FI56534C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska 6-(2-fenyl-2-(3-guanyl-1-ureidoalkanoylamino)asetamido)penicillansyror - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska 6-(2-fenyl-2-(3-guanyl-1-ureidoalkanoylamino)asetamido)penicillansyror Download PDF

Info

Publication number
FI56534C
FI56534C FI1178/73A FI117873A FI56534C FI 56534 C FI56534 C FI 56534C FI 1178/73 A FI1178/73 A FI 1178/73A FI 117873 A FI117873 A FI 117873A FI 56534 C FI56534 C FI 56534C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
guanyl
phenyl
compound
acetamido
formula
Prior art date
Application number
FI1178/73A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI56534B (fi
Inventor
Ernest Seiichi Hamanaka
David Sydney Patton
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI56534B publication Critical patent/FI56534B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI56534C publication Critical patent/FI56534C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/34—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/38—Isothioureas containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

155^1 [B] (11)KUULUTUSJULKAISU rrc,.
™3Γφ lJ V ' UTLÄGGNI NGSSKRIFT
C (45> Patent ''^dd^t^ ^ ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 D 499/68 SUOMI—FINLAND Pi) Patenttihakemus — Patentansölming 1178/73 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 13.0U.7 3 (23) Alkupäivä —Glltlghetsdag 13.0^.73 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 17.11.73
Patentti, ja rekisterihallitus Nähtävikslpanon Ja kuul.)ulkalsun pvm.-
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utUkrlfton publieerad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begärd prloritet l6.05 · 72 USA(US) 253856 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, N.Y. , USA(US) (72) Ernest Seiichi Hamanaka, Groton, Connecticut, David Sydney Patton,
North Stonington, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä antibakteeristen 6-/2-fenyyli-2-(3_guanyyli-l-ureidoalkano-yyliamino)asetamidq7penisillaanihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakteriska 6-/2-fenyl-2-(3-guanyl-l-ureido-alkänoylamino)acetami dq7peni cillansyror Tämä keksintö koskee menetelmää uusien penisilliinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla on korkea antibakteerinen aktiivisuus, erityisesti gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan.
Keksinnön kohteena on menetelmä antibakteerisen 6-/2-fenyyli-2-(3~guanyyli-1-ureidoalkanoyyliamino)asetamido7penisillaanihapon valmistamiseksi, jolla on kaava CHCONH ^ CH3
NH ( \ \CH
I ^
__i-N -L
?-° / ^02η
f » R
/k
InhJ/ I " C-NH-C-NHR- / 3 0 56534 jossa A on alkyleeni, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, n on 1—3· ryhmistä R^ ja toinen on vety tai alkyyli, jossa on 1-U hiiliatomia, ja toinen on vety', tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että <x -aminofenyyli-metyylipenisilliini, jolla on kaava
OCH-C0-NH
™2 | ^CH
/- N-k g Njoqh saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava N 0 H tt
R3HN-C-NH-C-X
jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja 0
X
X on -NH-A-C0C1.HC1 tai -(NHACO) -O-N
'.X
jossa A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Penisilliinejä voidaan esittää yleisellä kaavalla: 0
R-C-NH 1 / CH
\i___ I ^^3
1_N__ C02H
fc 3 jossa 6-aminopenisillaanihapon asyyliosuus on johdettu karboksyylihaposta tai sen fxnktionaalisesta johdannaisesta, esim. happohalogenidista tai -anhydridistä.
R-ryhmän luonne määrää suurelta osalta määrätyn penisilliinin farmakodynaamiset ominaisuudet ja antibioottisen profiilin. Laajimmin käytettyjä ovat sellaiset penisilliinit, joissa R on bentsyyli-, fenoksimetyyli- ja <X-fenoksietyyli- 3 56534 ryhmä. Näillä hyvin tunnetuilla analogeilla on vahva vaikutus gram-positiivisia mikro-organismeja vastaan, kun taas niiden vaikutus gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan on rajoitettu. Sen tähden ovat lääketieteessä arvokkaita sellaiset lääkkeet, jotka ovat vaikuttavia gram-negatiivisten mikro-organismien, esim. E. colin, Pseudomonaksen tai Klebsibellan aiheuttamissa infektioissa.
Nykyiset yritykset parantaa penisilliinien aktiivisuusprofiilia, ovat tuottaneet useiden uusien aineiden synteesejä. o(-karboksibentsyylipenisilliineil-lä (USA.-pat. n:o 3 lh2 673). laaja-alaisilla antibiooteilla, on ilmoitettu olevan suurempi tehokkuus gram-negatiivisia bakteereita vastaan muuten kuin suun kautta annosteltuina, mutta niillä on vain rajoitettua käyttöä suun kautta annosteltuina. o(-aminoaryylimetyylipenisilliinejä ja niiden sukulaisia tunnetaan (USA.-patentit n:o 2 985 61+8; 3 1^0 282; 3 373 156; 3 308 023 ja 3 3^2 677), mutta niillä on rajoitettu aktiivisuusalue tiettyjä gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan. 6-ureidopenisillaanihappojohdannaisille on ilmoitettu sekä gram-negatiivinen että gram-positiivinen aktiivisuus USA.-patentissa n:o 3 180 863; 3 120 512 ja 3 118 877 sekä samoin **-ureidopenisilliineille USA.-patentissa n:o 3 352 851· Aktiivisuus gram-negatiivisia, erityisesti Pseudomonas-sukua olevia bakteereita vastaan on ilmoitettu olevan o<-karbamyyliureidopensiilliineillä (USA.-patentti n:o 3 1+83 118) ja o(-alkoksikarbonyyliureidopenisilliineillä (USA.-patentti n:o 3 1+81 922). Myöhemmin on o<-guanyyliureidopenisilliinien ilmoitettu olevan hyödyllisiä infektiosairauksia, erityisesti Pseudomonas-suvun aiheuttamia, vastaan (USA.-patentti n:o 3 579 501 ja belgialainen patenttijulkaisu n:o Jb2 1+23). Kaavan I mukaisten yhdisteiden antibakteerinen teho on kuitenkin parempi kuin näissä julkaisuissa esitettyjen tunnettujen penisilliinijohdannaisten.
