KR800001511B1 - 6-아미노-2, 2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남의 아실화 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR800001511B1 KR7602023A KR760002023A KR800001511B1 KR 800001511 B1 KR800001511 B1 KR 800001511B1 KR 7602023 A KR7602023 A KR 7602023A KR 760002023 A KR760002023 A KR 760002023A KR 800001511 B1 KR800001511 B1 KR 800001511B1
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윌리암 지이 맥크리이리
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Abstract

내용 없음.

Description

6-아미노-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남의 아실화 유도체의 제조방법
본 발명은 항균제인 6-아미노-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴)페남의 아실 유도체류와 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 다음 일반식(I)의 화합물과 그의 제약상 가능한 염류가 제공된다:
Figure kpo00001
위식에서 Z1은
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
이며
Z2는 수소, C2-C4의 알카노일 또는 C2-C3의 알킬설포닐로부터 선택된다.
상기한 일반식(I)의 화합물은 알려진 바 없으며, 특별히 가치있는 항균작용을 나타내고, 구조적으로 매우 밀접한 관계가 있는 유사체들에 비해 각별히 중요한 이점을 가지고 있다.
본 발명의 화합물은 “페남(penam)” 유도체로 명명될 수 있으며 페남이란 시한(Sheehan) 등에 의해 미국 화학회지 75 3293(1953)에서 구조
Figure kpo00004
에 대하여 규정한 것이다.
페남이란 술어가 보통은 입체 화학적 의미를 내포하지는 않지만 본 발명의 화합물의 3,4 및 6위치에서의 절대입체화학(절대 배위)은 발효에 의해 정상적으로 얻어진 페니실린류에서 발견되는 것과 일치한다. 더우기, 본 발명의 화합물에서 페남 핵의 C-6에 부착된 측쇄내의 비대칭 치환된 탄소원자는 (R)-배위이다. 펩티드 화학에서 사용되는 명명법에 유사하게, 그리고 페남 화합물을 명명하는 보통의 관례에 따라 이것은 또한 D-배위로 칭해진다.
본 발명은 화합물은 5-치호나 테트라졸 화합물류이며, 이런 화합물은 2가지 형태, 즉
Figure kpo00005
로 존재할 수 있다.
당업자라면 알 수 있듯이 주어진 화합물 내에는 2가지 형태가 동적인 호변이성 평형 혼합물로 공존하고 있다. 본 병세서를 간단히 하기 위하여 본 발명의 화합물은 수소원자가 테트라졸 환의 1-위치에 있는 형태만을 나타내기로 한다. 그러나 본 발명에는 수소원자가 테트라졸환의 1-위치에 있는 화합물, 수소원자가 테트라졸 환의 2-위치에 있는 화합물, 그리고 그들의 혼합물을 모두 포함함을 이해해야 할 것이다. 또한 4-히드록시-1,5-나프티리딘기도 호변이성 시스템이며 1,4-디히드로-4-옥소-1,5-나프티리딘기로 묘사될 수도 있다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물에는 Z2가 아세틸, 프로피오닐, 부토닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필 설포닐인 화합물들이 포함된다.
본 발명은 일반식
Figure kpo00006
의 아민 또는 그의 테트라졸릴 보호 유도체를 일반식
Figure kpo00007
의 카복실산의 활성화 유도체로 아실화시키고 필요하면 테트라졸릴 보호기를 제거하고, 원한다면 생성물을 제약상 가능한 염으로 전환시킴으로 이루어지는 일반식
Figure kpo00008
의 화합물 또는 그의 제약상 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
상기한 식들에서,
Z1은
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이며
Z2는 수소, C2-C4의 알카노일 또는 C1-C3의 알킬설포닐로부터 선택되고, n은 1 또는 0이다.
