FI75826B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6 -metoxipenicilliner. - Google Patents

Description

1 75826

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 6 o(-metoksi-penisilliinejä - Förfarande för framställning av farmako-logiskt värdefulla 6 t*-metoxipenicilliner

Keksinnön kohtena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 6 <x'-metoksipenisilliinejä, joiden kaava I tai 1' on * ?CH3 g . CH3 A-CH-COHH T-S NC.

NH I 3 CO V N % il)

i» C00H

rV"

N y H R

tai 0CH3 s ch * | ^ 3 A-CH-CONH-f-f 7-^ I | CH, ?B __i_I, CO ^ il’)

1 COOH

NH

r-V

N

R

2 75826 jossa A on fenyyli- tai p-hydroksifenyyliryhmä, R on syklopropyyliryhmä, ryhmä, jonka kaava on -NH-Ri, jossa Rl on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydroksi-ryhmällä substituoitu 5-7 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tai mahdollisesti hydroksiryhmällä substituoitu 3-pyridyyli-, 3-pyridyylimetyyli-, 2-furyylimetyyli- tai sulfamoyyli-, 2-tienyylimetyyliryhmä, R on myös ryhmä, jonka kaava on 1(cb2)d^R2 R3 jossa n on luku 0 tai 1, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja tai hydroksi-, aminosulfonyyli-, metyylisulfonyyliryhmää, R on myös ryhmä, jonka yleiskaava on

(CH2 )m H

jossa m on luku 2, 3 tai 4, tai R on ryhmä, jonka kaava on 11 3 75826 _ N _ -NH-^ ^-S02NH-^ _| ja niiden suoloja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.

Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet voivat siis esiintyä kahdessa kaavojen I ja I1 mukaisessa tautomeerisessä muodossa (nimittäin laktiimi- ja laktaamimuoto). Erityisesti käytetystä liuottimesta ja substituenttien R-laadusta riippuu kumpaako muotoa I tai I1 on enemmän.

Itsestään on selvää, että tyypin I yhdisteet käsittävät aina kummatkin tautomeerit.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kiraalisuus-keskuksen C* kummassakin mahdollisessa R- ja S-konfiguraa-tiossa ja myös näiden kummankin konfiguraation seoksena. Erityisen hyvänä pidetään sellaisia yhdisteitä, joilla on D=R-konfiguraatio.

Keksinnön mukaisesti voidaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa seuraavasti: yleiskaavan II mukainen yhdiste 4 75826 OCH, * = / S \ / CH1 A-CH-CONH -f I CH, NH2 I J (II) J-N -^

0 ^ iZOOH

jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III tai lila mukaisen, mahdollisesti reaktioseoksessa valmistetun pyrimidiinijohdoksen kanssa

B

oh I II (III) ΝγΝ

R

tai 0 HN-# (lila) Ν'ϊγ-'Ν

R

joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja B on ryhmä -NCO tai ryhmän NHCOOH reaktiivinen johdos, kuten esim. ryhmä -NHCOC1, -NHC0C1, -NHCOBr tai -ΝΗ-<Ζ00-^^-Ν02, tai yleiskaavan III mukaisten sellaisten pyrimidiinien seosten kanssa, joissa ryhmällä B on osaksi jokin edellä mainittu

II

5 75826 merkitys ja osaksi jokin toinen mainittu merkitys, liuottimessa ja pH-alueella 2,0 ja 9,0 lämpötiloissa välillä -20°C ja +50°C.

Yleiskaavan II mukaisia lähtötuotteita voidaan käyttää epäorgaanisina tai orgaanisina suoloina, esim. trietyyliammonium-suolana tai natriumsuolana. Reaktio voidaan tällöin suorittaa veden mielivaltaisissa seoksissa sellaisten orgaanisen liuottimien kanssa, jotka sekoittuvat veden kanssa. Tällaisia liuottimia ovat ketonit, esim. asetoni, sykliset eetterit, esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani, nitriilit, esim. asetonit-riili, formamidi, esim. dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai alkoholi, esim. isopropanoli. Reaktio voidaan suorittaa myös heksametapolissa. Reaktioseoksen pH pidetään emäksisenä lisäämällä tai käyttämällä puskuriliuoksia pH-alueella noin 2,0 - 9,0, parhaiten välillä pH 6,5 ja 8,0. Reaktio on kuitenkin mahdollista suorittaa vedettömissä orgaanisissa liuot-timissa esim. halogenoiduissa hiilivedyissä kuten klofor-missa tai metyleenikloridissa lisäämällä emäksiä, parhaiten trietyyliamiinia, dietyyliamiinia tai N-etyylipiperidiiniä. Reaktio voidaan edelleen suorittaa myös veden ja veden kansa sekoittumattoman liuottimen seoksessa. Tällaisia liuottimia ovat esim. eetterit, esim. dietyylieetteri, halogenoidut hiilivedyt esim. kloroformit tai metyleenikloridi, rikkihiili, ketonit, esim. aromaattiset liuottimet, esim. bentseeni.

Tällöin on tarkoituksenmukaista sekoittaa voimakkaasti ja pitää pH-arvo alueella noin pH 2,0 - 9,0, parhaiten välillä 6,5 ja 8,0, lisäämällä emästä tai käyttämällä puskuriliuoksia. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös pelkästään vedessä, kun läsnä on orgaanista tai epäorgaanista emästä, tai lisäämällä puskurlaineita.

Jos keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina käytetään yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden silyyli-johdoksia (esim. mono- tai di-trimetyylisilyyli-johdoksia) ja nämä saatetaan reagoimaan yleis- 6 75826 kaavan II tai lila mukaisten yhdisteiden kanssa, niin toimitaan yleensä tarkoituksenmukaisesti vedettömissä ja hydroksyyliryhmiä sisältämättömissä liuottimissa, esim. halogenoiduissa hiilivedyissä, esim. metyleenikloridissä, kloroformissa, bentseenissä, tetra-hydrofuraanissa, asetonissa tai dimetyyliformamidissa jne. Tällöin ei ole välttämätöntä lisätä emäksiä, mutta yksittäisissä tapauksissa tämä kuitenkin voi olla edullista tuotteen saannon ja puhtauden parantamiseksi. Mahdollisesti lisättävinä emäksinä käytetään tarkoituksenmukaisesti tertiäärisiä alifaattisia tai aromaattisia amiineja, kuten pyridiinejä tai trietyyliamiinia tai steerisen estyneisyyden vuoksi vaikeasti asyloituvia sekundäärisiä amiineja kuten disykloheksyyliamiinia.

