JPS5852293A - 新規ペニシリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 なる新規６α−メトキシ−ペニシリン、その無機もしく
は有機塩基との生理学上相客れる塩、これらの化合物の
製造方法およびこれらの化合物を含有する薬剤組成物に
関する。

上記の一般式Ｉにおいてｇ Ａはフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、２−もしくは
６−チェニル基を表わし、 Ｒはシイロゾロピ、ル基、一般式 （式中Ｒ１は場合によっては２−１３−もしくは４−位
でヒドロキシ基によって置換されていて４よい１ないし
４個の炭素原子を有する分校状・　もしくは分校状でな
い脂肪族炭化水素基；場合によってはヒドロキシ基によ
って置換されていてもよい５．ないし６個の炭素原子を
有するシクロアルキル基；又は場合によってはヒドロキ
シ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはア
ミノスルホニル基によって置換されていてもよい３−４
リジル、２−フリルメチル、２−チェニルメチル、６−
イ電ダゾリルメチル、２−チアゾリルメチルもしくは３
−ぎりジルメチル基を表わす） なる基、又は一般式 （′式中ｎは０スは１を表わし１．−、Ｒ１およびＲＩ
は同＝でも又は異って、いてもよく、水素原子、ヒドロ
キシ、アセチルアミノ、ア建ノカルポニルア建）、ニド
、口、ア電ノカルポニル、シア／、メチルスルフィニル
、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアイノ
スルホニル、ア電ノカルｌニルーメチレンア建ノスルホ
ニル、２−ヒドロキシエチルアミノスルホエル、シアノ
アＺノスルホエル、アンノヵルポニルア電ノスルホニル
、アセチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ
スルホニル又はアセチルヒドラジノスルホニル基を表わ
し【もよい） なる基、一般式 （式中層は２．３又は４を表わす）　　・なる基、又は
式 なる基を表わす。

Ｒ基はｐ−アイノスルホニルアエリノ、ｐ−メチルスル
フイニルアエ９　／　ｓ　ｐ−メチルスルホニルアニリ
ノ、ｍ−ヒドロ午シーｐ−ア電ノスルホニルアニリノ、
ｐ−ア電ノカルボニルメチレンアｆノースルホニルアニ
リノｓ’　ｐ　’　（４’　＊　’５’−ジヒドローイ
ミＪｆｆ−ルー２−イル）−７電ノスルホニルーアニリ
ノ、ｐ　−（ｙ　＃　’ｅ　＊　ｓ　ｔ　６′−テトラ
ヒドロ−ぎり電ジンー１−イル）−アミノスルホニル−
アニリノ、１１−　（４’　Ｉ　５’　、　６’　＃　
７’−テ）ツヒドロー１．３−Ｐアゼピン−２−イル）
−アＺノスルホニルーアニリノｍＰ−（４’ｔ５’−ジ
ヒドロ−チア一−ルークーイル）−ア建ノスルホニルア
ニリノ、ｐ−ヒドロキシペンシルアンノ、アーア々ノス
ルホニルベンジルアオノ、イソプ四ピルア電ノ、４′−
ヒドロキシ−シクロへキジルア建ノ、５′−アζノスル
ホエルー２−チェニルメチルアミノ、２−７リルメチル
ア電ノ、６′−ビリジルメチルアンノ又は４′−ヒドロ
キシ′ン６′−ぎりシルア建ノ基を表わすのが好ましい
。

一般式ｌなるペニシリン化合物は２つの互変異性形ｍｌ
（すなわち２クチムおよびラクタム型）をは％に用いた
溶媒および置換基ｌの性質によって決まる。

上述の１型なる化合物が両方の互変真性体を常に包含す
ることがわかる。

一般式ｌなる化合物はキラール（ａｈｉｒａｌ　）　中
心０÷に関して２つの可能なＲおよび８配置にて存在す
るが、さらＫこれらりっの配置の混合物としても存在し
得る。ＤｍＲ配置の化合物が特に好ましい。

一般式ｌなる化合物は次の如く製造され得るｇｌ）一般
式Ｉ （式中人は上記の定義と同じである） なる化合物を反応混合物中に場合によっては製造される
一般式璽 又は 肌 〔式中東は上記の定義と同じであり、Ｂは−Ｗｏ。

基又はＮＨＯＯＯＨ基の反応性誘導体、たとえば、−ｘ
Ｈｏｏａｌ、−ＮＨＯＯＢｒもしくは−）ｉＨ−０００
ＱＮｏ、基（但しＮＨＯＯＯｊ基が特に好ましい）、を
表わす〕なるビリイジン誘導体との反応。Ｂが一部は上
記定義の一方を、そして一部は他方な＊’ｂす、たと・
とも出来る。

一般式Ｉなる出発生成物はそれらの無機もしくは有機塩
の形態で、たとえばトリエチルアン−ａ−二りム塩もし
くはナトリウム塩として、用いられてもよい０本反応は
次に水および水と温和し得る有機溶媒、た、とえばケ゛
トン、たｉえばアセ）し、環萩エーテル、たとえｆｆテ
ト２ｉドロフラン、′もしくはジオーサｙ　ｓ　”　）
　”Ｊル、先尼えばアセト＝トリル、ホルムア之ド、た
とえばジメテルホルムア々ド、ジメチルスルホキシド又
はアルコール、たとえばインプロパツール、とのいかな
る所望の温合物中でも、又はヘキサメタボール中にて、
行なわれ得る０反応混合物の−をおよそ２．０ないし？
、０、好ましくはｐＨ６，５および８，０、の−範囲内
に塩基の添加によって、又は緩衝液を用いるととによっ
て維持する。しかし、本反応を無水有機溶媒、たとえば
ハロゲン化炭化水素たとえばクロロホルム本しくは塩化
メチレン、中にて塩基、好ましくはトリエチルアミン、
ジエチルアミン亀しくはＮ−エチルピペリジン、を添加
して行うこともできる。さらに、本反応を水および水と
混和しない溶媒、たとえばエーテル、たとえばジエチル
エーテル、ハロゲン化炭化水素、たとえばクロロホルム
４Ｌ、＜は塩化メチレン、二硫化炭素、ケトＡたとえば
イソブチルメチルケトン、エステル、たとえば酢酸エチ
ル、および芳香族溶媒、たとえばベンゼン、との混合物
中にて、好ましくは激しく攪拌しながら、−値をおよそ
２．０ないし９．０の範囲内、好ましくは６．５と８．
０との間、に塩基の添加又は緩衝溶液の使用によって維
持しながら行ってもよい、しかし、本反応をさらに単に
水中にて、有機もしくは無機塩基の存在下に１又は緩衝
液を添加して行ってもよい。