Kuten asiantunteva helposti huomaa, sen penisilliinisivuketjun «-hiili-atomi, johon guanyyliureidoalkanoyyliamino-osuus on kiinnittynyt, on asymmetrinen hiiliatomi, joka sallii kahden optiivisesti aktiivisen isomeerin, D- ja L-diastero-isomeerin, kuin myös rasemaatin, DL-muodon, esiintymisen. Sopusoinnussa aiempien huomioiden, jotka koskevat sellaisten penisilliinien aktiivisuutta, joilla on asymmetrisiä c(-hiiliatomeja, kanssa, tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut D-konfiguraation omaavat yhdisteet ovat aktiivisempia kuin L-konfiguraation omaavat yhdisteet, ja ovat siten edullisempia, vaikka näiden yhdisteiden L- ja DL-muotoja pidetään myös tämän keksinnön piiriin kuuluvina.
On huomattava, että 6-aminopenisillaaniytimessä, joka on perusrakennusyksikkö, josta tämän keksinnön mukaiset yhdisteet johdetaan, on useita asymmetrisiä keskuksia. Nämä potentiaaliset lisäisomeerit eivät ole tässä yhteydessä merkityksellisiä, koska lähtöaineena käytetty 6-aminopenisillaanihappo valmistetaan käymistietä ja se esiintyy tällöin vain yhdessä konfiguraatiossa.
It 56534 Tämän keksinnön mukaista penisilliinien valmistusmenetelmää voidaan kuvata seuraavasti: OR^ -CHCOHBv_/-s<nch3 j o NH I |N:H + R,HN-C-NH-CNH-A-C0C1-HC1 V-*-k co2h O?»ora yS\>*3
ΝΉ ] p ^CH
-^ C=0 11 X.
’ C) yRj, ^C02H
A N
NH-C-NH-C-NHR.
tl J
0 Käytännössä tarvittava ef-aminofenyylimetyylipenisilliini ja happokloridi, jossa A, R^ ja ovat aiemmin mainitut ja n on 1, saatetaan kosketuksiin toistensa kanssa reaktio-inertissä, aproottisessa liuottimessa halogeenivetyä sitovan aineen, esim. tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jäähauteessa. Tavallisesti käytetään yhtäsuuria moolimääriä reagoivia aineita, 10-100 % ylimäärällä happokloridia. Yleensä, kun käytetään yksi mooli kumpaakin reagoivaa ainetta, käytetään kolme moolia tertiääristä amiinia, edullisesti trietyyliamiinia. Mikäli käytetään happokloridiylimää-rää, lisätään vastaava moolimäärä amiinia.
Reaktio-inertin liuottimen, joka pitää reaktioseoksen nestefaasissa, pitäisi olla sellainen, ettei se havaittavasti reagoi reaktioon osallistuvien aineiden eikä tuotteen kanssa. Liuottimien tulisi edullisesti olla vedettömiä, aproottisia, polaarisia liuottimia, kuten dimetyyliformamidi tai heksametyylifosforiamidi.
Vaikka reagoivien aineiden toistensa kanssa kosketuksiin saattaminen suoritetaan jäähauteessa sivutuotteiden esiintymisen vähentämiseksi, on suotavaa muutamien minuuttien sekoittamisen jälkeen antaa reaktioseoksen lämmetä huoneenlämpötilaan, kunnes reaktio on täydellinen tai melkein täydellinen. Reaktioaika, joka vaihtelee riippuen lämpötilasta, konsentraatiosta ja ominaisreaktiivisuudesta, on tavallisesti 0,5-*+ tuntia.
56534 5
Reaktion jälkeen suodatetaan liukenemattomat aineet pois ja tuote seostetaan lisäämällä suodokseen suuri määrä dietyylieetteriä. Raaka tuote eristetään imusuodatuksella ja kuivataan. Raa'an tuotteen suspensio metyleenikloridis-sa vapautetaan vähäisistä määristä lähtöaineena käytettyä of-aminofenyylimetyyli~ penisilliiniä, lisäämällä pieni määrä trietyyliamiinia, joka muuttaa lähtöaineen metyleenikloridiin liukenevaksi trietyyliamiinisuolaksi. Puhdas tuote suodatetaan ja kuivataan.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä lähtötuotteita valmistetaan helposti menetelmillä, jotka ovat tuttuja asiantunteville, ot-aminoaryylimetyylipeni-silliinit ovat tunnettuja ja niitä kuvaillaan USA.-patenteissa 2 985 61+8 ja 3 3^*2 677, niitä on myös kuvaillut Long, et ai., J.Chem.Soc., 1920(1971), kun taas 3-guanyyli-1-ureidoalkaanikarboksyylihappoja valmistetaan menetelmällä, jonka on kehittänyt Frankel, et ai., J.Chem. Soc., 2698 (1967) tai menetelmällä, jonka on kehittänyt Shapiro, et ai., J.Am.Chem.Soc., 81,2220 (1959).
Vaihtoehtoista valmistusmenetelmää voidaan esittää seuraavalla kaaviolla, jossa A» R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä: 56534 6 + I κ
O OO CVJ
K mo ___S o κ o t yy • Ϊ / ί N-r on I__I ! °=v /Λ Xc=v
gf T E C R
=V o 1-1 J. o o 1 a kwh κ "<*> C>-K - I u-< -¾ - o _ ' 0
Xfl ί on k K on oj
OKO
8 V./ I—1 / Ϊ ti I T I I °
O OJ
K w o - a °== ij^S ? I / 5 on w 7 b 6 S 3 4
Edellä esitetyn reaktiokaavion mukaan saatetaan toistensa kanssa kosketuksiin yhtä monta moolia tarvittavaa 3-guanyyli~1-ureido-alkaanikarboksyylihappoa, N-hydroksisukkiini-imidiä ja disykloheksyyli-karbodi-imidiä (DCC), kahta viimeksi mainittua aina 50 % ylimäärään saakka, reaktioinertissä liuottimessa, jona käytetään jotain aiemmin mainittua liuotinta, normaalissa lämpötilassa. 1-3 tunnin kuluttua käsitellään välituotteena in situ kehittynyt N-sukkiini-imidoesteri yhtä suurella moolimäärällä, aina 50 % ylimäärään asti, c^-aminofenyylimetyylipenisillii-niä, jota edullisimmin käytetään emäksisenä suolana. Reaktioaika voi vaihdella 1-6 tuntiin, riippuen lämpötilasta, pitoisuudesta ja reagoivien aineiden reaktiivisuudesta.