Silyyliesterin asemesta voidaan käyttää kaikkia muita yleiskaavan II mukaisten 6a-metoksipenisilliinijohdosten karboksyylijohdoksia, jotka ovat tunnettuja puolisynteettisten penisilliinien valmistuksessa. Tyypillisiä esimerkkejä ovat trityyliesteri, p-nitrobentsyy-liesteri, fenasyyliesteri tai 3,3,3-trikloorietyyliesteri. Reaktioiden jälkeen voidaan nämä johdokset muuntaa tunnetuilla menetelmillä keksinnön mukaisiksi penisilliineiksi. Käytetyn emäksen määrän määrittää esim. tietyn pH-arvon säilyttäminen. Kun pH-arvoa ei mitata ja säädetä tai tämä ei ole mahdollista tai mielekästä sen vuoksi, että laimentimessa ei ole riittävää määrää vettä, käytetään yleiskaavan II mukaisten silyloimattomien yhdisteiden tapauksessa emäksiä parhaiten 1,0-2,0 mooliekvivalenttia. Silyloitujen yhdisteiden tapauksissa käytetään parhaiten emästä yhteen mooliekvi-valenttiin asti.

Emäksenä voidaan käyttää periaatteessa kaikkia orgaanisessa kemiassa normaalisti käytettyjä orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä, kuten alkali- ja maa-alkalihydroksidejä, maa-alkalioksideja, alkali- ja maa-alkalikarbonaatteja ja -hydrovetykarbonaatteja, ammoniakkia, primäärisiä, sekundäärisiä ja tertiäärisiä alifaattisia ja aromaattisia amiineja sekä heterosyklisiä emäksiä. Esimerkkeinä mainittakoon natrium-, kalium- ja kalsiumhydroksidi, kalsium-oksidi, natrium- ja kaliumkarbonaatti, natrium- ja kaiiumvetykar-iuonaatti, etyyliamiini, metyyli-etyyliamiini , trietyyliamiini ,

II

7 75826 hydroksietyyliamiini, aniliini, pyridiini ja piperidiini. Silyloi-tuja lähtöaineita käytettäessä on kuitenkin otettava huomioon edellä annetut rajoitukset emäksen laadun suhteen.

Puskurisysteemeinä voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia puskuri-seoksia, esim. fosfaattipuskuria, sitraattipuskuri ja tris(hydrok-simetyyli) amino-metaani-puskuria.

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajalla alueella. Yleensä toimitaan välillä noin -20° ja noin +50°C , parhaiten välillä 0 ja +20°C.

Yleiskaavan II ja III tai lila mukaisia reaktiokomponentteja saatetaan reagoimaan keskenään alusta pitäen yhtä suuret moolimäärät. Yksittäisisssä tapauksissa voi kuitenkin olla tarkoituksenmukaista käyttää jompaa kumpaa reaktiokomponenttia ylimäärä lopputuotteen puhdistamisen helpottamiseksi tai saannon parantamiseksi.

Reaktioseos jatkokäsitellään reaktion jälkeen 3-laktaami-antibi-oottien yhteydessä tavanomaisilla menetelmillä; tämä koskee myös lopputuotteiden eristämistä ja puhdistamista, esim. hapon vapauttamista suoloistaan ja vapaan hapon muuntamista muiksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen avulla. Kalium- tai natrium-suolojen valmistuksessa on erityisen sopivaa saostaa nämä suolat vapaan hapon alkoholi- eetteripitoisesta liuoksesta lisäämällä kalium- tai natrium-2-etyyliheksanoaattia tai lisäämällä yhtä suuret moolimäärät kalium- tai natriumvetykarbonaattia ja sen jälkeen pak-kaskuivaamalla.

Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset 6a-metoksi-penisil-1iini-johdokset ovat tunnettuja kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa analogisesti kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien kanssa (kts. Bentley et ai. J.chem. Soc. 1979, s.2455, US-A-4 044 000 tai US-A-4 035 359).

Yleiskaavan III tai lila mukaiset lähtöaineet voidaan saada esim. saattamalla vastaavat yleiskaavan IV mukaiset 5-aminopyrimidiinit 8 75826 NH^ Λ'“

N<s.N

(iv)

R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan fosgeenin kanssa. Tämä reaktio tapahtuu parhaiten hydroksyyliryhmiä sisältämättömässä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, dimetoksietaanissa tai heksametapolissa, lämpötiloissa välillä -40° ja +60°C, parhaiten välillä -10° ja +20°C. Tällöin on suositeltavaa sitoa syntyvä kloorivety yhtä suurella moolimäärällä inerttiä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä. Liuottimena voidaan käyttää myös pyridiinin ylimäärää. Jos kyseiset yleiskaavan IV mukaiset aminopyrimidiinit ovat niukkaliukoisia mainittuun liuottimeen, fosgenointi voidaan suorittaa myös heterogeenisessa faasissa. Sitäpaitsi yleiskaavan IV mukaiset aminopyrimidiinit voidaan muuntaa yleensä mainittuihin liuottimiin hyvin helppoliukoiseksi, kerran tai, läsnäolevien vaihtokelpoisten vetyatomien määrästä riippuen, useampaan silyloiduksi aminopyrimidiiniksi käsittelemällä silylointiaineella kuten heksa-metyylidisilatsaani11a tai trimetyylikloorisilaani/trietyyliamii-nilla tai trimetyylisifyylidietyyliamiinilla. Tämä silyloitu amino-pyrimidiini voidaan sen jälkeen saattaa reagoimaan fosgeenin kanssa vastaaviksi yleiskaavan III tai lila mukaisiksi yhdisteiksi. Liuottimen laadusta, lämpötilan korkeudesta, käytetyn emäksen määrästä ja laadusta riippuen syntyy pääosaltaan joko isosyanaattia tai karbamiinihappohalogenidia tai näiden kummankin yhdisteen seosta.

Yleiskaavan III, lila mukaiset fosgenoinnilla saadut lähtötuotteet tai niiden seokset ovat yleensä helppoliukoisia edellä mainittuihin liuottimiin ja ne voidaan enempää puhdistamatta saattaa suoraan reagoimaan yleiskaavan II mukaisten penisilliinijohdosten kanssa. Yleiskaavan IV mukaisten aminopyrimidiinien synteesi on kuvattu patenttijulkaisussa US-A-4 241 056.

Seuraavassa taulukossa on annettu oheisen keksinnön mukaisia tyypillisiä, erityisen hyvin vaikuttavia penisilliinejä.

