FI56840C - Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriska aemnen anvaendbara 6-(2-fenyl-2-(amidino- och imidoylamino-alkanoylamino)acetamido)penicillansyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriska aemnen anvaendbara 6-(2-fenyl-2-(amidino- och imidoylamino-alkanoylamino)acetamido)penicillansyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI56840C FI56840C FI2405/73A FI240573A FI56840C FI 56840 C FI56840 C FI 56840C FI 2405/73 A FI2405/73 A FI 2405/73A FI 240573 A FI240573 A FI 240573A FI 56840 C FI56840 C FI 56840C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- acetamido
- amidino
- imidoylamino
- triethylamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I- ^r-\ ,-, ...v KUULUTUSJULKAISU rrn** (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 56840 C (45) Pc1 'r.tti f’y ini;>.· ty 13 :.1 ^ (51) Kv.ik.*/int.ci.· c 07 D 499/68 ?U05/7^ SUOMI — FINLAND (21) Pttenttlhekemui — P»tenttn»5knlng (22) Haksmlipiivi — Ansöknlngidsi 31 · 07 · 7 3 ^ ^ (23) Alkuptlvl—Glltighetsdag 31 · 07.7 3 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentlig 03.02.7¾
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nihtivikeipwon f, kuul.julksl.un pvm.- .. 10_0
Patent- och registerstyreisen ' Amöktn utiagd och uti.skriftsn publicerad di. id. l y (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 02.08.72 USA(US) 277061; (71) Pfizer Inc., 235 East l+2nd Street, New York 17, N.Y.,USA(US) (72) Ernest Seiichi Hamanaka, Groton, Conn., John Gerritt Stam,
Lyme, Conn., USA(US) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä antibakteerisina aineina käytettävien 6-/2-fenyyli-2-(amidino-ja imidoyyliamino-alkanoyyliamino)asetamidq/penisillaanihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom antibakteriska ämnen användbara 6-/2-fenyl-2-(amidino- och imidoylamino-alkanoylamino)-acetamido_/-penicillansyror Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antibakteerisina aineina käytettävien kaavan ♦ / X -CHCONH^ v-/CH_
\=J NH Ί-1 TcH
c=0 N ^ COgH
(CHp) 1 2 n
Z
2 56840 mukaisten 6-/2-fenyyli-2-(amidino- ja imidoyyliamino-alkanoyyli- amino)asetamidq7penisillaanihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on XC-NH- tai y-
V H2N
n on 1 tai 2, ja on pyridyyli tai fenyyli, jossa on substituenttina fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, 3,^-dikloori tai 3,5-dikloori.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan V 'y—CHCONHn. / S CH3
\=y NH I CH3 II
/--N-S:o2h mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan
Z-(CH_) -CO-X III
ά n mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on -OH tai -Cl, yhdisteen läsnäollessa, joka sitoo muodostuneen HX:n, ja haluttaessa muodostetaan saadun yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola. Penisilliineillä on yleinen kaava
O
" 1 R-C-NH
"f—r 1¾
?—ko2H
Penisilliinien farmakodynaamiset ominaisuudet ja antibioottinen vaikutus-spektri riippuvat suuressa määrin ryhmän R luonteesta. Yleisimmin käytettyjä penisilliinejä ovat ne, joissa ryhmä R on bentsyyli-, fenoksimetyyli- tai «d-fenoksi-etyyliryhmä. Vaikka nämä hyvin tunnetut analogit vaikuttavat erittäin voimakkaasti gram-positiivisia mikro-organismeja vastaan, niin niiden aktiivisuus gram-nega-tiivisiä mikro-organismeja vastaan on rajoitettu. Näin ollen penisilliinit, jotka vastustavat gram-negatiivisten bakteerien, esim. E.coli-, Pseudomonas- tai Klebsiella-lajien kasvua, ovat arvokkaita lääkkeitä.
3 56840
Viimeaikaiset pyrkimykset parantaa penisilliinien aktiivisuusaluetta ovat johtaneet useiden uusien aineiden synteesiin, oi-karboksibentsyylipenisilliinillä (US-patenttijulkaisu 3 lU2 673), joka on laajaspektrinen antibiootti, ilmoitetaan olevan suurempi teho gram-negatiivisia bakteereja vastaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa hoidossa, mutta rajoitettua käyttöä oraalisessa hoidossa, oi-amino-aryylimetyylipenisilliinit ja läheiset yhdisteet (US-patenttijulkaisut 2 985 6^8, 3 1U0 282, 3 373 156, 3 308 023 ja 3 3^2 677) ovat tunnettuja, mutta niillä on rajoitettu aktiivisuusalue tiettyjä gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan.