Reaktioseoksen suodattamisen jälkeen, eristetään tuote lisäämällä suodokseen suuri määrä dietyylieetteriä. Tuote voidaan haluttaessa puhdistaa käyttäen trietyyli-amiinia, kuten on aiemmin mainittu.
Tässä toisessa menetelmävaihtoehdossa voidaan lähtöaineina käyttää kaupallisia tuotteita, tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kuten asiantunteva voi huomata, voi kaavan I mukaisten yhdisteiden guanidiini-osuus esiintyä useissa erilaisissa tautomeerisissä muodoissa, joita kaikkia pidetään tämän keksinnön piiriin kuuluvina.
Kuten aiemmin on mainittu, kaavan I mukaisten happamien yhdisteiden luonteenomainen piirre on niiden kyky muodostaa emäksisiä suoloja. Kaavan I mukaiset happoyhdisteet muutetaan emäksisiksi suoloiksi käsittelemällä happoa sopivalla emäksellä vesi- tai vedettömässä liuoksessa. Suolojen valmistuksessa sopivasti käytettävät emäksiset aineet voivat vaihdella luonteeltaan, ja niihin kuuluvat orgaaniset amiinit, ammoniakki, alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -bikarbo-naatit, -hydridit ja -alkoksidit, sekä maa-alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -alkoksidit ja -karbonaatit. Esimerkkeinä mainittakoon ammoniakki, primääriset amiinit, kuten n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, p-toluidiini, etyyliamiini, oktyyliamiini, sekundääriset amiinit, kuten disykloheksyyliamiini ja tertiääriset amiinit, kuten dietyylianiliini, N-metyylipyrrolidiini, N-metyylimorfoliini ja 1,5-diatsabisyklo-(U,3,0)-5-noneeni; natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ammoniumhydroksidi, natriummetoksidi, kalium-metoksidi, magnesiumhydroksidi, kaisiumhydridi ja bariumhydroksidi.
Kuten asiantunteva helposti huomaa, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet riittävän emäksisiä, guanyyli-osuuden ansiosta, jotta ne voivat muodostaa happojen kanssa additiosuoloja, nämä suolat kuuluvat myös keksinnön piiriin.
8 56534
Hyväksikäytettäessä niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka muodostavat emäksisiä suoloja, kemoterapeuttista aktiivisuutta, on tietenkin suotavaa käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Vaikka veteen liukenemattomuus, suuri myrkyllisyys tai kiteisen rakenteen puute voi tehdä jotkut suolat sopimattomiksi tai vähemmän haluttaviksi farmaseuttiseen käyttöön, veteen liukenemattomat tai myrkylliset suolat voidaan muuttaa vastaaviksi hapoiksi hajottamalla suolat, kuten yllä on esitetty tai vaihtoehtoisesti muuttamalla ne miksi hyvänsä farmaseuttisesti hyväksyttäviksi emäksisiksi suoloiksi. Mainittuihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja ammonium-suolat sekä sutstituoidut ammoniumsuolat, esim. prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N,N-bis(dehydroabietyyli)etyleenidiamiinin, 1-efenamiinin, N-etyylipiperidiinin, N-bentsyyli-/S-fenetyyliamiinin, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinin, trietyyliamiinin suolat, sekä suolat muiden amiinien kanssa, joita on käytetty muodostamaan suoloja bentsyylipenisilliinin kanssa.
Tässä kuvatut uudet penisilliinit osoittavat in vitro aktiivisuutta suurta määrää erilaisia mikro-organismeja vastaan, näihin kuuluvat sekä gram-positiiviset että gram-negatiiviset bakteerit.
Niiden hyödyllinen aktiivisuus voidaan helposti osoittaa in vitro kokeilla erilaisia organismeja vastaan aivokudosinfuusioaineessa tavallisella kaksinkertaisella sarjalaimennustekniikalla. Tässä kuvattujen yhdisteiden in vitro aktiivisuus tekee niistä hyödyllisiä paikalliseen käyttöön erilaisten voiteiden muodossa tai sterilointitarkoituksiin, esim. sairaalavälineiden sterilointiin.
Nämä uudet penisilliinit ovat myös tehokkaita antibakteerisia aineita in vivo eläimille, myös ihmiselle, ei ainoastaan ulkoisesti vaan myös suun kautta annosteltuina.
Todennäköisesti lääkäri päättää, mikä annos on sopivin kiillekin yksilölle, ja se voi vaihdella potilaan iästä, painosta ja vastustuskyvystä sekä oireiden laadusta ja määrästä sekä annettavan aineen farmakodynaamisista ominaisuuksista riippuen. Usein huomataan, että mikäli yhdistettä annetaan suun kautta, tarvitaan suurempia määriä aktiivista yhdistettä saman tason saavuttamiseen, kuin parenteraa-lissa lääkeannossa.
Tehokkaana kaavan I mukaisen yhdisteen päivittäisenä annoksena pidetään ihmisellä suun kautta, 10-100 mg/kg, edullisimmin 50-75 mg/kg, yhtenä tai useampana annoksena, ja parenteraalisti annettuna 25-100 mg/kg, edullisimmin 20-75 mg/kg.
Nämä arvot ovat esimerkkejä, ja tietenkin voi olla tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annokset ovat paikallaan.
