PL129513B1 - Process for preparing novel 6-alpha-methoxy-penicillins - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 06 30 129513 Int. Cl.3 C07D 499/70 //A61K 31/43 CZYTELNIA Urzedu ftfentowego Twórca wynalazku _ Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach/Riss (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 6 a-metoksy-penicylin Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych 6 a-metoksypenicylin o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi zasadami.W wyzej podanym wzorze ogólnym 1, A oznacza grupe fenylowa, p-hydroksyfenylowa, R oznacza grupe cyklopropylowa, grupe o wzorze -NH-Ri, przy czym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe 4'-hydroksycykloheksylowa, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa gru¬ pe 3-pirydylowa, grupe 3-pirydylometylowa, grupe 2-furylometylowa lub grupe aminosulfonylo-2-tie- nylometylowa, R moze oznaczac równiez grupe o wzorze 5, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1 R2 oznacza atom wodoru, grupe aminosulfonylowa, grupe hydroksylowa lub grupe metylosulfonylowa, a R3 oznacza równiez atom wodoru lub grupe hyd¬ roksylowa. R moze oznaczac ponad to grupe o wzo¬ rze 6, w którym m oznacza liczbe 2, 3 lub 4, albo grupe o wzorze 7.Reszta R oznacza korzystnie grupe p-aminosulfo- nyloanilinowa, p-metylosulfonyloanilinowa, p-me- tylosulfonyloanilinowa, m-hydroksy-p-aminosulfp- nyloanilinowa, p-aminokarbonylornetylenoaminosul- fonyloanilinowa, p-(4',5'-dihydro-imidazol-2'-ilo)- -aminosulfonyloanilinowa, p-CS^jS^-tetrahydro- -pirymidyn-2'-ylo)-aminosulfonyloanilinowa, p-(4\ 5',6',7'-tetrahydro-l,3-diazepin-2'-ylo) - aminosulfony- loanilinowa, p-(4',5'-dihydrotiazol-2'-ylo)-aminosul- fonyloanilinowa, p-hydroksybenzyloaminowa, p- 10 ii 25 2 -aminosulfonylobenzyloaminowa, izopropyloamino- wa, 4'-hydroksycykloheksyloaminowa, 5'-aminosul- fonylo-2'-tienylometyloaminowa, 2'-furylometylo- aminowa, 3'-pirydylometyloaminowa lub 4'-hydro- ksy-3'-pirydyloaminowa.Zwiazki penicylinowe o wzorze ogólnym 1 moga wystepowac w dwóch postaciach tautomerycznych (mianowicie typu Laktymu i laktamu). Zalezy szczególnie od rozpuszczalnika i rodzaju podstawni¬ ków R, która z obu tych postaci o wzorach lii' przewaza.Rozumie sie samo przez sie, ze wyzej podane zwiazki typu 1 obejmuja obydwa tautomery, przed¬ stawione na zalaczonym schemacie.Zwiazki o wzorze ogólnym *1 w zwiazku z cen¬ trum asymetrii C moga wystepowac w obu mozli¬ wych konfiguracjach R i S, jednak równiez w pos¬ taci mieszaniny obu tych konfiguracji. Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami sa takie, których dotyczy konfiguracja D=R. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie lub jego soli z nieorganiczna lub orga¬ niczna zasada lub jego pochodnej sililowej lub estru, z ewentualnie wytworzona w mieszaninie re¬ akcyjnej pochodna pirymidyny o wzorze ogólnym 3 lub o wzorze 3a, w których to wzorach R ma wyzej podane znaczenie i B oznacza grupe -NCO lub reaktywna pochodna grupy NHCOOH, jak np. grupy -NHCOC1, -NHCOBr lub grupa o wzorze 7a, 129 513129 513 przy czym szczególnie korzystna jest grupa NHCOC1. Mozna równiez stosowac mieszaniny po¬ chodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym B posiada czesciowo jedno i czesciowo drugie z wyzej podanych znaczen, np. grupy -NCO i -NHCOC1 równoczesnie obok siebie.