Sekä gram-negatiivista että gram-positiivista aktiivisuutta väitetään olevan 6-ureidopenisillaanihappojohdannaisilla US-patenttijulkaisuissa 3 180 863, 3 120 512 ja 3 118 877 ja ot-ureidopenisilliineillä US-patenttijulkaisussa 3 352 851. Aktiivisuutta gram-negatiivisia bakteereja, erityisesti Pseudomonas-sukuun kuuluvia vastaan väitetään olevan ofc-karbamoyyliureidopenisilliineillä (US-patenttijulkaisu 3 ^83 118) ja cfc-alkoksikarbonyyliureidopenisilliineillä (US-patenttijulkaisu 3 1+81 992). Aivan viimeaikoina on ot-guanyyliureidopenisilliinien (US-patenttijulkaisu 3 579 501) ja ot-imidoyyliureidopenisilliinien (US-patenttijulkaisu 3 63^ U05) ilmoitettu olevan hyödyllisiä tarttuvia tauteja, erityisesti Pseudomonas-suvun aiheuttamia tauteja vastaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa penisilliineissä penisilliinisivuketjun •t-hiiliatomi, johon amidino- tai imidoyyliaminoalkanoyyliamino-osa on kiinnittynyt, on asymmetrinen hiiliatomi, joka tekee mahdolliseksi kahden optisesti aktiivisen isomeerin, D- ja L-diastereoisomeerin, samoin kuin rasemaatin, DL-muodon olemassaolon. Aikaisempien havaintojen mukaisesti, jotka koskevat tällaisten penisilliinien aktiivisuutta, joilla on asymmetrisiä ed-hiiliatomeja, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on D-konfiguraatio, aktiivisempia kuin L-konfiguraation omaavat yhdisteet, ja ne ovat siten suositeltavia yhdisteitä, vaikka näiden yhdisteiden L- ja DL-muotojen katsotaan myös kuuluvan tämän keksinnön piiriin.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetasui saattamalla oi-aminobentsyylipenisilliini tai sen suola reagoimaan reaktion suhteen kanssa inertissä, aproottisessa liuottimessa happoa sitovan aineen, kuten tertiäärisen amiinin läsnäollessa -30-0°C:ssa. Yleensä on edullista käyttää jopa 100-200 %:n happokloridiylimäärää. Näissä olosuhteissa on tarpeen lisätä riittävä määrä tertiääristä amiinia, mieluummin trietyyliamiinia happokloridin kloorivedyn samoin kuin sen kloorivedyn neutraloimiseksi, joka syntyy happokloridin vaikuttaessa penisilliinin ot-aminoryhmään.
11 5 G Θ4 O
Reaktiolle inertin liuottimen, joka muodostaa sanotun reaktioseoksen neste-faasin, tulee olla sellainen, joka ei reagoi havaittavassa määrin enempää sanotun reaktion reagenssien kuin tuotteenkaan kanssa. Suositeltavien liuottimien tulee olla vedettömiä, aproottisia, polaarisia liuottimia, kuten dimetyyliformamidi tai heksametyylifosforamidi.
Vaikka reagenssien yhteensaattaminen suoritetaan aluksi jäähaudelämpötilassa, on usein sivutuotteiden esiintymisen vähentämiseksi toivottavaa antaa reaktio-seoksen muutaman minuutin sekoituksen jälkeen lämmetä huoneen lämpötilaan, kunnes reaktio on päättynyt tai lähes päättynyt. Reaktioaika, joka vaihtelee riippuen lämpötilasta ja lähtöreagenssien väkevyydestä ja luontaisesta reaktiokyvystä, on tavallisesti 0,5-12 tuntia.
Yllä mainitun reaktion päätyttyä mahdolliset liukenemattomat aineet suodatetaan ja tuote saostetaan lisäämällä suodos suureen määrään dietyylieetteriä tai johonkin muuhun liuottimeen, johon tuote ei liukene. Epäpuhdas tuote eristetään suodattamalla imua käyttäen ja kuivaamalla. Epäpuhtaan tuotteen metyleeni-kloridisuspensiosta poistetaan lähtöaineena käytetty «t-aminobentsyylipenisilliini hivenmääristä lisäämällä pieni määrä trietyyliamiinia, joka muuttaa lähtöaine-penisilliinin metyleenikloridiin liukenevaksi trietyyliamiinisuolaksi. Puhdas tuote suodatetaan ja kuivataan tämän jälkeen.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät lähtöaineet on helppo valmistaa alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä, ot-aminobentsyylipenisilliinit ovat tunnettuja ja niitä ovat kuvanneet US-patenttijulkaisuissa 2 985 6k8 ja 3 3b2 6JJ ja Long et. ai., J. Chem. Soc., 1920 (1971), kun taas happokloridien hydrokloridit on helppo syntetisoida vastaavista hapoista käyttäen tionyyliklo-ridia tai fosforipentakloridia. Vastaavat hapot valmistetaan puolestaan alaan perehtyneiden hyvin tuntemilla synteesimenetelmillä. Huomionarvoisia tässä mielessä ovat valmisteet, joita ovat esittäneet Ried, et. ai., Ann., 661, 76 (1963)s Ried et. ai., Chem. Ber., 95, 728 (1962), McElvain, et. ai., J. Am. Chem. Soc., 71, ^0 (19^+9), Bauer, et. ai., J. Org. Chem., 27, ^382 (1962) ja Cardellini, et. ai., Ann. Chim. (Rooma) 58, 183, 1199 (1958).
Keksinnön mukaisesti valmistetut happamet yhdisteet muodostavat emästen kanssa suoloja. Happomuodossa oleva yhdiste muutetaan suolaksi antamalla hapon ja sopivan emäksen reagoida vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa. Sopivia emäksisiä reagensseja käytettäviksi suolojen valmistuksessa ovat esimerkiksi orgaaniset amiinit, ammoniakki, alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -bikarbo-naatit, -hydridit ja -alkoksidit sekä maa-alkalimetallihydroksidit, -hydridit, 5 56840 -alkoksidit ja -karbonaatit. Tällaisia emäksiä edustavat ammoniakki, primaariset amiinit, kuten n-propyyliemiini, n-butyyliamiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, p-toluidiini, etyyliamiini, oktyyliamiini, sekundaariset amiinit, kuten disykloheksyyliamiini ja tertiääriset amiinit, kuten dietyylianiliini, N-metyylipyrrolidiini, N-metyylimorfoliini ja 1,5-diatsobisyklo-(U,3,0)-5~noneeni; natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ammoniumhydroksidi, natriumetoksidi, kalium-metoksidi, magnesiumhydroksidi, kalsiumhydridi ja bariumhydroksidi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat amidino- ja imido-yyliamino-osien ansiosta riittävän emäksisiä muodostaakseen happoadditiosuoloja; myös niiden, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen katsotaan myös kuuluvan tämän keksinnön piiriin.