9 S 5 5 3 4
Kaavan I mukaiset penisilliinit ovat laajaspektrisiä antibiootteja, jotka vaikuttavat toisin kuin monet penisilliinianalogit, vahvasti gram-negatiivisia mikro-organismeja, esim. E.colia, Pseudomonasta ja Klebsibellaa vastaan. Edelleen ne näyttävät olevan vastustuskykyisempiä kuin monet penisilliinit, penisillinaasin aiheuttamaa hajoamista vastaan; penisillinaasi on erään bakteerin tuottama entsyymi, joka hajottaa penisilliinin inaktiiviseksi penisillaanihapoksi.
Kaavan I mukaisia edullisia yhdisteitä ovat; 6-/2-fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureidoasetamido)asetamido7-penisillaanihappo, 6-Z2-fenyyli-2-(p-3-guanyyli-1-ureidopropionamido)asetamidq7penisillaanihappo, 6-/2~fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureidoasetyyliglysinamido)asetamido7~penisillaanihap-po ja 6-/2-fenyyli-2-(3~guanyyli-1-ureidoasetyyliglysyyliglysinamido)asetamido7peni-sillaanihappo.
Näistä yhdisteistä ovat edullisia ne diasteroisomeerit, joilla on D-konfiguraatio. Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden bakteerien vastainen vaikutusalue on esitetty seuraavissa taulukoissa. Taulukossa I on verrattu 6-/3-2-fenyyli-2- (3-guanyyli-1-ureidoasetamido)asetamidä7penisillaanihapon (PGU) in vitro profiilia ampisilliinin (AMP) ja karbenisilliinin (CAR) kanssa. Kokeet suoritettiin standardi-olosuhteissa, joissa ravintoliuokseen, joka sisälsi koemateriaaleja eri pitoisuuksissa, ympättiin määrättyä organismia,-ja minimipitoisuus (MIC), jossa kunkin organismin kasvua ei havaittu, merkittiin muistiin.
Taulukko I
In vitro vertailuja PGU:lie, AMP:lie ja CAR:lie (MIC; 10 ^ mg/ml) _MIC_
Organismi_ PGU AMP CAR
E. coli 51A266 0,39 3,12 3,12 E. coli 51A002 200 200 200
Ps. aeruginosa 52A^90 0,39 0,78 0,6
Ps. aeruginosa 52A10k 3,12 200 50
Ps. aeruginosa 52A173 3,12 38 75
Kleb. pneumoniae 53A009 25 100 200
Kleb. pneumoniae 53A015 25 250 >200 A. aerogenes 55A002 0,78 100 25 A. aerogenes 55AOOU 0,78 5 50
Ser. marcescens 63A001 1,56 200 25 P. mirabilis 57C015 0,78 1,56 1,25 P. vulgaris 57A059 0,78 6 12,5 S. aureus 01A005 0,19 0,09 1,56 10 56534
Taulukossa II on esitetty in vivo vertailuja taulukossa I esitetyille yhdisteille useita kokeellisia infektioita vastaan hiirissä.
Arvot saatiin (% eloonjääneitä) standardiolosuhteissa, jotka ovat tunnettuja asiantunteville. E. colin ollessa kyseessä, koeyhdiste annettiin infektoituneille hiirille useina annoksina, jolloin ensimmäinen annos annettiin puoli tuntia tartunnan jälkeen ja toistettiin U ja 2k tuntia myöhemmin. Ps. ueruginosaa vastaan, koeyhdiste annettiin 1, 3, 5, T ja 2h tuntia tartunnan jälkeen.
Taulukko II „ _ . Λ
- % Suoja I
Organismi_Annostustapa x Annos (mg/kg) PGU AMP CAR
E. coli 51A266 PO 200 50 90 70 50 30 80 10 25 10 — E. coli 51A266 SC 200 90 90 90 50 70 80 90 25 80
Ps. aeruginosa 52A10l· SC i*00 90 — 80 x PO * suunkautta; SC = ihonalainen injektio; γ % eloonjääneitä.
Taulukossa III on esitetty lisää in vitro vertailukokeiden tuloksia.
Taulukko III
Οτί—r"' X
__1 -N -L ch3 C=0~| 0 \
• C02H
CH2 n M
nh---c-nh-c-nh2 0 _MIC (nm/ml)_
Organismi_ n = 1 n = 2 n = 3 S. aureus 01A005 0,19 0,73 3,12 3. aureus 01A006 0,78 0,78 1,56 S. aureus 01A212 25 50 50
Strep, pyogenes 020203 <0,01 0,098 0,012
Ps. aeruginosa 52A10^ 3,12 6,25 25
Ps. aeruginosa 52AU90 0,39 0,78 3,12
Kleh. pneumoniae 53A009 25 100 200 H. influenzae 5UAOOI 0,09 0,39 0,39 1 1 56534 A. aerogenes 55A002 0,78 25 50 P. mirabilis 570015 0,78 12,5 50
Sal. cholerae-suis 5ÖB2U2 1,5 12,5 25
Ser. marcescens 63A001 1,56 50 >200
Taulukossa IV on esitetty in vivo vertialukokeiden tulokset taulukossa III esitetyille kolmelle yhdisteelle E. colin aiheuttamia infektioita vastaan hiirissä .
Arvot saatiin {% eloonjääneitä) standardiolosuhteissa, jotka ovat tunnettuja asiantunteville. Koeyhdistettä annettiin infektoituneille hiirille useina annoksina, joista ensimmäinen annos annettiin puoli tuntia tartunnan jälkeen ja toistettiin U ja 2h tuntia myöhemmin.
Taulukko IV
% Suoja
Organismi_Annostustapa Annos (mg/kg) n = 1 n = 2 n s 3 E. coli 51A266 PO 200 50 70 50 50 10 20 20 25 30 10 10 E. coli 51A266 SC 200 90 100 60 50 70 50 .Uo 25 80 UO 30
Taulukoissa V - VII on esitetty in vitro vertailukokeiden tuloksia. Niissä on verrattu esimerkissä 1 valmistettua 6-/D-2-fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureidoaset-amido)asetamido7penisillaanihappoa (yhdiste A) ja US-patenttijulkaisusta 3 579 501 tunnettua, aktiivisinta yhdistettä 6-^-(3-guanyyli-1-ureido)fenyyliasetamido7 penisillaanihappoa (yhdiste B).