당업자라면 알 수 있듯이 일반식
Figure kpo00011
(위식에서 n은 1 또는 0)
의 화합물은 각각 아실화 반응에 의해 제조될 수 있다. 만일 그러한 제조를 실시하게 된다면 본 발명의 항생 화합물을 최종적으로 제조하는 데에 중간체를 분리하는가, 않는가가 영향을 미치게 된다.
본 발명에 따라서 일반식 I의 화합물을 제조하는 한가지 방법은 구조식 III이 화합물인 6-(D-2-아미노-2-〔4-히드록시페닐〕-아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남을 일반식(IV)의 적절한 카복실산의 활성화 유도체로 아실화 하는 것이다:
Figure kpo00012
상기 식에서 Z1은 앞서 정의한 바와 같다.
당업자라면 알 수 있듯이 Z1이
Figure kpo00013
인 일반식 IV의 카복실산류는 자발적으로 탈탄산화하는 경향이 있으므로 분리하기가 어렵다. 그러나 그것의 여러 활성화 유도체는 통상 조작에 의해 용이하게 얻어질 수 있다.
아실화는 일반식(III)와 화합물 또는 그의 염을 적절한 용매계 내에서 카복실산(IV)의 활성화 유도체와 접촉시킴으로서 수행된다.
보통 사용되는 아실화 유도체는 산 염화물 같은 산 할로겐화물이다. 전형적인 아실화 방법은 대략 1몰당량의 산 염하물을 상기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염 용액에 가하고, 염화탄화수소, 예를 들면 클로로포름 또는 염화메틸렌 : 에텔, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄 : 에스텔, 예를 들면 초산에틸 또는 초산부틸 : 저급 지방족 케톤, 예를 들면 아세톤 또는 메틸메틸케톤 : 3급 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸 포름아미드 또는 N-메틸 피롤리돈 같은 용매에 약 -40℃-약 30℃의 온도 바람직하게는 약 -10℃-약 10℃의 온도 범위에서 임의로 약 1몰 당량의 산 결합제, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 증탄산 나트륨의 존재하에서 용해시키는 것으로 이루어진다. 반응은 단 시간, 즉 약 1시간내에 완결된다.
일반식(III)의 화합물을 산할로겐화물로 아실화시키는데 유용한 또다른 방법은 수성용매계를 사용하는 것이다. 이 방법은 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 방법으로서, 산할로겐화물을 주변 온도 또는 그보다 조금 낮은 온도에서 물 또는 물과 다른 불활성 용매와의 혼합물에 녹인 출발물질의 용액에 가하고 첨가전후 및 첨가하는 동아네 용매의 pH를 약 6.0-약 9.0이 범위내에 유지시킨다.
일반식 IV의 카복실산의 활성화 유도체로 사용될 수 있는 또 다른 것은 활성에스텔류이다. 이런 점에서 사용될 수 있는 활성에스텔류로는 예를 들면 P-니트로페닐 및 2,4,5-트리클로롤페닐 에스텔 같은 페닐 에스텔 : 티올 페닐 및 티올메틸에스텔 같은 티오에스텔 : 그리고 N-히드록시 석신이미드 및 N-히드록시 프탈이미드 에스텔 같은 N-히드록시 에스텔이 있다.
에스텔류는 당 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조되며 아실화는 활성 에스텔과 상기 일반식(III) 화합물 또는 그의 염을 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 쌍극성 아프로틱 용매에 용해시킴으로서 수행된다. 이 용액은 대략 주의 온도에서 수 시간 동안, 예를 들면 하룻밤 동안 저장하고 나서 생성물을 통상의 방법에 의해 분리한다. 많은 경우, 이 방법에서 사용되는 활성 에스텔은 대응하는 산 아지드 또는 이미다졸이나 트리아졸 아미드에 의해 대치될 수도 있다. Z1이
Figure kpo00014
인 특정 경우에 사용될 수 있는 일반식(IV)의 카복실산의 활성화 유도체로는 혼성산 무수물이 있는데 전형적인 예로, 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실산의 카복실, 산염은 반응 불활성 아프로틱 유기용매내에서, 약 -20℃-약 20℃의 온도범위, 바람직하게는 약 0℃에서 약 1몰 당량의 저급 알킬 클로로포르메이트로 처리돈다. 이 곤정에 사용하기에 적합한 염류는 나트륨 및 칼륨 염 같은 알칼리 금속염 및 트리에틸아민, 트리부틸 아민 N-에틸피페리딘 N,N-디메틸아닐린, N-메톡시 몰폴린 및 피리딘 염과 같은 3급 아민염이다 : 적절한 용매는, 예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 N,N-디메틸 포름아미드이다.