9 75826 _A_R_ fenyyli- p-sulfamoyylianilino- p-hydroksifenyyli- p-sulfamoyylianilino- 2- tienyyli- p-sulfamoyylianilino- 3- tienyyli- p-sulfamoyylianilino- fenyyli- m-hydroksi-p-sulfamoyylianilino- p-hydroksifenyyli- m-hydroksi-p-sulfamoyylianilino- p-hydroksifenyyli- p-metyylisulf inyylianilino- fenyyli- p-metyylisulfonyylianilino- p-hydroksifenyyli- p-metyylisulfonyylianilino- p-hydroksifenyyli- 4'-hydroksykloheksyyliamino- p-hydroksifenyyli- p-hydroksibentsyyliamino- fenyyli- 5'-sulfamoyyli-2’-tienyylimetyyli- amino- 2-tienyyli- 5'-sulfamoyyli-2'-tienyylimetyyli- amino- p-hydroksifenyyli- 5'-sulfamoyy1i-2'-tienyylimetyyli- amino- fenyyli- 2'-furyylimetyyliamino- p-hydroksifenyyli- 2'-furyylimetyyliamino- fenyyli- 3'-pyridyylimetyyliamino- p-hydroksifenyyli- 3'-pyridyylimetyyliamino- p-hydroksifenyyli- 4'-hydroksi-3'-pyridyyliamino- fenyyli- 4'-hydroksi-3'-pyridyyliamino- p-hydroksifenyyli- p-aminokarbonyylimetyyli-sulfamo yy li-anilino- p-hydroksifenyyli- p-(4',5'-dihydro-imidatsoli-2'-yyli)- sulfamoyylianilino- p-hydroksifenyyli- p-(3',4',5',6’-tetrahydro-pyrimidii- ni-2'-yyli)-sulfamoyylianilino- p-hydroksifenyyli- p-(4',5',6',7'-tetrahydro-1,3- diatsepiini-2'-yyli)-sulfamoyyli-anilino- p-hydroksifenyyli- p-(4',5'-dihydro-tiatsoli-2’-yyli)- sulfamoyylianilino- 10 „ 75826

Vaikkakin 7a-metoksikefalosporiini-johdokset ovat viime vuosina saavuttaneet suuren merkityksen kemoterapiassa, tähän mennessä ei liene onnistuttu syntetisoimaan 6a-metoksipenisilliinejä, joilla korkean β-laktamaasi-stabiilisuuden lisäksi olisi myös hyvä anti-bakteerinen vaikutus.

Tällaisia 6a-metoksipenisilliinejä on kuvattu esim. patenttijulkaisuissa EP-A-0.029.871 ja EP-A-0,015.690 sekä DE-OS 2.732.104. Kehitettävänä aineena on tähän mennessä ollut tunnettu kaavan och3 ch3

,-5— CHCOFH—7-r^5l CHT

fV i ^_I 3

000H j— \C00H

o mukainen tikarsilliinin 6a-metoksi-johdos (temosilliini) (esim.

J. Antimicrobial Agents ja Chemotherapy 20, 38-46 / 1981 /) .

Nyttemmin on havaittu, että joukolla yleiskaavan I esittämiä penisilliini johdoksia on erinomainen antibakteerinen vaikutus erityisesti gramnegatiivisia bakteereita, kuten E. coli, Kl. pneumo-nie, E. cloace, Proteus- lajin, Serratia markessens ja myös Pseudomonas- lajin bakteereita vastaan ja että tämä vaikutus on selvästi parempi kuin temosilliinin vaikutus in vitro että in vivo.

Niillä on lisäksi erinomainen stabiilisuus erilaisia 8-laktamaase-ja vastaan ja siten ne vaikuttavat β-laktamaasipitoisia bakteereita vastaan.

Lisäksi keksinnön mukaisten tehoaineiden siedettävyys on erittäin hyvä ja niitä voidaan tämän vuoksi käyttää ihmis- ja eläinlääketieteessä paikallisten systeemisten infektioiden profylaksiaan ja ke-moterapiaan.

Sairauksina, joita voidaan estää tai parantaa keksinnön mukaisilla yhdisteillä, mainittakoon esim. hengitysteiden, nielun ja virtsateiden sairaudet; yhdisteillä on erityisesti vaikutus seuraavia vastaan: 11 75826 faryngiitti, keuhkokuume, peritoniitti, pyelonefriitti, otiitti, kystiitti, endokardiitti, bronkiitti, artriitti ja yleiset systeemiset infektiot.

Kuten jo on esitetty tämä on mahdollista siten, että yleiskaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat sekä in vitro että in vivo erittäin voimakkaasti vahingollisia mikro-organismeja, erityisesti grampositiivisia ja gramnegatiivisia bakteereita ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja vastaan, jolloin niille on tunnusomaista erityisesti laaja vaikutuskirjo.

Näillä penisilliinijohdoksilla voidaan hoitaa ja/tai estää esimerkiksi paikallisia ja/tai systeemisiä sairauksia, joiden aiheuttajana ovat seuraavat organismit tai seuraavien organismien seokset: mikrococcaceae, kuten stafylokokit; laktobacteriaceae, kuten streptokokit; neisseriaceae, kuten neisseriat; corynebacteriaceae, kuten corynebakteerit; enterobacteriaceae, kuten coli-ryhmän escherichiae-bakteerit; klebsiella-bakteerit, esim. k.pneumoniae; proteus-ryhmän proteae-bakteerit, esim. proteus vulgaris; salmonella-bakteerit, esim. s.thyphimurium; shigella-bakteerit, esim. shigella dysenteriae; pseudomonas-bakteerit, esim. pseudomonas aeruginosa; aeromonas-bakteerit, esim. aeromonas lique faciens; spirillaceae, kuten vibrio-bakteerit, esim. vibrio cholerae; parvobacteriaceae tai brucellaceae, kuten pasteurella-bakteerit; brucella-bakteerit, esim. brucella abortus; haemophilus-bakteerit, esim. haemophilus influenzae; bordetella-bakteerit, esim. bordetella pertussis; moraxella-bakteerit, esim. moraxella lacunata; bacteroidaceae, kuten bacteroides-bakteerit; fus iforme-bakteerit, esim. fusobacterium fusiforme; sphaerophorus-bakteerit, esim. sphaerophorus necrophorus; bacillaceae, kuten aerobiset itiönmuodostajät,esim. bacillus anthracis; anaerobiset itiöitä muodostavat klosfridiat,esim.chlostridium perfringens; spirocnaetaceae, kuten borrelia-bakteerit 12 75826 treponema-bakteerit, esim. treponema pallidum; leptospira-bakteerit, kuten leptospira interrogans.

Edellinen luettelo aiheuttajaorganismeistä on vain esimerkki-mäinen eikä sitä tule millään tavoin pitää rajoittavana.

Farmakologiset vertailukokeet

Keksinnön mukaan valmistettujen 6 οί-metoksipenisilliinien sekä FI 68 237 patenttijulkaisusta tunnettujen yhdisteiden teho voidaan esim. osoittaa jäljempänä esitettävällä tutkimuksella. Kokeissa on käytetty seuraavat yhdisteet W ' i / 0 v 0=c COONa

^ NH

Yr'

Nv N

V

R

Yhdisteet A - F on keksinnön mukaan valmistettuja ja yhdisteet G - L on FI 68237 mukaan valmistettuja yhdisteitä.

li 75826

R X

Yhdiste Esimerkki A ~NH~^L^~S02NH2 -OCH3 3 B ~NH~f3 ~S02~NH~^^] -OCH3 19

H

C -NH-^~~^-SQ2NH-^ ~~^j -OCH3 21

V

H

D -NH-CH2-l!^ s Jl-S02NH2 -OCH3 14 E -NH-CH2-(3-S02-NH2 -OCH3 4 F “<3 -OCH3 18 G -NH-CH3 H 16 H -NH-<^j H 40 I -KH-Q -N02 H 87 K -SQ2NH2 H 103 L -NH-CH2-^^-CL H 105 14 75826 1. In vitro-tutkimukset

Tutkimuksissa käytettiin sarjalaimennusmenetelmää mikrotiter-systeemissä. Yhdisteiden bakteriostaattinen vaikutus tutkittiin nestemäisessä mediumissa. Tämä bakteriostaattinen vaikutus tutkittiin seuraavissa konsentraatioissa: 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2; 1; 0,5; 0,25; 0,12; 12; 0,06; pg/ml. Käytetyn ravintoalustan koostumus oli seuraava: 10 g peptonia, 8 g oksoidin lihauutetta, 3 g natriumkloridia, 2 g sek. natriumfosfaattia täytetään tislatulla vedellä 100 ml:ksi (pH 7,2 - 7,4). Primääriviljelmän ikä oli noin 20 h. Bakteerisuspensio säädettiin fotometrillä ("Eppendorf") (reagenssilasin halkaisija 14 mm, suodatin 546 nm) barium-sulfaatti- vertailususpension, joka oli valmistettu barium-sulfaattilietteen avulla, sellaiseen samentumaan verrattuna, joka syntyi lisäämällä 3,0 ml 1 %:sta bariumkloridiliuosta 97 ml:aan 1 %:sta rikkihappoa. Säädön jälkeen laimennettiin testattavat organismit suhteessa 1:1500 keittosuolaliuoksella. Kutakin yhdistettä punnittiin 16 mg 10 ml:n mittakolviin ja täytettiin liuottimena merkkiin asti. Seuraavat laimennus-sarjat valmistettin tislatulla vedellä tai käyttämällä kyseistä liuotinta.

Mikrotiterlevyn syvennyksiin laitettiin 0,2 ml ravintoalustaa, 0,1 ml kyseistä yhdisteen laimennusta ja tippa bakteerisuspen-siota (0,01) ja inkuboitiin 18 - 20 tuntia 37°C:ssa. Liuotin-kontrolli seurasi koko ajan mukana.

Arviointi suoritettiin makroskooppisesti, jolloin ilmoitettiin kyseinen rajakonsentraatio (= alhaisin vielä bakteriostaatti-sesti tehokas konsentraatio).

Il 15 7582 6

Testiorganismeina käytettiin:

Escherichia coli ATCC 11 775, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 ja BC 6, Proteus mirabilis BC 17, Proteus rettgeri BC 7, Enterobacter cloacae ATCC 13 047, E. coli R+TEM (β-laktamaasi-kantaja), K. pneumoniae 1088 E (β -laktamaasi-kantaja) ja Enterbacter cloacae P 99 ( /3-lakta-maasi-kantaja).

Seuraavassa taulukossa I on annettu saadut pienimmät testi-konsentraatiot (MIC).

16 75826 υ m • 03 σι * ΛΟσ> ο η ο ^ o I τ 'ί ττ W H l£> ID ΙΟ ΙΟ \ο U Ph α ^ ^ Λ Λ -Η Ρ φ QJ g

-Ρ Ο W

Λί DJ

03 G Ο JQ & co •»^i-pcocoI^^tn·'!·^

• O VO \D VD VO VO

C ^ H A\ A» iN ^

<D

c

•H

·* -H

^ r-t LO tn

-* 0 2 N (M

« o w - - ^ £-1 I—(ΟΟΓΝΓΊιη'Τ'τΤτίτί··^

-P.+ VO VO ID ΙΟ VO

w M pj | Λ» ^ λ* Λ* /v -p . ' : —*- — « u r-

.!? to υ τ m (N

• O U o <n i—t m Λ H B oi kk k W U < r-l r-l O O r-l rP I J CO .P O r-t • O' -P -P r- m m in in

O -P (N CN M «N

U Q) U kk kk

G l-l G fN O O CN | I <N O O rP

• e 0 0) G vo in tn

01 CN CN

•U kk CN CN r-t r-P -? faS m r-t O O r-t r-l I CO n • e o <u G r-4 •p Di Un in in

P U O CN CN

DJ · E-l O kk -T CN r—I r—I N1 0) >C < ι-t t-P O O rP r-f I vo ro -P 1

II

,Ο · · O

PUU® CN vo :<0 P P U ® min r-t o in Q) (Q £-t m kk k k k ta E<p r-4 O O £Ί CN CN »P CN o o o

QJ

K

-p

r—I

O m , U U r- m in mcNin

UP ΓΝ CN CN >—I CN

· EP f—t kk k k k

W < rP rP O O rP CN CN CN CN O O O

M I

p en

c—4 -H

TO £ (D <CQUQWfcUKH«P) H >* 4-> 17 75 82 6

Keksinnön mukaisten 6 o\-metoksipenisilliinien erityisen hyvän tehon osoittamiseksi tutkittiin kuvatulla menetelmällä yhdisteen A in vitro vaikutusta 20 /3-laktamaasia kantavaan serratia marcess.-bakteeria vastaan temosilliiniin (yhdiste B) verrattuna:

Taulukko 2

Geometrinen keskiarvo (MHK) [alue (^g/ml)]

Aiheuttaja_Siirtoaste_A_B_ serr.marc. 5 x 104 2,8 10,2 [2-8] [8-16] (20) 5 x 106 10,2 24,3 _[4-32]_[16->64 ]

Akuutti toksisuus määritettiin antamalla valkoisille labora-toriohiirille kasvavat annokset taulukon 1 ja 2 mukaisia yhdisteitä peroraalisti ja subkutaanisti.