Taulukko V
26 erilaisen Enterobacter-lajin 50-, 70- ja 80-#:iseen inhibiitioon tarvittava pitoisuus (μιη/ml) 50 %_J0_%_80 %
Yhdiste A U,3 15 32
Yhdiste B 17,5 Uo 1U0
Taulukko VI
1U erilaisen Klebsiella-lajin 50-, 70- ja 80-#:iseen inhibiitioon tarvittava pitoisuus (pi/ml) 12 56534 50 t_J0_%_8θ %
Yhdiste A 22,5 1+7 120
Yhdiste B 75 120 160
Taulukko VII
23 erilaisen E. colin 1+0-, 50-, 60- ja J0-%:iseen inhibiitioon tarvittava pitoisuus (pn/ml) 1+0 %_50 %_6θ %_70 %
Yhdiste A 1+,0 9,9 80 130
Yhdiste B 5,9 16,3 180 230
Seuraavissa taulukoissa VIII ja IX on verrattu rakenteellisesti 1-läheisten yhdisteiden A (esimerkissä 1 valmistettu yhdiste) ja C aktiivisuutta in vitro ja in vivo eri mikro-organismeja vastaan.
Yhdisteiden kaava on seuraava: c6h5-ch-co-m _ . s NH ^ CH3 0=0 ^ N \
, o' ^COOH
R
Yhdiste A: R on CH2-NH-C0-NH-C(=NH)-NH2
Yhdiste C: R on CHg-NHg
In vitro-aktiviteetit .... . · MIC (um/ml)
Mikro-organismi _t_
Yhdiste A Yhdiste C
Staphylococcus aureus 01A005 0,39 3,12
Staphylococcus aureus 01A006 0,78 3,12
Staphylococcus aureus 01A212 25 50
Streptococcus pyogenes ^0,1 0,005
Klebsiella pneumoniae 25 <200
Hemophilus influenzae 0,09 0,39
AeroHueU.t uerogenes 12,5 100
Proteus mirubilis 6,25 6,25
Sammonella choleraesuis 1,5 6,25
Serratia marcescens 3,12 25 56534 13
In vivo-aktiviteetit ~(E. colia vastaan)
Yhdiste Annos Prosentuaalinen suoja _(mg/kg)_suun kautta__ihonalaisesti_
Yhdiste A 200 50 90
Yhdiste A 50 10 90
Yhdiste A 25 10 60
Yhdiste C 200 50 60
Yhdiste C 50 20 20
Yhdiste C 25 0 0 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet tuotteet ovat arvokkaita antibaktee -risia aineita ja ne ovat huomattavan tehokkaita käsiteltäessä infektioita, joita aahait- tavat herkät gram-negatiiviset ja gram-positiiviset bakteerit siipikarjassa ja eläimissä, ihminen mukaanlukien. Sellaisiin tarkoituksiin voidaan käyttää puhtaita tuotteita tai niiden seoksia muiden antibioottien kanssa. Niitä voidaan annostella yksinään tai yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, riippuen annostustavasta ja tavanomaisesta farmaseuttisesta käytännöstä. Esimerkiksi, niitä voidaan annostella suun kautta tablettien muodossa, sisältäen sellaisia lisäaineita kuin tärkkelystä, maitosokeria, tietyntyyppisiä savilaatuja, jne., tai kapseleissa yksinään tai seoksina, käyttäen edellämainittuja tai niiden tyyppisiä lisäaineita. Niitä voidaan annostella suun kautta myös eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät makeutus- tai väriaineita, tai niitä voidaan antaa ruiskeina lihaksiin tai ihon alle. Tällöin niitä parhaiten käytetään steriilin vesi-liuoksen muodossa, joka liuos voi sisältää vettä, isotonista suolaliuosta, isotonista dekstroosia, Ringer'in liuosta, tai ei-vesiliuoksen muodossa, käyttäen kasviöljyä (pellavasiemenöljy, maapähkinäöljy, maissiöljy, seesamöljy) ja muita vettä sisältämättömiä kantaja-aineita, jotka eivät vaikuta valmisteen terapeuttiseen tehokkuuteen ja ovat myrkyttömiä niissä tilavuuksissa ja suhteissa, joissa niitä käytetään (glyseroli, propyleeniglykoli, sorbitoli). Lisäksi voidaan valmistaa seoksia, joista voidaan tehdä liuoksia juuri ennen käyttöä. Tällaisiin seoksiin voi sisältyä nestemäisiä laimentimia, esim. propyleeniglykolia, dietyyli-karbonaattia, glyserolia, sorbitolia, jne.; puskuroivia aineita, paikallispuudottavia aineita ja haluttavia farmakologisia ominaisuuksia antavia epäorgaanisia suoloja.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 6-/p-2-fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureidoasetamido)asetamido7penisillaanihappo = CH2, n = 1 ja R3 ja = H) A. Suspensioon, joka sisältää 12,7 g (0,0325 moolia) D-o(-aminobentsyylipeni-
1U
56534 silliimtrihydraattia suspendoituna 200 ml:aan dimetyyliformamidia huoneen lämpötilassa ja typpikehässä lisätään 9»15 ml trietyyliamiinia, ja näin saatu ..... . „ o . „ _ . .......
seos jäähdytetään 0 C:een jaahauteessa. Reaktioseokseen lisätään kahden minuutin aikana kaksi kertaa 3,5 g (0,0325 moolia) guanyyliureidoasetyylikloridi-hydroklo- ridia voimakkaasti sekoittaen, seosta sekoitetaan viiden minuutin ajan 0°C:ssa ja huoneen lämpötilassa 50 min. ajan. Seos jäähdytetään uudelleen jäähauteessa, siihen lisätään M 55 ml trietyyliamiinia sekä uudelleen kaksi kertaa 3,5 g happo- kloridia kahden minuutin aikana. Sekoitetaan 10 min. ajan 0°C:ssa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa, seos suodatetaan ja suodokseen lisätään kolme litraa di- etyylieetteriä. Raaka tuote, 19,5 g, suspendoidaan 200 ml:aan metyleenikloridia, joka sisältää 5 ml trietyyliamiinia, seoksen annetaan seistä kahden tunnin ajan.