屯しも本発明の方法で出発生成物として用いられる化合
物が一般式鳳なる化合物のシリル誘導体（たとえばモノ
−もしくはシトリメチルシリル誘導体）であるならば、
そしてもしもそれらを一般式鳳もしくは１１なる化合物
と反応させるならば、ヒドロキシル基を含まない無水溶
媒中にて゛、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえば塩
化メチレンモジくはクロロホルム、ベンゼン、テトシヒ
ドロフラン、アセＦンもしくはジメチルホルムアミド等
中にて、行うのが一般的に適蟲である。塩基の添加は必
須ではないがある場合には生成物の収量および純度を改
善するのに有利である。場合によっては添加してもよい
塩基は第三脂肪族又は芳香族アンンたとえばピリジンも
しくはトリエチルアンン、又は立体障害のためにアシル
化が困難である第ニア建ン、たとえばジシクロへキジル
ア電ン、が適幽である。

シリルエステルの代わりに半一合成ペニシリンの製造技
術上知られている一般式ｌなる６α−ペニシリン誘導体
のいかなる坤の誘導体を用いることもできる。典鳳的な
例としてはトリチリル、ｐ−ニトロベンシルおよび７エ
ナシルエステル又はβ、β、β−トリクｐロエチルエス
テルがある。

反応後に、これらの誘導体を知られている方法を用い、
本発明のペニシリンに変換させてもよい。

用いる塩箒の量は、たとえば、特定のβ値を維持する必
要性によって決定される。希黙液中−十分量の水が無い
ために−の測定もしくは調整を行わないか又は出来ない
もしくシ士実際的でない場合には、１．０ないし２．０
モル当量の塩基な添加するのが好ましい（一般式Ｉなる
非−シリル化化合物を用！る時）、シリル化化合物を用
いる時には、１毫ル当量までの塩基を用いるのが好まし
い。

塩基としては、理論上は有機化学で一般に用いられるす
べての有機および無機塩基、たとえばアルカリおよびア
ルカリ土類水酸化物、アルカリ土類酸化物、アルカリお
よびアルカリ土類炭酸塩および炭酸水素塩（ｈ７ａｒｏ
ｇ＠ｎ　ｏａｒｂｏｎａｔ・）１アンモニア、第一、第
二および第三脂肪族および芳香族アミンおよび複素環式
塩基、を用いることが出来る０例としては水酸化ナトリ
ウム、カリウムおよびカルシウム、酸化カルシウム、炭
酸ナトリウムおよびオリクム、炭酸水素ナトリウムおよ
びカリウム、エチルアミン、メチルエチルアミン、）リ
エチルア電ン、ヒドロキシメチルア電ン、アニリノ、ピ
リジンおよびぎベリジンが挙げられる。

しかし、シリル化出発物質を用いる時には、塩基の臘に
関する上記り制限を守らねばならない。

緩衝液系としてはいずれの一般的緩衝液混合物、たとえ
ばリン酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液およびトリス（ヒ
ドロキシメチル）、アζノーメタン緩衝液、を使用して
もよい。

反応温度はかなり広い範囲にわたり得る０通常、この作
業はおよそ−２０と＋５０′Ｇとの間、好ましくは０と
＋２０℃との間、で行う。

一般式量および厘もしくはｌ１ｍの反応相手をお互いに
出発から等モル量で反応系に入れればよい。

しかし各々場合によっては、二つの反応相手のうちの一
方を過剰に用いる方が終末生成物の精製を助けたり又は
収量を増やすために有利なこともある。

反応終了後、反応混合物を通常β−ツタタム抗生物質で
用いられる方法を使って処理する；同しことは終末生成
物の単離および精製、たとえばその塩から酸の遊離およ
び遊離酸の他の塩への無機もしくは有機塩基による変換
、Ｋ適用される。カリウムもしくはナトリウム塩を製造
するには、カリウムもしくはナトリウム２−エチルヘキ
サノエートを添加するととＫよって、又は等モル量の炭
酸水素ナトリウムもしくはカリウムを添加４してから温
合物を凍結乾燥させることによつ【これらの塩を遊離酸
のアルコール性−エーテル性溶液から沈殿させることが
特に有利であ仝と証明された。

出発化合物として用いられる一般式Ｉなる６α−メトキ
シ−ペニシリン誘導体は文献から知られているか、又は
文献〔たとえばペンシリ−（ａ＠ｎｔｘｙ　）等、ジエ
ー、タム。ササ、　（Ｊ、　Ｏｈｓｍ。

ｓｏｎ、　）　１９７９．２４５５頁、ｖｓ　−Ａ−４
，０４４ｅ　０００又はＵ８−Ａ−４ｓ０３５１３５９
　］から知られている方法と同様にして製造されてもよ
い。

一般式量又は１ｌｌａなる出発物質は、たとえば、一般
式ｙ ハ （式中夙は上記の定義と同じである） なる相当する５−アミノビリミシンをホスダンと反るさ
せることＫよって得てもよい。この反応はヒドロキシル
基を含まない溶媒、たとえばナト２ヒＦロアラン、塩化
メチレン、クロロホルム、ジメトキシエタンもしくはヘ
キサメタポール、中にて一４０°と＋６０℃との間の温
度で、好ましくは一１０°と＋２０℃との間の温度で、
行われるのが好ましい。得られた塩化水素を等モル量の
不活性有機塩基たとえばシリエチルアミンもしくはピリ
ジンと結合させるのが望ましい。過剰のぎりジンはまた
溶媒としても用いられ得る。もしも一般式■なる各アミ
ノビＩＪ　ミジンが上記溶媒のひとうにすぐに溶けない
場合には、ホスケン化を不均質層にて行ってもよい、さ
らに、一般式■なるアミノビリミシンを、これをシリ〃
化剤たとえばヘキサメチルゾシラデン、トリメチルクロ
ロシラン／トリエチルアミンもしくはＦリメチルシリル
ジエチルア電ンで処理することＫよって通常上記溶媒に
非常にたやすく溶け、かつ存在する交換し得る水素原子
により−もしくは多シリル化されたアミノぎり電ジンに
変換し、次にこれをホスｌ”／と反応させて一般式厘又
はＩａなる相当する化合物を生成してもよい。溶媒の臘
、温度、および用いた塩基の量と性質によって、相当す
るイソシアネートモジくはカル／４ｆン酸ハロｒン化物
のいずれかが主として生成されるか又はこれら２つの化
合物の混合物が生成される。