이렇게 형성된 카복실-탄산 혼성무수물은 보통 그 자리에서 상기 일반식(III)의 화합물을 아실화하기 위하여 사용된다. 이것은 보통 미리 형성된 혼성 무수물과 일반식(III)의 화합물의 용액들을 혼합함으로서 수행된다. 아실화는 약 -30℃-약 20℃의 온도범위, 바람직하게는 약 -10℃에서 실시되며 반응이 완결되는 데는 일반적으로 두 서너 시간이 걸린다. 대부분의 예에서 혼성 무수물과 일반식(III)와 화합물은 실질적으로 1:1의 몰비로 접촉된다. 일반식(III)의 화합물을 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실산으로 아실화 하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 상기 일반식(III)의 화합물을 펩티드 겨합을 형성시키기 위해 사용되는 사계에 알려진 시약의 존재하에 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실산과 접촉시키는 것이다. 그러한 시약에는 카보이미드류 예를들면 디사이클로핵실카보디아미드와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드, 알콕시아세틸렌류 예를들면 메톡시아세틸렌과 에톡시아세틸렌, 그리고 N-에톡시카보틸-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린이 포함된다. 반응은 적절한 용매, 즉 반응체를 용해시키고 출발물질이나 생성물과 역으로 상호 작용하지 않는 것, 예를 들면 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드 및 N-메틸피롤리돈 내에서 수행된다.
본 발명에 따른 두번째 방법에서는 일반식(V)의 화합물인 6-아미노-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴)페남을 일반식(VI)의 적절한 카복실산의 활성화 유도체로 아실화함으로서 일반식(I)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00015
상기 일반식에서 Z1은 앞서 정의한 바와 같다.
일반식(VI)의 산은 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복시산의 활성화에 대해 앞서 기술한 방법 중 어느 것에 의해서나 활성화 될 수 있으며, 아실화는 앞서 기술한 일반식(III)의 화합물을 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복시산의 활성화 유도체로 아실화하는 방법 중 어느 것에 있어서도 수행될 수 있다.
일반식(VI)의 산류는 2-아미노-2-〔4-히드록시 페닐〕-초산을 일반식 Z1-COOH인 산의 활성화 유도체로 아실화함으로서 제조된다.
일반식(III) 또는 (V)의 화합물을 아실화 하는 과정에서 테트라졸 환상의 수소원자들, 1급 아미노 작용기 상의 수소원자들 및 일반식(III)의 화합물에서 페놀성 히드록시기의 수소원자는 트리알킬실릴 기에 의해 대치될 수 있다. 앞서 말한 트리알킬실릴 기는 아실화가 끝날 때, 물 또는 저급알카놀, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 같은 프로틱 용매계에 생성물을 신속히 노출시킴으로서 간단히 제거되어 수소로 치환된다. 출발물질의 이용이 용이하므로 트리메틸실릴기가 바람직하다. 이것은 예를 들어 응융화학지(Angewandte Chemie) 4, 417-418 및 426(1965)에서 비르코퍼와 리터에 의해 기술된 바 있는 트리메틸클로로실란 또는 N-트리메틸실릴아세트아미드를 사용하는 것과 같은 사계에 잘 알려진 방법에 의해 일반식 (III) 또는 (V)의 출발 페남에 도입될 수 있다. 조건은 페남 핵의 β-락탐기와 양립되도록 선택해야 된다.
또한 이러한 점에서 상기 일반식(III) 또는 (V)의 화합물과 디클로로 디-(저급알킬) 실란과의 상호작용에 의해 형성된 실릴화 유도체로 유효하다. 실릴화 단계는 사계에 알려진 방법에 의해 수행된다. 아실화 반응 후에 실릴기는 물 또는 저급 알카놀, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 같은 프로틱 용매로 처리함으로서 제거된다.
게다가, 원한다면 일반식(III) 또는 (V)의 화합물의 테트라졸 환은 아실화전에 여러가지 다른 기들에 의해 보호될 수 있다.
보호기는 아실화 후에 제거되어 원하는 일반식(I)의 항균제를 유리한다. 이러한 목적에는 예를 들면 트리페닐메틸, 치환된 트리메틸페닐, 알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 치환된 벤질옥시메틸, 시아노메틸, 벤질, 치환된 벤질, 알콕시카보닐, 펜옥시카보닐 및 치환된 펜옥시 카보닐과 같은 여러가지 보호기들이 사용될 수 있다.
4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실산은 미국화학회지, 68, 1317(1946)의 아담스 등에 의한 방법에 의해 제조된다.
Z1이
Figure kpo00016
인 일반식(IV)의 카복실산은 탈탄산화 하는 경향이 있으므로 보통 그의 활성화 유도체가 일반식(VII)의 화합물로부터 직접 제조된다 :
Figure kpo00017
예를 들어 일반식(VII)의 화합물은 포스겐 또는 페닐이나 치환된 페닐 클로로포르메이트와 반응시킬 수 있다.
Z2가 앞서 정의된 바와 같은 일반식(VII)의 화합물의 제조와, 뒤이어 포스겐과 반응하여 산염화물을 형성하는 것은 공지된 바 있다.
5-모노치환 테트라졸 화합물의 산성으로 인해 일반식(I)의 본 발명의 화합물은 염기성 시제와 함께 열을 형성하며 그러한 모든 염은 본 발명의 범위에 속한다. 특히 유용한 염류로는 유기아민으로부터 형성된 염 뿐만 아니라 알칼리 금속염과 알칼리로 금속 염이 있다. 특히 유용한 염류는 나트륨과 칼륨염이다. 일반식 I의 화합물의 염은 산과 염기 성분을 보통 1:1의 몰비로 적절한 수성, 비수성 또는 부분적 수성매제 내에서 접촉시키는 것과 같은 표준 기술에 의해 제조된다. 그리고 나서 이것들은 여과, 여과 후침전형성, 용매증발에 의해, 혹은 수용액인 경우 동결건조에 의해 적절하게 회수한다. 염 형성에 사용되는 적절한 염기성 시제로는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염류, 수소화물류 및 알콕시드 외에 암모니아, 유기 아민류, 알칼리금속 수산화물, 탄산염류, 중탄산염류, 수소화물 및 알콕시드류가 있다. 그런 염기의 대표적인 예는 n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 시클로헥실아민, 벤질아민, P-톨루이딘 및 옥틸아민 같은 1급 아민 : 디에틸아민, N-메틸아닐린, 몰폴린, 피롤리딘 및 피페리딘 같은 2급 아민 : 트리에틸 아민, N,N-디메틸아닐린, N-에틸피페리딘 및 N-메틸몰폴린 및 1,5-디아자비시클로〔4,3,0〕는 -5-엔 같은 3급 아민 : 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화바륨 같은 수산화물 : 나트륨 에톡시드 및 칼륨 에톡시드 같은 알콕시드 : 수소화 칼슘 및 수소화 나트륨 같은 수소화물 : 탄산 칼슘 및 탄산나트륨 같은 탄산염 : 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨 같은 중탄산염이다.
일반식(I)의 화합물과 그 염류는 여러가지 광범위의 그람양성 및 그람 음성균에 대해 실험관 내 시험에서 현저한 그리고 기대하지 않던 항균활성을 나타낸다. 이 실험관내 활성은 종래의 이중 연속 희석법을 사용하여 증명할 수 있다.
실제에 있어서는, 시험 화합물을 여러가지 농도로 집어넣은 한천에서 18시간 동안 배양시키고 나서 눈으로 세균의 성장 유무를 관찰한다. 미생물의 성장을 방해하는 시험 화합물의 최소농도인 최소저지농도(MIC)를 기록한다. 일반식(I)의 화합물과 그의 염류가 활성을 나타내는 미생물의 예로는 스타필로코커스 아루레우스, 스트렙토코커스 파이오젠스, 에스케리키아 콜리, 클렙쉬엘라 뉴모니아에, 프로테우스 모르가니, 프로테우스 미라빌리스, 슈도모나스 에어루기노사 세라티아 마르세센스 및 살로넬라 타이피루티움의 균구가 있다.
본 발명의 화합물과 본 발명의 범위에 속하지 않은 유사한 화합물에 대해, 위에 기술한 바와 같이 측정한 MIC의 비교치가 아래에 기록되어 있으며 이 모든 화합물은 일반식
Figure kpo00018
로 표시된다.
[표 I]
Figure kpo00019
[표 II]
Figure kpo00020
일반식(I)의 화합물과 그의 염류의 항균활성에 대한 실험관내 시험은 살균제로서 국소적응하는데 뿐만 아니라 산업적 항생물질로서, 예를 들면 수(水)처리, 변형균 억제, 페인트보존 및 목재 보존에 있어서의 가치를 부여하는 것이다.
이 화합물들을 국소 적용을 위해 사용하는 경우 자주 활성성분을 식물유, 광유 또는 연화크림과 같은 무독성 담체와 함께 혼합하는 것이 편리하다. 유사하게, 물, 알카놀, 글리콜 또는 그들의 혼합물 같은 액체 희석계 또는 용매에 용해시키거나 분산시킬 수도 있다. 대부분의 예에서 총조성에 대해 약 0.1-약 10%(중량%)의 활성성분을 포함하는 농도로 사용하는 것이 적절하다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 가능한(즉, 무독성인)염류는 생테내 시험에서 현저하고도 예상외의 항균활성을 나타낸다. 그러한 활성을 측정하기 위해 시험 화합물은 병원균의 치사 접종물을 복강내 주사함으로서 감염시킨 생쥐에 투여된다. 시험 화합물은 피하(SC)를 통해 수회 투약법으로 투여한다. 세균 접종물은 시험 조건하에서, 생쥐를 100% 죽이는데 필요한 양의 1-약 10배 사이에서 변화시킨다.시험 말기에 처치동물 가운데서 생존 동물의 수를 세고 생존한 동물의 배분율로서 화합물의 활성을 나타냄으로서 화합물의 활성을 평가한다. 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 가능한 염류는 생테내 항균활성 시험에서, 예를 들면 스타필로코키스아우레우스, 에스케리키아콜리, 클렙쉬엘라뉴모니아에 및 슈도모나스 에이로기노사의 균주에 대해 유용하다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 가능한 염류의 생체내 항균 활성은 사람을 포함한 표유동물에서, 특히 비경구 투여했을 때, 세균 감염을 억제하는데 이 화합물들이 적합하도록 만든다. 일반식(I)의 화합물과 그의 제약상 가능한 염류는 인체에서 감수성 그람 양성 및 그람 음성균에 의한 감염을 억제하는데 널리 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물 또는 그의 염류를 포유동물, 특히 인간에 치료적으로 사용하고자 할 때 이 화합물은 단독으로 투여될 수도 있고, 또는 종래의 표준 약제 관례에 따라 다른 항생물질 또는 제약상 가능한 담체나 희석계와 혼합할 수도 있다. 그러므로 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용을 포함하는 비경구 투여를 위해서는 보통 활성 성분의 멸균용액이 제조되며 용액의 pH를 적절하게 조정하여 완충시킨다. 정맥내 투여를 위해서는 용액의 총 농도는 제제가 등장이 되도록 조절되어야만 한다.
본 발명의 화합물이 인간에 사용될 때 일일 복용량은 임상적으로 사용되는 다른 페남 항생제와 그리 다르지 않다. 주어진 환자에 대한 적절한 용량은 최종적으로 처방하는 의사가 결정할 것이며 이것은 환자 증상의 성질과 격렬할 뿐만 아니라 개체의 연령, 중량 및 반응에 따라 변화된다. 그러나, 본 발명이 화합물은 보통 약 10-약 400mg/kg 환자체중/일의 복용량으로 비경구 투여한다. 이러한 수치는 단지 설명적인 것이며, 어떤 경우에는 이 범위 밖의 용량을 사용하는 것이 필요할 수도 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 좀더 상세히 설명하고자 하는 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
6-(D-2-〔4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복스아미도〕-2-〔4-히드록시페닐〕아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남
50ml의 헥사메틸포스포르아미드에 녹인 트리에틸아민 4.20ml(0.030몰)의 용액에 2.85g(0.015몰)의 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실산을 가한다. 혼합물을 25℃에서 15분간 교반하고 나서 N-메틸몰폴린 5방울을 가한다. 용액을 약 0℃까지 냉각하고 1.44ml(0.030몰)의 에틸클로로포르메이트를 가한다.
혼합물을 0-5℃에서 10분 동안 교반하고 나서 1.44ml의 에틸 클로로포르메이트를 더 가하고서 다시 10분 동안 교반을 계속한다. 이렇게 해서얻어진 혼성 무수물의 용액에 6.65g(0.015몰)의 6-(D-2-아미노-2〔4 히드록시페닐〕-아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴)페남 3수화물, 2.10ml(0.015몰)의 트리에탈아민 및 50ml의 헥사메틸포스포르아미드로부터 제조된 용액을 0-5℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 서서히 25℃가지 더워지도록 방치하면서 35분 동안 교반한다. 이때 반응 혼합물을 1000ml의 물로 희서하고 나서 셀라이트(규조토 실리카 생성물)를 통과시켜 여과한다. 여과액을 또 다른 물 1000ml에 가하되 첨가하는 동안 물의 pH는 6N 염산을 가하여 2.5에서 유지시킨다. 이렇게 하면 고체가 침전된다. 이 혼합물을 약 0℃에서 15분 동안 교반한 후 침전물을 질소하에서 여과하여 제거한다. 생성된 고체를 물로 세척하고 다시 에틸로 세척하여 건조, 3.7g의 표제 화합물을 얻는다. 생성물은 아세톤과 함께 연화하고 건조함으로서 더욱 정제된다.
최종 수득량은 3.6g이다(43%의 수득율).
[실시예 2]
6-(D-2-〔4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복스아미도〕-2-〔4-히드록시페닐〕아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남 나트륨염
450ml의 물에 녹인 6-(D-2-〔4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복스아미도〕-2-〔4-히드록시페닐〕아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남 6.0g의 현탁액을 25℃에서 교반하고 7.0의 일정한 pH 값이 얻어질 때까지 서서히 1N 수산화나트륨을 가한다. 소량의 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여과액을 동결건조하여 표제의 나트륨염을 얻는다. (6.6g) 생성물의 적외 스펙트럼(kBr 디스크)은 3400, 1770, 1655, 1575, 1550, 1540, 1520, 1470, 1430, 1380, 1330, 1250 및 1210cm-1에서 흡수대를 나타낸다.
핵자기공명스펙트럼(D2O와 (CD3)2SO의 혼합물 내에서)은 9.15-8.8(다중선, 2H), 8.5-8.1(다중선, 1H), 8.1-7.7(다중선, 1H), 7.45(이중선, 2H), 6.85(이중선, 1H), 6.1-5.8(다중선, 1H), 5.8-5.4(다중선, 2H), 5.2(단일선, 1H), 1.6(단일선, 1H) 및 1.0(단일선, 1H)에서 흡수대를 나타내며 흡수대는 내부 테트라메틸실란으로부터 아래쪽 자기장에서의 ppm으로서 표시된 것이다.
[실시예 3]
6-(D-2-〔4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복스아미도〕-2-〔4-히드록시페닐〕아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남 칼륨염
실시예 2의 조작을 반복하되 1N 수산화나트륨 용액 대산 1N 수산화칼륨을 사용한다. 이렇게 하면 6-(D-2-〔4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복스아미도〕 -2-〔4-히드록시페닐〕아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남의 칼륨염이 얻어진다.
[실시예 4]
6-(D-2-〔3-아세틸이미다졸리딘-2-온-1-카복스아미도〕-2-〔4-히드록시페닐〕-아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남
100ml의 테트라히드로푸란-물(25:75)에 녹인 6-(D-2-아미노-2-〔4-히드록시페닐〕-아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남 3수화물 3.54kg의 용액에 0℃에서, 교반하면서 pH가 8.0이될 때까지 트리에틸아민을 가한다. 이 용액에 1.78g의 3-아세틸 이미다졸리딘-2-온-1-카보닐클로라이드를, 트리에탈아민을 가하여 pH를 8.0에서 유지시키면서, 30분 동안에 조금씩 가한다.
반응 혼합물을 산 염화물을 가한 후 pH 7.5에서 15분 동안 교반시키고 나서 200ml의 물을 가한다. 테드라히드로푸란의 대부분을 진공에서 증발시켜 제거하고 나서 6N 염산을 사용하여 잔류하는 수용액의 pH를 3.8로 조정한다. 15분 후에 침전된 고체를 여과하여 수집하고 건조한다. 이렇게 하면 조생성물 3.5g이 얻어진다. 조생성물을 물에 현탁시키고 2N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8.0까지 올린다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 나서 여과한다. 여과액의 pH를 3.8로 조절하고 여과하여 고체룰 회수한다.
이렇게 하면 2.3g(53%의 수득율)의 표제 화합물이 얻어진다. 핵자기공명스펙트럼(CO3)2SO 용액 내)은 내부 테드라메틸실란으로부터 아래쪽 자기장에 9.3)다중선, 1H), 8.9(이중선, 1H), 7.3(이중선, 2H), 6.8(이중선, 2H), 5.8-5.2(다중선, 5H+불순물), 3.7(단일선, 4H), 2.4(단일선, 3H, 1.6(단일선, 3H), 및 1.0ppm(단일선, 3H)에서 흡수대를 나타낸다. 생성물의 적외스펙트럼(광유 중에서)은 1780, 1730 및 1660cm-1에서 강한 흡수대를 나타낸다.
[실시예 5]
6-(D-2-〔3-메틸설포닐이미다졸리딘-2-온-1-카복스아미도〕-2-〔4-히드록시페닐〕-아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남
표제의 화합물은 실시예 4의 방법을 사용하여 6-(D-2-아미노-2-〔4-히드록시페닐〕아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남 3수화물을 3-메틸 설포닐이미다졸리딘-2-온-1-카보닐 클로라이드로 아실화함으로서 67%의 수득율로 제조된다. 생성물의 적외 스펙트럼(광유 중에서)은 1780,1730,1660 및 1160cm-1에서 강한 흡수대를 나타낸다.
핵자기 공명 스펙트럼((CD3)2SO 용액 내)은 내부 테트라메틸실란으로부터 아래쪽 자기장에 9.0(다중선), 8.2(다중선), 7.6(이중선), 7.3(이중선), 6.8(이중선), 5.7(다중선), 3.9(단일선), 3.4(단일선), 1.6(단일선) 및 1.0ppm(단일선)에서 흡수대를 나타낸다.