Tuote, valkoinen pulveri, suodatetaan ja kuivataan, lh,0 g (88 % saanto).
Infrapunaspektrihuiput: (jim, KBr) 3,0; 3,3; 5,6; 5,75-6,3(b), 6,3-6,75(h), 7,2; 7,6 ja 8,1.
Ydinmagneettiset resonanssispektrihuiput: (PPM; DMS Ο-Dg) 1,5(d), 6H; 3,9(c), 2H; h,0(s), 1H; 5,Mc), 2H; 5.8(c) 1H; 7,Mc), 7H ja 8,U-9,2(c) 5H.
B. Liuokseen, joka sisältää 3^5 mg.(mmoolia) N-hydroksisukkiini-imidiä ja 620 mg (3 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 587 mg (3 mmoolia) 3-guanyyli-1-ureidoetikkahappo-hydrokloridia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan. Lisätään D-*<-amino-bentsyylipensilliini-trietyyliamiinisuolaa (1,35 mg, 3 mmoolia) ja sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan. Lisätään reaktioseokseen dimetyyliformamidia (20 ml), suodatetaan, ja kirkkaaseen suodokseen lisätään 1,2 1 dietyylieetteriä. Kuivattu valkoinen sakka, 9^7 mg, eristetään imusuodatuksella, suspendoidaan 50 ml:aan metyleenikloridia -ja käsitellään yhdellä millilitralla trietyyliamiinia. Tunnin sekoittamisen jälkeen kootaan puhdas tuote ja kuivataan vakuumissa, 537 mg (36,5 % saanto).
Saatu tuote on joka suhteessa identtinen esimerkin 1-A mukaisella happo-kloridivalmistusmenetelmällä saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 2 6-£B-2-fenyyli-2-(P-3-guanyyli-1-ureidopropionamido)asetamidg7-penisil-laanihappo (A = -(CHgJg- n = 1 ja R^ ja R^“H)^-(3-guanyyli-1-ureido)propioni-happo-hydrokloridia (8h0 mg, U mmoolia) lisätään liuokseen, joka sisältää 785 mg (3,8 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja UUo mg (3,8 mmoolia) N-hydroksisukkiini-imidiä 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia huoneen lämpötilassa ja typpikehässä, ja seosta sekoitetaan kahden tunnin ajan. Lisätään l)-of-amino-bentsyylipenisilliinitrietyyliamiinisuolaa (1,71 g, 3,8 mmoolia), ja reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan. Seos suodatetaan, ja suodokseen lisätään hOO ml dietyylieetteriä. Puhdistamisessa käytetään samaa tekniikkaa kuin esimerkissä 1, jon- 15 56534 ka jälkeen haluttu tuote, valkoinen jauhe, suodatetaan ja kuivataan, 1,U g (73 % saanto).
Infrapunaspektrihuiput: (pn; KBr) 3,0; 3,35» 5,6; 5,75-6,3(¾), 6,3-6,8(b), 7,15; 7,85 ja 8,0.
Ydinmagneettiset resonanssihuiput: (PPM; DMS Ο-Dg) 1,5(d), 6H; 2,5(c), 2H; 3.3(c), 2H; fc,0(s), 1H; 5,Mc), 2H; 5.75(c), 1H; 7,1-7,8(c), 7H; ja 8,3-9,3(c), 5H.
Esimerkki 3 6-ZP-2-fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureidoasetyyliglysinamido)asetamido/-penisillaanihappo (A = CHg n = 2 ja R^ ja R^ = H) 175 ml:aan dimetyyli-formamidia, joka pidetään typpi-ilmakehässä, lisätään ensin ,3 g (17 mmoolia) 3-guanyyli-1-ureidoasetyyliglysiinihydrokloridia ja sitten 2,U2 g (21 mmoolia) N-hydroksisukkiini-imidiä ja 1+,35 g (21 mmoolia) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Saatua suspensiota sekoitetaan 2,5 tunnin ajan ja suodatetaan. D-ef-amino-bentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa (9,^5 g, 21 mmoolia) lisätään suodok-seen ja seosta sekoitetaan huoneen lämmössä kahden tunnin ajan. Seos suodatetaan ja suodos lisätään tipoittain 20 min. aikana 2,5 Iraan dietyylieetteriä. Saatua sakkaa sekoitetaan 20 min. ajan, suodatetaan ja sekoitetaan liejuksi metyleeniklo-ridin kanssa, johon on lisätty l+,5 ml trietyyliamiinia. 25 min. kuluttua tuote, keltaisenruskea kiinteä aine, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa, 8,9 g.
Infrapunaspektrihuiput: (mikroneja; KBr) 3,05; 5,65; 6,0l+; 6,58; 7,20 ja 8,10.
Ydinmagnettiset resonanssispektrihuiput: (PPM; ϋ£θ) 1,32, 6Κ; 3,Ö5; 6,35, (2H) ja 7,32, (5H).
Esimerkki U
6-(D-2-fenyyli-2-(3-gpanyyli-1-ureidoasetyyliglysyyliglysinamido)-asetamido) penisillaanihappo (A CHg’, n = 3”, R^ ja R^ * H)
Liuokseen, jossa on 310 mg (1 mmooli) 3-guanyyliureidoasetyyliglysyyliglysii-nihydrokloridia 8 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia typpi-ilmakehässä, lisätään peräkkäin 115 mg (1 mmooli) N-hydroksisukkiini-imidiä ja 206 mg (1 mmooli) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, ja saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan. Lisätään D-«-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa (1+50 mg, 1 mmooli) kerralla ja seosta sekoitetaan kolmen tunnin ajan. Kiinteät aineet suodatetaan, pestään pienellä määrällä dimetyyliformamidia, ja suodos ja pesuneste yhdistetään ja lisätään tipoittain 1+00 ml:aan dietyylieetteriä.