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna stosowac w postaci ich nieorganicznych lub orga¬ nicznych soli, np. jako sól trietyloamoniowa lub sól sodowa. Reakcje mozna prowadzic w dowol¬ nych mieszaninach wody z mieszajacymi sie z woda rozpuszczalnikami organicznymi, jak ketony, np. aceton, cykliczne etery, np. tetrahydrofuran lub rdTbksaitr^rii^Sfle^iTiip. acetonitryl, formamidy, np.Idrmefyloformamra, j, sulfotlenek dimetylu lub alko- jjholany, np. izoprodanol lub heksametapol. Wartosc l pjg^ieezafiiny reakcyjnej utrzymuje sie przy tym !przez • dodatek zasady lub zastosowanie roztworu DuToTujacego w zakresie pH wynoszacym od okolo 2,0 do 9,0, korzystnie miedzy pH 6,5 i 8,0. Mozliwe jest jednak prowadzenie reakcji w bezwodnym organicznym rozpuszczalniku, np. w chlorowcowa¬ nych weglowodorach, jak chloroform lub chlorek metylenu z dodatkiem zasady, zwlaszcza trietylo- aminy, dietyloaminy lub N-etylopiperydyny.Mozna równiez reakcje prowadzic w mieszaninie wody i nie mieszajacego sie z woda rozpuszczal¬ nika, jak eter, np, eter dietylowy, chlorowcowane weglowodory, np. chloroform lub chlorek metylenu, dwusiarczek wegla, ketony, np. keton izobutylome- tylowy, estry, np. ester etylowy kwasu octowego, aromatyczne rozpuszczalniki, np. benzen, przy czym celowe jest silne mieszanie i utrzymywanie war¬ tosci pH przez dodanie zasady lub zastosowanie roztworu buforujacego w zakresie od okolo 2,0 do 9,0, zwlaszcza miedzy 6,5 i 8,0. Mozna jednak rów¬ niez prowadzic reakcje w samej wodzie w obec¬ nosci organicznej lub nieorganicznej zasady lub substancji buforujacej.Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku pochodne sililowe zwiazków o wzorze ogólnym 2 (np. pochodne mono- lub di-trimetylosililowe) i wprowadza sie w reakcje z zwiazkami o wzorze ogólnym 3 lub 3a wówczas na ogól celowym jest prowadzenie reakcji w roz¬ puszczalniku bezwodnym i wolnym od grup hyd¬ roksylowych, na przyklad w chlorowcowanych we¬ glowodorach, np. w chlorku metylenu, chlorofor¬ mie, acetonie lub dimetyloformamidzie itd. Doda¬ tek zasady nie jest tu potrzebny, w poszczególnych przypadkach moze jednak to byc korzystne, dla poprawienia wydajnosci i czystosci produktu. Jako ewentualnie wprowadzane zasady stosuje sie sku¬ tecznie trzeciorzedowe alifatyczne lub aromatyczne aminy, jako pirydyna lub trietyloamina lub przez steryczne zahamowanie trudno acylujaca sie dru- gorzedowa amina, jak dicykloheksyloamina."Zamiast estrów sililowych mozna stosowac wszystkie inne pochodne karboksylowe pochodnych 6 a-metoksy-penicylin o wzorze ogólnym 2, które sa znane w dziedzinie Wytwarzania pólsyntetycz- nych penicylin. Typowymi przykladami sa ester trietylowy, ester p-nitrobenzylowy, ester fenacylo- wy lub ester /?,/?,/?-trichloroetylowy. W zwiazku z reakcjami mozna te pochodne sposobem wedlug 30 wynalazku przeksztalcic w penicyliny. Ilosc stoso¬ wanych zasad ustala sie, np. przez przestrzeganie pozadanej okreslonej wartosci pH. Tam gdzie nie zachodzi pomiar i nastawienie wartosci pH lub i wskutek braku wystarczajacych ilosci wody w roz¬ cienczalniku jest to nie mozliwe lub nie do po¬ myslenia, w przypadku stosowania nie sililowa- nych zwiazków o wzorze ogólnym 2 korzystnie sto¬ suje sie 1,0 do 2,0 równowazników molowych zasad. 10 W przypadku stosowania sililowanych zwiazków stosuje sie zwlaszcza do 1 równowaznika molowego zasady.Jako zasady mozna stosowac zasadniczo wszyst¬ kie stosowane zwykle w chemii organicznej lub 15 nieorganicznej zasady, jak wodorotlenek metali al¬ kalicznych i metali ziem alkalicznych, weglany i wodoroweglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, amoniak, pierwszo, drugo i trzecio¬ rzedowe alifatyczne i aromatyczne aminy oraz he- 20 terocykliczne zasady. Tytulem przykladu mozna wy¬ mienic wodorotlenek sodowy, potasowy i wapnio¬ wy, tlenek wapnia, weglan sodowy i potasowy, wodoroweglan sodowy i potasowy, etyloamine, me- tylo-etyloamine, trietyloamine, hydroksyetyloamine, __ aniline, pirydyne i piperydyne.Przy stosowaniu allilowanych produktów wyj¬ sciowych nalezy jednak zwracac uwage na wyzej podane ograniczenia w odniesieniu do rodzaju za¬ sad.Jako uklady buforujace mozna stosowac wszyst¬ kie zwykle mieszaniny buforujace, np. bufor fosfo¬ ranowy, bufor cytrynianowy i bufor tris(hydroksy- metylo)amino-metanu. Temperatury reakcji moga byc rózne w szerokim zakresie. Na ogól pracuje sie „ w temperaturze od okolo —20 do kolo -|-50oC, zwlaszcza miedzy 0 i +20°C.Reagenty o wzorach ogólnych 2 i 3, lub 3a mozna od razu wprowadzic do reakcji z soba w ilosciach równomolowych. Moze jednak w pewnych przy¬ padkach byc celowym stosowanie jednego z dwóch reagentów w nadmiarze, dla ulatwienia przez to oczyszczania produktu koncowego lub dla zwieksze¬ nia wydajnosci.Obróbke mieszaniny reakcyjnej po zakonczeniu reakcji prowadzi sie zwykle uzywanymi dla anty¬ biotyków /Maktamu metodami, to samo dotyczy wyodrebniania i oczyszczania produktów konco¬ wych np. uwolniania kwasów z ich soli i przepro¬ wadzenie wolnych kwasów w inne sole za pomoca 50 nieorganicznych lub organicznych zasad. Dla wy¬ tworzenia soli potasu lub sodu okazalo sie sku¬ tecznym wytracanie tych soli z roztworu alkoholo- wo-eterowego wolnych kwasów przez dodanie 2-etylopentanokarboksylanu potasu lub sodu lub m dodanie równomolowych ilosci wodoroweglanu po¬ tasu lub sodu i nastepnie suszenie przez wymra- zanie.Stosowane jako produkty wyjsciowe pochodne 6 a-metoksy-penicyliny o wzorze ogólnym 2 sa zna- 60 ne z literatury lub, mozna je w sposób analogiczny do znanych z literatury metod wytwarzac (np.Bentley i inni, J. Chem. Soc. 1979, str. 2455, opis patentowy St. Zjedn. Am. 4 044 000 lub 4 035 359).Produkty wyjsciowe o wzorach 3 lub 3a mozna w otrzymac, na przyklad przez reakcje odpowiedniej 40 455 129 513 < 5-aminopirymidyny o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z fosgenem. Reakcja ta zachodzi korzystnie w rozpuszczalniku nie za¬ wierajacym grup hydroksylowych, jak tetrahydro- furan, chlorek metylenu, chloroform, dimetoksy- etan lub heksametapol, w temperaturze miedzy —40 i +60°C, zwlaszcza miedzy —10 i +20°C.Zaleca sie przy tym powstajacy chlorowodór wiazac za pomoca równomolowych ilosci obojetnej organicznej zasady, jak trietyloamina lub pirydy¬ na. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac równiez pirydyne w nadmiarze. O ile odnosnie aminopirymi- dyny o wzorze ogólnym 4 trudno rozpuszczaja w któryms z wymienionych rozpuszczalników, mozna fósgenowanie prowadzic równiez w fazie hetero- gennej. Dalej, mozna aminopirymidyny o wzorze ogólnym 4 przez traktowanie srodkiem sililujacym, jak heksametylodisilazan lub trimetylochlorosi- lan/trietyloamina lub trimetylosililodietyloamina, przeprowadzic w na ogól bardzo latwo rozpuszczal¬ na w wymienionych wyzej rozpuszczalnikach, jed¬ no- lub odpowiednio do znajdujacych sie wymie¬ nialnych atomów wodoru, kilkakrotnie sililowana aminopirymidyne, która reaguje z fosgenem do od¬ powiednich zwiazków o wzorze ogólnym 3 lub 3a.W zaleznosci od rodzaju rozpuszczalnika, wyso¬ kosci temperatury, ilosci i rodzaju stosowanej za¬ sady powstaje w ilosci przewazajacej albo odpo¬ wiedzi izocyjanian lub halogenek kwasu karbami- nowego albo mieszanina obu tych zwiazków.Przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 3 wzgle¬ dnie 3a powstaje najczesciej mieszanina. Przy sto¬ sowaniu fosgenu powstaje np. zwiazek o wzorze 3, w którym B oznacza grupe izocyjanianowa -NCO obok pewnej ilosci produktu posredniego o wzo¬ rze 3, w którym B oznacza grupe -NHCOBr, pow¬ staje jednak równiez w zaleznosci od rodzaju roz¬ puszczalnika pewien procent zwiazku o wzorze 3a.Wszystkie te utworzone zwiazki mozna równie dobrze poddawac reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 dla otrzymania produktu koncowego o wzorze 1.Wszystkie te utworzone zwiazki sa tak samo war¬ tosciowe pod wzgledem uzycia w reakcji prowa¬ dzacej do powstania produktu koncowego. Jezeli stosuje sie zamiast fosgenu odpowiedni zwiazek bromowy, to tworzy sie obok izocyjanianu zwiazek, w którym B oznacza -NH-CO-Br i ewentualnie równiez zwiazek o wzorze 3a.Powstajace przez fósgenowanie produkty wyj¬ sciowe o wzorze ogólnym 3, 3a lub ich mieszaniny sa na ogól w wymienionych wyzej rozpuszczalni¬ kach dobrze rozpuszczalne i po usunieciu nadmiaru fosgenu mozna je bezposrednio bez dalszego oczysz¬ czania wprowadzic w reakcje z odpowiednimi po¬ chodnymi penicylinowymi o wzorze ogólnym 2.Synteza aminopirymidyn o wzorze ogólnym 4 jest opisana w opisie patentowym St. Zjedn. Am. 4 241056.W nastepujacej tabeli wymienione sa typowe, szczególnie dobrze dzialajace penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalazku. Dane fizyko-chemicz¬ ne powyzszych zwiazków podane sa w tabeli, przez wskazanie przykladów wytwarzania tych zwiazków, w których omówione sa te dane.Tabela A = grupa fenylowa p-hydroksy- fenylowa fenylowa p-hydroksy- fenylowa fenylowa p-hydroksy- fenylowa p-hydroksy- fenylowa p-hydroksy- fenylowa fenylowa p-hydroksy- fenylowa fenylowa p-hydroksy- fenylowa p-hydroksy- fenylowa p-hydroksy- fenylowa R = grupa p-sulfamyloanilinowa p-sulfamyloanilinowa m-hydroksy-p-sulfa- myloanilinowa m-hydroksy-p-sulfa- myloanilinowa p-metylosulfonylo- anilinowa p-metylosulfonylo- anilinowa 4'-hydroksycyklohek- syloaminowa 5'-sulfamylo-2'-tieny- lometyloaminowa 2'-furylometyloami- nowa 2'-furylometyloami- nowa 3'-pirydylometyloami- nowa 3'-pirydylometyloami- nowa p-(4',5'-dihydro-imida- zol-2'-ilo)-sulfamy- loanilinowa p-(3\4\5',6'-tetrahyd- ro-pirymidyn-2'-ilo)- -sulfamyloanilinowa Przyklad I III IX , XII VI XIII XVI XIV | XI ) 'x 1 XIII XV XIX XXI Podczas, gdy pochodne 7 a-metoksycefalosporyny w ostatnich latach osiagnely w chemoterapii wiel¬ kie znaczenie, dotychczas z trudem udawalo sie zsyntetyzowac 6 a-metoksypenicyliny, które by dys¬ ponowaly obok wysokiej stabilnosci /Maktamazy równiez dobrym dzialaniem przeciwbakteryjnym.Takie 6 a-metoksypenicyliny sa opisane, np. w EP-A-0.029, 871 i EP-A-0.015.690 oraz w opisie pa¬ tentowym RFN 2.732.104. Jako taka substancja roz¬ wojowa znana jest dotychczas pochodna 6-meto- ksylowa Ticarcilliny o wzorze 8 (Temocillin) (np.J. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 20, 38—46 (1981)).Stwierdzono, ze szereg reprezentowanych wzo¬ rem ogólnym 1 pochodnych penicyliny posiada doskonale dzialanie przeciwbakteryjne w szczegól¬ nosci przeciw gram-ujemnym bakteriom, jak E. Coli, KI. pneumoniae, E. cloacae, Proteus species, Serratia marcescens i równiez rodzaje Pseudomo- nas, które przewyzsza wyraznie dzialanie Temo¬ cillin in vitro i in vivo.Poza tym wykazuja one znakomita stabilnosc wobec róznych /Maktamaz i posiadaja, przy tyra 10 15 20 SI 30 35 40 45 50 557 " dzialanie przeciw bakteriom nosicielom /Makta¬ mazy, Ponad to substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie bardzo dobra to¬ lerancja, mozna wiec je stosowac w profilaktyce i chemoterapii przy miejscowych i systemicznych infekcjach w medycynie i weterynarii.Chorobami, które zwiazkami otrzymanymi spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna leczyc lub zaha¬ mowac, sa na przyklad choroby dróg oddechowych, jamy gardla i dróg moczowych. Zwiazki dzialaja w szczególnosci przeciw pharyngitis, pneumonie, peritonitis, otitis, cystitis, endocarditis, bronchitis,, arthritis, i ogólnym infekcjom systemicznym.Jest to mozliwe, jak juz to przedstawiono, po¬ niewaz zwiazki o wzorze ogólnym 1 zarówno in vitro jak równiez in vivo bardzo silnie dzialaja przeciw szkodliwym mikroorganizmom, w szcze¬ gólnosci przeciw gram-dodatnim i gram-ujemnym bakteriom i bakteriopodobnym mikroorganizmom, przy czym odznaczaja sie bardzo szerokim spektrum dzialania.Tymi pochodnymi penicylinowymi mozna trak¬ towac i/lub hamowac lokalne i/lub systemiczne cho¬ roby, które zostaly spowodowane przez nastepu¬ jace zarazki lub mieszaniny nastepujacych zaraz¬ ków. Micrococcaceae, jak gronkowce, Lactobacte- riaceae, jak paciorkowce, Neisseriaceae, jak dwoin- ki Neissera, Corynebacteriaceae, jak maczugowce, Enterobacteriaceae, jak bakterie Escherichia z gru¬ py Coli, Bakterie Klebsiella, np. K. pneumoniae, Bakterie Proteae z grupy Proteus, np. Proteus vul- garis, Bakterie Salmonella, np. S. typhimurium, Bakterie Shigella, np. Shigella dysenteriae, Bakterie Pseudomonas, np. Pseudomonas aeruginosa, Bak¬ terie Aeromonas, np. Aeromonas liaue faciens, Spi- rillaceae, jak bakterie Vibrio, np. Vibrio cholerae Parvobacteriaceae lub Bfucellaceae, jak bakterie Pasteurella, Bakterie Brucella, np. Brucella abor¬ tus, Bakterie Haemophilus, np. Haemophilus in- fluenzae, Bakterie Bordetella, np. Bordetella per- tussis, Bakterie Moraxella, np. Moraxella lacunata, Bacteroidaceae, jak bakterie Bacteroides, Bakterie Fusiforme, np. Fusobacterium fusiforme, Bakterie Sphaerophorus, np. Sphaerophorus necrophorus, Bacillaceae, jak aerobowe paleczki tworzace zarod¬ niki, jak Bacillus anthracis. Laseczka beztlenowa zaiodnikujaca, np. Chlostridium perfringens, Spiro- chaetaceae, jak bakterie Borrelia, Bakterie Tre- ponema, np. Treponema pallidum, Bakterie Lepto- spira, jak Leptospira interrogans.Powyzsze wyliczenie zarazków ma charakter je¬ dynie przykladowy a w zadnej mierze nie ograni¬ czajacy.Skutecznosc otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku 6 a-metoksypenicylin przedstawiaja, na przyklad nastepujace badania: 1. Badania in vitro.Badania prowadzono metoda testu szeregu roz- cienczen w uki&dzie mikromiareczkowania. Badanie 9 513 8 " substancji na bakteriostaze prowadzi sie w srodo¬ wisku cieklym. Badano dzialanie bakteriostazy przy nastepujacych stezeniach: 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,12, 0,06 pg/ml. Stosowano pozywke 5 o nastepujacym skladzie: 10 g peptonu, 8 g ekstrak¬ tu miesnego Oxoid, 3 g chlorku sodu, 2 g fosfo¬ ranu sodu dopelniono woda destylowana do 100 ml (wartosc pH 7,2—7,4). Wiek pierwotnych kultur wy¬ nosil okolo 20 godzin. Nastawienie zawiesiny za- li rodków prowadzono w fotometrze (wedlug „Eppen- dorfa") (srednica probówki 14 mm, filtr 546 nm) na podstawie zmetnienia porównawczej zawiesiny siarczanu baru, otrzymanej przez rozproszenie siar¬ czanu baru, powstajace przez dodanie 3,0 ml 1% ii roztworu chlorku baru do 97 ml l°/o kwasu siarko¬ wego. Po nastawieniu Streptococcus Aronson w stosunku 1 : 15 i zwyklych zarodków testowych w stosunku 1 : 1500, rozcienczono dalej roztworem soli kuchennej. 16 mg badanej substancji odwazono 28 w 10 ml kolbie miarowej i napelniono rozpuszczalni¬ kiem do kreski. Dalszy szereg rozcienczen sporza¬ dzono z woda destylowana lub kazdorazowym roz¬ puszczalnikiem. Do zaglebien plytek do mikromia¬ reczkowania wprowadzono 0,2 ml pozywki, 0,01 ml 25 "odpowiednio rozcienczone! substancji i na wierz¬ chu 1 krople zarazków (0,01 ml) i przez 18—20 ogrzewano do temperatury 37°C. Kontrole roz¬ puszczalnika przeprowadzano stale. 30 Odczytywanie prowadzono makroskopowo, przy czym graniczne stezenie (= najnizsze jeszcze bak- teriostatyczne czynne stezenia) oznaczano.Jako testowane organizmy wykorzystywano: 31 Escherichia coli ATCC 11 775, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 i BC 6, Proteus mirabilis BC 17, Proteus rettgeri BC 7, Enterobacter cloacae ATCC 13 047, E. coli R+TEM (nosiciel. /Maktamazy) i K. pneumoniae 40 1088 E (nosiciel /Maktamazy).W nastepujacej tablicy sa podane ustalone mini¬ malne stezenia hamujace (MIC) dla typowych przedstawicieli zwiazków otrzymanych sposobem 45 wedlug wynalazku. Chodzi o sole sodowe zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe p-hydroksyfenylowa a R posiada nastepujace zna¬ czenia: i Substancja A B C D E ' ¦ ' ¦ i R wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12; Temocillin — 1' ¦ '— v " '129 513 Tabela 1 10 Substan¬ cja A B C D E E Coli ATCC 11775 1 0,25 1 2 4 Serr. marc.ATCC 13880 1 0,5 2 2 8 K. pneum.ATCC 10031 1 0,25 1 1 4 K. pneum.BC 6 1 0,25 1 1 2 Prot mir.BC 17 1 0,06 0,12 0,5 2 Prot. rettg BC 7 2 0,25 2 4 4 Eb. cloac.ATCC 13047 1 0,12 1 1 4 E. coli R+TEM 1 0,25 2 2 8 K. pne¬ um. 1088E 4 1 8 8 4 Azeby zademonstrowac szczególnie dobra sku¬ tecznosc otrzymanej sposobem wedlug wynalazku 6 a-metoksypenicy]my zbadano w analogiczny do opisanej metody sposób dzialania in vitro zwiaz¬ ku A wobec Serratia marcesc, nosiciela 20 /Mak- tamazy, w porównaniu z Temocillin (zwiazek E): Tabela 2 Tabela 3 Zarazek (n) Serr. marc. | (20) Inokulum 5X104 5X10» Srednia geometryczna (MHK) (Zakres //^g/rnl) A | E 2,8 (2—8) 10,2 (4^-32) 10,2 (8—16) 24,3 (16—64) Ostra toksycznosc oznaczano przez doustne lub podskórne aplikowanie zwiazków z tabeli 1 i 2 na bialym laboratoryjnym myszkom w wzrastajacych dawkach.LD5o jest dawka, po której zaaplikowaniu 50% zwierzat ginie w ciagu 8 dni.Wszystkie substancje wykazywaly LD50 po po¬ daniu doustnie powyzej 4 g/kg, przy podaniu pod¬ skórnie LD50 powyzej 2 g/kg, to znaczy, ze przy 2 g/kg nie umieralo zadne zwierze, substancje to sa wiec praktycznie nie toksyczne.Szereg zwiazków otrzymywanych sposobem wed¬ lug wynalazku badano in vivo na myszach wywo¬ lujac eksperymentalne infekcje. Jako bakterie cho¬ robotwórcze stosowano bakterie E. coli A TCC 11775. Spowodowano sródotrzewnowa infekcje za pomoca zawiesiny bakterii (z l'°/o mucyny), co od¬ powiada okolo 1,4X106 zarazków E. coli/mysz.Samice myszy szczepu NMRI podzielono na grupy po 10 zwierzat dwie grupy pozostaly nie traktowa¬ ne, pozostale grupy traktowano róznymi dawkami penicylin otrzymanych sposobem wedlug wynalazku podskórnie dla oznaczenia ED50 (dawka przy której przezywa 50% zwierzat). Substancje aplikowano raz w 1 godzine po zainfekowaniu.Okres obserwacji wynosil w obu przypadkach 7 dni. Wyniki tych testów prowadzonych na 2 re¬ prezentacyjnych przedstawicielach penicylin otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku sa przedsta¬ wione w nastepujacej tabeli 3 w porównaniu z Te¬ mocillin. 20 30 35 40 45 50 55 Zwiazek A B 1 E Infekcja E. coli ED50 (mg/kg) 4,0 6,1 20 Dalszym zadaniem wynalazku bylo opracowanie sporzadzania .farmaceutycznych srodków, które przy traktowaniu chorób infekcyjnych u ludzi i równiez u zwierzat sa bardzo wartosciowymi.Wyrózniajacymi sia, farmaceutycznymi prepara¬ tami sa tabletki, drazetki, kapsulki,, granulki, czop¬ ki, roztwory, zawiesiny,; emulsje, masci, galaretki, kiemy, pudry i spraye. Korzystne ,jest stosowanie substancji . czynnej w medycynie , lub weterynarii lub mieszaniny róznych substancji czynnych o wzo¬ rze ogólnym 1 w dawkach od 5 do 500 mg/kg wagi ciala, zwlaszcza 10—200.^mg/kg wagi ciala na 24 go¬ dziny, ewentualnie w postaci kilku dawek jednost¬ kowych. Dawka jednostkowa zawiera substancje czynna lub substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwlaszcza w ilosci od okolo 1 do okolo 250, w szczególnosci 10 do 60 mg/kg wagi ciala.Moze jednak byc potrzebnym odchylenie od wy¬ mienionych dawek w zaleznosci od rodzaju i wagi ciala traktowanego obiektu, rodzaju i ciezkosci choroby, rodzaju preparatu i stosowania leku, jak i okresu czasu lub przerw wystepujacych w trak¬ cie stosowania leku. Tak wiec w niektórych przy¬ padkach wystarcza stosowanie mniejszych od wy¬ mienionych wyzej ilosci, podczas gdy w innych przypadkach wyzej podane ilosci substancji czyn¬ nej musza byc przekraczane. Ustalenie kazdorazo¬ wo potrzebnej optymalnej dawki i sposobu apliko¬ wania substancji czynnej, latwo moze byc doko¬ nane przez kazdego fachowca na podstawie jego wiedzy zawodowej.W przypadku stosowania nowych zwiazków jako srodków dodatkowych do pasz mozna je w zwykle uzywanym stezeniu w postaci preparatów stosowac razem z pasza lub z preparatami paszowymi lub z woda do picia. Przez to mozna zapobiec infekcji bakteriami gram-ujemnymi lub gram-dodatnimi, spowodowac poprawe i/lub uleczyc, przy czym osia¬ ga sie przyspieszenie wzrostu i polepszenie zuzyt¬ kowania pasz.Zwiazki o wTzorze ogólnym lii' mozna przera¬ biac na zwykle stosowane preparaty farmaceutyce-129 513 13 :L ' t 14 ,, c.d. tabeli 1 1 VIII IX X XI .XII XIII xiv; XV, XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII 2 wzór 17 wzór 17 wzór 17 wzór 17 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 3 wzór 21 • wzór 22 wzór 23 wzór 23 wzór 24 wzór 19 wzór 11 wzór 28 wzór 25 -NHCH3H7 wzór 18 wzór 26 -NHC3H7 wzór 26 wzór 27 4 61,5 53 55 58,5 69 47 64 59 47 72 86 45 58 61 70 5 1765, 1660, 1605 1765, 1660, 1610 1765, 1655 1765, 1655 1765, 1655 I 1765, 1655 1765, 1660 1765, 1655 1765, 1655 1765, 1660 1765, 1660 1765, 1660 1765, 1655 1765, 1660 1765, 1660 6 l,0+l,3(2s,6H), 3,4(s,3H), 3,90(s,lH), 4,30 (s,2H), 5,35(s,lH), 5,5(s,lH), 7,25(m,lH), 7,45(m,5H), 7,7(m,lH), -8,l(s,lH), 8,45 (m,2H). 0,95+1,25(2s,6H), 3,4(s,3H), 3,85(s,lH), 5,3(s,lH), 5,5(s,lH), 7,0(m,lH), 7,2—7,7 (m,7H), 8,3(s,lH). l,0+l,2(2s,6H), 3,4(s,3H), 3,8(s,lH), 4,35 (s,2H), 5,25(2s,lH) 6,25(m,2H), 6,65(d,2H), 7,2(d,2H), 7,45(m,lH) 8,0(s,lH). l,0+l,3(2s,6H), 3,4(s,3H), 3,90(s,lH), 4,40 (s,2H), 5,35(s,lH), 5,5(s,lH), 6,3(m,2H), 7,2—7,6(m,5+lH), 8,05(s,lH). l,05+l,3(2s,6H), 3,4(s,3H), 3,85(s,lH), 5,35 (2s,2H), 6r7(d,2H), 7,0—7,6(m,4H), 7,7 1 (s,lH), 8,3(s,lH). l,0+l,25(2s,6H), 3,l(s,3H), 3,4(s,3H), 3,85 (s,lH), 5,35(2s,2H), 6,7(d,2H), 7,3(d,2H), 7,7(d,2H), 8,0(d,2H), 8,3(s,lH). l,0+l,25(2s,6H), 3,4(s,3H), 3,85(s,lH), 4,6 (s,2H), 5,3(2s,2H), 6,65(d,2H), 6,9 (d,lH), 7,25(d+d, 1+2H), 8,0(s,lH). l,0+l,3(2s,6H), ?,45(s,3H), 3,85(s,lH), 5,35 (2s,2H), 6,35(d,lH), 6,7(d,2H), 7,3(d,2H), 7,5(dd,lH), 7,9 (d,lH), 8,15(s,lH) l,0(s,3H), l,2(m,4H), l,25(s,3H), 1,85 (m, 2H), 3,4(s, 3H), 3,42(m,lH), 3,55 (m,lH), 3,85(s,lH), 5,32(2s,2H), 6,7(d,2H), 7,3(d,2H), 8,0 (s,lH). 0,85(t3H), l,0+l,3(2s,6H), l,5(q,2H),3,4 (s,3H), 3,9(s,lH), 5,35(2s,2H), 6,7(d,2H), 7,3(d,2H), 8,0(s,lH). 