ホスｒ／によって得られた一般式■もしくは厘１なる出
発生成物又はその混合物は通常上記溶媒にた中す〈溶け
、また過剰のホスゲン除去後にはさらＫ１１製すること
なく直接に相当する一般式鳳なるペニシリン誘導体と反
応させることが出来る。

一般式１Ｗなるアミノビリミシンの合成は１７Ｂ−Ａ−
４，２４１，０５６に記載されている。

次表にいくつかの典臘的な、籍に有効な本発明のペニシ
リンを記載する。

フェニル−ジ−スル７アモイルアニリノーｐ−ヒドロキ
シフェニル−Ｐ−スルファモイルアニリノ−２−チェニ
ル−ｐ−スルファ毫イルアニ９／−６−チェニル−ｐ−
スルファモイルアニリノ−フェニル−鳳−ヒドロキシ−
ア−スル７アモイルアニリノー Ｐ−ヒドロキシフェニル−鳳−ヒドロキシ−ｐ−スルフ
ァモイルアニリノ− ｐ−ヒドロキシフェニル−ｐ−メチルスルフィニルアニ
リノ−フェニル−ｐ−メチルスルホニルアニＩＪ／−Ｐ
−ヒドロキシフェニル−ｐ−メチルスルホニルアニ’Ｊ
／−ｐ−ヒドロキシフェニル−４１−ヒドロキシシクロ
へキジルア電八 ｐ−ヒドロキシフェニル−ｐ−ヒドロキシベンジルア？
／−フェニル−ぎ−スルファモイ゛ルー２−チェニルメ
チルア電ノー ｐ−ヒドロキシフェニル−５′−スルファモイル−２−
チェニルメチルアギノー ２−チェニル−５′−スルファモイル−２−チェニルメ
チルアンノー フェニル−２′−７リルメ讐ルア２ノーｐψヒドロキシ
フエニル−２′−７リルメチルア建ノーフェニル−５′
−ぎリシルメチルアしｂｐ−ヒドロキシフェニル−６′
−ピリジルメチルアイノーｐ−ヒドロキシフェニル−４
′−ヒドロキシ−６′−ビリジルア電へ フェニル−４′−ヒドロキシ−３’−２リジルア建ノー アーヒドロキシフエエルー　ｐ−アオノカルボニルメチ
ルースル７アモイルアニリノー ｐ−ヒドロキシフェニル−ｐ−（４’＊５−ゾヒドロー
イ１ｌｆ−ルー２’−イル）−スルファモイルアニリノ
−ｐ−ヒドロキシフェニル−ｐ−（３’、４’＊ぎ、６
′−ナト２ヒト田−ビリ電シンーτ−イル）−ス ル７アモイルアエリノー ｐ−ヒドロキシフェニル−ｐ　−（４’　−５’　ｅ　
６’　ｓ　７’−テ）ツヒドロー１．３−ｆ／アゼピン
−２−イ ル）−スルファモイルアニリノ− ｐ−にドロキシフェニル−ｐ　−（４’ｓ　５’−ｙｋ
ドｐ−チアゾール−２−イル）・スルファモイル アニリノ− ７α−メＦキシーセファロスポリン誘導体は近年化学療
法の面で非常に重要な地位をかち得た帆高いβ−ツクタ
マーゼ（β−１ａ＠ｔａｍａｓ・）安定性と優れた抗細
菌作用とを共に有する６α−メトキシ−ペニシリンの合
成は、これまでのところほとんど不可能な状態である。

この種の６α−メトキシ−ペニシリンは、たとえば、１
Ｆ−Ａ−０，０２９，８７１およびｘｐ−Ａｍ〇、０１
５，６９０に、またドイツ公Ｈ特許出願２．７３２，１
０４　Ｋ記載されている０式（テモシリレ）なるチナル
シリン（ｔｉｏａｒｏｉｘｌｉｎ）の６−メトキシ誘導
体が一発瞼質として知られるようになった〔たとえば抗
細菌剤ならびに化学療法雑誌２０．３８−４６（１９８
１）を参照のこと〕。

一般式１で代表される多くのペニシリン誇導体は卓越し
た抗−細菌作用を、特にグラム−陰゛性細菌、たとえば
イー、コリ（ｚ、ｏｏＩＬ　）、クル、ニエーモニア（
Ｋ１．ｐｎ＠ｕｍｏｎｉａ　）、イー、クロアキ（ｚ　
、　０１ｏａｏａ＠　）、プロテウス（Ｐｒ０ｔ＠ｕｓ
　）族、セラチア！−セツセンス（８＊ｒｒａｔｉａ　
ｍａｒａｅｓｏ＠ｎｓ　）およびさらにシュウトモナス
（Ｐｇθｕｄｏｍｏｎａｓ　　）　ＩＩに対して有して
おり、またこの活性は明らかにテモシリンのそれよりも
イングイトロでも、またインヴイボでも優れていること
が今や認められている。

さらに、これらは種々のβ−ラクタマーゼＫｇＩＩＡし
ては優れた安定性を有しており、またβ−ラクタマーゼ
を運ぶ細菌に対して有効である。

さらに１本発明の活性物質は優れた耐性を有し、それゆ
えに人間および獣医学における局所的および全身的感染
の予防ならびに化学療法に用いられ得る。本発明の化合
物によって予防もしくは治癒され得る疾患例としては、
呼吸器、咽頭腔および尿路の疾患が苧げられる；本化合
物は特に咽頭炎、肺炎、腹膜炎、腎孟腎炎、耳炎、膀胱
炎、心内膜炎、気管支炎、関節炎および一般的な全身疾
患に対して有効アある。

すでに説明した如く、一般式Ｉなる化合物がイングイト
ロでも、およびインヴイざでも有害微生物、特にグラＡ
陽性およびグラム陰性細菌ならびＫＩＩＩ藺類似微生物
、に対して非常に有効であり、またこれらは特に広範囲
活性を有することが顕著であ木という事実から上記のこ
とは可能である−これらのペニシリン誘導体は、たとえ
ば、次の病原体によって、又は次の病原体の混合物によ
って引き起こされる局所的および（又は）全身的疾患を
治療および（又は）予防するのに用いられ得る工・マイ
クロ；ツカシー（Ｍｉａｒｏｃｏｃａｏｓａｅ　）、た
とえばスファフイｏプクサイ（５ｔａｐｈｙ１ｏｃｏｏ
ｏｔ　）　：２夛ドパクチリアシー（Ｌａａｔｏｂａａ
ｔｓｒｉａａｓａｓｉ’λたとえばストレプト；クサイ
（８ｔａｐｈｙｌｏｏｏｏｏｉ　）；ナイジェリアシー
（Ｎ・ｉｓｓ＠ｒｉａａｓａ＊　）、たとえばナイジエ
リエ（Ｎ＠１１＠ｒｉｌＬ＠　）　？プリンバクテリア
シー　（０ｏｒｙｎｅｂａｏｔ＠ｒｉａｏｓａｅ　）。