Saostuma suodatetaan ja sekoitetaan liejuksi metyleenikloridin kanssa, johon lisätään kuusi tippaa trietyyliamiinia. Sekoitetaan puolen tunnin ajan, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa, 310 mg.
56634 16
Infrapunaspektrihuiput: (mikroneja); KBr) 3»05» 5,65^ 6,05', 6,55i 7,20 ja 810.
Ydinmagneettiset spektrihuiput: (PPMj DMSO-D^O) 1,1+0, (6H)j 3,20-1+,1(b); 3,38, (1H); 5,7, (1H) ja 7,3^ (5H).
Esimerkki 5 6-/b-2-fenyyli-2-(3-N-metyyliguanyyli-1-ureidoasetamido)asetamido7penisil- laanihappo (A = CE^, n = 1, = CH^» R^ = H)
Suspensioon, jossa on 2,25 g (5 mmoolia) D-cX-aminobentsyylipenisilliini-tretyyliamiinisuolaa 25 ml:sea vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään typpi-kehässä 0,7 ml (5 mmoolia) trietyyliamiinia, ja reaktioseos jäähdytetään ~30°C:seen. Siihen lisätään 3 minuutin kuluessa annoksittain voimakkaasti sekoittaen 3—(N— metyyliguanyyli)-1-ureidoasetyylikloridi-hydrokloridia (2,28 g, 0,01 moolia) samalla jäähdyttäen reaktioseosta jäähauteessa. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen jäähauteessa seos imusuodatetaan, suodos kaadetaan kloroformin (500 ml) ja asetonin (500 ml) seokseen, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Saatu sakka kootaan ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 1,5 g otsikon yhdistettä, sp. 195°C (hajoaa).
Esimerkki 6 6-(D-2-fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureidoasetamido)asetamido)penisillaanihapon natriumsuola "Liejuun", jossa on 30 g (0,061 moolia) 6-(D-2-fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureidoasetamido)asetamido)penisillaanihappoa 100 ml:ssa dioksaania ja 50 ml:ssa kylmää vettä, lisätään 5,2 g (0,061 moolia) natriumbikarbonaattia liuotettuna 75 ml:aan vettä.Liuoksen (osaksi suspension) annetaan sekoittua 15 min. ajan, liukenemattomat aineet suodatetaan pois ja suodos jäädytys-*-k'uivataan. Näin saatu kiinteä aine lietetään 2 l:aan kloroformia, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa, 29,2 g (93 *).
Samalla tavalla valmistetaan 6-(D-2-fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureido-asetamido) asetamido)penisillaanihapon sekä muiden tässä esitettyjen penisilliinien kalium-, kalsium-, magnesium- ja muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuoloja.
Esimerkki 7 6-(D-2-fenyyli-2-(3-guanyyli-l-ureidoasetamido)asetamido)penisillaanihapon tri-etyyliamiinisuola "Liejua", jossa on 2,0 g (3,8 maoolia) 6-(D-2-fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureido-asetamido)asetamido)penisillaanihappoa 20 ml:ssa vettä, käsitellään 0,5 mlrlla (3,8 mmoolia) trietyyliamiinia. Sekoitetaan 5 min. ajan, pieni määrä liukenemattomia aineita suodatetaan pois, ja suodos jäädytys-kuivataan 2,1 g (93 % saanto).
Samalla tavalla valmistetaan yllämainitun sekä muiden tässä kuvattujen penisilliinien ammonium- ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä, orgaanisista amiineista johdettuja suoloja.

Claims (2)

56534 17 Pat entt i vaat imuks et:
1. Menetelmä antibakteerisen 6-/2-fenyyli-2-(3-guanyyli-1-ureidoalkanoyyli-amino)asetamido7penisillaanihapon valmistamiseksi jolla on kaava: ^"^-CHCOHH. _ $ NH I \cH, ’ J-N-L C=0 X ' C0PH I A 2 , n NH R --/R4 N II XJ-NH-C-NHR-0 5 jossa A on alkyleeni, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, n on 1-3i lyhmistä R^ ja R^ toinen on vety tai alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja toinen on vety', tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että <* -aminofenyylimetyylipenisilliini, jolla on kaava: l Λ-CH-CO-NH X, ^—X
2 XH_ ^-"—V
0 UOOH saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: R, N 0 Il H R3HN-C-NH-C-X jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja 18 ' 56534 TN X on -BH-A-C0C1-HC1 tai - (NHACO) -0-H ' y jossa A ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-/35-2-fenyyli-2-(3-guanyyli-ureidoasetamido)asetamido7penisillaanihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että D-^f-aminobentsyylipenisilliini tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava NH 0 t» H H2N-C-NH-C-X jossa X merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, jolloin n on kuitenkin 1, ja haluttaessa valmistetaan saadun yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. 19 56534
FI1178/73A 1972-05-16 1973-04-13 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska 6-(2-fenyl-2-(3-guanyl-1-ureidoalkanoylamino)asetamido)penicillansyror FI56534C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25385672 1972-05-16
US00253856A US3838153A (en) 1972-05-16 1972-05-16 6-(alpha-(guanylureidoalkanoylamino)aracylamino)penicillanic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI56534B FI56534B (fi) 1979-10-31
FI56534C true FI56534C (fi) 1980-02-11

Family

ID=22961983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1178/73A FI56534C (fi) 1972-05-16 1973-04-13 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska 6-(2-fenyl-2-(3-guanyl-1-ureidoalkanoylamino)asetamido)penicillansyror

Country Status (23)

Country Link
US (1) US3838153A (fi)
JP (1) JPS5533712B2 (fi)
AR (1) AR195914A1 (fi)
AT (1) AT325767B (fi)
AU (1) AU475922B2 (fi)
BE (1) BE798170A (fi)