[실시예 6]
6-(D-2-〔이미다졸리딘-2-온-1-카복스아미도〕-2-〔4-히드록시페닐〕-아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남
표제의 화합물은 이미다졸리딘-2-온-1-카보닐클로라이드를 사용하여 6-(D-2-아미노-2-〔4-히드록시-페닐〕아세트아미도)-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남 3수화물을 아실화 함으로서 거의 정량적인 수득율로서 제조된다. 트리에틸아민 대신 2N 수산화 나트륨을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4의 조작을 사용한다. 생성물의 적외 스펙트럼(광유 중)은 1760, 1730, 1680 및 1660cm-1에서 강한 흡수대를 나타낸다.
핵자기공명 스펙트럼(D2O/(CD3)2SO)은 내부 트리메틸 실란으로부터 아랫쪽 자기정에 7.4(이중선, 3H), 6.8(이중선, 2H), 5.7(폭넓은 단일선, 3H), 5.3(단일선, 1H), 3.8(폭넓은 단일선, 2H), 3.5(폭넓은 단일선, 2H), 1.7(단일선, 3H) 및 1.1(단일선, 3H) ppm에서 흡수대를 나타내다.
4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실산의 제법
A. 디에틸-2-(〔3-피리딜아미노〕에틸렌) 말로네이트
3-아미노피리딘 23.5g(0.25몰)과 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 54g(0.25몰)의 혼합물을 155℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열한다. 혼합물을 25℃까지 냉각하면 고화된다. 고체를 유봉(乳棒)을 사용하여 분쇄하면 64.5g(수득율 98%)의 디에틸 2-(〔3-피리딜아미노〕메틸렌 말로네이트가 얻어진다.
B. 에틸 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트
디페닐 265g과 디페닐에틸 735g의 혼합물을 255℃까지 가열한 다음 상기 디에틸 2-(〔3-피리딜아미노〕메틸렌 말로네이트를 한꺼번에 모두 가한다.
더 이상 발생되지 않을 때까지 혼합물의 온도를 255℃에서 유지시킨다. 혼합물을 25℃까지 냉각하고 침전을 여과 제거한다. 이것은 핵산으로 대강 씻어서 건조한다. 이렇게 하면 40.5g(75% 수득율)의 에틸4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트를 얻는다.
C. 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실산
물 200ml에 녹인 수산화나트륨 8.0g(0.2몰)의 용액에 에틸 4-히드록시-1,5-나프티린딘-3-카복실레이트 20.0g(0.0917몰)을 가한다. 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하고 나서 뜨거운 용액을 탈색용 목탄으로 처리하고 뜨거울 때 여과한다. 여과액을 25℃까지 냉각하고 6N 염산으로 pH 3까지 산성화 한다. 혼합물을 빙옥 내에서 15분 동안 냉각하고 여과하여 침전을 제거한다. 얻어진 고체를 물로 씻고 다음에는 에틸, 그리고 아세톤으로 씻어서 건조한다. 이렇게 하면 11.2g(수득율 64%)의 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카복실산이 얻어진다.

Claims (1)

  1. 일반식(가)의 아민 또는 그 테트라졸릴 보호유도체를 일반식(나)와 카복실산의 활성화유도체로 아실화하고 테트라졸릴보호기를 제거하여 일반식(I)의 6-아미노-2,2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남의 아실화유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    위 식에서
    Z1은
    Figure kpo00023
    또는
    Figure kpo00024
    이며
    Z2는 수소, C2-C4의 알카노일 또는 C1-C3의 알킬설포닐이고, n은 1또는 0이다.
KR7602023A 1976-08-19 1976-08-19 6-아미노-2, 2-디메틸-3-(5-테트라졸릴) 페남의 아실화 유도체의 제조방법 KR800001511B1 (ko)

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