たとえばコリンバクテリア（ｃｏｒｙｎ＠ｂａｃｔ＠ｒ
ｉａ　）　；エンテロバクテリアシー　（Ｉｎｔｅｒｏ
ｂａａｔｓｒｉａａ＠ａｓλたとえばブリ（ａｏｌｌ）
群の、エツジエリチア（１ｌｏｈ＠ｒ’ｔｏｈｉａ＠　
）細菌；クレブシェラ（Ｋ１・ｂｓｉ・１１＆）細菌、
たとえばケ−、ｘ　ｚ　−モニア（Ｋ、ｐｎ＠ｕｍｏｎ
ｔａ　）　；プロテ会ス（Ｐｒ０ｔ＠ｕ＠　）群のゾロ
テア（Ｐｒ０ｔ＠ｕ＠）細菌、たとえばゾ曹チクスプル
がリス（Ｐｒ０ｔ＠ｕｌマｕ１ｇａｒｉ＃　）　： ナルモネラ（Ｑｌｍｏｎｓｌｌａ　）　Ｊｌｌ菌、たと
えばニス・サイフイムリウム（ｔｈｙｐｈｉｍｕｒｉｕ
ｍ　）　ｉシｒう（８ｈｉｇ・１１島）細菌、たとえば
シｒうｌイセンテリｘ　（ｉｌｈｉｇｅｌｌａ　ａｙｓ
ｅｎｔ＠ｒｉａｐ　）　：シェクドモナス（ｐｓｅｕａ
ｏｍｏｎａａ　）細菌ｔたとえばシェクドモナスエルイ
ノサ（ガ・ｕａｏｍｏｎａｓ＆＠ｒｔＬｇｌｎｏｌｌ＆
　）　’ｉ エロモナス（人ｓｒｏｍｏｎｍｓ　”）細菌ｓ　タトエ
＋−ｆ：ｃ。

モナスリキュファシェンス（ＡｅｒＯｍｏｎ＆ｌ　Ｌｉ
ｑｕｓＦａｅｉ・ｎ−）； スビリラシー（８ｐｉｒｉｌｌａｏ＠ａ・）、たとえば
ビブリオ（ＶｉｂｒｉＯ）細菌、たとえばビブリオコレ
ラ（Ｖｉｂｒｉｏ、ｏｈｏｌｅｒａｓ　）　ｉパーポバ
クテリアシー（ｐａｒｖｏｂａｏｔ＠ｒｉａｅ＠ｍｓ　
）又はゾルセラシー（、Ｂｒｕｏ・１１！Ｌｅ＠ＩＬ・
）、たとえばパス、テエレラ（Ｐａ５ｔ＠ｕｒ・１１ａ
　）細菌；デルセラ（Ｂｒｕｃ・１１ａ）細菌、たとえ
ばブルーラアポータス（Ｂｒｕａｓｌｌａ　ａｂｏｒｔ
ｕｓ　）　；ヘモクイ２ス（Ｈａ＊ｍｏｐｈｉｌｕ＊　
）　ｌａｇまたとえばヘモフィラスイン７　ｋ　エンデ
（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｓｎｍａｅ　）　
； ざ−デテラ（ｇｏｒｊ・ｔ・１１１）細菌、たとえば波
−デテラパータシス（ＢＯｒａ・ｔｓｌｌａ　ｐ＠ｒｔ
ｕｓｓｉｓ　）　；峰うキセラ（ＭＯｒａｘｅｌｌａ　
）細菌、たとえばモ２キセ２ラクナータ（ＭＯｒａｘｅ
ｌｌａ　Ｉａｏｕｎａｔａ　）　；パクテロイｌシー（
Ｂａａｔ＠ｒｏｉａｏ＠ａｅ　）、たとえばバクテロイ
デス（Ｂａｏｔ＊ｒｏｉｄ＠ｓ　）細菌；フシホーム（
ｙｕｓｉｆｏｒｍｅ　）細菌、たとえば７ソバクテリク
ムフシホーＡ　（ｙｕｓｏｂａａｔ＠ｒｉｕｍｆｕｓｉ
ｆｏｒｍｓ　）　ニ ア、　７　！　０７オラス（Ｂｐｈ＆＠ｒｏｐｈｏｒｕ
＠　）細菌、たとえばスフエロフオラスネクロホラス（
８ｐｈａ・ｒｏ−ｐｈｏｒｕｓ″ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕ
ａ　）　；パシラシ−（ＢａａｉｌｌａＣ＠ａ・）、た
とえば好気性胞子形成物、たとえばパシツスアントツシ
ス（Ｂａ６１１１ｕ＃　ａｎｔｈｒａａｉｓ　）　：嫌
気性胸子形成りロストリゾ−（ａｈｌｏｇｔｒｉａｉａ
・）、たとえばりＵストリジウムパーフリンｒンス（Ｏ
ｈｌｏｓｔｒｉａｉｕｍ　ｐｅｒｆｒｉｎｇ＠ｎｓ　）
　；スピロチェタシ−（８ｐｉｒｏｃｈａｅｔａａｅａ
・）、たとえばざレリア（ＢＯｒｒｅｌｉ＆　）細菌；
トレポネマ（Ｔｒ＠ｐｏｎ・ｍａ　）細菌、たとえば）
しＩネｉパリｌム（Ｔｒ＠ｐｏｎ＠職ｐａｌｌｌａｕｍ
　）　？レゾ）スビラ（Ｌ＠ｐｆ；０ａｐｌｒａ）殺菌
、たとえばレゾトスビラインターローがンス（Ｌ・ｐｔ
ｏｓｐｉｒａインターローガンス）。

上記病原菌はまさに例として挙げただけであり、これＫ
よって制限される４のではない。

本発明の６α−メトキシ−ペニシリンの活性は次の試験
による例によって＃ｆ：、明され得るλ１、　イングイ
トロでの試験 本試験には、微量滴定系における系列希釈試験方法を用
いる。物質の液体媒質中での制菌状態に関して試験する
。制菌活性を次の濃度で試験する１１２８；１５４；３
２；１６；８；４；２；１；わ、５　　；　　０．２５
　　；　　０．１　２　　；　　０．０　６μＩ／−０
次の成分を有する栄養媒質を用いる１１０ｇのイゾトン
、８ｇの肉汁オキソイド、３１Ｉの塩化ナト、リクム、
２ｇの第二リン酸ナトリクムに蒸留水を添加して１００
ｗＩｔとする（ｐＨ７，２ないし７．４）。