LD50 on se annos, jonka antamisen jälkeen eläimistä kuolee 50 % kahdeksan päivän sisällä. Oraalisesti annettaessa oli kaikkien yhdisteiden LD50 yli 4 g/kg, subkutaanisti annettaessa LD50 oli yli 2 g/kg so. annostuksella 2 g/kg ei kuollut yhtään eläintä. Yhdisteet ovat siten käytännöllisesti katsoen toksittomia.

18 75826 2. In vivo-koe

Joukko keksinnön mukaisia yhdisteitä tutkittuun hiirillä in vivo kokeellisesti aiheutetun infektion avulla. Patogeenisinä bakteereina oli 1. E. coli ATCC 11 775 (herkkä) 2. E. coli ATCC 11 775 TEM (vastustuskykyinen)

Intraperitoneaalinen infektio laukaistiin 0,2 ml bakteeri-suspensiota (jossa 5 % musiinia). Tämä vastasi noin 1,4 x 10*> E. coli-bakteeria/hiiri. Kannan NMRI naarashiiret jaettiin kymmenen eläimen ryhmiin. Kaksi ryhmää jätettiin käsittelemättä ja loput ryhmät käsiteltiin ED5(j-arvon (annos, jossa eläimistä jäi eloon 50 %) määrittämiseksi kyseisen keksinnön mukaisen penisilliinin eri annoksilla subkutaanisti. Hoitokertoja oli yksi (1 tunti infektoinnin jälkeen).

Tarkkailuaika oli kummassakin tapauksessa 7 päivää. Tämän testin, jossa käytettiin kahta tyypillistä keksinnön mukaista penisilliiniä, tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3 verrattuna temosilliiniin:

Taulukko 3 ED50 (mg/kg)

Yhdiste_E. coli ATCC 11775 E. coli 11775 TEM

A 4,0 17,7 B 2,4 23,4 C 1,6 30,1 G 3,4 > 250 H 8,0 > 250 I 4,4 > 250 K 0,4 > 250 L_2J._> 250_

II

19 7582 6

Oheisen keksinnön tavoitteena on myös tuoda esiin farmaseuttiset aineet, jotka ovat arvokkaita infektiotautien hoidossa sekä ihmisillä että eläimillä.

Parhaina pidettyinä farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletit, lääkerakeet, kapselit, granulaatit, lääkepuikot, liuokset, suspensiot, emulsiot, salvat, geelit, kermat, jauheet ja suihkeet. Ihmis- tai eläinlääketieteessä annetaan tehoainetta tai yleiskaavan I mukaisten erilaisten tehoaineiden seosta edullisesti annostuksella välillä 5 ja 500 g mg/pano-kg, parhaiten 10 - 200 mg/paino-kg, 24 tuntia kohti, mahdollisesti useampana yksittäisenä antokertana. Yksi yksittäinen antokerta sisältää keksinnön mukaista tai keksinnön mukaisia tehoaineita parhaiten noin 1- noin 250, erityisesti 10 - 60 mg/paino-kg. Mainitusta annostuksesta voi kuitenkin olla pakko poiketa riippuen erityisesti hoidettavan kohteen laadusta ja painosta, sairauden laadusta ja vaikeudesta, valmisteen laadusta ja lääkeaineen antamistavasta sekä aikavälistä, jonka sisällä antaminen tapahtuu. Eräissä tapauksissa voi siten riittää, että tehoainetta annetaan vähemmän kuin mainittu määrä on ylitettävä. Jokainen ammattimies voi ammattitaitonsa perusteella helposti määrittää kulloinkin tarvittavan tehoaineen optimaalisen annostuksen ja antamistavan.

Kun uusia yhdisteitä käytetään rehun lisäaineina, niitä annetaan tavanomaisessa konsentraatiossa ja valmisteina yhdessä rehun tai 20 75826 rehuvalmisteen tai juomaveden kanssa. Näin voidaan estää, lievittää ja / tai parantaa gramnegätiivisten tai grampositiivisten bak-teereiden aiheuttamaa infektiota ja myös edistää kasvua ja parantaa rehun arvoa.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1

Natrium-63- · D-a-/3-(4-hydroksi-2-p-sulfamoyylianilino-5-pyrimidi-nyyli)-ureido/-bentsyyliamido r -6ot-metoksi-penisillaanihappo_ 1,9 g (0,005 moolia) 6a-metoksi-ampisilliini-monohydraatti suspen-soidaan 100 ml:aan 80 %:sta vesipitoista tetrahydrofuraania ja liuotetaan trietyyliamiinin avulla jäissä jäähdyttäen. 5°C:ssa lisätään annoksittain 1,55 g kiinteätä 1-hydro-5-(4-sulfaniiliamido)-oksatsolo-/5,4-d/-pyrimidiini-2-onia (0,005 moolia). PH- arvo pidetään 7,5:ssä trietyyliamiinin avulla. Sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa, lisätään 30 ml vettä ja tetrahydrofuraani poistetaan tyhjiössä 25°C. Vesiliuos pestään pH- arvossa 7,0 kaksi kertaa etyyliasetaatilla ja tämän jälkeen säädetään suolahapolla pH- arvoon 2,8 jäissä jäähdyttäen. Sakka erotetaan imulla ja kuivataan. Tuote liuotetaan 30 ml:aan metanolia yhtä suurella määrällä natrium-2-etyyliheksanoaattia ja natriumsuola saostetaan heti lisäämällä 200 ml dietyylieetteriä.

Saanto: 1,85 g natriumsuolaa (52 %); IR-spektri: 1765, 1660, 1600, 1540 cm-1; NMR-spoktri: (DMSO, CD^OD) signaalit, ppm: 1,0+1,25 (2s,6H), 3,45 (s,3H) , 3,9 (s,1H), 5,35 (s,1H), 5,5 (s,1H), 7,2-7,6 (m,5H), 7,8 (q,4H) , 8,3 (s, 1H) .

Esimerkki 2

Natrium-68 -/ D- a-/3-(4-hydroksi-2-( 5 ' -sulfamoyyli-2 1 -tienyylime-tyyli-amino)-5-pyrimidinyyli)-ureido/-bentsyyliamido J-6a-metoksi- penisillaanihappo_ li 21 75826 900 mg 5-amino-4-hydroksi-2-(5'-sulfamoyyli-2'-tienyylimetyyli-amino)-pyrimidiiniä (0,003 moolia) suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 5 ml trimetyylisilyylidietyyli-amidia ja sen jälkeen sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin 30°C:ssa ja kuivataan 30 minuuttia suurtyhjiössä. Jäännös otetaan 50 ml:aan vedetöntä tetra-hydrofuraania ja lämpötilassa 0-5°C lisätään tipottain 3,75 ml fosgeeniliuosta, joka sisältää 20 g fosgeenia 250 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen haihdutetaan enintään 30°C:ssa noin 40 ml: ksi (liuos I).

1,145 g (3,1 millimoolia) 6a-metoksi-ampisilliini-monohydraattia suspendoidaan 80 ml:aan 80 %:sta vesipitoista tetrahydrofuraania ja liuotetaan säätämällä pH- arvoon 8,3 (trietyyliamiini). Liuos I lisätään tipoittain 5-10°C ja pH- arvo pidetään 7,5:ssä lisäämäl-trietyyliamiinia. Sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa, lisätään 30 ml vettä ja tetrahydrofuraani poistetaan tyhjiössä 30°C: ssa. Jäljelle jäänyt vesipitoinen liuos säädetään jäähdyttäen 2N-suolahapolla pH- arvoon 2,7, sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Tuote suspendoidaan metanoliin ja lisätään natrium-2-etyyliheksanoaattia. Lisäämällä dietyylieetteriä saadaan 1.03 g (48 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä värittömänä jauheena.

IR-spektri: 1765, 1660 cm"^; NMR-spektri (DMSO , CD^OD)

Signaalit ppm: 1,0+1,25 (2s,6H), 3,46 (s,3H), 3,9 (s,1H), 4,65 (s, 2H), 5,4 (2,1H), 5,55 (s,1H), 7,05 (d,1H), 7,45 (m, 5+1H), 8,15 (s,1H).

22 7 5 8 2 6

Analoogisella tavalla valmistettiin seuraavaan taulukkoon kootut yhdisteet, joiden kaava on 2CH3 xCH, A-CH-CONH"?-f ^CH» i

Nil J-N->,, I v /C00Na c «γΝ

R

II

23 75826 ΙΠ «. m * oo —. oo —

x · x ^ C

» TT oo 1~ X

_ (v. LO "» ' ^ I . - *· O Ό ** ro lo CH ^ W * w X- .. w X w LO to g * * ro in n. m) in oo » ^

S ~ χ r» - · ~ · UIOLX

(N to m X r" «N · in •H r}· C" <— fM «—00 Ή - - - - J"

nj ro tn - ·<τ ·— ---- ro*B

(0 (N— · X TJ X 'C'"^ C » X 00 OLI —·" (N r-x θ' Λ <m + oo in •H xm · » r- > —~ o · tn von- —- tn · Ό X *-r· . ό x ' ίο ·—' 1— i- to —· *· m w LO ^ q oi O - m - ' C1 •HO ίΝ'ΓΟ >. lO — (N to ^ rr X " pr· «— Λ Λ tn - x · — x · ni x -p ο ΧΓ'Χ (N Tr »— r* τ oo —· M U m r- r- - m Q) (N * * * » O ..»ΙΟ»

d, - . . „ fM ^ CO — E ^ OI UI

toO t- tn x tn . χ ~ X oo — — I t/1 -+· —* CN — *- *- (N *~ xsm + m - m £ tn SQ O σι » oo o * Tr «· — cn*-<nro 2— ..¾. · tn *· Ό X · E * · r- OO '—'00 r-^-m-^OM O — lO 00 •H *

Pm O m •P m Ό m λ; o LO in QJ r- r- *- CLi — to i ^ * i m m O 1/1

Cm S vä VO *· ^«O

in u |— r- LO r-

O

ti m 1/1

C

•β t~- TJ> »— i <0 m o

<#> tO

(N

X

z

<N

rsi O

X VI

f Φ Ä O s*

I I

X X

z z

I I

φ φ ό **· o o

X X

ro m 24 7 5 8 2 6 % e x = — r- in t- * σ\ ro ^ V. v£> V > ·. - · ^ T“ X m Λ ro · .—» vo vj -—* uo g * ro · r~ c X · r^· x X — X — oo in· o. ro m I .— ro »· n» * f" a (N '—O ^ m w * i

,*.* * χ t— * x (N —S — ^ (N

•h vj —« vj vj cm in (N · x aa* ,Η —X — — oo — r- <— rr r- r' ns «- - ' (Q t— -—ro rj. vj » s· vi » . — n».

e · * x · .<n^ · — -* ε x vj->

Oi ro VJ »— oo ro — X ro X — <s ' — X ^

•h — n* O — >- X

U) * *. v « ro * ro Γ' · Xro v ,—* <y, VJ —« ·—. · » *-*·»*· g vo · * ~ X· — X x in g x s· VJ r~ — ingvj q vo ro s· vo — vo — - “ ’ -,-ι q m * *· ‘in vj » >_,>·, v « uo « —» m ·. -—* uo *—- s· fN^-oro -UQ vj «-% · G1 vj x < vj x · x · — x · · ^ γμ x m — (n <— <n r- m m oo *— t*» co di — ro — i —· in Q, » * OI * '-'‘(Ν''' LO O ro - — ro V) ro VJ « £ · VJ —» .— 1 co «vjxr^ · — — · — X — x *- — xx OJ g r- — l— T- x r- «- ·— + g n + - + m ts + O in invn 2 __ O'V'^ Ooo» o oi »s· m eo . .

..VJX ..¾ · · VJ · V) · · VJ g r- ro — in r— ro '— «— ro — [*» — O ro — —

•H

ä o o o o vo vo vo vo D vo vo vo vo

Dj 1- T- «“ »- r-

VJ I

I - - -

Xgm in mm mO

MU VO VO VO O VO »— r~. r- vo p~ vo r- r- 1—

O

-P

G vn (fl * ro I ns o σι *- m dP oi m ro vo rs

m X

X = X (j 2 (N ^

O 2 3C O

tn O ? ^ il O tn 0 o 9 *>

1 . I u I

X X X 2 2 2 2 2

III I

‘6όό 6 vo ao ^ il 25 7 5 8 2 6 ^* * X Ο — ^ ΞΙ» — — <Τι X 00 X · x « Ρζ . *— vO · fN ro fl (N fc ro . ·— ro f ro· ^ to fN »f" -00 *“ * w ·· » (N · - -toi -Ό —tn e — — r- to — — tN --- χ ™ ^ c·

Ö4 X — X . X — ro - . X

Qj ro in ro tn Γ" rOt--X

<N — O 00 - · *“ ' £ 4J ^·Χ· * * * ,·-» CO \Q CO ** * •h di i/i in aj tn m — x " - J C? nH w ^ X ·— -tn LOX-^

ftj . . . . CN *T ^ ·— r-(N

<0 *τ ^ T3 — ττ — - · X ' C · x — x · X - tn rotNr- ^ c — — O1 ro N ·— ro ts E —' * — T3 00 •H uo " - - O' ' ^ “ tn »»vo- . . in ·—' tn — - * tn . g _ in ro O xcN- x tn ro —

— rc^-vo--' χ — · · vo —^ ·— >·ο -^ · X

Q vo vo vo oo X r-tN

•HO m - m O - in t* -in P ro . ro *r . ττ . . tnro tn CO - - -P Ω tfl . X . tn·— — (N·- (N·— Ό ri<U rN rr cm r- fN TT X X ^ tn E ^ x

0) — — T- Γ- — <N

Oi- ... . ro- m. O

tn o rt — e — ro — - + · — no — ^ ς: ' ‘ i to · x —* x · x tn —χ·χ ·χό® «S — — fN — r- — m + ·— r- T- 1— m · · S Ω + m + tn I + _ ~ Z— o . fN . o - in . O-O - O - — . tn-O «tn*E · «n · « ·ιη ·χ T_ w vo —· — — m t-'— r- vo m

•iH

P

-P in m tn m λ; m m tn ^ Q) vo to to to tn i *"” i _ . - οί H y-j tn tn MU “ up VO to r- r- r- r- *—_ T- Γ- o

G

, 2 oo Ot t^ i s

X

in f s" ^sy ιν <n

l O O

(n <n ac w tn x x o ' '

ϊ i Ό O

x x 2 f 9 I ? Ψ x (^j) § =

O r- (N M

w r_ ,*> r- _______ 26 _ 75 82 6 x id x —- r- ro X n x * -- cv id <— - - .. Λ CO - ___ VO ·— ID - vO "-» Ό c X . Ό Λ x * * (N (/) - XCT''-''^'

rv ro id —'X ο ' Ό oo · 1— -(/) vo · X

O, - -- - ~ " - ror-- -- en -X - •fl· —· x -

Jj [/)--- (/) (N ΓΟ -—· - · X «N o W-VO- .H w· X VO CO — -X — rO ·— · <N — (rt ,_i (n — - r- «— X -oo w~-—- K) - ID 0) -T - - (Λ (D — „

(¾ --.-0 -το/-- *-- E d* - cd XO

C ro (fl X - · — — T3 - X — — — ,'ίΝ_· tj! — (N 00 ro X — E M X r-«°0 * ID <N — in (N (N +-^- (/) — VO * - -ro <J\ -rnro O (/) -r - T3 ._. * - -- (N £ - - - · -T (N —.

— v3 -j — X x id Ό r~· · — co id Ό *— · -' X

q (N vo '— «— — ro<N

•HO - - ID + - - ID-- - ID

CO u) — vd ·— - — r- — -Λ— —>ro _-co» 4JQ (NX- (/) X - X — * X X X — * Ό \s r) , — t— vO - (N ·“ vo ·“ X <- ·— ·“ Γ" ro X id ' ' 0 V — ro ™ D, - ID - - + --- ---- - - COO (N (/) — T3 ro {/)— Ό — -—£(/)— *J-— · iW --1- · — x ό x u) x — — x — cr x r- 01 Σ ·— (N ·— r- — r- — ro <N — r- Σ Ω + ID ID + ID <N ID ID - 2" __ O 00 - (N O ® - ID - O - TT 00 - 00 id - —

-- U) - · - Ό -(/) · W · - Ό · · (/) X

r- ro (N r- »- ro — r- — — ro co — O’- — dj -ι-l )_|

4J O ID ID O

v; vo ID ID VO

Q) VO VO VO VO

ft »“ «“ ·“ “ ^

(/) I

1 * '

(¾ £ UO iD iD ID

M O VO VO VO VO

r- r- r- r-

O

4J

c (d^r σν r- <n I (0 vo id r*- d(> in ac o “ B" ) , , i" V Ϊ 1 x X 2 2 __2_2_I_J_ < " 0 Φ Φ Φ

o o o O

XX 2 x tt id vo f- — ·- *- *“

II

_____27______75826__________ * ^ ''ι_ι~ Λ _ s x a ™

<N * M

* —. - m - m ·· ^ a\ ^ s n * n ^ co Ό i/i Ϊ X»TD ->» · Ό * I· «—oo 5 U3 ΓΊ — iD'-'OO on m 9,4 - t" i" 04 > I— £ ' m - ''· 4J cn — · — w " · ~ 3 P ^ .ΤΙ cm a: co x x r«« x 1 c·

Il — £ r- ID r— (N m-a ’ ,_ 00 —· ΓΜ id ^ ____ _ « ^ a —«·

2 WXW m u> X Ό ^-W(N«X

gi - - CN «- ^ ~ ™ ~ ^ ~ . S " 'r! n «· - ID tD «. ID -« "*“ (Λ

W ..MD I 00 Ό 00 χ · (N VO M

_ Π (N VO · — · vom'— ·—' n, «-- oo m r» f" 9 - - i" * * *λ £

u ^ m * ιλ - · «· U3 = m- DJ

4J Q XX·'*' (Ν.'-νΟ'-' N ® n i m 2 g Ξ £ in x w X S -ττιηχ® m (N n ' <N <n a ' ' ' ' m ~ ^ ‘ ' w O BE'-' * ,« 5 .* C J 5 - « t

I CO «--SO r- W (N Ό X *7 X S S

XX + — — *“ + „

s O LDlD LD ' IDID

2 av oo ' m o^eivo* O'- 7 _T

··(/)· · · <N · W · · « · Ό q t— «— r- m «— Γ' «— r- m r« «—

•H

ΰ o o £

<u VO VO VO

a·- *- ·- *"

UI I

I - ' χ c m m νΛ m o vo *o vo f" Γ' i" n

4J

Ö !3 1 « ^ c#> tn vo m 00 oo ^ 1/1 « /^X-, x

52^^-x ^a X

z i

(“7 fN <N

\7 o O

V w en Y 6 φ

x X

. ? Φ $ x o o I X «

GO

” σ* O

f- <N

X

28 7 5 8 2 6 -— <Xk ' *-» Ό *· ., χ· tn χσΐ'-'-—«.

ρ ττ n UI —' (Ν · X

g, r- m n r- fM

λ * * · V£ ίΠ * · ^ ρ ^ νχ> . m £ * kq * 4J — χ r- — — η χ I ΓΟ ·· X X * "— ι“ ^ ^ Λ «. m η « ^ ιη * χ —. - · X ό *·

rt · W <Ν X λ (Ν « (Ν · W

C r- w rslX tn I — §1 * <N > ~ I ». tj* cn *· -—^ tn ^ uo U) « · (Ν Ό χττ(Ν^(Ν X m ' Ό vo · w x · ^ vo —' m cm oo q » m ui - vn ,hq «-^nnov in » co >* *· n tn x · · · <n — * Ό

I i CN τΓ νΠ Γ~ I" w· X in ’ X

Λί U - _ " - M

qj % * * * rn * en Q. * no £ —. ^ ·'—*·*

(no · ^ XXX t-SXr^O

I CO r-<N<N ' ' 01 2 + ui m 2 o o O ·> ·* * O ni - ^ <t\ z >— · · tn Ό Ό · · in x ,— eo w —. w f— ro w cm (— U O o

4J VO VO

v; VO VO

Q) r- »“

Q/— in I

I m m χ g vo vo m u n- r-~ r— t—

O

-P

c t- o (0 VO Γ" i (ΰ c#> tn * 0-* 43? X · 2 5 CN 2

0 IN

W O

1 to 0 0

1 I

X 3=

2 Z

$ $ < o o X = 1

<N

<N <N

Claims (3)

29 75826

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 6<*-metoksi-penisilliinejä, joiden kaava I tai 1' on * Ξ^3 S /CH3 A-CH-CONH -S' I ^-CH, NH | 3 CO N % (I) NH C00H rV“ N y N R tai =0CH3 S CH3 A-CH-CONH- -S V^C I CH- NH 3 CO o r % (IM • COOH NH rV NyNH R jossa A on fenyyli- tai p-hydroksifenyyliryhmä, R on syklopropyyliryhmä, ryhmä, jonka kaava on -ΝΗ-Ηχ, jossa Rl on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydroksi-ryhmällä substituoitu 5-7 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä 30 7582 6 tai mahdollisesti hydroksiryhmällä substituoitu 3-pyridyyli-, 3-pyridyylimetyyli-, 2-furyylimetyyli- tai sulfamoyyli-, 2-tienyylimetyyliryhmä, R on myös ryhmä, jonka kaava on Χ,α.,,,-Ο'*· R3 jossa n on luku 0 tai 1, r2 3a r3» jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja tai hydroksi-, aminosulfonyyli-, metyyli-suIfonyy1iryhmaä, R on myös ryhmä, jonka yleiskaava on N ^ -NH-r^ y-S02NH-^ ^^(CH2)m H jossa m on luku 2, 3 tai 4, tai R on ryhmä, jonka kaava on _ N -0-<. ] ja niiden suoloja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen yhdiste 31 7 5 826 OCH., * I ^S\/CH3 A-CH-CONH—-1 YcH nh2 ’ (II) J-N -\ 0 ^ "COOH jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III tai lila mukaisen, mahdollisesti reaktioseoksessa valmistetun pyrimidiinijohdoksen kanssa B flp 0H (III) N^N R tai HN-f I i jY° (Ula) Ν<γ^Ν R joissa R tarkoittaa saunaa kuin edellä ja B on ryhmä -NCO tai ryhmän NHCOOH reaktiivinen johdos, kuten esim. ryhmä -NHC0C1. -NHC0C1, -NHCOBr tai -NH-C00-^J^-NC>2, tai yleiskaavan III mukaisten sellaisten pyrimidiinien seosten kanssa, joissa ryhmällä B on osaksi jokin edellä mainittu merkitys ja osaksi jokin toinen mainittu merkitys, liuottimessa 32 7 5 8 2 6 ja pH-alueella 2,0 ja 9,0 lämpötiloissa välillä -20°C ja +50°C, ja näin saatu yleiskaavan I tai 1' mukainen yhdiste muunnetaan tämän jälkeen haluttaessa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 6|3-{d-oi-[3- (4-hydroksi-2-p- (4 ' ,5 ' ,6,7-tetrahydro-l,3-diatse-pin- 2'-yyli) - aminosulfonyylianilino-5-pyrimidinyyli)-ureido]-p-hydroksi-bentsyyliamido}-6d-metoksi-penisillaanihappo, öA- {d-o(- [3- (4-hydroksi-2-p-sulfamoyylianilino-5-pyrimidinyyli )-ureido]-p-hydroksibentsyyliamidoj -6«<-metoksi-penisillaanihappo tai näiden natriumsuola. Il 33 7 5 8 2 6 l. Förfarande för framställning av farmakologiskt värde-fulla 6Ot-metoxipenicilliner med formeln I eller 1' OCH * I 3 v^^CH3 A-CH-CONH -f 1 ^CH- NH I

3 CO S N % (I) NH C00H rV" N y N R eller * f*3 S ✓ α3 A-CH-CONH-T-N. _ I CH- NH 3 I --N -1 CO o# % (I’> I COOH NH rV N y NH R där A är en fenyl- eller p-hydroxifenylgrupp, R är en cyklopropylgrupp, en grupp med formeln -NH-R^, där R^ är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en med en hydroxi-grupp substituerad 5-7 ko.latoms cykloa.lkylgrupp 34 75826 eller en eventuellt med en hydroxigrupp substituerad 3-pyridyl-, 3-pyridylmetyl-, 2-furyImetyl- eller sulfamoyl-2-tienylmetylgrupp, R är även en grupp med formeln 2 R3 där n är ett tai 0 eller 1, R2 och R^, som kan vara likadana eller olika, avser väte-atomer eller en hydroxi-, aminosulfonyl-, metylsulfonyl-grupp, R är även en grupp med den allmänna formeln _ .N ^ -NH-^ y-S02NH-^ (CH2 )m H där m är ett tai 2, 3 eller 4, eller R är en grupp med formeln _ N _ -NH-^ ^-S02NH-^ _I och deras salter med oorganiska eller organiska baser, kännetecknat av att en förening med den allmänna formeln II II 35 75826 OCH, * = ^ S \ / CH A-CH-CONB r-S' N< c 3 NH2 I 3 (II) J-N -\ 0 * 'COOH där A avser saxnma som ovan, bringas att reagera med ett eventu-ellt i reaktionsblandningen framställt pyrimidinderivat med den allmänna formeln III eller Ilia B r^Sr oh (iii> N^N R eller ,0 HN-f (^Y'0 (Ilia) R där R avser seurana som ovan och B är en grupp -NCO eller ett reaktivt derivat av gruppen NHCOOH, säsom t.ex. gruppen -NHC0C1, -NHCOBr eller -NH-C00-^~^-N02 , eller blandningar av sädana pyrimidiner mediden allmänna formeln III, där gruppen B delvis har nägon av ovan nämnda bety-delser och delvis n£igon annan riämnd betydelse, i ett l^snings-medel vid ett pH-värde mellan 2,0 och 9,0 och en temperatur mellan -20°C och +50°C,