0,95(m,4H), l,0+l,3(2s,6H), l,85(m,lH), 1 3,4(s,3H), 3,9(s,lH), 5,3(2s,2H), 6,7(d,2H), j 7,3(d,2H), 8,35(s,lH). l,05+l,3(2s,6H), 3,15(m,4H), 3,4(s,3H), 3,85(s,lH), 5,3(2s,2H), 6,7(d,2H), 7,3(d,2H), 7,6(d,2H), 7,85(d,2H), 8,25(s,lH). l,05+l,3(2s,6H), l,8(m,2H), 3,15(m,4H), 3,4(s,3H), 3,85(s,lH), 5,35(2s,2H), 6,7 (d,2H), 7,3(d,2H), 7,6(d,2H), 7,85(d,2H), 8,25(s,lH). l,0+l,3(2s,6H), l,55(m,4H), 3,05(m,4H), 3,4(s,3H), 3,9(s,lH), 5,35(2s,2H), 6,75(d,2H), 7,35(d,2H), 7,65(d,2H), 7,9(d,2H), 8,35 (s,lH). l,05+l,3(2s,6H), 2,5(m,2H), 3,2(m,2H), 3,4 (s,3H), 3,9(s,lH), 5,35(2s,2H), 6,7(d,2H), 7,3(d,2H), 7,6(d,2H), 7,9(d,2H), 8,25(s,lH).15 129 513 16 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 6 a-metoksy-peni- cylin o wzorze ogólnym 1 lub 1', w których to wzorach A oznacza grupe fenylowa, p-hydroksyfe- nylowa, R oznacza grupe cyklopropylowa, grupe o wzorze ogólnym -NH-Ri, przy czym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe 4-hydroksycykloheksylowa, ewentualnie podsta¬ wiona przez grupe hydroksylowa grupe 3-pirydy- lowa, grupe 3-pirydylometylowa, grupe 2-furylome- tylowa lub grupe aminosulfonylo-2-tienylometylo- wa, dalej R oznacza grupe o wzorze 5, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, R2 oznacza atom wodoru lab grupe aminosulfonylowa, grupe hydroksylowa lub grupe metylosulfonylowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, ponadto R moze oznaczac równiez grupe ó wzorze 6, w którym m oznacza liczbe 2, 3 lub 4, albo grupe o wzorze 7, oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znacze¬ nie, lub jego sole z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi zasadami lub jego pochodne sililowe lub estry wprowadza sie w reakcje z ewentualnie wy¬ tworzona w mieszaninie reakcyjnej pochodna pi¬ rymidyny o wzorze ogólnym 3 lub o wzorze 3a, w których to wzorach R ma wyzej podane znacze- 10 20 nie i B oznacza grupe -NCO lub reaktywna po¬ chodna grupy NHCOOH, jak np. grupy -NHCOOl, -NHCOBr lub grupa o wzorze 7a, lub z mieszanina pirymidyn o wzorze ogólnym 3, w którym B ma czesciowo jedno i czesciowo inne z poprzednio wy¬ mienionych znaczen, w rozpuszczalniku, w zakre¬ sie wartosci pH miedzy 2,01 i 9,0, w temperaturze miedzy —20°C i +50°C, i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub 1' nastepnie ewentualnie przeprowadza w jego fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 lub jedna z jego soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w rozpuszczalniku lub w mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku w obecnosci wody, przy zakresie pH od 6,5 do 8,0 lub w bezwodnym roz¬ puszczalniku lub w mieszaninie z wody i niemie- szajacego sie z woda rozpuszczalnika przy zakre¬ sie pH miedzy 6,5 i 8,0 lub zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym atom wodoru grupy karboksylo¬ wej jest zastapiony przez grupe sililowa lub inna latwo odszczepialna grupe ochronna, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 w wolnym od wody i grup hydroksylowych lub w aprotycznym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci zasady. OCH3 A —CH-CONH-f—^bN m L 3 I NH I CO I NH a COOH OH R WZÓR 1 A-CH-CONH NH2 0" 9CH35 CH3 COOH WZCJR A-CH-CON I NH CO I NH OH OCH3 HJX_CH3 u COOH N. N R WZÓR 1 OCH3 A'fH-C0NH±P<^ NH OT \ I COOH CO I NH O wzdR r N^NH R SCHEMAT129 513 B HN—f* 'i r Y N.yN N- N R R WZdR 3 WZCfR 3a NH2 OH II I R WZ0R U -N-(CH21_^Y R2 R3 WZCiR 5 ~nh"Cz3^s°2Nh^( ¦NH-(' NKSOoNH-^ (CH- l H WZcfo 6 '2'm ¦NH-^3"S02NH-^ "1 WZdR 7 9*3 CH3 cr?HOTH±s±f-3 COOH COOH WZdR 8 — NH-COO—(v /^NÓ2 WZdR 7a -NH^ S02NH2 WZÓR 9 -nh^0-s02Nh"O WZdR 10 - NHCH2^O-S02NH2 nh-ch2-hQ^-so2nh2 WZdR 12 OCH3 A-CH-CCNH-f^SN r!jH 0^Un^ch3 0=0 COONa NH R OH WZdR 13 WZdR 11129 513 hohQ- WZdR U —NH-CH2- -NH- J~\ WZC5R o WZÓR 17 WZÓR 15 -S02NH2 16 WZtfR NH2 - 13 — NH— WZO'R 19 WZdR 20 NHCH7-^ ^ WZdR 21 OH -NH^ry-S02NHH2 WZdR 22 nv:ch2-CJ WZCfR 23 NH-^\^X\ wzdR ; -NH-H^^ OH -NH—^~^—S02NH2 WZdR 2L —OH NH-// ^OH "5 WZdR 28 N^ -S02NH—(7 ) H WZdR 2G — MW-// V NH^fVs02NH-^f J WZCfR 27 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 843 (85+15) 6.1 Cena 100 al PL