Käytettäessä hyväksi niiden keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kemoterapeuttista aktiivisuutta, jotka muodostavat emäksisiä suoloja, on luonnollisesti suositeltavaa käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Vaikka liukenemattomuus veteen, suuri myrkyllisyys tai kiteisen luonteen puuttuminen voi tehdä jotkut suolalajit sopimattomiksi tai vähemmän toivottaviksi käytettäväksi sellaisenaan määrättyyn farmaseuttiseen käyttöön, veteen liukenemattomat tai myrkylliset suolat voidaan muuttaa vastaaviksi hapoiksi hajottamalla suolat yllä kuvatulla tavalla, tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa miksi tahansa halutuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emäksiseksi suolaksi. Suositeltavia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat natrium-, alumiini-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammoin'nm- ja substituoidut ammoniumsuolat, esim. prokaiini, dibentsyyli-amiini, N,N-bis(dehydroabietyyli)etyleenidiamiini, 1-efenamiini, N-etyylipiperi-diini, N-bentsyyli-ji-fenetyyliamiini, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiini, trietyyli-amiini sekä suolat muiden amiinien kanssa, joita on käytetty muodostamaan suoloja bentsyylipenisilliinin kanssa.
Tässä kuvatuilla useilla penisilliineillä on in vitro aktiivisuutta monia erilaisia mikro-organismeja vastaan mukaanluettuna sekä gram-positiiviset että gram-negatiiviset bakteerit. Niiden hyödyllinen aktiivisuus voidaan helposti osoittaa in vitro kokeissa erilaisia organismeja vastaan aivosydän-infuusio väliaineessa tavallisella kaksinkertaisella sarjalaimennustekniikalla. Tässä kuvattujen yhdisteiden in vitro aktiivisuus tekee ne hyödyllisiksi paikalliskäyttöön voiteiden, salvojen yms. muodossa tai esim. potilashuonetarvikkeiden sterilointiin.
Nämä uudet penisilliinit ovat myös tehokkaita bakteereja tappavia aineita in vivo eläimillä ihminen mukaanluettuna, ei ainoastaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa hoidossa, vasua myös oraalisessa hoidossa.
6 56840
On selvää, että lääkäri viime kädessä määrää annoksen, joka on sopivin kullekin yksityiselle henkilölle ja se vaihtelee kyseisen potilaan iän, painon ja reaktioiden mukaan kuin myös oireiden luonteen ja määrän, hoidettavan bakteeritartunnan luonteen ja kulloinkin annettavan aineen farmakodynaamisten ominaisuuksien mukaan. Usein havaitaan, että kun valmistetta annetaan suun kautta, tarvitaan suurempia määriä aktiivista ainetta saman tason aikaansaamiseen, jonka pieni määrä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuna tuottaa.
Ottaen täysin huomioon edellä olevat tekijät katsotaan, että tehokas päivittäinen oraalinen annos tämän keksinnön yhdisteitä ihmisille, joka on n.
10-100 mg/kg päivässä suositeltavan alueen ollessa 50-75 mg/kg päivässä yhtenä tai jaettuina annoksina, ja ruoansulatuskanavan ulkopuolinen annos, joka on 25-100 mg/kg päivässä suositeltavan alueen ollessa n. 20-75 mg/kg päivässä, lievittää tehokkaasti tartuntaoireita. Nämä arvot ovat kuvaavia ja saattaa luonnollisesti esiintyä yksittäistapauksia, joissa suurempia tai pienempiä annosalueita suositellaan.
Kuten edellä on mainittu ovat tämän keksinnön penisilliinit laajavaikut-teisia antibiootteja, jotka vastustavat päinvastoin kuin monet penisilliiniana-logit erittäin voimakkaasti gram-negatiivisia mikro-organismeja, erityisesti E. coli-, Pseudomonas- ja Klebsiella-lajeja. Edelleen ne osoittautuvat olevan vastustuskykyisempiä kuin useimmat penisilliinit penisillinaasin hajottavalle vaikutukselle, joka on tiettyjen bakteerien tuottama entsyymi, joka hajoittaa penisilliinin inaktiiviseksi penisillaanihapoksi.
Useiden tämän keksinnön yhdisteiden mikrobeja vastustavat vaikutusalueet esitetään seuraavissa taulukoissa. Taulukossa I verrataan 6-(D-2-fenyyli-2-(ami-dinopropionamido)asetamido)penisillaanihapon (PAP) ominaisuuksia in vitro ampi-silliiniin (AMP) ja karbenisilliiniin (CAE). Kokeet suoritettiin standardiolo-suhteissa, joissa koemateriaalin eri väkevyyksiä sisältävään ravintoliuokseen ympättiin kutakin esitettyä organismia ja minimiestoväkevyys (MIC) määritettiin.
Taulukko I
In vitro vertailutulokset PAP-, AMP- ja CAR-yhdisteille (MIC; ^ig/ml)
Organismi PAP AMP CAR
E. coli 51 A 266 1,56 3,12 3,12 E. coli 51 A 002 200 200 200
Ps. aeruginosa 52 A 490 1,56 0,78 0,6
Ps. aeruginosa 52 A 10U 12,5 200 50
Ps. aeruginosa 52 A 173 0,78 38 75
Kleb. pneumoniae 53 A 009 25 100 200
Kleb. pneumoniae 53 A 015 >200 250 >200 A. aerogenes 55 A 002 100 100 25 A. aerogenes 55 A 004 6,25 5 50
Ser. marcescens 63 A 001 3,12 200 25 (j atkuu) 7 56840
Organismi PAP AMP CAR
P. mirabilis 57 C 015 6,25 1,56 1,25 P. vulgaris 57 A 059 1,56 6 12,5 S. aureus --- 0,09 1,56
Taulukossa II esitetään in vivo koetulokset kolmelle taulukkoon I sisältyvälle yhdisteelle useita koetartuntoja vastaan hiirillä.
Arvot {% eloonjääneitä) saadaan standardiolosuhteissa, jotka alaan perehtyneet tuntevat. E. coli-organismin kohdalla koeyhdiste annetaan tartutetuille hiirille moninkertaisena annostussarjana, jossa ensimmäinen annos annetaan 0,5 tuntia tartunnan jälkeen ja toistetaan neljä ja kaksikymmentäneljä tuntia myöhemmin.
Taulukko II
Suojaus-%XX
Organismi Antotapa Annos (mg/kg) PAP AMP CAR
E. coli 51 A 266 PO 200 30 90 70 50 20 80 10 E. coli 51 A 266 SC 200 80 90 90 50 80 80 90 5C ) PO = suun kautta; SC = ihonalainen antotapa % eloonjääneitä.
Taulukossa III esitetään lisää in vitro koetuloksia kaavan I mukaisille yhdisteille.
8 56840 m _ »h ?CVI _ a /-\ VO Ον Ον Ον ΙΛ PJ Η aa#/' ia roro rocvi1- ο^· -0-0-Β5 —O—<V Β5 « * * . »«»«Μ \ι // >-ο ο ο ο ο ι o νο m I ο 3 ο V Ά ο I V I -3 α ρ
Μ ,_f S
O CVi a /=\ ον IA 00 CVI Ον Ον Ον Ov vo. Ον >) il W W il / \ ro ia cm t— «-roro ro ro la ro <3 -o - o *a - o—tv Λ * * - * «»«««««.s ff O OJ VO O O ΓΟΟΟ OO'-O o S3 Sj « O OJ ta /- V Ov IA CVJ VO IA CVJ Ov -rt
Il K K II / \ tn (O (VI IA -La on - in 3 -O - O -R -Ö“<v />-W * * * * " » * A,3
>Λ // oo vo ia cm iAcn«-vo nirsofl \_7 o CM - CM CM .H
9 *S*. ~ ¥ /=^ VO ΙΛ CM CM CM ΓΜ CM CO
Il Ϊ K II / \ IA CM IA r-r-«- r-r-tw* O -O - O - R - O—(k Λ—pl·, A A A A « «»Ο* Λ) b Vv >7 *“ o vo ia cm lAonm ro r> no o pc ä •p . _7 o cm *- cm Sk
t a ►. . n w V
ro ro CM I O CVJ 55 /==\ ao . CVJ (VI LA CVI CVI Ov O
C ECtOO II M K II / \ H E- IA IA — — (VJ — — CO a •H O O O -U - O -Ä -O—(v Λ—O « - » ..« .».g
_ \/ / \s /r ° § 2! & 2* g ro m vo ro ro o (M
"ä / { a _ oo· vo ai oo ι H ^ « f aw a f ^ “5 ^ “i “5 “i *1 8
m3 \ -0-CJ-a-0-(v /)—G O O IA O O 0>-r0 CVI Oj CVI O I
\_ _ · VV // O (VJ O IA IA — — —
O - a V_V (VI — H
.Sd (0 1 £ H * H ? V - 3 (LI a / «) di O (VI a /-\ Ov VO ia Ov vo vo O Ovia
En icd _. II aa# / \ H ro ia cvj ro ia ia ia — o > / -Ö " O - a ” O-\\ Λ—O * ΛΛΛΛΛΛΛ .r)
O V O 'A // OOIAO — VOO---LAO
O a V_J O (VI IA (VI » in a (vj tri dia Ö A . ä g a a o o» •h o - a - m _ a \_ IA IA Ov o» ci o (vi a /zrrv (VJ ia ia ia la <vj ro +j h I il a a n / \ * * * * · * * to S yV -o-o-a-o—(v Λ voo cm ia o o oj oj oi -o o o m / NS VV // O - CVI ©O--- o Ό Π 1 \L·-/ w (VJ OJ (V Λ I l λα s d Λ a f m Q CM a /-: \ VO (VJ (A (VI IA OV 3 a a a n / \ ia ia — cvi — cvi l — .p »o — o -a — o—ι. y) « · » * · * * o \V // — o (vj o o orovo ro >o o o a \_y o — ia ia o la 3 «— cm 3 • +> ·
?(Ί VO
a m ia oj cg a VO VO (VJ IA CVI .o CVI CO t— « aa ✓ IA IA — CVJ — IA — t— N — »U — O “O · CU * ΛΛ " — — — — ny
a — O ·- ro IA O O VO O r- (η o J U
W o cvi o o ro o (VJ CVJ r-
Λ 0) VO
CVI J- IA 01 (VJ
O O ·- Ον Φ <c O O O LA W r- . . σ la ä ia < < o o 3
VO (VI 5¾ «COÖflJ
•H VO O ÖallAIALat— SrH
SCVJOd «ί ·Η ·<Η IA IA 0 LA t— c MH
M 100)0(3 OJ LA a) cd •H-d<Co ο o o uuifj ίο >-λο
§0 a g g ω O) en -hioo-ihU
«- >- ·Η ·Η O 3 ÖOO) Μ Ή +>3
WLAIAM bO 0) Φ VV V ·Η U ia +JX
U PO (3-3- (! Ov C la K5 n cd ^ fl I
Ο-Η-Ηΐ-ιΟνΙίΟΛΟΑ’-ΟΟβΟ CJ to 01 4) .H
IHH<UJ-4)^ O O Lv M ÄO U rl U +1 H
O O O a) o) «JO
U U O < B?«J Pi u a · > a» ai k ι •ri · · m cvj u cvi m ro rH m · .«οο · . . m · s w w aiAa<iA!xjiAaLA«< << en vo a a en aa 9 56840
Taulukossa IV esitetään in vivo vertailutulokset taulukon III kolmelle yhdisteelle E. coli-tartuntoja vastaan hiirillä.
Eloonjääneiden prosenttilukuna ilmoitetut tulokset saadaan standardiolo-suhteissa, jotka ovat alaan perehtyneille tuttuja. Koeyhdistettä annetaan tartutetuille hiirille moninkertaisena annostussarjana, jossa ensimmäinen annos annetaan 0,5 tuntia tartunnan jälkeen ja toistetaan neljä ja kaksikymmentäneljä tuntia myöhemmin.
Taulukko IV
Y
Organismi Antotapa Annos (mg/kg)
K ?H2 H
NH NH NH
C=NH C=NH C=NH
000 F Cl Br E. coli 51 A 266 PO 200 10 0 0 50 0 0 0 25 10 0 10 E. coli 51 A 266 SC 200 90 JO 90 50 70 60 60 25 50 50 50
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 6-(D-2-fenyyli-2-(amidinoasetamido)asetamido)penisillaanihappo 10 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia lisätään huoneenlämpötilassa ja typpi- s· kehässä 810 mg (6 mmol) p-nitrofenolla, 1,2k g (6 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 8,30 mg (6 mmol) amidinoetikkahappohydrokloridia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia. D-ct-aminobentsyylipenisilliinin trietyyliamiinisuolaa (1,8 g, U mmol) lisätään keltaiseen suspensioon ja seosta sekoitetaan yli yön ympäristön lämpötilassa. Kiinteät aineet suodatetaan ja kirkas suodos kaadetaan 200 ml:aan dietyyli-eetteriä. Saostunut keltainen tuote suodatetaan ja suspendoidaan 100 ml:aan metyleenikloridia, johon on lisätty 2 ml trietyyliamiinia. Kun seosta on sekoitettu 1 tunti, puhdistettu tuote suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, 910 mg (52,5 #:n saanto).
10 56840
Infrapunaspektrin piikit (^un; KBr): 3,0 (b), 3,*+, 5,6, 6,0, 6,25, 6,6, 6,85, 7,15, 7,·k, 8,1 ja 8,85.
Ydinmagneettisen resonanssispektrin piikit (ppm; DMSO-Dg): 1,l*8(d,6H), 3,95(s, 2H), U,0U(1H), 5,2-5,8(c,3H), 7,36(7H) ja 8-9 (b, 3H).
Esimerkki 2 6-(D-2-fen.yyli-2-(3-amidinopropionamido)asetamido)peniBillaanihappo
Suspensioon, jossa on 1,35 g (3 mmol) D-ec-aminobentsyylipenisilliinin tri-etyyliamiinisuolaa 15 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään typpikehässä 0,63 ml (it,5 mmol) trietyyliamiinia, ja seos jäähdytetään jäähauteessa 0°C:seen. 3-amidino-propionyylikloridihydrokloridia (770 mg, it,5 mmol) lisätään ja seosta sekoitetaan 15 min. 0°C:ssa ja vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seos jäähdytetään sitten 0°C:seen ja siihen lisätään vielä 237 mg (1,5 mmol) ko. happokloridin hydroklo-ridia ja 0,21 ml (1,5 mmol) trietyyliamiinia, ja reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kiinteät aineet suodatetaan ja suodos lisätään sekoittaen tipoittain 200 ml:aan dietyylieetteriä. Epäpuhdas, kuivattu tuote, jota on 1,2 g, suspendoidaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja sitä käsitellään 1 ml:lla trietyyliamiinia. Kun seosta on sekoitettu 30 min., puhdistettu tuote suodatetaan ja kuivataan alipaineessa, 6Uo mg (Uj,l* %·.η saanto).
Infrapunaspektrin piikit (^pm; KBr): 3,0(b), 3,35, 5,6, 6,0, 6,2, 6,6, 6,85, 7,15, 7,65, 8,0, 8,15 ja 8,85.
Ydinmagneettisen resonanssispektrin piikit (ppm; DMSO-Dg): 1,5 (d,6H), 2,55(b,4H), l+,0(s,1H), 5,2U-5,85(c,3H), 7,1* (7H) ja 9,0 (b,3H).
Esimerkki 3 6-(D-2-fenyyli-2-(p-kloorifenyyliformimidoyyliaminoasetamido)asetamido)-penisillaanihappo
Seokseen, jossa on 13,5 g (0,03 mol) D-ef-aminobentsyylipenisilliinin tri-etyyliamiinisuolaa ja 3 g (0,03 mol) trietyyliamiinia 2U0 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia jäähdytettynä -30°C:een, lisätään U,0 g (0,015 mol) p-kloorifenyyli-formimidoyyliaminoasetyylikloridihydrokloridia. Kun seosta on sekoitettu kylmässä l»5 min., lisätään vielä U,0 g (0,015 mol) ko. happokloridia, minkä jälkeen 1*5 min. kuluttua lisätään 3 g (0,03 mol) trietyyliamiinia. Vuorottaisia lisäyksiä jatketaan 1*5 min. väliajoin kunnes 16,0 g (0,06 mol) happokloridia ja 9,09 g (0,09 mol) trietyyliamiinia on lisätty penisilliinisuolaan. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, se suodatetaan ja suodos kaadetaan 2,5 1:aan kloroformia.
Saatu sakka suodatetaan, pestään peräkkäin kloroformilla ja eetterillä ja kuivataan tyhjössä. Epäpuhdas tuote liuotetaan sitten 50 ml:aan dimetyyliformamidia,
5 G 8 4 O
joka sisältää U g trietyyliamiinia. Pieni määrä liukenemattomia aineita suodatetaan, suodos lisätään TOO ml:aan kloroformia ja saostunut tuote imusuodatetaan. Tuote puhdistetaan edelleen hiertämällä kahdesti 80 ml:ssa metyleenikloridia, joka sisältää 2 g trietyyliamiinia ja lopuksi hiertämällä pelkässä metyleenikloridissa. Puhdas tuote kuivataan tyhjössä, saanto 12 %.
Ydinmagneettisen resonanssispektrin piikit (ppm; DMSO-Dg): 1,3(d,6H), 3,8(s,1H), U,1(s,2H), 5,2(s,2H), 5,62(b,1H), 5,8-7,0(s,3H), 7,0-7,8(m,9H) ja 8,35(s,2H).
Esimerkki U
Käyttäen esimerkin 3 menettelyä ja lähtien D-et-aminobentsyylipenisilliinin trietyyliamiinisuolasta ja sopivasta happokloridista syntetisoidaan seuraavat yhdisteet:
f» II
C,HcCHCONH. /S vO 3
6 m Ί-OH
C=0 r N CO H
I ^ ^
NH
C=NH
K
Saanto % NMR+x p-CF CgH^- 6,8 X1,U(d,6H), U,0(s,1H), U,2(s,2H), 5,25(s,2H), 5,7(b,1H) ja 6,8-8(m,lUH).
p-FCgH^- 16,0 1,U(d,6H), l»(s,1H), U,3(s,2H), U-5,3(s,6H), 5,3(s,2H), 5»8(s,1H), 7-7,6(s,7H) ja 7,6-8(m,2H).
p-BrCgH^- 8,5 1,U5(d,6H), 3,9(s,1H), U,2(s,2H), 5,25(s,2H), U,U-5,8(s,7H), 5,8(s,1H), 7-8(2xs,12H) ja 9,0(s,2H).
m-ClCgH^- 8,7 1,U(d,6H), 3,9(s,1H), l»,2(s,2H), 5"6,6(m,8H), 7-8(m,11H) ja 9,05(t,2H).
3,U-C12C6H3- 6,5 x1,MdtfH), 3,9(s,1H), 1»,1(b,2H), k ,8-6(m, 11H), 7,2(s,7H), 7,7(b,2H) ja 8,0(s,1H).
3,5-Cl2CgH^ 7,1* X1,U(d,6H), U,0 (osittain peittävä s,3H), 5,0-7,0(m,9H), 7,Ms,5H), 7,8(s,3H) ja 9,0(t,2H).
+Ydinmagneettisen resonanssispektrin piikit - ppm; DMSO-Dg X ·
Ei skannattu yli 500 Hz.
56840
Esimerkki 5 6-(D-2-(3-amidinopropionamido)asetamido)penisillaanihapon trietyyliamiini- suola
Lietettä, jossa on 1,7 g (3,8 mmol) 6-(D-2-fenyyli-2-(3-amidinopropion-amido)asetamido)penisillaanihappoa 20 mlrssa vettä, käsitellään 0,5 ml:lla (3,8 mmol) trietyyliamiinia. Kun seosta on sekoitettu 5 min., suodatetaan pieni määrä liukenemattomia aineita ja suodos lyofilisoidaan.
Samalla tavoin valmistetaan ylläkuvatun penisilliinin ja muiden tässä kuvattujen penisilliinien ammoniumsuolat ja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten amiinien suolat.
Esimerkki 6 6-/D-2-fenyyli-2-(U-pyridoimidoyyliaminoasetamido)asetamidQ7penisillaani- happo A. U-pyridoimidoyyliaminoasetyylikloridi-dihydrokloridi
Seosta, jossa on 21,1+ g glysiiniä ja 97 g metyyli-l*-pyridyyli-imidaattia 100 ml:ssa amyylialkoholia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Kiinteä aine suodatetaan reaktioseoksen ollessa vielä kuuma, sitten pestään peräkkäin amyylialkoholi11a (2 x 100 ml) ja dietyylieetterillä (U x 100 ml). Kuivaamalla yli yön typpikaasussa saadaan 51,^ g haluttua yhdistettä U-pyridoimidoyyliamino-etikkahappoa, sp. 223_226°C.
10 g H-pyridoimidoyyliaminoetikkahappoa 50 mlrssa dietyylieetteriä käsitellään riittävällä määrällä kloorivetykaasua dihydrokloridisuolan saamiseksi, 13,8 g, sp. ll+5-150°C.
350 ml:aan metyleenikloridia lisätään 10,1 g 1-pyridoimidoyy1iaminoetikka-happo-dihydrokloridia, 9,2 g fosforipentakloridia ja 3,5 ml dimetyyliformamidia, ja saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Keltainen kiinteä aine suodatetaan, pestään peräkkäin kloroformilla (1 x 300 ml) ja heksaanilla (1 x 300 ml). Haluttu U-pyridoimidoyyliaminoasetyyliklorididihydrokloridi kuivataan typpikaasussa sp. 150°C (haj.).
B. 6-^-2-fenyyli-2-(ii-pyridoimidoyyliaminoasetamido)asetamid<27penisillaani- happo 150 mlrn magneettisekoittajalla, kuivausputkella ja alhaisten lämpötilojen lämpömittarilla varustetussa pullossa olevaan -30°C:hen jäähdytettyyn seokseen, jossa on U,03 g D-cfc-aminobentsyylipenisilliinitrihydraattia 60 mlrssa dimetyyliformamidia ja 2,72 mlrssa trietyyliamiinia, lisätään 1,35 g U-pyridoimidoyyli-aminoasetyylikloridi-dihydrokloridia. 30 minuutin sekoituksen jälkeen lämpötila- 13 56840 välillä -30 - -UO°C lisätään vielä 1,36 ml trietyyliamiinia ja sitten 5 minuutin kuluttua vielä 1,35 g happokloridia. Sekoitusta jatketaan 30 minuuttia -30 - -i+0°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 5»^ ml trietyyliamiinia ja sitten 5 minuutin kuluttua 2,7 g happokloridia. H5 minuutin sekoituksen jälkeen kylmässä lisätään H,08 ml trietyyliamiinia ja sitten 10 minuutin kuluttua 1,3 g happokloridia. Sekoitusta jatketaan kylmässä 30 minuuttia, sitten reaktioseos saa lämmetä U5 minuutin kuluessa huoneen lämpötilaan. Liukenematon aines suodatetaan ja pestään 20 ml:11a dime-tyyliformamidia. Kiinteä aine hyljätään ja pesunesteet yhdistetään suodokseen ja lisätään 1 litraan kloroformia. Saostunut kiinteä aine (900 mg) suodatetaan ja hyljätään, ja suodos laimennetaan 2 litralla heksaania. Saatu sakka, joka koostuu D-ofc-aminobentsyylipenisilliinin ja halutun tuotteen seoksesta, suodatetaan ja kuviataan, saadaan 2,87 g· Raakatuote lisätään 80 ml:asm metyleenikloridia ja tähän suspensioon lisätään sekoittaen 1 ml trietyyliamiinia. Suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia, sitten suodatetaan, saadaan 1,31 g. Puhdas tuote saadaan kiteyttämällä huoneen lämpötilassa metanolista ja vedestä, saadaan 325 mg.
Ydinmagneettisen resonanssispektrin piikit (ppm; DMSO-D^-D^O): 1,5(d,6H), U,2(m,3H), U,8-6,0(111,1^), 7,5(s,5H), 7,9(d,2H) ja 8,6-9,3U,Uh) .
X
epäpuhtautena vettä.
Claims (1)
1U _ 56840 Patenttivaatimus : Menetelmä antibakteerisina aineina käytettävien kaavan (/ CHCONH ^/CH^ \ / NH I I \CE3 I C=0 0>*-N ^COgH (CH ) I 2 n Z mukaisten 6-^2-fenyyli-2-(amidino- ja imidoyyliamino-alkanoyyli- amino)asetamido7penisillaanihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on J.C-NH- tai XC- R ^ H0N^ k 2 n on 1 tai 2, ja on pyridyyli tai fenyyli, jossa on substituenttina fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, 3,U-dikloori tai 3,5-dikloori, tunnettu siitä, että kaavan <fyfcom\_^s oh3 \=/ NH2 l pCH3 II -N-kc02H mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan Z-(CHj -CO-X III 2 n mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on -OH tai -Cl, yhdisteen läsnäollessa, joka sitoo muodostuneen HX:n, ja haluttaessa muodostetaan saadun yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27706472A | 1972-08-02 | 1972-08-02 | |
| US27706472 | 1972-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56840B FI56840B (fi) | 1979-12-31 |
| FI56840C true FI56840C (fi) | 1980-04-10 |
Family
ID=23059254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2405/73A FI56840C (fi) | 1972-08-02 | 1973-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriska aemnen anvaendbara 6-(2-fenyl-2-(amidino- och imidoylamino-alkanoylamino)acetamido)penicillansyror |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5318039B2 (fi) |
| AR (1) | AR206879A1 (fi) |
| AT (1) | AT327382B (fi) |
| AU (1) | AU472676B2 (fi) |
| BE (1) | BE803094A (fi) |
| BG (1) | BG25798A3 (fi) |
| CA (1) | CA1015355A (fi) |
| CH (1) | CH574447A5 (fi) |
| CS (1) | CS168459B2 (fi) |
| DD (1) | DD106849A5 (fi) |
| DE (1) | DE2338389A1 (fi) |
| DK (1) | DK137047B (fi) |
| EG (1) | EG10896A (fi) |
| ES (1) | ES417461A1 (fi) |
| FI (1) | FI56840C (fi) |
| FR (1) | FR2194415B1 (fi) |
| GB (1) | GB1418656A (fi) |
| HU (1) | HU167653B (fi) |
| IE (1) | IE37961B1 (fi) |
| IL (1) | IL42820A (fi) |
| LU (1) | LU68143A1 (fi) |
| NL (1) | NL7310696A (fi) |
| NO (1) | NO144831C (fi) |
| PH (1) | PH12770A (fi) |
| PL (1) | PL96500B1 (fi) |
| RO (2) | RO63748A (fi) |
| SE (1) | SE415977B (fi) |
| SU (2) | SU576944A3 (fi) |
| YU (1) | YU36966B (fi) |
| ZA (1) | ZA735236B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024130A (en) * | 1975-03-31 | 1977-05-17 | Pfizer Inc. | Process for the manufacture of alkali metal salts of 6-[2-phenyl-2-(imidoylaminoalkanoylamino)acetamido]penicillanic acids |
| US4073780A (en) * | 1976-06-03 | 1978-02-14 | Pfizer Inc. | 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycine |
-
1972
- 1972-12-27 GB GB5971172A patent/GB1418656A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-01-01 AR AR249414A patent/AR206879A1/es active
- 1973-07-09 SE SE7309644A patent/SE415977B/xx unknown
- 1973-07-24 AU AU58433/73A patent/AU472676B2/en not_active Expired
- 1973-07-25 IL IL42820A patent/IL42820A/en unknown
- 1973-07-28 DE DE19732338389 patent/DE2338389A1/de not_active Withdrawn
- 1973-07-31 FI FI2405/73A patent/FI56840C/fi active
- 1973-07-31 FR FR7327954A patent/FR2194415B1/fr not_active Expired
- 1973-07-31 CA CA177,719A patent/CA1015355A/en not_active Expired
- 1973-07-31 IE IE1303/73A patent/IE37961B1/xx unknown
- 1973-08-01 ES ES417461A patent/ES417461A1/es not_active Expired
- 1973-08-01 BE BE1005272A patent/BE803094A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-01 SU SU7301949310A patent/SU576944A3/ru active
- 1973-08-01 HU HUPI392A patent/HU167653B/hu unknown
- 1973-08-01 DK DK422873AA patent/DK137047B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-08-01 NO NO3091/73A patent/NO144831C/no unknown
- 1973-08-01 DD DD172673A patent/DD106849A5/xx unknown
- 1973-08-01 YU YU2086/73A patent/YU36966B/xx unknown
- 1973-08-01 ZA ZA735236A patent/ZA735236B/xx unknown
- 1973-08-02 LU LU68143A patent/LU68143A1/xx unknown
- 1973-08-02 AT AT680773A patent/AT327382B/de active
- 1973-08-02 RO RO7300075697A patent/RO63748A/ro unknown
- 1973-08-02 JP JP8646073A patent/JPS5318039B2/ja not_active Expired
- 1973-08-02 CH CH1124373A patent/CH574447A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CS CS5498A patent/CS168459B2/cs unknown
- 1973-08-02 EG EG298/73A patent/EG10896A/xx active
- 1973-08-02 BG BG7300024251A patent/BG25798A3/xx unknown
- 1973-08-02 NL NL7310696A patent/NL7310696A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-08-02 PL PL1973164483A patent/PL96500B1/pl unknown
- 1973-08-02 RO RO7387460A patent/RO68719A2/ro unknown
-
1975
- 1975-10-16 PH PH17666A patent/PH12770A/en unknown
- 1975-11-03 SU SU7502185959A patent/SU576945A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| JPS6150955B2 (fi) | ||
| CA1274821A (en) | .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS OR GROWTH-PROMOTERS IN LIVESTOCK REARING OR AS ANTIOXIDANTS | |
| FI56840C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriska aemnen anvaendbara 6-(2-fenyl-2-(amidino- och imidoylamino-alkanoylamino)acetamido)penicillansyror | |
| FI56534C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska 6-(2-fenyl-2-(3-guanyl-1-ureidoalkanoylamino)asetamido)penicillansyror | |
| JPS5917117B2 (ja) | 抗菌剤の製法 | |
| CA1146537A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
| FI62840B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 6-2-aryl-2-(imidoylaminoalkanoylamino)acetamido)penicillans yrr och farmaceutiskt godtagbara salter daerav | |
| US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CS202056B2 (en) | Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof | |
| CA1055927A (en) | Method for preparation of aminomethylaryl-methylpenicillin derivatives | |
| FI78078C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-oxo-oxazolindinylbensensulfonamider. | |
| CN113185538B (zh) | 一种头孢泊肟酸的制备方法 | |
| SU1075977A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей и его вариант | |
| KR20010074666A (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
| US4289775A (en) | Penicillins | |
| US3835115A (en) | Alpha-(substituted sulfonamido)arylmethylpenicillins | |
| US4046904A (en) | Novel penicillin, and its preparation and use | |
| AU565567B2 (en) | Novel cephalosporin derivatives,pharmaceutical compositions containing the same,their use in therapy as antibiotics and aprocess for the preparation of the novel compounds | |
| US4091215A (en) | 7-D-α-Amino-.alpha.-(p-acetoxyphenyl)acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| EP0160910A2 (en) | 7-Deazapurine derivatives and their production | |
| KR830002220B1 (ko) | 페니실린류의 제조방법 | |
| KR20030080509A (ko) | 우레아, 티오우레아 및 설파마이드 유도체를 함유하는항균제 조성물 | |
| PL95747B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych penamu |