第−培養期はおよそ２０時間である。

細菌の懸濁液を光度針（「エツペンドルフ（Ｉｐｐ＠ｎ
ａｏｒｒ　）　Ｊによる）（試験管の直径１４１ａ１％
フィルター５４６　ｗｘ　）を用い、硫酸バリウム比較
懸濁液（３，０ｍの１憾塩化バリウム溶液を９７ｄのＩ
Ｉ６硫酸へ添加することによって生成する硫酸パリク五
懸濁液によってつくられる）の混濁度を参照して調整す
る。調整後、ストレプトコツカスアロンンｙ　（ａｔｒ
＠ｐｔｏｏｏｅｏｕｓ　ａｒｏｎｓｏｎ　）を１８１５
の割合で希釈し、他の試験病原菌を１１５００の割合で
一般的な塩溶液で希釈する。

１６ダの試験物質を１０ｍの計量フラスコ中にて計り、
溶媒を標線まで添加する。さらに系列希釈を蒸留水で又
は当の溶媒で行う。

微量滴定板中の陥凹部を０．２　ｄの栄養媒質、０．０
１　ｓｇＪの相通する希釈物質および１滴の細菌懸濁液
（０，０１ｍ）で満たし、これを１８ないし２０時間３
７℃でインイエベートする。溶媒の検査を同時に継続的
に行う。

読みとりは自限で行い、各限界濃度（Ｊ−制菌活性をな
おも有する最低濃度）を測定する。

次のものを試験細菌として用いる３ エツジエリテアコリ（Ｒｇａｈ＠ｒｉｏｈｉａ　ａｏｌ
ｉ　）ＡＴＯＯ１１７７５、セツチ７．　ｖ−セラセン
ス（５ｅｒｒ＆ｔｔ＆　ｍ＆ｒｏ＠１１０＠ｎｌ　）　
ＡＴＯＯ１３８８０、クレデシク＝ｗウモニ−（！１＊
ｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎ＠ｕｍｏｎｉａｓ　）ＡＴＯＯ１
００３１およびｍｏ６、プロチフス建２％ｔ：リス（Ｐ
ｒ０ｔｕ＠　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　）　ＢＯ１７、プａ
’チクスレッドｒす（Ｐｒ０ｔｕ＠　ｒ＠ｔｔｇ＠ｒｉ
　）　ＢＯ７、エンテロバクタ−クロアキ（Ｉｎｔｓｒ
ｏｂａｏｔ＠ｒ　ａｌｏａａａａ　）ＡＴＯＯ１３０４
７、イー、コリ（１，ａｏｌｉ　）　Ｒ＋！１Ｍ（β−
ラクタマーゼキャリアー）およびケー。

ニュクモニア（ｘ、　ｐｎ＠ｕｍｏｎｉａｓ　）　１０
８８１　（β−２クタマーゼ中ヤリアー）。

次のｊ１１表に本発明の化合物の代表例で測定した最低
阻止濃度（ＭＩＯ）を記載する。これらはＡ−ｐ−ヒド
ロキシフェニルそし【Ｒが次の如く定義された一般式ｌ
なる化合物のナトリウム塩である２ Ｅ　　　　　テモシリン 本発明の６α−メトキシ−ペニシリンの１つの特に優れ
た活性を証明するために、β−ラクタｉ−ゼｖ運ぶ２０
セラチアマーセツセンス（８ｓｒｒａｔｉａ　１ｌｌＬ
ｒｏ＠ｍｅ＠ｎｇ　）に対するイングイシロでの化合物
人の活性を、テモシリン（化合物ｌ）と比較して、上記
方法を用いて試験した８第２表１ 病原菌（ロ）　　接種物　　相乗平均（ＭＩＯ）［範囲
（μｌ１ｋｌ）］Ａ　　　　　　　　　　　罵 私、ヤヅ・　　５Ｘ１０４　　２．８［２−８］　　　
１０．２［８−１６］（８・ｒｒ。

ｍａｒｅ、） （２０） ５Ｘ１０６１０．２［４−３２］　　２４．３［１６−
＞６４］急性毒性を第１および２表の化合物を増量させ
ながら実験室用ｉクスに９口および皮下投与することＫ
よって測定する。

ＬＤ、ｏは動物の５０１１ｉを８日以内に死に至らせた
投与量である。すべての物質は経口投与で４に＃／−以
上のＬＤ、ｏを、そし【皮下投与で２１１１ＩＩＩ以上
のＬＤ、。を有しており、すなわち２９／ｋｌｌの投与
量では死亡した動物はいなかったことであり、それゆえ
に本物質は実際上非−毒性といえる。

本発明の多くの化合物をイングイがでのマウスにおける
実験感染で試験してみた。″イー、コリ（ｗ、ｏｏｘｉ
　）　Ａｒａａ　１１７７５を病原細菌として用いた。

腹腔内感染を細菌の５ｇＩＩムチン懸濁液０．２−でひ
き起こす。これはおよそ１．４　Ｘ　１０’イー。

コリ（ｗ、ｃｏｘｉ　）細菌／マウスに和尚する。ＮＭ
ＲＩ株の雌マウスを１０匹の動物からなる群に分け、２
つの群を未処置とし、他の群には種々の投与量の本発明
のペニシリンで皮下処置をしてＲＤ、。

（動物の５０−が生存した投与量）を測定する。

処置は一興だけ行われる（感染１時間後）。

どちらの場合も観察期間は７日とする。本発明の２つの
代表的ペニシリンで得られたこれらの結果を、テモシリ
ンと比較して、次の第３表に示す８第３表寞 イー、コリ（！ｅ、ｃｏｌｉ）感染 化合物　　　ＥＤδ０　（■／に＃） 人　　　　　　　　　　　　　　　　　４．ＯＢ６．１ この発明の次の目的は人間および動物の両方における感
染疾患の治療に用いられ得る薬剤を提供することである
。

好ましい製剤としては錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、坐剤、液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、軟膏、ゲル、
クリーム、散剤およびシロップ剤がある。一般式Ｉなる
活性物質又は種々の活性物質の混合物を人間又は獣医学
において投与するに１′に５および５００との間、好ま
しくは１０ないし２００〜／体重ゆ７２４時間の投与量
にて、出来るだけいくつかの単一投与量形態にて投与す
るのが有利である。単一投与量は本発明の活性成分を好
ましくはおよそ１から２５０までの量、より詳細には１
０ないし６０ダ／体重ゆ、を含有する。

しかし、被処置患者の状態および体重、疾患の状態およ
び重篤度、製剤“°の形態ならびに投与方法さらには投
与期間もしくは間隔により、上記の投与量からはずれて
もよい。こうしである例では、上記量の活性物質よりも
少く用いるのが適蟲であろうし、また他の例では上記活
性成分の量・よりも多く用いることが必要なこともある
。各場合に要求される活性成分の最適投与量および投与
方法は、技術的に精通しているいずれの者によってもそ
の専門知識から容易に決定され得る。

食品添加物として用いる場合には、新規化合物を通常の
濃度および調製品（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　）として
、食品もしくは食品調製品と又は飲料水と一緒に投与す
ればよい。それによってこれらはグラム−陰性およびグ
ラム−陽性細菌によって引き起こされる感染を予防、治
療および（又は）治癒することができ、またさらに成長
を促進させ、そして食品利用向での改善をもたらすこと
もでき、る。

次の例は本発明を例証するものである８例　　１ ６β−（Ｄ−α−［３−（４−ヒドロキシ−２−ｐ−ス
に７アモイルアニリノ二５−に’す２ジエル）−ウレイ
ド］−ベアｙルアＺノ）−６α−メトキシ−ペニシラン
酸ナトリウム塩 １．９１！（０，００５モル）の６−α−メトキシ−ア
ンピシリン−水和物を１００−ｄの８０ｑＩＩ水性テト
ツヒドロフラン、中に懸濁させ、氷冷しながらトリエチ
ルアンンを添加して溶液とする。５℃で、１．５５ｇの
１−ヒドロ−５−（４−スルファニルアミド）−オキサ
ｆＯ−Ｃ５ｓ　４−　ａ　）−ビリｔシンー２−オン（
０，００５モル）を固形物質として少しづつ添加する。

−をトリエチルア建ン、で７．５に維持する。この混合
物を環境温度で１時間攪拌し、３０ｍの水を加え、かつ
ナト２ヒドロフランを２５℃で減圧下に除去する。水性
溶液を酢酸エチルでｐ）１７．０にて２關洗浄し、次に
氷冷しながら１Ｎ塩酸でｐＨ２，８にする。沈殿物を吸
引ろ取し、かつ乾燥させる。生成物を一モル量の３０ｄ
メタノール中のナト、リクム２−エチルヘキｔ５．ノエ
ートを加えて溶液とし、ナトリウム塩を２０．０＋ａＪ
ジエチルエーテルの添加によって迅速に沈殿させる。

収量！１．８５Ｎのナトリウム塩（５２嗟）；ＩＲスペ
クトｌ’ｌ　　１７６５、１６６０．　１／）００゜１
５４０ＣＩ４−１　； ＮＭＲス’（／トル（ＤＭ８０％ＣＤ、ｏＤ）シにすＪ
ｙ　（ｐｐｍ）　１１、ｏ＋１．２５　（２へ６Ｈ）、
５．４５　（へ３ｇ）、３．９（へ１ＨＸ５．３５　（
ａ、　　ＩＨ）、　５．５　（ｓ、　　ＩＨ）、　７．
２−７．６　（Ｑ　５Ｂλ７．８　（（１，４Ｈ）ｓ　
　８．３　（ｓｔｓ　　１！Ｉ）。

例　　２ ６β−（Ｄ−α−［３−（４−ヒドロキシ−２−（５’
−スルファモイル−２−チェニルメチルア建］）−５−
ぎり電シェル）−ウレイド］−ベンジルアミド）−６α
−メトキシ−ペニシラン酸ナトリウム塩 ９００ダの５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（５’−
スルファモイル−２−チェニルメチルアζノ）−ビリ建
ジン（０，００３４ル）を５０−の無水テトラヒドロフ
ラン中に懸濁させ、５１Ｅｊのトリメチルシリルジエチ
ルアミンを添加後、混合物を環境温度で２’／１時間攪
拌する。

次に３０℃で蒸発乾燥させ、高圧下に３０分間乾燥させ
る。残留物を５０ｍの無水テトラヒドロフラン中に溶か
し、口ないし５′ｃで２５０１の無水テトラヒドロフラ
ン中に２０９のホスゲンを含ｊｒ３．７５ｇｊのホスゲ
ン溶液へこれを添加する。この混合物を環境温度で６０
分間攪拌してからおよそ４０１の容量になるまで３０℃
以下の温度にて蒸発させる（溶液Ｉ）。

１．１４５１１　（３，１きリモル）の６α−メトキシ
ーアｙピシリンーー水和吻を８０ｇｊの８０優水性テト
２ヒドロフラン中に懸濁させ、−億を８．６に調整（ト
リエチルア々ン）すると・、とＫよって溶液とする。溶
液ｌを５ないし１０℃で滴下添加し、−をシリエチルア
ン／の添加によって７．５に保り０混合物を１時間環境
温度で攪拌してから３０ｍ１の水を加え、テトラヒドロ
フランを３０℃で減圧下に除く、１Ａ存する水性溶液を
２Ｍ塩酸でｐｉ−１２，７に調整しく冷却しながら）、
沈殿物を吸引ろ取し、水洗し、かつ乾燥させる。生成吻
をメタノール中に【懸濁させ、かつすＦリクム２−エチ
ルへキナノエートを添加する。ジエチルエーテルを添加
後、１．０３ｇ（ｍ論値の４８参）の題記化合物を無色
粉末の形態にて得るー、 ＩＲスペクトル寡　１７６５、１６６０ｃｍ　　　。

ＮＭＲスペク）ル（ＤＭＩＩＯ＋　ＯＤ、ＯＤ）シグナ
ル（ｐｐｍ）　ｔ　１．０＋１．２５　（２ｈ　６Ｈ＼
６．４６（ａ＝　３Ｈ）−３−９（ａｍ　ＩＨ）％　４
−６５　（ａ＝　２Ｈχ５．４　（ｓ。

ＩＨ）、５．５５　（へ１Ｈ＼７．０５　（１，１Ｈχ
７．４５　（為５＋１Ｈ）、８．１５　（ヘ　ＩＨ）。

次表に掲載した次式の化合物は同様にして製造される。

−Ｏ Ｎ＋＋ 投与薬剤形態の製造 一般式ｌもしくはＩ′なる化合物は通常の製剤たとえば
錠剤、被覆錠剤、カプセル剤もしくはアンプル剤をつく
るのに用いられ得る。成人の単一投与量は通常５０と８
００ダとの間、好ましくは２００ないしｓｏｏＭ９、で
あり、一方一日投与量は１５０と２５００■との間、好
ましくは６００ないし１５００ダ、である。

例　　Ｉ ６β−（Ｄ−α−［３−（４−ヒドロキシ−２−ｐ−ス
ル７アモイルアニリノー５−ピリ建ジュル）−クレイド
］−ベンゾルア電ド）−６α−メトキシ−ペニシラン酸
すＦリクム塩を含む錠剤２時の活性物質、５ｋｇの乳糖
、１．１Ｆのジャガイモデンゾン、０．１ｋｆのステア
リン酸マグネシクウおよび０．１ユのメルクを含む混合
物を常法にて圧縮し、各々２００１１ｇの活性物質を含
む錠剤をつくる。

例　　１ ６β−（Ｄ−α−［３−（４−ヒドロキシ−２−ｐ−ス
ル７アモイルアエリノー５−ビリ建ゾニル）−クレイド
］−ベンシルアミド）−６α−メトキシ−ペニシラン酸
ナトリクム塩を含む被覆錠剤 例１と同様にして圧縮錠剤を製造し、次にこれを常法に
て糖、ジャガイモヂンゾン、タルクおよびトラガカンス
からなる外皮で被覆する。

例　　Ｉ ６β−（Ｄ−α−（３−（４−ヒドロキシ−２−マース
ルファモイルアニリノ−５−−リンジニル）−ウ゛レイ
ド〕−ペンシルアンド）−６α−メトキシ−ペニシラン
酸ナトリクム塩を含むカプセル剤 ５に＃の活性物質を常法にてｆｊ１ｒクチンカプセル中
に充填し、各カプセル剤は５００Ｍｇの活性物質を含有
する。

例　　■ ６β−（Ｄ−α−［３−（４−ヒドロキシ−２−ｐ−ス
ルファモイルアニリノ−５−一り電ジニル）−クレイド
］−ベンＶルア建ド）−６α−メトキシ−ペニシラン酸
すＦリウム塩Ｖ食有する乾燥アンプル剤 無菌状態下に２５１１の活性物質を２００８ｍの注射用
蒸留水中に溶かす。溶液をミリポアフィルタ−（Ｊｉ孔
の大きさ０．２２μ罵、オリボアコーポレーシロン製、
ベッドフォード、ＵＳ人）を通シてろ過する。２．Ｑｓ
ｄ量の溶液を１０００バイアル（１０ＩＩｊ容量）中に
注ぎ、かつ凍結乾燥１行う。

次にバイアルをデム橙とアルｔ＝りムカパーで密封する
。こりして各々２５０Ｉｖの活性物質を含有するバイア
ル（５人）を得る。

注射用生理食塩水をアンプル中に総計２．ロー注ぎ、ア
ンプルを密封する。こうしてアンプル（ＳＢ）を得る。

アンプルＣＩＴＥ）中の生理食塩水をバイアルＣ４Ａ）
中に注ぎ、こうして静脈投与に適した注射製剤を製造す
る。

注射用蒸留水をバイアルＣ６人）中に総計２０ｄ量注ぎ
、この溶液を注射用５−グルー−ス溶液（２５（１ｗｊ
）中に溶かす、こうして持続注入用溶液を製造する。

一種もしくは二種以上の式ｌなる他の活性物質又はこれ
ら化合物の生理学上相客れる塩を含有する錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤およびアンプル剤は同様にして得られ得
る。

同様に１活性酸分として６β−（Ｄ−α−〔３−（４−
ヒドロキシ−２−ｐ−スルファモイルアニリノ−５−ぎ
りンジニル）−クレイド〕−ベンジルア々ド）−６α−
メトキシ−ペニシラン酸ナトリウム塩を含有する乾燥ア
ンプルが製造され得る・ 代塩人浅村　皓 外４名 第１頁の続き ０発　明　者　ロラント・マイニル ドイツ連邦共和国ビベラツハ１ ホテルスフウィング・ストラー セ３９ ０発　明　者　ヴオルフガング・ルータ−ドイツ連邦共
和国ラウベルトシ ャウゼン・ネルケンベグ１０ ０発　明　者　ウベ・レフスネル ドイツ連邦共和国ウメンドルフ ・パノラマストラーセ１２ ０発　明　者　ハンス・ゴエス ドイツ連邦共和国ビベラツハｌ オペレル・ビュール６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 ［式中Ａ　ハフェニル、ｐ−ヒドロ中ジフェニル、２−
   もしくは６−チェニル基を表わし、東はシクロプロピル
   基又は一般式 ％式％ （式中Ｒ１は場合によっては炭素原子２．３もしくは４
   にてヒドロキシ基によって置換寄れてい−てもよ埴１な
   いし４個の炭素！子を有する分校状もしくは非分校状脂
   肪族炭化水素基：場合によってはヒドロキシ基によつ【
   置換されていて４よい３ないし６個の炭素原子を有する
   シクロアルキル基；又は場合に１つ【はにド冨キシ、メ
   チルスルフィニル、メチルスル中エルモ、シ＜はアン、
   ノスルホニル基によって置換されていてもよい３−Ｖ！
   リジル、２−フリルメチル、２−チェニルメチル、３−
   イ建／ｆリルメチル、２−チアゾリルメチルもしくは３
   −ｆ：リジルメチル基を表わす） なる基、又は一般式 （式中ｎは０もしくは１を表わし、Ｒ寓およびＲ，は同
   一でへ又は異っていてもよく水素原子、ヒドロキシ、ア
   セチルアミノ、アンノカルＩエルアしハニト曹、アミノ
   カルざニル、シアノ、メチルスルフィニル、メチルスル
   ホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、
   ア建ノカルｌニルメチレンア電ノスルホニル、・２’−
   ヒト！２中シエチルアにノスルホニル、シアノアミノス
   ルホニル、ア建ノカルボニルア電ノスルホニル、アセチ
   ルアミノスルホニル、メチルスルホニルア建ノスルホニ
   ル又はアセチルヒドラジノスルホニル基を表わしてよい
   ） なる基、又は一般式 （式中１は２．５もしくは４を表わす）なる基、又は式 なる基を表わす〕 なる新規６α−メトキシ−ペニシリンおよびその無機も
   しくは有機塩基との塩。 （２）　　Ｒカアーア電ノスルホニルアニリノ、ｐ−メ
   チルスルフィニルアニリノ、ｐ−メチルスルホニルアニ
   リノ、鳳−ヒドロキシ−ｐ−ア々ノスルホエルアニリノ
   、ｐ−ア電ノヵルポエルメテレンア電ノスルホニルアニ
   リノ５ｙｐ−Ｃ４’ｅ５’−ジヒドローイ電ｊｌｌＰｆ
   −ルー２−イル）−７電ノスルホエルアエリノ、シー（
   、ｓ’、４′、ｓ’、６′−テ）ラヒドローンり電ジン
   ー２−イル）−アミノスルホニル−アニリノ、ｐ　−（
   ４’　＃　ｓ’　＃　ｂ’　ｅ　ｙ’−テ）ツヒドＥｌ
   −１，３−ゾアゼビンー２−イル）−アミノスルホニル
   −アニリノ、ｐ　−（４’　ｅ　ｓ’−ジヒドロ−チア
   ゾール−２−イル）−アミノスルホニル−アニリノ、ｐ
   −ヒドロキシベンゾルアイノ、ｐ−アミノスルホニルベ
   ンジルアミノ、イソゾロビルアミノ、４′−ヒドロキシ
   シクロへキジルアしム５′−アミノスルホニルー２−チ
   ェニルメチルア電ノ。 ２′−７リルメチルア電ノ、３′−ピ、リシルメチルア
   電ノもしくは４′−ヒト四キシー３′−ビリジルア建ノ
   基を表わし、そして人が特許請求の範囲第１項の定義と
   同じであることを特徴とする特許請求の範囲第１項の一
   般式Ｉもしくは１′なる新規６α−メトキシ−ペニシリ
   ンおよびその無機もしくは有機塩基との塩。 （３）　　それらがｐｍｉｊ配置にあることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１および２項の−、般式ｌもしくは
   ｌ′なる新規６α−メトキシ−ペニシリン・（４）６β
   −（Ｄ−α−［３−（４−ヒドロキシ−２−１）　−（
   ４’　＃　５’　、　６’−’テトラヒＦロー１．５−
   ジアゼピン−１−イル）−アギノスルホニルアニリノー
   ５−ビリ（Ｖエル）−ｐレイド］　−ｐ−ヒドロキシ−
   ぺ／シルアミド）−６α−メトキシ−ペニシラン酸およ
   びそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項の化合
   物φ （５）　６β−（Ｄ−α−［３−（４−にドロキシ−２
   −１１−スルフアモイルーアエリノー５−Ｖ！すミゾニ
   ル）−ウレイＦ］−）−ヒドロキシーンジルア（ド）−
   ６α−メトキシ−ペニシラン酸およびそのす）９りム塩
   である特許請求の範囲第１項の化合物。。 （６）一種もしくは二種以上の特許請求の範囲第１ない
   し５項の活性物質を、一般な担体および（又は）賦形剤
   と一緒に包含することを特徴とする薬剤組成物。 （７）　　一般式 又は Ｒ 〔式中Ａはフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、２−も
   しくは３−チェニル基を表わし、頁はシクロプロぜル基
   、又は−ｆｆ式 ％式％ （式中Ｒ１は場合によっては炭素原子２．３もしくは４
   にてヒドロキシ基によって置換されてい【もよい１ない
   し４個の炭素原子を有する分枝状もしくは分校状でない
   脂肪族炭化水素基、場合によってはヒドロキシ基によっ
   て置換されていて４よい３ないし６個の炭素原子を有す
   るシクロアルキル基；又は場合によってはヒドロキシ、
   メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはアミノ
   スルホニル基によって置換されていてもよい６−ピリジ
   ル、２−フリルメチル、２−チェニルメチル、５−イ１
   ＪＰｆリルメチル、２−チアゾ“リルメチルもしくは３
   −ビリジルーメチル基を表わす） なる基、又は一般式 （式中ｎは０もしくは１を表わし、Ｒ１およびＲｊは同
   一でも又は異っていてもよく、水素原子、ヒドロキシ、
   アセチルア建）、アミノカルざニルアしハニトロ、アミ
   ノカルざニル、シフ／、／チルスルフィニル、メチルス
   ルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル
   、アミノカルボニルメチレンアミノスルホニル、２−ヒ
   ドロキシフェルア（／スルホニル、シアノアミノスルホ
   ニル、アＺノカルｌニルア建ノスルホニル、アセチルア
   ミノスルホニル、メチルスルホニルアミノスルホニルも
   しくはアセチルヒドラジノ−スルホ二ル基を表わしても
   よい）なる基、又は一般式 （式中ｍは２．６もしくは４を表ｉす）なる基、又は式 なる基を表わす〕 なる新規６α−メト中シーイニシリンおよびその無１１
   ４ｕ＜は有ＩＩＩ塙基との塩の製造において、一般武襲 υ　　　　　　　　　　　　　ＣＵυＨ（式中入は上記
   の定義と同じである） なる化合物を、場合によっては反応混合物中に製造され
   る一般式 （式中Ｒは上記の定義と同じであり、農は−ＮＯＯ基又
   はＮＢＣＯＯＨ基の反応性誘導体、たとえば−１ＪＨＯ
   ＯＯ組−ＮＨＯＯＢｒもしくは−ＮＨ−Ｃｏｏ（）Ｎｏ
   、　ｊ　ｌｋ　ａ　ｂす）なるビリソ／Ｉｓ４体と、又
   は一般式■（但しＢは一部が第一の、そして一部が第二
   の上記定義と同じである） なるビリシンの混ｄＩ物と、溶媒中で２．０と９．０と
   の間の−で−２０と＋５０との間の温度にて反応させ、
   そして、所望ならば、こうして得られた一般式■又は■
   ′なる化合物を次に生理学上相客れるその無機もしく畔
   有機塩基との塩に変換させることを特徴とするその製造
   方法。 （８）一般式■なる化合物又はギの無機もしくは有機塩
   基との塩の一つを一般式■なる化合物と、ａ）水中又は
   水と混和し得る溶媒中にて水の存在下に６．５ないし８
   ．０メー範囲にて、又はｂ）無水溶媒中にて、又は Ｃ）水および水と混和１し得る溶媒との混合物中にて６
   ．５と８．０との間の一範囲にて反応させるか、又はカ
   ルボキシル基中の水素原子、をシリル基もしくは容易に
   切り離される他の保護基によって置換した一般式■なる
   化合物を、一般式■なる化合物とヒドロキシル基をもた
   ない無水溶媒もしくは非プロトン性溶媒中にて、場合に
   よっては塩基の存在下でもよく、反応させることを特徴
   とする特許請求の範囲第７項の方法。