CA (1) CA1010444A (fi)
CH (1) CH573434A5 (fi)
DE (1) DE2318986A1 (fi)
DK (1) DK137046B (fi)
ES (1) ES413937A1 (fi)
FI (1) FI56534C (fi)
FR (1) FR2184609B1 (fi)
GB (1) GB1404469A (fi)
IE (1) IE37491B1 (fi)
IL (1) IL41937A (fi)
NL (1) NL7305355A (fi)
PH (1) PH10024A (fi)
PL (1) PL89245B1 (fi)
SE (1) SE415976B (fi)
SU (1) SU504491A3 (fi)
YU (1) YU36965B (fi)
ZA (1) ZA732343B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1462421A (en) * 1973-12-14 1977-01-26 Pfizer 6-a-amidino-and -'midoylaminoalkanoylamino aracylamino-penicillanic acids and their preparation
US3994965A (en) * 1974-08-09 1976-11-30 Pfizer Inc. D-N-(guanylureidoacetyl)-α-aminophenyl acetic acid and D-N-(guanylureidoacetyl)-α-aminophenyl acetyl chloride
JPS5562537U (fi) * 1978-10-20 1980-04-28
DE3014353A1 (de) * 1980-04-15 1982-01-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Trisubstituierte cyanguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
JPS56161152A (en) * 1980-05-12 1981-12-11 Tachikawa Spring Co Manufacture of steel band with resin
US20030104973A1 (en) * 1997-08-21 2003-06-05 Quark Biotech, Inc. Hypoxia-regulated genes
US7973156B2 (en) * 1997-08-21 2011-07-05 Quark Pharmaceuticals Inc. Hypoxia-regulated genes
IL134298A0 (en) 1997-08-21 2001-04-30 Quark Biotech Inc Hypoxia-regulating genes

Also Published As

Publication number Publication date
SE415976B (sv) 1980-11-17
FR2184609B1 (fi) 1976-10-22
FR2184609A1 (fi) 1973-12-28
ES413937A1 (es) 1976-06-01
IE37491L (en) 1973-11-16
YU36965B (en) 1984-08-31
CA1010444A (en) 1977-05-17
DK137046C (fi) 1978-06-12
IE37491B1 (en) 1977-08-03
YU97773A (en) 1982-06-18
FI56534B (fi) 1979-10-31
US3838153A (en) 1974-09-24
GB1404469A (en) 1975-08-28
JPS5533712B2 (fi) 1980-09-02
IL41937A (en) 1976-10-31
AT325767B (de) 1975-11-10
BE798170A (fr) 1973-10-15
PL89245B1 (fi) 1976-11-30
SU504491A3 (ru) 1976-02-25
JPS4924991A (fi) 1974-03-05
ATA341573A (de) 1975-01-15
AU5428373A (en) 1974-10-10
PH10024A (en) 1976-07-13
AR195914A1 (es) 1973-11-15
CH573434A5 (fi) 1976-03-15
IL41937A0 (en) 1973-06-29
NL7305355A (fi) 1973-11-20
DK137046B (da) 1978-01-09
DE2318986A1 (de) 1973-12-06
ZA732343B (en) 1974-01-30
AU475922B2 (en) 1976-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS276964B6 (en) Process for preparing 6&#39;-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide
EP1221446B1 (en) Antibacterial cephalosporins
Alagarsamy et al. Synthesis, analgesic, anti-inflammatory and antibacterial activities of some novel 2-phenyl-3-substituted quinazolin-4 (3H) ones
FI56534C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska 6-(2-fenyl-2-(3-guanyl-1-ureidoalkanoylamino)asetamido)penicillansyror
AU674226B2 (en) Bicyclic beta-lactam/paraben complexes
US4263302A (en) Quinolinecarboxylic acid substituted penicillins and pharmaceutical compositions containing the same
US3865820A (en) Acylamino-cephalosporanic acids
IL43913A (en) Preparation of (-(d-(alpha-amino-alpha-p-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-(1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof
KR100481143B1 (ko) 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체
FI56840C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriska aemnen anvaendbara 6-(2-fenyl-2-(amidino- och imidoylamino-alkanoylamino)acetamido)penicillansyror
KR100696422B1 (ko) 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린
NZ194103A (en) Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions
US3946003A (en) Hydroxy substituted phenylglycylamido-3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins
CA1055927A (en) Method for preparation of aminomethylaryl-methylpenicillin derivatives
FI62840B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 6-2-aryl-2-(imidoylaminoalkanoylamino)acetamido)penicillans yrr och farmaceutiskt godtagbara salter daerav
FI60399B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-(2-substituerade-2-(4-hydroxifenyl)-asetamido)-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penamer
US3835115A (en) Alpha-(substituted sulfonamido)arylmethylpenicillins
US3781277A (en) Dioxo-thiazolidinyl derivatives of 6-aminopenicillanic acid
KR800001511B1 (ko) 6-아미노-2, 2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남의 아실화 유도체의 제조방법
US3621011A (en) 6-(2-amino-hexahydro-2-indancarboxyamido) and 6-(1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydronaphthalene-2-amino-2-carboxamido) penicillanic acids
Ferres et al. β-LACTAM ANTIBIOTICS. II STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 6-[α-(α'-UREIDOACYLAMINO) ACYLAMINO] PENICILLANIC ACIDS
US4125715A (en) 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives
US4180661A (en) 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives
Koh et al. Synthetic beta-Lactam Antibiotics I. Synthesis and Antibacterial Activity of 7-Amino-3-[1-(halo-substituted phenyl)-1H-tetrazole-5-yl] thiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acids
WO2003064430A1 (en) Crystalline hydrochloride of 7-(((5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)(fluoromethoxyimino) acetyl) amino) -3- ((imino-1-piperazinylmethyl)methylhydrazono)-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid