg foszgénnek 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet go még fél órán át keverjük, majd vákuumban kb. 50 ml-re betöményítjük. Ezt a keveréket jeges hűtés közben 1,26 g (0,003 mól) amoxicillin-trihidrátnak trietilaminnal 60 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránban hidegen készített oldatához csepegtetjük. Eközben a 55
Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket:
ILa-[3-(2-anilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-anilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Da-[3-(2-anilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
-4693
137. példa
D-a-[ 3-(2-p-Klóranilino-4-hidroxi-5 -pirimidil)-ureidoj-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A 134. példa szerint járunk el, a kiindulási anyag
1,68 g (0,004 mól) amoxicillin-trihidrát és 940 mg (0,004 mól) 5-amino-2-p-klóranilino-4-hidroxi-pirimidinnek 410 mg foszgénnel és 400 mg trietilaminnal készített reakcióteiméke.
Kitermelés: 2,1 g (81%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540,
1515 cm'.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,6 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,9 (d, 2H), 8,45 (1H).
138. példa
D-a-[3-(2-p-Klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-l ,4-dién- 1-il-metilpenicillin-nátrium
A 134. példa szerint járunk el, a kiindulási anyag
1,87 g (0,005 mól) epicill'n-nátrium és 1,18 g (0,005 mól) 137. példa szerinti pirimidin, valamint 510 mg foszgén és 500 mg trietilamin.
Kitermelés: 2,29 g nátriumsó (74%).
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540,
1505 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,55 (4H), 4,05 (1H), 4,95 (1H), -5,35 (2H), 5,70 (3H), 7,35 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,40 (1H).
139. példa
D-a-[3-(2-p-Klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,75 g (0,01 mól) ampicülin-nátrium, valamint 2,36 g (0,01 mól) 138. példa szerinti pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciőterméke.
Kitermelés: 4,5 g nátriumsó (69%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,5 (3H), 7,5 (7H), 7,9 (2H), 8,4 (1H).
140. példa
D-a-[3-(2-p-Fluoranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
2,19 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-fluoranilino-4-hidroxi-pirimidint 1,05 g foszgénnel és 1,0 g trietilaminnal a 134. példa szerint reagáltatunk.
4,2 g (0,01 mól) amoxicillint 80 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránban jeges hűtés közben 10ml In nátriumhidroxiddal elővigyázatosan feloldunk. Az így kapott amoxicillin-nátriumsóhoz csepegtetjük jeges hűtés közben a fentiek szerint előállított oldatot. A pH-értékét 0,1 n nátriumhidroxid hozzá5 csepegtetésével 7-en tartjuk. A tennék feldolgozását a 134. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 5,45 g nátriumsó (86%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545,
1510 cm1
MMR-spektrum (DMSO*CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,50 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,85 (d, 2H), 8,40 (1H).
141. példa
D-a-[3-(2-p-Fluoranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)20 -ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillinit a 134. példa szerint állítjuk elő.
3,71 g (0,01 mól) ampicillin-nátriumból és 2,20 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-fluoranilino-4-hidroxi-pirimi25 dinnek 1,05 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 5,24 g (85%) nátriumsó.
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550,
1510 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (1H), 6,90 (d, 2H), 7,55 (m, 7H), 8,35 (1H).
Hasonlóképpen szintetizáljuk a következő vegyületeket:
D-a-[3-(2-p-klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metiIpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-p-klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(2-p-klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzil· penicillin-nátrium
D-a-[3-(2-p-fluoranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienü-metilpenicillin-nátrium
D-«-[ 3-(2-p-fluoranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
142. példa
D-a-[3-(2-m,p-Diklóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)5 5 -ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 405 mg (0,0015 mól) 5-amino-2-m,p-diklóranilino-4-hidroxi-pirimidinnek 155 mg 60 foszgénnel és 0,2 ml trietilaminnal készített reakcióterméke, amit 630 mg amoxicillin-trihidráttal reagáltatunk.
Kitermelés: 710 mg nátriumsó (69%).
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545,
1510 cm-1.
-4795
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (IH), 5,50 (q, 2H), 5,55 (IH), 6,85 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 8,5 (IH).
143. példa
D-a-[3-(2-o-Klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A 134. példa szerint járunk el, a kiindulási anyag 710 mg (0,003 mól) 5-amino-2-o-klóranilino- 4-hidroxi-pirimidin, 310 mg foszgén, 300 mg trietilamin és
1,26 g (0,003 mól) amoxicillin-trihidrát.
Kitermelés: 1,79 g nátriumsó (91%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540,
1515 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,10 (IH), 5,45 (q, 2H), 5,55 (IH), 6,85 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 8,35 (IH).
144. példa
D-a-[3-(2-o-Klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
A 143. példa szerint járunk el, de az amoxicillin helyett 4,03 g (0,01 mól) ampicillin-trihidrátot reagáltatunk 2,36 g (0,01 mól) 143. példa szerinti pirimidinnel.
Kitermelés: 5,35 g nátriumsó (82%).
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1535,
1510 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (IH), 5,45 (q, 2H), 5,55 (IH), 7,45 (m, 9H), 8,35 (IH).
145. példa
D-a-[3-(2-m-Klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint úgy állítjuk elő, hogy a 134. példában leírt módon 8,40 g (0,02 mól) amoxicillin-trihidrátot 4,75 g (0,02 mól) 5-amino-2-m-klóranilino-4-hidroxi-pirimidinnek 2,05 g foszgénnel készített reakciótermékével reagáltatunk.
Kitermelés: 9,8 g nátriumsó (75%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1545,
1515cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (IH), 5,45 (q, 2H), 5,55 (IH), 6,85 (d, 2H), 7,50 (m, 6H), 8,40 (IH).
146. példa
D-a-[3-(2-m-Klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
A 134. példa szerint járunk el, a kiindulási anyag
2,82 g (0,007 mól) ampicillin-trihidrát, 1,65 g (0,007 mól) 5-amino-2-m-klóranilino-4-hidroxi-pirimidin és 700 mg foszgén.
Kitermelés: 3,19 g nátriumsó (72%).
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1540,
1510 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (IH), 5,50 (q, 2H), 5,55 (IH), 7,50 (m, 9H), 8,35 (IH).
147. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-trifluormetilanilino5pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
2,70 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-trifluormetilanilino-pirimidint 1,05 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal reagáltatunk. Ezt a reakcióterméket a
134. példa szerint 4,20 g (0,001 mól) amoxicillinnel reagáltatjuk.
Kitermelés: 6,0 g nátriumsó (88%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1550, 1515 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 ÖD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (IH), 5,45 (q, 2H), 5,50 (IH), 6,85 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,40 (IH).
148. példa
Da-[3-(4-Hidroxi-2-p-trifluormetilanilino-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
A 134. példa szerint járunk el, a kiindulási anyag
3,71 g (0,01 mól) ampicillin-nátrium és 2,70 g (0,001 mól) 147. példa szerinti pirimidinnek 1,05 g foszgénnel készített reakcióterméke.
Kitermelés: 4,77 g nátriumsó (71%).
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550,
1515 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,10 (IH), 5,50 (q, 2H), 5,55 (IH), 7,55 (m, 9H), 8,35 (IH).
149. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metoxianilino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példában leírtakhoz hasonlóan szintetizáljuk. Először 1,16 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-metoxianilino-pirimidint 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal reagáltatunk, majd az így kapott terméket a 134. példa szerint 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidráttal reagáltatjuk. A termék feldolgozását úgy végezzük, hogy a kapott penicillinsavat 2,0 pH-értéken vízből kicsapjuk, kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az így kapott terméket a szokásos módon nátriumsóvá alakítjuk.
Kitermelés: 2,73 g nátriumsó (83%).
-4897
1770, 1660, 1610, 1550,
IR-spektrum: 1510 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,8 (3H), 4,1 (1H),
5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,9 (m, 4H), 7,4 (d, 2H),
7,6 (d, 2H), 8,3 (1H).
IR-spektrum: 1765, 1650, 1605, 1540,
1510 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 2,05 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 7,5 (9H), 8,3 (1H).
150. példa
153. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metoxianilino-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[ 3-(2-0, p-Diklóranilino-4-hidroxi-5piTÍmidil)-ureido]-p-hidroxi-benzi1penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 149. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,0 g (0,005 mól) ampicillin-trihidrát, valamint 1,16 g (0,005 mól) 149. példa szerinti pirimidinnek 0,5 g foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,37 g nátriumsó (77%) . IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50 (6H), 3,75 (3H), 4,05 (1H), 5,40 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,0 (2H), 7,5 (7H), 8,25 (1H).
A 134. példa szerint járunk el, a kiindulási anyag 810 mg (0,003 mól) 5-amino-2-o,p-diklóranilino-4hidroxi-pirimidin, 300 mg foszgén és 0,4 ml trietilamin reakcióterméke, valamint 1,26 g (0,003 mól) amoxicillin.
Kitermelés: 1,40 g (68%) nátriumsó.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1555,
1520 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO+ CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 8,40 (1H).
151. példa
I>a-[3-(2-p-Acetilaminoanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Κι 54. példa
780 mg (0,003 mól) 2-p-acetilamino-5-amino-4-hidroxi-pirimidinből, valamint 300 mg foszgénből és 0,41 ml trietilaminból indulunk ki abszolút tetrahidrofuránban. A reakcióterméket a 134. példa szerint 1,26 g (0,003 mól) amoxicillin-trihidráttal reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist 50 ml-re hígítjuk, és 7,0 pH értéken etilacetáttal kétszer extraháljuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósavval 2,0-re állítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A terméket a szokásos módon nátriumsóvá alakítjuk.
Kitermelés: 1,08 g nátriumsó (54%).
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545,
1510 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,05 (3H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,6 (2H), 8,3 (1H).
D-a-[3-(2-o,p-Diklóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpeniciHin-nátrium
152. példa
D-a-[3-(2-p-Acetilaminoanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 154. példa szerint állítjuk elő, 1,2 g (0,003 mól) ampicillin-trihidrátból, valamint 780 mg (0,003 mól) 151. példa szerinti pirimidinnek 300 mg foszgénnel és 0,41 g trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 950 mg nátriumsó (51%).
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő, 4,03 g (0,01 mól) ampicillin-trihidrátból és 2,71 g (0,01 mól) 153. példa szerinti pirimidinnek 1,05 g foszgénnel készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 5,15 g nátriumsó (77%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1555,
1320 cm’1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,55 (m, 8H), 8,35 (1H).
155. példa
D-o-[3-(2-p-Brómanilino-4-hidroxi-3-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxidllin-trihidrát, valamint 1,4 g (0,005 mól) 5-amino-2-p-brómanilino-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített terméke.
Kitermelés: 4,4 g nátriumsó (63%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610,
1520 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek kező ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (4H), 7,8 (2H), 8,35 (1H).
reakció*
1550, a követ49
-4999
100
156. példa
D-a-[3-(2-p-Etilanilino-4-hidiOXÍ-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő,
6,3 g (0,015 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
3,45 g 5-amino-2-p-etilanilino-4-hidroxi-pirimidinnek
1,5 g foszgénnel és 2,05 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 7,15 g nátriumsó (94%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2 (3H), 1,55 (6H), 2,5 (2H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,75 (2H), 7,5 (6H), 8,2 (1H).
157. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-izopropilanilino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
A 134. példa szerint járunk el, 1,22 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-izopropilanilino- pirimidinből kiindulva amit először 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal, majd 2,1 g (0,005 mól) amoxicillinnel reagáltatunk.
Kitermelés: 2,75 g nátriumsó (83,5%).
IR-spektrum: 1765, 1665, 1615, 1550,
1520 cm’1.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,25 (d, 6H), 1,5 (d, 6H), 2,8 (m, 1H), 4,15 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (1H).
158. példa
D-a-[ 3-(2-p- Dime tilaminoanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A 134. példa szerint járunk el, a kiindulási anyag
6,3 g (0,015 mól) amoxicillin-trihidrát és 3,65 g (0,015 mól) 5-amino-2-p-dimetilaminoanilino-4-hidroxi-pirimidinnek 1,55 g foszgénnel és 2,05 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 6,3 g nátriumsó (64%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1540,
1510 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,05 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (1H), 6,9 (d, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 8,35 (1H).
159. példa
D-a-[3-(2-p-Dimetilaminoanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,92 g (0,00475 mól) ampicillin-trihidrát, valamint 1,16 g (0,00475 mól) 158. példa szerinti pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,63 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,05 g nátriumsó (68%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1540,
1520 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,1 (6H), 4,05 (1H), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 7,45 (6H), 7,6 (2H),
8,3 (1H).
160. példa
D-ö-[3-(2-p-Aminoanilino-4-hitlroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,0 g (0,00237 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 515 mg (0,00237 mól) 5-amino-2-p-aminoanilino-4-hidroxi- pirimidinnek 240 mg foszgénnel és 0,31 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 670 mg nátriumsó (43,5%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 2,75 (4H), 7,60 (2H),
8,35 (1H).
161. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metilanilino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint 1,68 g (0,004 mól) amoxicillin-trihidrátból és 860 mg (0,004 mól) 5-amino-4-hidroxi-2- p-metilanilino-piiimidinnek 405 mg foszgénnel és 0,54 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő. A termék feldolgozását úgy végezzük, hogy először a vizes fázist 7,0 pH-értéken etilacetáttal kétszer kirázzuk, majd 100 ml etilacetátot rétegzünk rá, és a pH-értékét hígított sósavval hűtés közben 2,0-re beállítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist etilacetáttal kétszer kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott termék a vékonyrétegkromatogram szerint (n-butanol- — CH3COOH—H2O, 60 : 15 : 25). az először kicsapott termékkel azonos. A két frakciót együtt nátriumsóvá alakítjuk.
Kitermelés: 1,89 g (74,5%).
IR-spektrum: 1770, 1655, 1605, 1550,
1510 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,5 (m 3H), 6,85 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (1H).
162. példa
D-a-[3-(4- Hidroxi- 2-p-metilanilmo-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
-50180997
101
102
A termék előállítását a 134. példa szerint végezzük, 3,71 g (0,01 mól) ampicillin-nátriumból, valamint 2,15 g (0,01 mól) 161. példa szerinti pirimidinnek 1,05 g foszgénnel készített reakciótermékéből kiindulva. A feldolgozást úgy végezzük, hogy a képződött penicillint 2,0 pH-értéken vízből kicsapjuk, kiszűrjük, vízzel és éterrel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 4,3 g nátriumsó (69%).
IR-spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550,
1510 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,3 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,35 (m, 7H), 7,7 (d, 2H), 8,35 (1H).
163. példa
D-a-[-3-(2-/p-Klór-m-trifluormetilanilino/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi -benzilpenicillin-nátrium
A termék előállítását a 134. példa szerint végezzük. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát és 1,52 g (0,005 mól) 5-amino-2-(p-klór-m-trifluormetil-anilino)-4-hidroxi-pirimidinnek 505 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,74 g nátriumsó (76%).
IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1545,
1505 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO : CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 8,40 (1H).
164. példa
D-a-[ 3-(4-Hidroxi-2-p-nitroanilino-5-pirimi di 1)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint 630 mg (0,0015 mól) amoxicillin-trihidrátból és 365 mg (0,0015 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-nitroanilino-pirimidinnek 150 mg foszgénnel és 0,20 ml trietilaminnal 1 liter abszolút tetrahidrofuránban készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 440 mg nátriumsó (45%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550,
1510 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,10 (1H), 5,50 (q, 2H), 5,60 (1H), 6,90 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,45 (1H).
165. példa
D-a-[2-/p-Amino-m,m-diklór-anilino/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
A termék előállítását a 134. példa szerint végezzük. A kiindulási anyag 1,26 g (0,003 mól) amoxicillin-trihidrát és 860 mg (0,003 mól) 5-amino-2 (p-amino-m,m-diklór-anilino)-4-liidroxi-pirimidinnek 300 mg foszgénnel és 0,41 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,22 g nátriumsó (58%).
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550,
1510 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (2H),
8,35 (1H).
166. példa
D-a-j 3-(2-p-Hidroxianilino-4-hidroxi-5 -pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin
Ezt a penicillint a 134. példa szerint szintetizáljuk, 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 440 mg (0,002 mól) 5-amino-2-p-hidroxianilino-4-hidroxi- pirimidinnek 205 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 755 mg (60%).
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550,
1510 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85 (m, 4H), 7,4 (m, 4H), 8,25 (1H).
167. példa
D-a-[3-(2-p-Hidroxianilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
A termék előállítását a 134. példa szerint végezzük, 2,0 g (0,005 mól) ampicillin-trihidrátból és 1,08 g (0,005 mól) 166. példa szerinti pirimidinnek 505 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,48 g nátriumsó (48%).
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550,
1510 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,5 (m, 7H), 8,30 (1H).
168. példa
D-a-[3-(2-Hidroxi-2-p-metilaminoanilino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,5 g (0,00357 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 830 mg 5-amino-4-hidroxi-2-metilaminoanilino-pirimidinnek 370 mg foszgénnel és 0,5 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,14 g nátriumsó (51%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a követ51
-51103
104 kező ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,1 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,45 (4H), 7,6 (2H),
8,3 (1H).
169. példa
Da-[3-(4-Hidroxi-2-p-metilszulfonilamino-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,5 g (0,0083 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 2,35 g (0,0085 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-metilszulfonilanilino-pirimidinnek 850 mg foszgénnel és 1,16 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,95 g nátriumsó (69,5%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1535 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,9 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,75 (2H), 7,35 (4H), 7,65 (2H),
8,30 (1H).
170. példa
D-a-[3-(2-p-Acetilanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő.
4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 2,44 g (0,01 mól) l-p-acetilanilino-5-amino-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 3,83 g nátriumsó (58%). IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a követ kező ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,1 (3H), 4,05 (1H),
5,30 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,8 (2H), 7,35 (4H), 7,6 (2H), 8,35 (1H).
171. példa
D-a-[3-(2-p-Aminokarbonilanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 129. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,23 g (0,005 mól) 5-amino-2-p-aminokarbonilanilino-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,45 g nátriumsó (74%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1530 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,3 (q, ?.H), 5,4 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (4H), 7,55 (2H), 8,25 (1H).
172. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/p-3’-metilureido-anilino/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi·
-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 129. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,36 g (0,008 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 2,2 g (0,008 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(p-3’-metilureido-anilino)-pirimidinnek 800 mg foszgénnel és 1,1 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,55 g nátriumtó (46%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1630, 1600,
1540 cm1.
MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,8 (3H), 4,05 (IH), 5,35 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (4H), 7,65 (2H), 8,35 (1H).
173. péld?
I>a-[3-(2-p-Cianoanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 600 mg (0,00153 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 350 mg (0,0016 mól) 5-amino-2-p-cianoanilino-4- hidroxi-pirimidinnek 160 mg foszgénnel és 0,22 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 490 mg nátriumsó (50%).
IR-spektrum: 2215, 1770, 1650, 1600,
1550 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,50 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,4 (4H), 7,75 (2H),
8,40 (1H).
174. példa
D<*-[3-(4-Hidroxi-2-m,p-dimetoxianilino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 124. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 2,62 g 5-amino-4-hidroxi-2-m,p-dimetoxianilino- pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és
1,37 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 5,45 g nátriumsó (81%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1535 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,8 (3H), 3,85 (3H), 4,05 (1H), 5,5 (3H), 6,8-7,7 (7H), 8,3 (1H).
175. példa
D-a-[3-(2-m,m-Diklóramlino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,0 g (0,00237 mól) amoxicillin-52180997
105
106
-trihidrát, valamint 670 mg (0,0024 mól) 5-amino-2-m,m-diklóranilino-4-hidroxl·· pirimidinnek 240 mg foszgénnel és 0,34 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,55 g nátriumsó (78,5%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1600,
1540 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO*CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,55 (3H), 6,9 (2H), 7,1 (1H), 7,4 (2H), 8,0 (2H), 8,5 (1H).
176. példa
D-a-[3-(2-m,m-Diklóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-pureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,34 g (0,0036 mól) ampicillin-nátrium, valamint 1,02 g (0,0036 mól) 175. példa szerinti aminnak 360 mg foszgénnel és 0,5 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,23 g nátriumsó (59%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1530 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (2H), 5,55 (1H), 7,1 (1H), 7,4 (5H), 7,9 (2H), 8,45 (1H).
177. példa
D-a-[3-(2-m,p-Dihidroxianilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 460 mg (0,002 mól) 5-amino- 40 -2-m,p-dihidroxi-anilino-4-hidroxi-pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 790 mg nátriumsó (60%).
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1545 cm’1. 45
MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85-7,5 (m, 7H), 8,25 (1H).
178. példa
D-a-[3-(2-m,p-Dihidroxianilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 177. példa szerint állítjuk elő, 2,0 g (0,005 mól) ampicillm-nátriumból, valamint
1,15 g (0,005 mól) 177. példa szerinti pirimidinnek 0,5 g foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,59 g nátriumsó (52%).
IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1545 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,85-7,6 (m, 8H), 8,2 (1H).
179. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metilszulfinilanilino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil5 penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő,
2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint
1,3 2 g 5 - a mino-4-hidroxi-2-p-metilszulfinilanilino10 -pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,68 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 2,1 g nátriumsó (65%).
IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a követ15 kező ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,75 (3H), 4,05 (1H), 5,5 (3H), 6,8-7,9 (m, 8H), 8,25 (1H).
A 134. példa szerint szintetizáljuk továbbá a következő vegyületeket:
D-a-[3-(2-m,p-diklóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-m,p-diklóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzil25 penicillin-nátrium D-a-[3-(2-m-klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
I>a-[3-(2-m-klóranilino-4-hidroxi-530 -pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-trifluormetilaminilino-5-pirimidil>ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1-il-metil penicillin-nátrium
D-a-[3-(2-p-dimetilaminoanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpenicill in-nátrium
D-a-[3-(2-p-dimetilaminoanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-p-dimetilaminoanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihídroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-metilanilino-5-primidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-metilanilino-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ekr- [ 3-(4-hidroxi-2-me tilaminokarbonil-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-hidroxianilino-5-pirimidil)-ureidoj-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-hidroxianilino-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-p-metilaminoanilino-5-pirimidil)-ureido]-benzi]penicillin-nátrium
D-a-[3-(2-m,m-diklóranilmo-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -ü-metilpenicillin-nátrium
I>a-[3-(4-hidroxi-2-metoxikarbonil-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
-53107
108
I>a-[3-(4-hidroxi-2-rnetilkarboniloxi-5-pirimidil>ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
180. példa
D<r-[3-(2-p-Aminoszulfonilanilino-4-hidroxi-5-pirimidfl)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint, 4,2 g amoxicillin-trihidrátból, valamint 2,8 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-aminoszulfonilanilino-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,35 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 4,25 g nátriumsó (62%).
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,4 (q, 2H), 5,5. (1H), 6,8 (2H), 7,3 (4H), 7,6 (2H), 8,3 (1H).
181. példa
I>a-[3-(2-Benzilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,08 g (0,005 mól) 5-amino-2-benzilamino-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,03 g nátriumsó (63,5%).
IR-spektrum: 1770, 1670, 1600, 1530 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4,3 (2H),
5,5 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,2 (1H).
182. példa
D<x-[3-(2-p-Klórbenzilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 2,51 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-klórbenzilamino-4-hidroxi-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 5,52 g nátriumsó (82%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1530 cm’1.
MMR-spektrum (DMSO) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 4,4 (2H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,4 (4H), 7,6 (2H), 8,2 (1H).
183. példa
D-a-[ 3-(4-Hidroxi-2-/N-metil-anilino/-5 -pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,75 g (0,0042 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 950 mg (0,0042 mól) 5-amino4-hidroxi-2-(N-metil-anilino)-pirimidinnek 420 mg foszgénnel és 0,57 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,72 g nátriumsó (64%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1530 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 3,3 (3H), 4,0 (1H),
5,5 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,1 (1H).
184. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/2’-fenil-etilamino/-5-pirimidil-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 134. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 1,05 g (0,0025 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 540 mg (0,0025 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(2’-fenil-etilamino)- pirimidinnek 250 mg foszgénnel és 0,34 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,04 g nátriumsó (66%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1530 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,8 (2H), 3,65 (2H), 4,0 (1H), 5,5 (3H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,1 (1H).
185. példa
Ha-[3-(4-Hidroxi-2-/1 ’-fenil-etilamino/-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicill in-nátrium
Ezt a penicillint a 128. példa szerint állítjuk elő,
2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,08 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(l’-fenil-etilamino)-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 1,94 g nátriumsó (61,5%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,5 (m, 9H), 4,1 (1H), 4,9 (1H), 5,4 (2H), 5,5 (1H), 6,8 (2H), 7,4 (7H), 8,05 (1H).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
D-«-[3-(2-benzilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-p-klórbenzilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi- ·» ' -benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(4-hidroxi-2-/N-metil-anilino/-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium Da-[3-(4-hidroxi-2-/2’-fenil-etilamino/-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
-54180997
109
110
D-a-[3-(4-hidroxi-2-/2’-fenil-etilamino/-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
Etó-[3-(4-hidroxi-2-p-hidroxibenzilamino-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-m,p-dihidroxi-benzilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
I>a-[3-(4-hidroxi-2-p-hidroxi-m-metoxi-benzilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
I>a-[3-(2-amino-m,m-diklór-benzilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpeniciilin-nátrium
Doi-[3-(2-/2’-p-klórfenil-etilamino/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-/2’-m,p-dihidroxifenil-etilamino/-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa- 1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-/2’-m,m,p-trimetoxifenil-etilamino/-5-pirimidil>ureido]-ciklohexa-1,4-dién- 1-il-metil-penicillin-nátrium
ΓΧα-[3-(2-/1 ’-p-klórfenil-etilamino/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
I>a-[3-(2-/r-m,p-dimetoxifenil-etilamino/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpeniciliin-nátrium.
186. példa
D-a-[3-(2-Klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
2,3 g (0,005 mól) D-a-[3-(2-p-klóranilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]- fenilglicin-nátriumsó 25 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójához 10 mg N-metil-morfolint adunk. Az elegyet —(20— 15)°-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 550 mg (0,005 mól) klórhangyasav-etilészter 10 ml vízmentes acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át —20°-on keverjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,6 g 6-aminopenicillánsav-trietiI- ammóniumsó 10 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át —20°-on, 1 órán át 0°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 7,0 pH-értéken 40 ml víz és 60 ml etilacetát keverékében feloldjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 100 ml etilacetátot rétegzünk rá, és a pH-értékét hígított sósavval jeges hűtés közben 2,0-re beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nátriumsót nátriumetilhexanoáttal állítjuk elő.
Kitermelés: 2,05 g (61%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545,
1515 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,5 (m, 5H), 7,9 (d, 2H), 8,45 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk az alábbi vegyületeket is:
D<r-[3-(4-hidroxi-2-o-metilaniiino5 -5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-/-p-klór-m-trifluormetilanilino/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-p-brómanilino-4-hidroxi-5-piri midil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium.
187. példa
D-a-(3-(2-p-Acetilaminoanilino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
2,16 g (0,01 mól) vízmentes 6-aminopenicillánsavat 2,5 ml Ν,Ο-bisztrimetilszilil-acetamiddal szobahőmérsékleten száraz dimetilformamidban szililezünk. Az így kapott oldatot —10°-on hozzácsepegtetjük 4,9 g (0,01 mól) D-a-[3-(2-p-acetilammo25 anilino-4-hidroxi-5-pirimidin)-ureido] -m,p-dihidroxifenilglicin, 1,1 g Idórhangyasav-etilészter és 1,05 g N-metil-morfolin —20°-on készített oldatához (lásd 186. példát is). A további reakciót és a termék feldolgozását a 186. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 3,54 g nátriumsó (49%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1610, 1545,
1510 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,10 (3H), 4,05 35 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,55 (1H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (d, 2H), 8,30 (1H).
188. példa
D-a-[3-(2-Acetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
2,0 g (0,00125 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-acetil45 amino-pirimidint (amit a JACS, 5668 (1964) szerint katalitikus hidrogénezéssel állítunk elő a megfelelő nitrovegyületből) abszolút tetrahidrofuránban feloldunk Az oldathoz 0°-on 1,2 g trietilamint adunk, és ezt a keveréket 1,3 g tetrahidrofuránban oldott fosz50 génhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig 0°-on keverjük, majd a feleslegben levő foszgént nitrogéngáz bevezetésével eltávolítjuk, és a keveréket 50ml-re betöményítjük. Ezt a keveréket a trietilaminhidroldorid kiszűrése nélkül használjuk fel to55 vább. 2,4 g (6 mmól) ampicillin-trihidrátot 50 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben annyi trietilamint adunk, amíg az ampicillin kb. 8 pH-értéken feloldódik. Ehhez az oldathoz csepeg60 tétjük a fenti keveréket, miközben a keverék pH-éitékét trietilamin hozzáadásával kb. 7,5-en tartjuk. Az elegyet addig keverjük, amíg a fenti pH-érték tartásához bázist már nem kell beadagolni. Ezután a keveréket 50 ml vízzel hígítjuk, a 65 pH-értékét 7,0-re beállítjuk, és a tetrahidrofuránt
-55111
112 rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot 7,0 pH-értéken etilacetáttal egyszer mossuk, majd kb. 200 ml etilacetátot rétegzünk rá, és a pH-értékét keverés és hűtés közben 2 n sósavval elővigyázatosan 2,0-re beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a kevés oldhatatlan terméket kiszűrjük, és a vizes fázist etilacetáttal még egyszer kirázzuk. Az egyesített etüacetátos extraktumokat telített konyhasóoldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után színtelen anyag marad vissza, amit 30 ml abszolút metanolban feloldunk, és az oldatot 100 ml abszolút éterrel hígítjuk. Az oldathoz éteres nátrium-2-etilhexanoát oldatot adva, a nátriumsó kiválik.
Kitermelés: 1,2 g (34%).
Rf: 0,57.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1525 cm-1.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4 (3H), 1,5 (3H), 2,3 (3H), 4,2 (1H), 5,3-5,6 (3H), 7,5 (5H), 8,2 (1H).
189. példa
D-a-[ 3-(2-Acetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
3,36 g (0,02 mól) 2-acetilamino-5-amino-4-hidroxi-pirimidint 80°-on 1 órán át 10 ml hexametildiszüazánnal melegítünk. A felesleges szililezőszert eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd terméket 20 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldathoz 2,0 g trietilamint adunk, és ezt az oldatot jeges hűtés közben 2,1 g foszgénnek 30 ml abszolút tetrahidrofuránban készített oldatához csepegtetjük. A kivált trietilaminhidrokloridot nitrogénatmoszférában kiszűrjük.
Ezt az oldatot 0°-on hozzácsepegtetjük 8,4 g (0,02 mól) amoxicillin-trihidrátnak 80%-os tetrahidrofuránban trietilaminnal 7,8 pH-értéken készített oldatához. Eközben a pH-értékét trietilamin adagolásával 7,5-en tartjuk. A termék további feldolgozását a legutóbbi példa szerint végezzük.
Kitermelés: 5,7 g nátriumsó (48%).
Rf: 0,54.
IR-spektrum: 1760, 1650, 1600, 1510 cm-1.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,45 (3H), 1,55 (3H), 2,3 (3H),
4,25 (1H), 5,3 (1H), 5,5 (2H), 7,2 (4H), 8,3 (1H).
MMR-spektrum (CD30D) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2-1,5 (t, 3H), 1,5 (3H), 1,6 (3H), 2,5 (q, 2H), 4,2 (1H), 5,6 (m, 3H), 7,5 (5H),
8,4 (1H).
191. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-propionilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
2,52 g (0,006 mól) amoxicillin-trihidrátot 50 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz jéges hűtés és keverés közben annyi trietilamint adunk, amíg az amoxicillin kb. 8,5 pH-értéken feloldódik.
1,1 g (0,006 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-propionilamino-pirimidint tetrahidrofuránban jeges hűtés mellett 0,6 g foszgénnel és 0,6 g trietilaminnal kezelünk. Az így kapott keveréket 40 πύ-re betöményítjük, és jeges hűtés közben a fenti oldathoz csepegtetjük. Eközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával állandóan 7,5-en tartjuk. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg a pH-értéke konstans marad. A termék feldolgozását a 188. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 1,7 g (46%).
Rf: 0,67.
IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1510 cm'1.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,1-1,3 (t, 3H), 1,4 (1H), 1,5 (1H), 2,5 (2H), 4,2 (1H), 5,2 (1H), 5,5 (2H), 7,1 (4H), 8,2 (1H).
192. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-izobutirilamino-5-pirimidil)-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint 2,4 g ampicillin-trihidrátból és
1,17 g 5-amino-4-hidroxi-2-izobutirilamino- pirimidinnek foszgénnel készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 58%:
Rf: 0,77.
IR-spektrum: 1765, 1660, 1600, 1525 cm'1.
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,2 (m, 6H), 1,4 (3H), 1,5 (3H),
2,7 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 5,5 (m, 3H), 7,5 (5H), 8,2 (1H).
190. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-propionilamino-5-piri midii )-ureidoj-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint 2,4 g (0,006 mól) ampidllin-trihidrátból és 1,1 g (0,006 mól) 5-amino-4- hidroxi-2-propionilamino-pirimidinnek 600 mg foszgénnel és 600 mg trietilaminnal tetrahidrofuránban készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 2,55 g (75%).
Rf 0,66.
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1520 cm1.
193. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-izobutirilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 189. példa szerint állítjuk elő,
2,1 g (0,005 mól) amoxicillm-trihidrátból, valamint 980 mg (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-izobutirilamino-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva.
A kitermelés; 2,05 g nátriumsó (66%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1520 cm'1.
-56180997
113
114
194. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-valeroilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 2,1 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-valeroilamino-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és
1,37 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,64 g nátriumsó (58%).
IR-spektrum: 1770, 1'660, 1615, 1525 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,1 (3H), 1,55 (6H), 2,1 (4H),
2,5 (2H), 4,05 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,4 (2H), 8,4 (1H).
195. példa
D-a-[ 3-(2-Ciklopropionilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa sgerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 970 mg (0,005 mól) 5-amino-2-ciklopropionilamino-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnál készített reakcióteTméke.
Kitermelés: 2,13 g nátriumsó (68,5%).
IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1540 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO ★ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (4H), 1,55 (6H), 2,1 (1H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,9 (2H), 7,4 (2H), 8,5 (1H).
196. példa
D-a-[3-(2-Ciklopr©pionilamino-4-hidroxi-5-pirinüdil)-ureido]-t>enzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 3,71 g (0,01 mól) ampicillin-nátrium, valamint 1,94 g (0,01 mól) 182. példa szerinti aminnak 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 3,55 g nátriumsó (60%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 16Ó5, 1525 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,9 (4H), 1,55 (6H), 2,05 (1H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 7,45 (5H), 8,45 (1H).
197. példa
D-a-[3-(2-Ciklohexanoilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 420 mg (0,001 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 240 mg (0,001 mól) 5-amino-2-ciklohexanoilamino-4-hidroxi- pirimidinnek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 290 mg nátriumsó (44,5%). IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1535icm_1.
MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 0,8-1,3 (10H), 2,3 (1H), 4,05 (1H), 5,40 (3H), 6,8 (2H), 7,35 (2H), 8,40 (1H).
198. példa
D-a-[3-(2-Formilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 189. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,35 g (0,0056 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 860 mg (0,0056 mól) 5Tamino-2-formilamino-4-hidroxi-pirimidinnek 560 mg foszgénnel és 0,77 ml trietilaminnal készített reakció20 terméke.
Kitermelés: 1,88 g nátriumsó (33%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1640, 1610,
1525 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a követ25 kező ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,45 (2H), 8,20 (1H),
8,45 (1H).
199. példa
D-a-[3-(2-F ormilamino-4-hidroxi- 5-pirimidil)-ureidoj-benzil penicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 198, példa szerint állítjuk elő, 1,0 g (0,0027 mól) ampicillin-nátriumból, valamint 415 mg (0,0027 mól) 198. példa szerinti aminnak 270 mg foszgénnel és 0,37 ml trietilaminnal készített 4θ reakciótermékéből kiindulva.
Kitermelés: 355 mg nátriumsó (26%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1635, 1605,
1520 cm’1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a követ45 kező ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (2H), 5,45 (1H), 7,45 (5H), 8,15 (1H), 8,45 (1H).
200. példa
D-a-[3-(2-Benzoilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)· -ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő.
A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát., valamint 1,1 g (0,005 mól) 5-amino-2-benzoilamino-4-hidroxi- pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 2,0 g nátriumsó (63%). IR-spektrum: 1770, 1660, 1605, 1550 cm-1. MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H0, 5,50 (1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 7,6 (3H), 8,1 (?H), 8,5 (1H).
-57115
116
201. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-trifluoracetilamino-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint, 1,2 g (0,00295 mól) ampicillin-trihidrátból és 660 mg (0,003 mól) 5-amíno-4-hidroxi-2-trifluoracetilamino-pirimidinnek 230 mg foszgénnel és 0,4 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 340 mg (36,5%).
MMR-spektrum (D2O) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4 (3H), 1,5 (3H), 4,2 (1H),
5,3-5,6 (dd, 2H), 5,3 (1H), 7,5 (5H), 8,4 (1H).
202. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-trifluoracetilamino-5-pirimidilFureidoJ-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,11 g (0,005 mól) 201. példa szerinti aminnak 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,24 g nátriumsó (39%).
IR-spektrum: 1770, 1665, 1610, 1535 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (2H), 5,50 (1H), 6,8 (2H), 7,4 (2H), 8,45 (1H).
203. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-pentafluorpropionilamino-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. A'kiindulási anyag 1,0 g (0,00237 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 650 mg (0,0024 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-pentafluorpropionil-pirimidinnek 140 mg foszgénnel és 0,33 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 655 mg nátriumsó (40,5%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1525 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 5,35 (1H), 5,40 (2H), 6,85 (2H), 7,45 (2H), 8,45 (1H).
204. példa
I>a-[3-(4-Hidroxi-2-perfluorbutiril-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicülin-trihidrát, valamint 1,61 g (0,005 mól) 5-amino-2-heptafluorpropionil-4-hidroxi- pirimidinnek 500 mg fosz58 génnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,48 g nátriumsó (37%).
IR-spektrum: 1770, 1665, 1600, 1525 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (1H), 5,40 (2H), 6,85 (2H), 7,45 (2H), 8,50 (1H).
205. példa
D-a-[3-(2-Etoxikarbonilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 800 mg (0,0019 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 380 mg (0,0019 mól) 5-amino-2-etoxikarbonilamino-4-hidroxi-pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,32 ml trietilaminnal készített reakció terméke.
Kitermelés: 800 mg nátriumsó (74%).
IR-spektrum: 1770, 1690, 1660, 1610,
1550 cm'1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél:. 1,3 (3H), 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,2 (2H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H),
8,40 (1H).
206. példa
D-a-[3-(2-/3 ’-Dime til-ureido/-4-hidroxi• 5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi· benzilpenicill in-nátrium
Ezt a penicillint a 189. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 840 mg (0,002 mól) amoxicillintrihidrát, valamint 395 mg (0,002 mól) 5-amino-2-(3 -dimetilureido)-4- hidroxi-pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,33 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 550 mg nátriumsó (45%).
IR-spektrum: 1770, 1670, 1610, 1525 cm1.
MMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,75 (6H), 4,1 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,40 (1H).
207. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/3’-metil-ureido/-5-pirimidil-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 189. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxidllin-trihidrát, valamint 900 mg (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(3’-metilureido)- pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,26 g nátriumsó (41%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 161 ). 1540 cm-1.
-58180997
117
118
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél·.. 1,55 (6H), 2,7 (3H), 4,05 (1H), 5,4 (2H), 5,45 (1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H),
8,45 (1H).
208. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-ureido-5-pirimidil)- 10
-uteido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 189. példa szerint állítjuk elő.
A kiindulási anyag 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-tri- 15 hidrát, valamint 850 mg (0,005 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-ureido-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 650 mg nátriumsó (23%).
IR-spektrum: 1770, 1665, 1615, 1530 cm1. 20
MMR-spektrum (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,35 (1H), 5,45 (2H), 6,85 (2H), 7,45 (2H), 8,5 (1H).
209. példa
D-a-[3-(2-/3 ’-Ciklopropil-ureido/- 30
-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 420 mg (0,005 mól) amoxicillin- 35 -trihidrát, valamint 200 mg (0,005 mól) 5-amino-2-(3’-ciklopropil-ureido)-4-hidroxi-pirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 1,62 g nátriumsó (52%). 40
IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1520 cm'1. MMR-spektrum (DMSO * CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,1 (4H), 1,55 (6H), 2,3 (1H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 2,40 (2H), 8,45 (1H). 45
210. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/3’-fenil/-ureido-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. 55 A kiindulási anyag 4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 1,17 g (0,05 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(3’- fenil)-ureido-pirimidinnek 1,0 g foszgénnel és 1,37 ml trietilaminnal készített reakció terméke.
Kitermelés: 4,23 g nátriumsó (64,5%). 60
IR-spektrum: 1770, 1670, 1615, , 1545,
1510cm_1.
MMR-spektrum (DMSO * CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 6,9 (2H), 7,5 (7H), 8,40 (1H). 65
211. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-/pirrolidinil-karbonil-amino/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint állítjuk elő. A kiindulási anyag 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrát, valamint 450 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-pirrolidinil-karbonil-amino- pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakcióterméke.
Kitermelés: 625 mg nátriumsó (48%).
IR-spektrum: 1770, 1660, 1620, 1530 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,0 (4H), 3,4 (4H), 4,05 (1H), 5,35 (1H), 5,40 (2H), 6,85 (2H), 7,40 (2H), 8,35 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a következő vegyületeket:
D-a-[3-(2-formilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin
D-a-[3-(2-formilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-formilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
E>-a-[3-(2-formilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátriiim ♦
D-a-[3-(2-acetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureidoj-ciklohexa-1,4-dién- 1-il-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-acetilamino-4-hidroxi- 5 -pir imidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-acetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-acetilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-m-klór-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-propionilamino-5 -pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién- 1-il-metil penicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi-2-propionilarnino-5-pirimidil)-ureido]-2-tienil-metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-butirilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzil penicillin-nátrium
D-a-[3-(2-butirilamino-4-hidroxi-5-pirimidil>ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-krotilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
ID-a-[3-(4-hidroxi-2-trifluoracetilamino-5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -il•metilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(4-hidroxi- 2-triíluoracetilamino-5-pirimidil)-ureidoj-m,p-dihidroxi-benzilpenicillin-nátrium
-59119
120
D-a-[3-(4-hidroxi-2-pentafluorpropionilamino- 5-pirimidil)-ureido]-ciklohexa-1,4-dién-1 -il-metilpeniciHin-nátrium D-a-[-(2-etoxikarbonilamino-4-hidroxi-5pirimidil)-ureido]-benzilperjcillin-nátpum Ekx-[3-(2-/3’-dimetil-ureido/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[ 3-(4-hidroxi-2-/3 ’-metil-ureido/-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium DÍü-[3-(4-hidroxi-2-ureido-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-/3’-ciklopropil-ureido/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(4-hidroxi-2-/3’-fenil-ureido/-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-/3’-butil-ureido/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[3-(2-/3’-dibutil-ureido/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
D-a-[ 3-(2-/3 ’-ciklohexil-ureido/-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi’-benzilpenicillin-nátrium D-a-[3-(4-hidroxi-2-/3’-p-klórfenil-ureido/-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium.
212. példa
D-a-[3-(4- Hidroxi- 2-me tiIszulfonilamíno-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 189. példa szerint, 420 mg (0,001 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 255 mg 5-amino-4-hidroxi-2-metilszulfonilamino-piiimidinnek 100 mg foszgénnel és 0,14 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 245 mg nátriumsó (40%).
IP-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1525 cm-1.
NiMR-spektrum: (DMSO + CD3OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,9 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,45 (1H).
213. példa
I>a-[3-(4-Hidroxi-2-metilszulfonilamino-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 189. példa szerint, 615 mg (0,002 mól) ampicillin-nátriumból, valamint 410 mg (0,002 mól) a>L5-amino-4-hidroxi-2-metilszulfonilamino-pirimidinit^ 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 450 mg nátriumsó (43%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1520 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO ♦ CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,85 (3H), 4,0 (1H), 5,45 (3H), 7,5 (5H), 8,40 (1H).
214. példa
D-a-[3-(2-Etilszulfonilamino-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 189. példa szerint, 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 1,14 g (0,005 mól) 5-amino-2-etilszulfonilamino-4-hidroxipirimidinnek 500 mg foszgénnel és 0,67 ml trietilaminnal készített reakció termékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 1,51 g nátriumsó (42%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 161Ö, 1530 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,4 (3H), 1,55 (6H), 3,3 (2H), 4,05 (1H), 5,40 (3H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,45 (1H).
215. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-toluolszulfonilamino-5-pirimidil)-ureido]-p-hidrcxi-benzilpenicillin-nátrium
Ezt a penicillint a 188. példa szerint, 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 580 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-toluolszulfonilamino-pirimidinnek 200 mg foszgénnel és 0,27 ml trietilaminnal készített reakciótermékéből kiindulva állítjuk elő.
Kitermelés: 820 mg nátriumsó (59%).
IR-spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm1.
MMR-spektrum (DMSO + CD3 OD) jelek a következő ppm-értékeknél: 1,55 (6H), 2,25 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (3H), 6,8 (2H), 7,5 (4H), 8,1 (2H), 8,45 (1H).
Hasonló módon szintetizáljuk a D-a-[3-(4-hidroxi-2-toluolszulfonilamino-5-pirimidil)-ureido]-benzilpenicillin-nátriumot is.
I. példa
D-a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátriumot tartalmazó tabletták.
kg hatóanyagot, 5 kg laktózt, 1,8 kg burgonyakeményítőt, 0,1 kg magnéziumsztearátot és 0,1 kg talkumot tartalmazó keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk oly módon, hogy 1 tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmazzon.
216. példa
D-a-[3-(2-p-aminoszulfonilanilino-4-Jiidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-benzil· penicillin-nátrium
2,8 g (0,01 mól) 5-amino-2-p-aminoszulfonilanilino-4-hidroxi-pirimidint és 9,8 ml (0,05 mól) dietil-60180997
121
122
-trimetilszilil-amint 4 óra hosszat 120°C-on melegítünk. A szililezőszer feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd 0—5 °C-on hozzácsepegtetjük 1,0 g (0,01 mól) foszgén 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig 0°-on tartjuk, majd vákuumban térfogatának körülbelül felére bepároljuk. Ezt a reakcióelegyet hozzácsepegetjük 4,2 g (0,01 mól) amoxicillintrihidrát 250 ml, 80%-os vizes tetrahidrofuránnal trietilamin jelenlétében készült oldatához (8,3 pH), és a hozzáadás alatt a hőmérsékletet 10°C-on és a pH-t trietilaminnal 7,5-ön tartjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá, és a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A vizes fázist éterrel, majd etilacetáttal extraháljuk, és 2 n sósavval 2,9 pH-értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel és acetonnal mossuk,; és szárítjuk. A maradékot 30 ml dimetilformamidban feloldjuk, hozzáadunk 1,5 g nátrium-etilhexanoátot, és 200 ml vízmentes éterrel a cím szerinti nátriumsót leválasztjuk. Kitermelés 5,99 g (82,5%).
Infravörös színképe: 1765, 1660, 1610,
1540 cm-1.
217. példa
D-a-[3-(4-Hidroxi-2-p-metilaminoszulfonilanilino-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-penicillin-nátriumsó
2,95 g (0,01 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-p-metilaminoszulfonilanilino-pirimidint 50 ml vízmentes tet rahidrofuránban 5 ml trimetilszilildietilaminnal teljes oldódásig visszafolyatás közben forralunk. A kapott oldatot vákuumban szárazra bepároljuk, és a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Ezt az ol5 datot jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 1,01 g foszgén 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban körülbelül 50 ml-re bepároljuk.
4,2 g (0,01 mól) amoxicillin-trihidrátot 100 ml,
80%-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd trietilamin hozzáadásával 8,4 pH értéken hűtés közben feloldjuk, a kapott oldathoz hozzácsepegtetjük az előző oldatot, miközben a pH-értéket körülbelül 7,0-en tartjuk. Egy óra hosszat vissza15 folyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk némi vizet, és a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk. A kapott vizes fázist 6,5 pH értéken két ízben etilacetáttal kirázzuk, majd 2 n sósavval 2,8 pH értékre állítjuk be. A kivált termé20 két gyorsan leszívatjuk és szárítjuk. A terméket nátriumetil-hexanoáttal szokásos módon nátriumsójává alakítjuk. Kitermelés 4,32 g (71%) cím szerinti nátriumsó.
Infravörös spektruma: 1765, 1655, 1610,
1550 cm-1.
NMR-spektruma (DMSO ♦ CD30D): 1,55 (d, 6H),
2,45 (s, 3H), 4,05 (s, IH), 5,40 (q, 2H), 5,45 (s, IH), 6,70 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,80 (q, 4H), 8,35 (s, IH) ppm.
Az előző példával analóg módon amoxicillinből vagy ampicillinből és a megfelelő aminopirimidinből kiindulva állítjuk elő a következő I általános képletű 35 vegyületeket:
| A | R | Kitermelés (%) | Infravörös spektruma (cm-1) | NMR-spektruma (DMSO ♦ CH3OD) (ppm) |
| p-HO-fenil | p-dimetilamino-szulfonilanilino | 76 | 1770, 1665, 1610, 1550 | 1,55 (d, 6H), 2,45 (s, 6H), 4,05 (s, IH), 5,45 (m, 3H), 6,70 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,75 (q, 4H), 8,30 (s, IH) |
| fenil | p-metilamino-szulfonilanilino | 72 | 1765, 1660, 1600, 1550 | 1,55 (d, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,0 (s, IH), 5,4 (q, 2H), 5,5 (s, IH), 7,35 (m, 7H), 7,80 (q, 4H), 8,35 (s, IH) |
| p-HO-fenil | p-aminokarbonil-m-hidroxianilino | 46,5 | 1765, 1655, 1605, 1650 | 1,50 (d, 6H), 4,0 (s, IH), 5,40 (q, 2H), 5,45 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 8,35 (s, IH) 61 |
-61123
124
| A | R | Kitermelés (%) | Infravörös spektruma (cm'1) | NMR-spektruma (DMSO * CHjOD) (PPm) |
| p-HO-fenil | p-metilszulfonilaminoanilino | 57,5 | 1765, 1660, 1615 | 1,50 (d, 6H), 3,0 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 5,45 (m, 3H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,25 (s, 1H) |
| p-HO-fenü | p-metoxikarbonilanilino | 59 | 1765, 1660, (széles), 1600, 1280 | 1,50 (d, 6Ηχ 3,80 (s, 3H), 4,0 (s, 1H), 5,45 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,8 (szé- les s, 4H), 8,30 (s, 1H) |
| p-HO-fenil | p-metil-kaiboniloxianilino | 64,5 | 1765, 1650 1610 | 1,50 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 4,0 (s, 1H), 5,45 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,2-7,7 (m, 6H), 8,25 (s, 1H) |
| p-HO-fenil | p-karboxilanilino | 41 | 1765, 1660, 1605 | 1,55 (d, 6H), 4,05 (s, 1H), 5,40 (q, 2H), 5,45 (s, 1H), 6.7 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7.7 (d, 2H), 8,30 (s, 1H) |
| p-HO-fenil | p-aminokarbonil anilino | 66 | 1765, 1655 1600 | 1,50 (d, 6H), 4,0 (s, 1H), 5,40 (q, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,80 (dd, 4H), 8,40 (s, 1H) |
| fenil | p-aminokarbonilanilino | 61,5 | 1765, 1650 1600 | 1,55 (d, 6H), 4,05 (s, 1H), 5,40 (q, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,4 (széles s, 5H), 7,75 (m, 4H), 8,40 (s, 1H) |
| p-HO-fenil | p-metilaminokarbonil anilino | 62 | 1765, 1660, 1610 | 1,50 (d, 6H), 2,90 (s, 3H), 4,0 (s, 1H), 5,40 (q, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,9 (s, széles, 4H), 8,40 (s, 1H) |
| p-HO-fenil | p-dimetilamino karbonüanilino | 66,5 | 1765, 1660 1610 | 1,50 (d, 6H), 2,85 (d, 6H), 4,0 (s, 1H), 5,45 (m, 3H), 6,70 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,85 (m, 4H), 8,35 (S, 1H) |
| p-HO-fenil | p-metilmerkaptoanilíno | 60 | 1765, 1660, 1610 | 150 (d, 6H), 2,50 (s, 3H) 4,05 (s, 1H), 5,45 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,2-7,6 (m, 6H), 8,20 (s, 1H) |
| p-HO-fenil | p-propilszulfonilanilino | 48 | 1765, 1660, 1605 | 0,95 (t, 3H), 1,2 (m, 2H) 1,5 (d, 6H), 3,2 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,4 (q, 2H), |
6.75 (d, 2H); 7,25 (d, 2H),
7.75 (d, 2H), 8,05 (d, 2H),
8,40 (s, 1H)
-62180997
125
126
| A | R | Kitermelés (%) | Infravörös spektruma (cm-1) | NMR-spektruma (DMSO * CH30D) (ppm) |
| p-HO-fenil | p-aminoszulfonilbenzilamino | 49,5 | 1765, 1655, 1600 | 1.50 (d, 6H), 4,05 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 5,45 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,05 (s, 1H) |
| p-HO-fenil | p-hidroxibenzilamino | 38 | 1765, 1650, 1605 | 1,50 (d, 6H), 4,0 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 5,35 (q, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,70 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 8,0 (s, 1H) |
| p-HO-fenil- | p-metilszulfonilbenzilamino | 61 | 1765, 1660, 1610 | 1,50 (d, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,0 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 5,40 (m, 3H), 6,70 (d, 2H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 8,05 (s, 1H) |
I. Példa
D-a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátriumot tartalmazó tabletták kg hatóanyagot, 5 kg tejcukrot, 1,8 kg burgonyakeményítőt, 0,1 kg magnéziumsztearátot és 0,1 kg talkumot tartalmazó keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk oly módon, hogy 1 tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmazzon.
II. példa
D-a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pírimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátriumot tartalmazó drazsék
Az I. példa szerint tablettákat préselünk, amelyeket azután cukrot, burgonyakeményítőt, talkumot és tragantot tartalmazó bevonattal ellátunk.
III. példa
D-a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátriumot tartalmazó kapszulák kg hatóanyagot a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk, oly módon, hogy minden egyes kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmazzon.
IV. példa
I>a-[3-(2-Ciklopropil-4-hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátriumot tartalmazó szárazampullák
251 g hatóanyagot 2008 ml injekcióhoz alkalmas desztillált vízben aszeptikus környezetben feloldunk.
Az oldatot megfelelő szűrőn (Millipore Corporation, Bedford, USA gyártmánya, pórusnagyság 0,22 Mm) megszüljük. Az oldatból 2,0-2,0 ml-t 1000 db 10 ml űrtartalmú kis üvegbe töltünk és liofilizáljuk. Az üvegeket gumidugóval látjuk el, és alumíniumkupakkal lezárjuk. Az üvegek („A”) egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Injekciós célra alkalmas fiziológiás konyhasóoldatot 2,0-2,0 ml mennyiségben ampullákba töltünk, és az ampullákat lezárjuk. Ezek a „B” ampullák. A „B” ampullákból a konyhasóoldatot az „A” üve35 gekbe töltjük, így intravénás beadásra alkalmas, injektálható készítményt kapunk.
Injekcióhoz megfelelő desztillált víz 20-20 ml-ét adjuk az „A” üvegek tartalmához, és ezt az ol datot 250 ml 5%-os, injekcióhoz alkalmas megfelelő 40 oldatokat kapunk.
Hasonló módon állítunk elő egy vagy több más I általános képletű hatóanyagot vagy ezek fiziológiásán elviselhető sóit tartalmazó tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat.
Claims (9)
1. Eljárás az I általános képletű új 6-/2-(3-(4-
50 -hidroxi-5-pirimidil)-ureido]-acetilamino/-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok, illetve Γ általános képletű tautomerjeik, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik előállítására - ebben a képletben
A fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienil- vagy ciklohexa-l,4-dién-l-il-csoportot vagy 3,4-helyzetben diszubsztituált fenilcsoportot jelent és a szubsztituensek egymástól függetlenül klórato60 mok, hidroxilcsoportok lehetnek,
R hidrogénatomot vagy alifás, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, amely adott esetben egy vagy két kettős kötést vagy adott esetben egy hármas 65 kötést tartalmazhat, továbbá egy adott esetben
-63127
128 egy metilcsoporttal vagy egy etil- vagy egy fenilcsoporttal szubsztituált ciklopropil-csoportot;
4-8 szénatomos cikioalkilcsoportot; [a] vagy [b] általános képletü csoportot jelent, ahol n értéke 0 vagy 1 és Rn R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, szabad aminocsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoportot, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-, formilamino-csoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alifás acilaminocsoportot, 1-4 szénatomos alkilszulfonilamino-csoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilkarbonil-csoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilkarbonil-csoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxikarbonil-csoportot, adott esetben egy vagy két 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminokarbonil-csoportot, cianocsoportot, 1—4 szénatomos alkilmerkapto-csoportot, egyenes, vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, trifluormetilcsoportot, jelentenek; R továbbá /3-feniIetil-, γ-fenilpropil- vagy /3-feniletilidén-csoportot, hidroxilcsoportot, 1-8 szénatomos alkoxi- vagy alkeniloxi-csoportot, 3—6 szénatomos cikloalkoxicsoportot, fenoxi- vagy benziloxicsoportot, 1—8 szénatomos alkilmerkaptocsoportot, p-klór-benzilmerkapto-csoportot, 1—4 szénatomos alkilszulfinilcsoportot vagy
R4 , —altalános képletü csoportot jelent, ahol Rs
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben egy vagy két kettős kötést vagy egy hármas kötést tartalmazó, 1—8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogéncsoportot, adott esetben egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált és egy vagy több kettős kötést tartalmazó 3-8 szénatomos cikioalkilcsoportot, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy R4 és R5 együtt 2—7 szénatomos alkilénláncot is alkothatnak úgy, hogy 3-8 tagú heterociklusos gyűrű képződik; R továbbá [c] általános képletü csoportot is jelenthet, ahol R6 formil-, acetil-, etüoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, metil-, etil-, fenilcsoportot jelent; R morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-S-oxid- vagy tiomorfolino-S,S-dioxid-csoportot vagy [d] általános képletü csoportot is jelenthet, ahol R7 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2 és R8, R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, szabad aminocsoportot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoportot, hidroxilcsoportot, 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, alifás acilaminocsoportot, amely az acilrészben 1—3 szénatomot tartalmaz, aminokarbonilamino-csoportot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilaminokarbonilaminocsoportot, nitrocsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilszulfonilaminoc'oportot, 1-6 szénatomos alkilkarbonil-csoportot,
1—6 szénatomos alkilkarboniloxi-, alkoxikarbonil-csoportot, karboxil- vagy aminokarbonil-csoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilaminokarbonil- vagy dialkilaminokarbonil-csoportot, ciano-, 1—4 szénatomos alkiltio-, alkilszulfinÜ- vagy alkilszulfonil-csoportot vagy aminoszulfonil-csoportot, 1—4 szénatomos alküaminoszulfonil- vagy dialkilaminoszulfonü-csoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, amely halogénatommal lehet szubsztituálva, azidocsoportot jelentenek; továbbá
R NH-C-Ru általános képletü csoportot is
II o
jelenthet, amelyben Rn hidrogénatomot, 1—8 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikioalkilcsoportot, fenil- vagy pirrolidinilcsoportot jelent; továbbá RnCnF2n+1 általános képletü csoportot is jelenthet, ahol n értéke 1 és 4 közötti egész szám vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 1—8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoportot,
3-6 szénatomos cikloalkilamino-csoportot vagy [g] általános képletü csoportot jelent, és ebben a képletben Rí 2 és Rí 3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratomot, metoxi- vagy metilcsoportot jelentenek; továbbá R egyNHSO2Ri4 általános képletü csoportot jelent, ahol
Ri4 1-6 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
a) egy III általános képletü vegyületet - ebben a képletben A a fenti jelentésű — egy IV általános képletü pirimidin-származékkal — ebben a képletben R a fenti jelentésű és B -NCO csoportot vagy az —NHCOOH képletü csoport reakcióképes származékát jelenti — oldószerben —20 és 4-50 °C között reagáltatunk, vagy
b) egy V általános képletü ureidokarbonsavat - ebben a képletben A és R a fenti jelentésűek —, illetve sóját agy reakcióképes származékát a VI képletü 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsawal vagy szervetlen vagy szerves sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk és adott esetben az így kapott terméket egy I általános képletü penam-3-karbonsav-származékká hidrolizáljuk vagy katalitikusán hidrogénezzük és/vagy kívánt esetben egy kapott I általános képletü vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége:
1979. II. 23.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy olyan IV általános képletü pirimidin-származékot alkalmazunk, amelynek képletében B -NCO csoportot vagy az —NHCOOH csoport reakcióképes származékát jelenti, vagy utóbbi esetben ennek a pirimidin-származéknak egy olyan IV általános képletü pirimidin-származékkal alkotott keverékét alkalmazzuk, amelyben B —NCO csoportot jelent és a reakciót a ΠΙ általános képletü vegyület szervetlen vagy szerves sója esetén víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében, illetve szerves oldószerben, illetve víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószer keverékében
-64180997
129
130
2,0 és 9,0 pH-érték között, illetve víz oldószer használata esetén bázis, illetve pufferoldat jelenlétében vagy a III általános képletű vegyület szilil- vagy karboxilszármazékának használata esetén vízmentes és hidroxilmentes oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1979. II. 23.)
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az V általános képletű ureidokarbonsav reakcióképes származékaként savhalogenidjét reakcióképes észterét vagy amidját, savanhidridjét, vagy savazidját használjuk és a VI képletű 6-amino-2,2-dimetil- penám-3-karbonsavat szililésztere, tritilésztere, p-nitrobenzilésztere, fenacilésztere vagy O,N-bisz-trimetilszilil-származéka alakjában aprotikus oldószerben, sója alakjában protikus oldószerben, metilénkloridban vagy vizes közegben vagy vizes-szerves oldószerben —40 és + 40°C között, adott esetben bázis és/vagy kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk és az észter alakjában kapott terméket az észtercsoport eltávolítására hidrolizáljuk vagy hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1979. IL 23.)
4. Eljárás az I általános képletű új 6-(2-ureido-acetilamino)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik előállítására — ebben a képletben
A fenil-, p-hidroxi-fenil- vagy ciklohexa-l,4-dién-l-il-csoportot és
R hidrogénatomot, alifás, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy vagy két kettős kötést vagy adott esetben egy hármas kötést tartalmazó 1—8 szénatomos szénhidrogéncsoportot, fenil-, benzil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, 1—8 szénatomos alkoxi-, 1—8 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-, benziloxi-, fenoxi-, 1-8 szénatomos alkiltio-, szabad aminocsoportot, az alkilrészben 1—8 szénatomot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilaminncsoportot, 3-7 szénatomos cikloalkilamino-, benzilamino-, morfolino- vagy N-metilpiperazino-csoportot vagy NHCORi i általános képletű csoportot jelent, ahol Rí! 1-8 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-csoportot, hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkoxi-, szabad aminocsoportot, 1-8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilamino-csoportot vagy benzilamino-csoportot képvisel; R továbbá NHSO2R14 általános képletű csoportot képvisel, ahol R14 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenilvagy toluilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben A a fenti jelentésű egy IV általános képletű piritnidin-származékkal — ebben a képletben B —NCO csoportot vagy —NHCOX általános képletű csoportot jelent, ahol X halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és R a fenti jelentésű — vagy ezek keverékével oldószerben és előnyösen hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében -20 és + 40 °C között reagáltatunk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. II. 25.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vízben vagy víztartalmú oldószerben 2,0 és 9,0 pH-érték között, más oldószerben 6,5 és 8,0 pH-érték között végez-
5 zük. (Elsőbbsége: 1978. Π. 25.)
6. Eljárás az I általános képletű új 6-(2-ureido-acetilamino)-2,2-dimetil-penám-3- karbonsav-származékok előállítására — ebben a képletben
A fenil-, p-hidroxi-fenil- vagy 1,4-ciklohexadién-l-il10 csoportot jelent,
R [a] általános képletű csoportot jelent, ahol n értéke 0 vagy 1 és R1( R2 és R3 egymástól függetlenül halogénatomot, szabad aminocsoportot, 1—4 szénatomos alkilamino- vagy dialkilami15 no-csoportot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, nitrocsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alifás acilaminocsoportot, 1—4 szénatomos alkilszulfonilamino-csoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó al20 kilkarbonilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilkarboniloxi-csoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxikarbonil-csoportot, adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amino25 karbonil-csoportot, cianocsoportot, 1-4 szénatomos alkilmerkapto-csoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, trifluormetilcsoportot jelentenek és R], R2 és R3 közül egy vagy kettő hidrogénatomot is jelenthet 30 vagy R [d] általános képletű csoportot is jelenthet, ahol n értéke 0 és R7 hidrogénatomot jelent és R8, R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, aminocsoportot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino35 vagy dialkilamino-csoportot, hidroxilcsoportot,
1-6 szénatomos alkoxicsoportot, acilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó alifás acilaminocsoportot, aminokarbonilamino-csoportot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilaminokarbonil40 amino-csoportot, nitrocsoportot, az alkilrészben
1-4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonilaminocsoportot, 1-6 szénatomos alkilkarbonil-csoportot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilkarboniloxi-, alkoxikarbonil- vagy karboxil45 vagy aminokarbonil-csoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilaminokarbonil- dialkilaminokarbonil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkiltio-, alkilszulfoxi-csoportot, aminoszulfonil-csoportot, 1—4 szénato50 mos alkilcsoportot tartalmazó alkilaminoszulfonilvagy dialkilaminoszulfonil-csoportot, adott esetben kettős kötéseket tartalmazó és adott esetben halogénatommal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot 55 jelentenek — azzal jellemezve, hogy
a) egy III általános képletű vegyületet — A a fenti jelentésű - egy IV általános képletű pirimidin-származékkal - R a fenti jelentésű, és B -NCO
60 csoportot vagy az —NHCOOH csoport reakcióképes származékát jelenti - oldószerben -20 és + 50 °C között reagáltatunk, vagy
b) egy V általános képletű ureidokarbonsavat — A és R a fenti jelentésűek - illetve sóját vagy 65 reakcióképes származékát a VI képletű 6-amino-2,265
-65131
132
-dimetil-penám-3-karbonsavat vagy sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, és adott esetben a kapott terméket hidrolizáljuk vagy katalitikusán hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1978. XI. 27.)
7. Eljárás hatóanyagként I általános képletü
6-(2-ureido-acetilamino)-2,2-dimetfl-penám-3-karbonsav-származékot, illetve I’ általános képletü tautomerjét vagy fiziológiailag elviselhető sójukat - ebben a képletben A és R az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I, illetve Γ általános képletü vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető sójukat a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő-, és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1979. II. 23.)
8. Eljárás hatóanyagként I általános képletü
6-(2- ureido-acetilamino)-2,2-dimetil-penám-3-karb on sav-származékot vagy fiziológiailag elviselhető sóját - ebben a képletben A és R a 4. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. II. 25.)
9. Eljárás hatóanyagként I általános képletü 6(2-ureido-acetilamino)-2,2-dimetíl-penám-3-karbonsav-származékot — ebben a képletben A és R a
6. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállított l általános képletü vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. XI. 27.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782808153 DE2808153A1 (de) | 1978-02-25 | 1978-02-25 | Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE19782851270 DE2851270A1 (de) | 1978-11-27 | 1978-11-27 | Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE19782851226 DE2851226A1 (de) | 1978-11-27 | 1978-11-27 | Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180997B true HU180997B (en) | 1983-05-30 |
Family
ID=27187467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79TO1096A HU180997B (en) | 1978-02-25 | 1979-02-23 | Process for producing 6-double bracket-2-square bracket-3-bracket-4-hydroxy-5-pyrimidyl-bracket closed-ureido-square bracket closed acetylamino-double bracket closed-2,2-dimethyl-penamen-3-carboxylic acid derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4241056A (hu) |
| EP (1) | EP0003814B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6058237B2 (hu) |
| AT (1) | AT364459B (hu) |
| AU (1) | AU522042B2 (hu) |
| CA (1) | CA1132539A (hu) |
| DE (1) | DE2961571D1 (hu) |
| DK (1) | DK77479A (hu) |
| ES (1) | ES477520A1 (hu) |
| FI (1) | FI68237C (hu) |
| GR (1) | GR66677B (hu) |
| HU (1) | HU180997B (hu) |
| IE (1) | IE48323B1 (hu) |
| IL (1) | IL56731A (hu) |
| NO (1) | NO790628L (hu) |
| NZ (1) | NZ189754A (hu) |
| PT (1) | PT69279A (hu) |
| YU (1) | YU44979A (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2910190A1 (de) * | 1979-03-15 | 1980-10-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2928344A1 (de) * | 1979-07-13 | 1981-02-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3028451A1 (de) * | 1980-07-26 | 1982-04-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB2086226A (en) * | 1980-10-15 | 1982-05-12 | Beecham Group Ltd | Compositions containing penicillins |
| DE3039243A1 (de) * | 1980-10-17 | 1982-05-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Antibiotisch wirksame arzneimittelkombination |
| GR78166B (hu) * | 1981-05-04 | 1984-09-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | |
| EP0067612A1 (en) * | 1981-06-12 | 1982-12-22 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives |
| EP0067610A1 (en) * | 1981-06-16 | 1982-12-22 | Beecham Group Plc | Penicillins, a process for their preparation and compositions containing them |
| DE3134776A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 6(alpha)-methoxy-penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0091755A1 (en) * | 1982-04-03 | 1983-10-19 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them |
| US4772704A (en) * | 1983-09-21 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| US4789063A (en) * | 1986-10-30 | 1988-12-06 | International Container Systems, Inc. | Spacer tray for packaging containers |
| DK158598C (da) * | 1988-07-07 | 1990-11-19 | Pharma Vinci As | Penicillinpraeparat til rektal administration |
| GB8909560D0 (en) * | 1989-04-26 | 1989-06-14 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5290933A (en) * | 1989-04-26 | 1994-03-01 | Smithkline & French Laboratories Limited | Phenylpyrimidone derivatives |
| GB8909558D0 (en) * | 1989-04-26 | 1989-06-14 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| JP2006508997A (ja) * | 2002-11-28 | 2006-03-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
| US10335374B2 (en) * | 2014-12-04 | 2019-07-02 | University System of Georgia, Valdosta State University | Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3634405A (en) * | 1969-08-01 | 1972-01-11 | Bristol Myers Co | Synthetic penicillins |
| FR2288521A1 (fr) * | 1974-10-25 | 1976-05-21 | Merck Patent Gmbh | Nouvelles penicillines et procede pour leur preparation |
| DE2450668A1 (de) * | 1974-10-25 | 1976-04-29 | Merck Patent Gmbh | Ureidobenzylpenicilline und verfahren zu ihrer herstellung |
| NZ184434A (en) * | 1976-06-30 | 1979-03-28 | Dainippon Pharmaceutical Co | Penicillins with a substituted p-hydroxy-benzyl side-chain, and injectable pharmaceutical compositions |
| US4038271A (en) * | 1976-11-08 | 1977-07-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]-carbonyl]amino]acetylpenicillin derivatives |
-
1979
- 1979-02-07 ES ES477520A patent/ES477520A1/es not_active Expired
- 1979-02-19 EP EP79100468A patent/EP0003814B1/de not_active Expired
- 1979-02-19 DE DE7979100468T patent/DE2961571D1/de not_active Expired
- 1979-02-19 GR GR58406A patent/GR66677B/el unknown
- 1979-02-20 AT AT0128279A patent/AT364459B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-21 US US06/013,006 patent/US4241056A/en not_active Ceased
- 1979-02-22 YU YU00449/79A patent/YU44979A/xx unknown
- 1979-02-22 DK DK77479A patent/DK77479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-23 HU HU79TO1096A patent/HU180997B/hu unknown
- 1979-02-23 NZ NZ189754A patent/NZ189754A/en unknown
- 1979-02-23 IL IL56731A patent/IL56731A/xx unknown
- 1979-02-23 PT PT69279A patent/PT69279A/pt unknown
- 1979-02-23 NO NO790628A patent/NO790628L/no unknown
- 1979-02-23 FI FI790614A patent/FI68237C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-23 AU AU44559/79A patent/AU522042B2/en not_active Ceased
- 1979-02-26 CA CA322,301A patent/CA1132539A/en not_active Expired
- 1979-02-26 JP JP54021790A patent/JPS6058237B2/ja not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE686/79A patent/IE48323B1/en unknown
-
1982
- 1982-09-21 US US06/420,804 patent/USRE31926E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54122291A (en) | 1979-09-21 |
| NZ189754A (en) | 1984-10-19 |
| US4241056A (en) | 1980-12-23 |
| GR66677B (hu) | 1981-04-08 |
| IE790686L (en) | 1979-08-25 |
| EP0003814A2 (de) | 1979-09-05 |
| PT69279A (de) | 1979-03-01 |
| FI68237C (fi) | 1985-08-12 |
| CA1132539A (en) | 1982-09-28 |
| IE48323B1 (en) | 1984-12-12 |
| FI68237B (fi) | 1985-04-30 |
| EP0003814B1 (de) | 1981-12-16 |
| JPS6058237B2 (ja) | 1985-12-19 |
| ATA128279A (de) | 1981-03-15 |
| USRE31926E (en) | 1985-06-25 |
| NO790628L (no) | 1979-08-28 |
| IL56731A0 (en) | 1979-05-31 |
| IL56731A (en) | 1982-04-30 |
| AT364459B (de) | 1981-10-27 |
| FI790614A (fi) | 1979-08-26 |
| DE2961571D1 (en) | 1982-02-11 |
| AU4455979A (en) | 1979-09-20 |
| ES477520A1 (es) | 1979-06-01 |
| YU44979A (en) | 1983-01-21 |
| DK77479A (da) | 1979-08-26 |
| AU522042B2 (en) | 1982-05-13 |
| EP0003814A3 (en) | 1979-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU180997B (en) | Process for producing 6-double bracket-2-square bracket-3-bracket-4-hydroxy-5-pyrimidyl-bracket closed-ureido-square bracket closed acetylamino-double bracket closed-2,2-dimethyl-penamen-3-carboxylic acid derivatives | |
| US4377590A (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
| EP0006532A1 (de) | Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CA1146537A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| KR100481143B1 (ko) | 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체 | |
| US4379784A (en) | Pyrimidinyl ureido penicillins | |
| CA1138434A (en) | Penicillins, their salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| HU184390B (en) | Process for producing 7-figural bracket-square bracke-bracket-4-hydroxy-5-pyrimidinyl-bracket closed-ureido-square bracket closed-bracket-2,3-dihydro-2-imino-4-triazolyl-aracket closed-acetamido-figural bracket closed-3-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
| KR830000330B1 (ko) | 피리미딜 우레이도 치환 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| US4454128A (en) | 6α-Methoxy-penicillins | |
| GB2086904A (en) | Penicillin derivatives | |
| HU186448B (en) | Process for producing new cepheme derivatives | |
| US4362725A (en) | Cephalosporins | |
| KR830002220B1 (ko) | 페니실린류의 제조방법 | |
| DE3027530A1 (de) | Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| NO812543L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive laktamer. | |
| KR840000409B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| DE3039223A1 (de) | Neue substituierte oxadethiacephaosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| HU185990B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives |