Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych kwasów 6- [2-arylo-2- (amidyno- lub imidoiloami¬ noalkanoiloamino)-acetamido [-penicylanowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, 4-hy- droksyfenylowy, 2-tienylowy lub 3-tienylowy, Z oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach A ozna¬ cza rodnik 1,4-fenylenowy, rodnik alkilenowy o 1—3 ato¬ mach wegla lub rodnik alkilidenowy o 2—3 atomach wegla, RA i R2 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alki¬ lowe o 1—3. atomach wegla, R3 i R4 oznaczaja atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, rodniki naftylowe, tienylowe, pirylowe, furylowe, pirydylowe, fenylowe, benzylowe, rodniki fenylowe lub benzylowe podstawione atomem chloru, bromu, fluoru, rodnikiem metylowym, metoksylowym, trójfluorometylowym, dwoma atomami chloru w pozycji 3,4- lub 3, 5 — albo Ri i R2 razem oznaczaja rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla, albo R2 i R3 razem oznaczaja rodnik alkilenowy o 2—4 ato¬ mach wegla, albo R2 i R4 razem oznaczaja rodnik alkile¬ nowy o 3—5 atomach wegla, albo farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych kwasów z zasadami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci bakteriobójcze i sa szczególnie sku¬ teczne przeciwko bakteriom Gram — ujemnym.Jak wiadomo, budowe zwiazków nalezacych do grupy penicylin mozna okreslic ogólnym wzorem 4. Zwiazki te wytwarza sie przez acylowanie kwasu 6-aminopenicy- lanowego za pomoca kwasów karboksylowych lub ich po¬ chodnych, takich jak halogenki lub bezwodniki, przy czym ta grupa acylowa R przylaczona do kwasu 6-ami- nopenicylanowego decyduje o farmakodynamicznych wlas¬ ciwosciach zwiazków. Najszersze zastosowanie znalazly penicyliny o wzorze 4, w którym R oznacza*rodnik ben¬ zylowy, fenoksymetylowy lub a-fenoksymetylowy. Te znane penicyliny sa wyso e ktywne przeciwko bakteriom Gram — dodatnim, ale ich dzialanie przeciwko bakteriom Gram — ujemnym np. E. coli, Pseudomonas lub Kleb- siella, jest ograniczona. Z tych tez wzgledów czyniono wysilki w celu uzyskania vpenicylin nie majacych tej wady.Jednym z cennych zwiazków stala sie a-karboksybenzylo- penicylina znana z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 142 673 o szerokim zakresie dzialania przeciwbak- teryjnego. Stwierdzono jednak, ze aczkolwiek zwiazek ten jest bardzo skuteczny przeciwko bakteriom Gram — ujemnym przy stosowaniu pozajelitowym, to przy po¬ dawaniu doustnym skutecznosc jego jest ograniczona.Znane sa równiez ct-aminoarylometylopenicyliny i po¬ krewne im penicyliny (opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 2 985 648, 3 140 282, 3 373 156, 3 308 023 i 3 342 677), ale ich dzialanie przeciwko niektórym bak¬ teriom Gram — ujemnym jest nieznaczne. Jak tez podano, pochodne kwasu 6-ureidopenicylanowego znane z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr nr 3 180 863, 3 120 512 i 3 118 877 i a-ureidopenicyliny opisane w opisie paten¬ towym St. Zjedn. Am. nr 3 352 851, sa skuteczne zarówno przeciwko bakteriom Gram — ujemnym jak i Gram — dodatnim. Podano równiez, ze a-karbamyloureidopenicy- liny (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 483 118) i a- -alkoksykarbonyloureidopenicyliny (opis patentowy St.Zjedn. Am. nr 3 481 922) sa skuteczne przeciwko bak- 96 50096 3 teriom Gram—ujemnym, zwlaszcza z rodzaju Pseudo- monas. Ostatnio doniesiono, ze a-guanyloureidopenicyliny (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 589 501) i a-imido- iloureidopenicyliny (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 634 405) sa skuteczne w chorobach zakaznych, zwlasz¬ cza powodowanych przez bakterie z rodzaju Pseudomonas.Zwiazki o ogólnym wzorze i, w którym Ar i Z maja wyzej podane znaczenie, jak równiez ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole z zasadami dzialaja bardzo skutecz¬ nie przeciwko bakteriom, a zwlaszcza bakteriom Gram — — ujemnym. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki te wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 11, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, albo sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Z—X, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atcm chloru lub grupe wodorotlenowa, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci czynnika wiazacego wode albo chlorowodór i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie zna¬ nym ? sposobem w farmakologicznie dopuszczalna sól z zasada. Przebieg tych reakcji przedstawiaja schematy 1 i 2.Zgodnie ze schematem 1, sól zwiazku o wzorze 11 z trójetyloamina, oznaczona na schemacie 1 jako zwiazek o wzorze 8, w którym TEA oznacza trójetyloamine, podda¬ je sie reakcji z chlorowodorkiem zwiazku o wzorze Z—X, w którym X oznacza atom chloru, a Z oznacza grupe o wzorze 2a. Zwiazek ten jest na schemacie 1 oznaczony jako odpowiadajacy wzorowi 7.W wyniku tej reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 2a. Zwiazek ten na schemacie 1 oznaczono wzorem 2. Zamiast zwiazku o wzorze Z—X, w którym Z oznacza* grupe o wzorze 2a mozna stosowac zwiazek o wzorze Z—X, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2b i X oznacza atom chloru, to jest zwiazek o wzorze 9 (sche¬ mat 1) i wówczas otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 2a, to jest zwiazek o wzorze 3.Reakcje przedstawione na schemacie 1 prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika nieprotono- wego, w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, tykiego jak np. trzeciorzedowa amina. Proces prowadzi sie w temperaturze —30 °C do 0°C i z reguly korzystnie jest stosowac nadmiar chlorku kwasowego wynoszacy 100— —200%. Nalezy przy tym dodawac trzeciorzedowa amine, korzystnie trójetyloamine, w ilosci niezbednej do zobo¬ jetnienia chlorowodoru pochodzacego z chlorowodorku, jak równiez wytworzonego na skutek reakcji chlorku kwa¬ sowego z grupa a-aminowa uzytej pochodnej penicyliny.Jako obojetny rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie bezwodny, nieprotonowy, polarny rozpuszczalnik, taki jak dwumetyloformamid lub szesciometyloamid kwasu fosforowego. Wprawdzie w celu ograniczenia powsta¬ wania ubocznych produktów reakcje rozpoczyna sie w temperaturze kapieli lodowej, ale czesto korzystnie jest doprowadzac reakcje do konca w temperaturze pokojowej.Czas trwania reakcji zalezy od temperatury, stezenia i aktywnosci akladników reakcji i zwykle wynosi 1/2 — 12 godzin. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie substancje nie rozpuszczone i wytraca produkt dodajac do przesaczu duza ilosc eteru dwuetylowego lub innego rozpuszczal¬ nika, w którym produkt jest nierozpuszczalny. Surowy produkt odsacza sie, suszy, miesza z chlorkiem metylenu i otrzymana zawiesine uwalnia od pozostalosci wyjscio¬ wej a-aminoarylometylopenicyliny przez dodanie malej ilosci trójetyloaminy, która z wyjsciowa pochodna peni- 500 4 cyliny daje sól trójetyloaminowa rozpuszczalna w chlorku metylenu. Nastepnie odsacza sie czysty produkt i suszy go.Produkty wyjsciowe otrzymuje sie znanymi sposoba¬ mi. Pochodne a-aminoarylometylopenicylin sa znane i opisane w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 2 985 648 i 3 342 677 i przez Long i wspólpracowników w J. Chem. Soc., 1920 (1971), zas chlorowodorki chlor¬ ków kwasowych wytwarza sie latwo z odpowiednich kwa¬ sów przez reakcje z chlorkiem tionylu lub pieciochlor- kiem fosforu. Odpowiednie kwasy wytwarza sie znanymi sposobami, np. podanymi przez Rieda i wspólpracow¬ ników w Chem. Ber., 95, 728 (1962), Mc Elvain i wspól-, pracowników w J. Am. Chem. Soc, 71, 40 (1949), Bauera i wspólpracowników w J. Org. Chem., 27, 4382 (1962) i przez Cardellinrtego i wspólpracowników,- Ann. Chim.(Rome), 58, 183, 1199 (1958).Zgodnie ze schematem 2 zwiazek o wzorze 11 podda¬ je sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Z—X, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, a Z oznacza grupe o wzo- rze 2a, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, albo ze zwiazkiem Z—X, w którym X oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2b, przy czym . otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie symbole, maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze równomolowe ilosci kwasu alkanokarboksylowego o wzorze 10 albo 12, p-nitrofenolu i dwucykloheksylokarbodwuimidu (DCC) miesza sie wpokojowej temperaturze w obojetnym roz- puszczalniku, takim jak np. stosowany w procesie wedlug schematu 1 i po' uplywie 1—3 godzin wytworzony jako produkt posredni ester p-nitrofenylowy traktuje sie bez wyosobniania go równomolowa lub nieco mniejsza iloscia odpowiedniej a-aminoarylometylopenicyliny o wzorze 11, korzystnie w postaci jej soli z trzeciorzedowa amina. Reakcja ta trwa 1—6 godzin, w zaleznosci od temperatury, ste¬ zenia i aktywnosci reagentów. Mieszanine reakcyjna prze¬ sacza sie i z przesaczu wytraca produkt przez dodanie duzej ilosci eteru dwuetylowego. Produkt mozna oczysz- 40 czac za pomoca trójetyloaminy, jak opisano wyzej.Korzystnie jestv stosowac kwas alkanokarboksylowy o wzorze 10 albo 12 w postaci jego chlorowodorku o wzo¬ rze 18 albo 19, w których to wzorach R13 R2, R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenie. 45 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie korzystnie zwiazki o wzorze 2, w którym Ar oznacza rodnik feny- lowy, A oznacza rodnik alkilenowy o 1—-3 atomach wegla RL oznacza atom wodoru, zas R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, albo razem oznaczaja rodnik alkilenowy o 2— 50 —5 atomach wegla.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takze ko¬ rzystnie zwiazki o wzorze 3, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, A oznacza rodnik alkilenowy fco 1—3 atomach wegla, Ri i R2 sa jednakowe i oznaczaja atomy wodoru, 55 zas R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub atom wodoru.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takze ko¬ rzystnie zwiazki o wzorze 3, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, A oznacza rodnik metylenowy, R± i R2 sa jed- 60 nakowe i oznaczaja atomy wodoru, zas R4 oznacza rodnik furylowy, tienylowy* fenylowy, rodnik fenylowy podsta¬ wiony atomem fluoru, chloru, bromu lub dwoma ato¬ mami chloru w pozycji 3,4- lub w pozycji 3,5-.Wiadomo, ze atom wegla w pozycji a w lancuchu bocz- 65 nym penicyliny, do którego jest przylaczony rodnik ami-5 dyno- lub imidoiloaminoalkanoiloaminowy, jest atomem asymetrycznym co powoduje, ze penicyliny te wystepuja w postaci dwóch izomerów optycznych D i L oraz w pos¬ taci racematu DL. Zgodnie z poprzednimi badaniami, którym poddawano penicyliny majace asymetryczny atom 5 wegla w pozycji er, takze zwiazki które wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku, o konfiguracji D wykazuja wieksza aktywnosc niz zwiazki o konfiguracji L, dlatego sa one bardziej korzystne, chociaz postacie L i DL takze saprzydatne. 10 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, zwiazki w których A oznacza rodnik alkilidenowy pochodzacy z a-aminokwasu, maja asymetryczny atom wegla, to tez wystepuja w postaci D, L, lub DL. Chociaz korzystnie stosuje sie aminokwasy w postaci L, to mozna stosowac 15 je takze w postaci DL lub L.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takze zwiazki o wzorach 2 i 3, w których Ar oznacza rodnik 1,4-cyklo- heksadienylowy-1, A oznacza rodnik 1,3-fenylenowy, dwuwartosciowy rodnik heterocykliczny, rodnik cykloal- 2o kilenowy, cykloalkilidenowy, arylenowy, aralkilenowy, alki- lenoaralkilenowy lub alkilenoarylenowy, albo A we wzo¬ rze 3 razem z atomem azotu oznacza pierscien hetero¬ cykliczny* Ri i R2 oznaczaja oddzielnie rodniki aroilowe, cykloalkilowe, alkanoilowe, alkilo- i arylosulfonylowe, 25 arylowe lub alkilowe podstawione atomem chlorowca lub grupa aminowa, R3 i R4 oznaczaja rodniki heterocyklicz¬ ne, rodniki fenylowe podstawione grupa dwumetyloami- nowa, alkanoiloksylowa, alkanoiloaminowa, karboalko- ksylowa, karboksylowa, karbamoilowa, grupa karbamoi- 30 Iowa N-podstawiona jednym lub dwoma rodnikami alki¬ lowymi lub rodnik fenylowy podstawiony dwoma rod¬ nikami organicznymi, R4 oznacza grupe karboksylowa, grupe karboalkoksylowa lub rodnik alkilowy podstawiony atomem chlorowca, grupa karboksylowa, sulfamylowa* lub karbamylowa, albo rodnikiem alkoksylowym lub kar- 35 boalkoksylowym, a Rj i R2 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza pierscien heterocykliczny, który mcze oprócz atomu azotu zawierac takze atom tlenu, siarki v lub drugi atom azotu, przy czym wymieniony atom azotu moze byc podstawiony ewentualnie rodnikiem alkilowym, 40 podstawionym rodnikiem alkilowym, rodnikiem arylo- wym, acylowym lub grupa sulfonylowa. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takze alkilowe i 1-alkanoiloksyal- kilowe estry penicylin, które opisuje sie powyzej. 45 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takze zwiazki o wzorach 5 i 6, w których Ar, A, R19 R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.Jak opisano powyzej, zwiazki o charakterze kwasów wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maja zdol¬ nosc do tworzenia soli z zasadami. Zwiazki te przepro¬ wadza sie w sole z zasadami na drodze reakcji z odpo¬ wiednimi zasadami w srodowisku wodnym lub bezwod¬ nym. Do wytwarzania tych soli stosuje sie zasady, takie jak aminy organiczne, amoniak, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki lub alkoholany metali alkalicz¬ nych oraz wodorotlenki, wodorki i alkoholany metali ziem alkalicznych. Jako aminy organiczne stosuje sie aminy pierwszorzedowe, takie jak n-propyloamina, n-butylo- amina, anilina, cykloheksyloamina, benzyioamina, p- -*oluidyna, etyloamina, oktyloamina, aminy drugorze- dowe, takie jak dwucykloheksyloamina, aminy trzecio¬ rzedowe, takie jak dwuetyloanilina, N-metylopirolidyna, N-metylomorfolina, oraz l,5-dwuazabicyklo-4,3,0-5-nonen.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja 65 6 tez dzieki obecnosci grupy amidynowej lub imidoiloami- nowej charakter na tyle zasadowy, ze mozna wytwarzac ich sole z kwasami, szczególnie sole dopuszczalne farma¬ kologicznie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sto¬ suje sie do celów chemoterapeutycznych w postaci soli z zasadami, oczywiscie w postaci soli dopuszczalnych farmakologicznie. Poniewaz niedostateczna rozpuszczal¬ nosc w wodzie, wysoka toksycznosc oraz wystepowanie w postaci niekrystalicznej uniemozliwia lub ogranicza zastosowanie soli w farmacji, przeto sole wykazujace mala rozpuszczalnosc w wodzie i znaczna toksycznosc, prze¬ prowadza sie w odpowiednie kwasy sposobem opisanym powyzej lub tez przeprowadza sie w sole z zasadami do¬ puszczalnymi farmakologicznie. Jako sole dopuszczalne farmakologicznie stosuje sie sole sodowe, glinowe, po¬ tasowe, wapniowe, magnezowe amonowe, podstawione sole amonowe i tym podobne, sole z takimi zasadami jak proksina, dwubenzyloamina, N,N-dwu(dehydroabietylo) etylenodwuamina, 1-efenamina, N-etylopiperydyna, N- -benzylo-P-fenetyloamina, N-N'-dwubenzyloetylenodwua- mina, trójetyloamina jak równiez sole z innymi aminami, które stosuje sie do tworzenia soli z benzylopenicylina.Nowe penicyliny wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykasuja aktywnosc in vitro przeciwko róznym bakteriom, zarówno Gram — dodatnim jak i Gram — ujemnym. Ich aktywnosc in vitro bada sie w stosunku do róznych bakterii w testach prowadzonych na podlozu zawierajacym wyciag mózgowo-sercowy, technika podwój¬ nych testów kolejnych rozcienczen.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sto¬ suje sie w postaci typowych preparatów do podawania pozajelitowego lub doustnego. Skuteczna dawka dzienna tych zwiazków przy podawaniu doustnym wynosi dla ludzi —100 mg/kg, zwlaszcza 50—75 mgjkg, przy czym moze byc ona rozdzielana na mniejsze dawki. Przy po¬ dawaniu pozajelitowym dzienna dawka wynosi 25—100 mg/kg, korzystnie 25—75 mg/kg.Penicyliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w odróznieniu od wielu znanych penicylin, wykazuja wysoka aktywnosc przeciwko drobnoustrojom Gram — — ujemnym, w szczególnosci przeciwko E. coli, Pseudo- monas i Klebsiella, a poza tym sa bardziej odporne na dzialanie penicylinazy, to jest enzymu powodujacego rozklad wielu penicylin z wytwarzaniem nieaktywnego kwasu penicylanowego; Przeciwbakteryjne dzialanie szeregu zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiono w tablicach 1—4. W tablicy 1 przedstawiono wartosci uzys¬ kane in vitro dla kwasu 6-D-2-fenylo.-2-(amidynopro- pionamido)- acetamidopenicylanowego, oznaczonego skró¬ tem PAP, w porównaniu z empicylina (AMP) i karbe- nicylina (CAR). Badania prowadzi sie w warunkach ty¬ powych stosujac pozywke bulionowa zawierajaca material badany w róznych stezeniach. Na takiej pozywce wysiewa sie oddzielnie poszczególne drobnoustroje i notuje naj¬ mniejsze stezenie (MIC), przy którym obserwuje sie za¬ hamowanie wzrostu drobnoustroju.W tablicy 2 przedstawiono odpowiednie dane uzyskane in vivo przy uzyciu zwiazków wymienionych w tablicy 1 przeciwko szeregowi doswiadczalnych zakazen, wywola¬ nych u myszy..Wartosci (% przezycia) uzyskuje sie w warunkach typowych znanych specjalistom. Myszy zakaza sie bak¬ teriami E. Coli i nastepnie podaje im dawki wielokrotne,96 500 7 pierwsza po 0,5 godzinach po zakazeniu, druga po 4 go¬ dzinach, zas trzecia po 24 godzinach.Tablica 1 Dane uzyskane z porównania in vitro PAP, AMP i CAR.(MIC; mcg/ml) Drobnoustrój E. coli 51A266 E. coli 51A002 Ps. Aeruginosa 52A490 Ps. aeruginosa 52A104 Ps. aeruginosa 52A173 Kleb. pneumoniae 53A009 Kleb. pneumoniae 53A015 A. aerogenes 55A002 A. aerogenes 55A004 i Ser. marcescens 63A001 P. mirabilis 57C015 P. vulgaris 57A059 S. aureus PAP 1,56 200 1,56 12,5 0,78 200 100 6,25 3,12 6,25 1,56 — AMP 3,12 200 0,78 200 38 100 250 100 200 1,56 6 0,09 CAR 3,12 200 0,6 50 75 200 200 50 1,25 12,5 1,56 Tablica 2 Drobnoustrój E. coli 51A266 E. coli 51A266 Spo¬ sób poda¬ nia PO SC Dawka mg/kg 200 50 200 50 % ochrony + 1 PAP 80 80 AMP 90 80 90 80 CAR 70 90 90 PO — oznacza podanie doustne, SC — oznacza podanie podskórne, + — oznacza procent przezycia.W tablicy 3 przedstawiono dane dodatkowe uzyskane dla odpowiednich zwiazków o wzorze 13, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w testach przeprowadza¬ nych in vitro.Tablica 3 Drobnoustrój S. aureus 01A005 Ps. aeruginosa 52A104 Ps. aeruginosa 52A490 Kleb pneumoniae 53A009 A. a*rog2nes P. miiabilis 57C015 Ser. marcescens 63A001 E. Coli 51A266 MIC (mcg/ml) | X=H 0,78 12,5 100 12,5 12,5 12,5 X=F 0,39 12,5 3,12 3,12 6,25 1,56 X=C1 0,39 12,5 12,5 3,12 3,12 6,25 0,78 X=Br 0,39 6,25 12,5 3,12 3,12 6,25 0,39| 8 W tablicy 4 przedstawiono odpowiednie dane uzyskane in vivo po podaniu zwiazków wymienionych w tablicy 3 myszom zakazonym bakteriami E. coli.Wartosci okreslone jako % przezycia, uzyskuje sie w warunkach typowych powszechnie stosowanych w po¬ dobnych badaniach, Badany zwiazek podaje sfe zakazo¬ nym myszom w dawkach wielokrotnych po uplywie 0,5, 4 i 24 godzin po zakazeniu.Tablica 4 Drobnous¬ trój E. coli 51A266 E. coli 51A266 Spo¬ sób poda¬ nia PO SC Daw¬ ka mg/kg 200 50 200 50 % ochrony XxH 0 0 90 70 X=F 0 90 70 50 X=C1 0 0 0 70 60 50 X=Br 0 ¦° 90 60 50 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sto¬ suje sie jako wyjatkowo skuteczne czynniki przeciwbak- teryjne, w dzialaniu przeciwko róznym zakazeniom wy¬ wolanym bakteriami Gram—ujemnymi i Gram—dodat¬ nimi u drobiu, zwierzat i ludzi. W takich przypadkach stosuje sie zwiazki w postaci czystej lub w mieszaninie z innymi antybiotykami. Srodki takie przygotowuje sie znanymi sposobami, przy uzyciu znanych nosników, roz¬ cienczalników i substancji pomocniczych.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Kwas 6-[D-2-fenylo-2-(amidynoace- tamido)-acetamido] penicylanowy, (wzór 2, w którym Ar =C6H5, A=-CH2-, Rn R2 i R3= H).Do 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w tem¬ peraturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodaje sie 810 mg (6 milimoli) p-nitrofenolu, 1,24 g (6 milimoli) dwu- cykloheksylokarbodwuimidu i 830 mg (6 milimoli) chlo¬ rowodorku kwasu amidynooctowego i miesza w ciagu 2 godzin. Do uzyskanej zawiesiny o barwie zóltej dodaje sie 1,8 g (4 milimole) soli penicyliny D-a-aminobenzylowej z trójetylcamina i miesza w cfagu nocy w temperaturze otoczenia. Substancje nierozpuszczone odsacza sie i kla¬ rowny przesacz wlewa do 200 ml eteru dwuetylowego. Wy¬ tracony produkt o barwie zóltej odsacza sie, miesza z 100 ml chlorku metylenu, dodaje 2 ml trójetyloaminy miesza w ciagu 1 godziny, oczyszczony osad odsacza i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 910 mg produktu, co stanowi 52,5% wydajnosci teoretycznej.Uzyskany zwiazek wykazuje w widmie w podczerwieni nastepujace maksima (mikrony, KBr): 3,0 (b), 3,4, 5,6 6,0, 6,25, 6,6, 6,85, 7,15, 7,4, 8,1 i 8,85. W widmie NMR stwierdzono nastepujace maksima (ppm, DMSO—D6): 1,48 (d, 6H), 3,95 (s, 2H), 4,04(1H), 5,2—5,8 (c, 3H) 7,36 (7H) i 8,9 (b, 3H).Przyklad II. Kwas 6-[D-2-fenylo-2-(3-amidyno- propionamido)acetamido] penicylanowy (o wzorze 2 w którym Ar=C6H5, A=—CH2CH2—, R± ,R2 i R3 = H) Do zawiesiny 1,35 g (3 milimole) soli penicyliny D-a- -aminobenzylowej z trójetyloamina w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu dodaje sie 0,63 ml (4,5 milimola) trójetyloaminy i uzyskana mie¬ szanine oziebia w lazni lodowaj do temperatury 0 °C, po 40 45 50 55 60 E. coli 51A266 E. coli 51A002 Ps. Aeruginosa 52A490 Ps. aeruginosa 52A104 Ps. aeruginosa 52A173 Kleb. pneumoniae 53A009 Kleb. pneumoniae 53A015 A. aerogenes 55A002 A. aerogenes 55A004 i Ser. marcescens 63A001 P. mirabilis 57C015 P. yulgaris 57A059 1,56 200 1,56 12,5 0,78 200 100 6,25 3,12 6,25 1,56 3,12 200 0,78 200 38 100 250 100 200 1,56 6 3,12 200 0,6 50 75 200 |200 50 1,25 12,596 500 9 czym dodaje sie 770 mg (4,5 milimola) chlorowodorku chlorku kwasu 3-amidynopropionowego i miesza w ciagu minut w temperaturze 0°C, a nastepnie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine ponownie oziebia sie do 0°C, dodaje dodatkowe ilosci 237, mg (1,5 milimola) chlorowodorku chlorku kwasowego oraz trójetyloaminy (0,21 ml, 1,5 milimola) i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny. Substancje nierozpuszczalne odsacza sie i przesacz wkfapla miesza¬ jac do 200 ml eteru dwuetylowego. Po wysuszeniu uzys¬ kuje sie 1,2 g surowego produktu. Produkt ten zawiesza sie z 200 ml chlorku metylenu, do zawiesiny dodaje 1 ml trójetyloaminy, miesza 30 minut i odsacza produkt oczysz¬ czony, który nastepnie suszy sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, uzyskujac 640 mg produktu, co stanowi 47,4% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten wykazuje w wid¬ mie w podczerwieni nastepujace maksima (mikrony, KBr): 3,0 (b), 3,35, 5,6 6,0, 6,2, 6,6, 6,85, 7,15, 7,65, 8,0, 8,15, i 8,85. W widmie w NMR wykazuje nastepujace maksima (ppm, DMSO-D6): 1,5 (d, 6H), 2,55 (b, 4H), 4,0 (s, 1H), ,24—5,85 (c, 3H), 7,4 (7H) i 9,0 (b, 3H), Przyklad III. Kwas 6-[DL-2-2-tienylo-2-(N-me- tyloamidynoacetamido)acetamido] penicylanowy (wzór 2, w którym Ar=C4H3S, A=—CH2—, Rt=CH3, R2 i R3 =H).W szczelnej kolbie o pojemnosci 150 ml, przez która przeprowadza sie azot, umieszcza sie zawiesine 3,55 g (0,01 mola) penicyliny DL-a-amino-2-tienylometylowej w 70 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i dodaje sie 3,06 ml (0,22 mola) trójetyloaminy. Mieszanine reak- cyjna oziebia sie do temperatury 0 °C i porcjami dodaje do niej 1,88 g (0,011 mola) chlorowodorku chlorku kwasu N-metyloamidynooctowego. Zawiesine ogrzewa sie do temperatury pokojowej i utrzymuje w tej temperaturze w czasie 1 godziny, nastepnie przesacza i uzyskany kla- równy przesacz wkrapla energicznie mieszajac do 1000 ml eteiu dwuetylowego. Uzyskana zawiesine miesza sie w czasie 30 minut, a nastepnie saczy i osad suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Surowy produkt zawiesza sie w 100 ml chlorku metylenu i do uzyskanej zawiesiny dodaje 2 ml trójetyloaminy. Po 45 minutach oczyszczony produkt saczy sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Przyklad IV. Penicyliny o wzorze 14, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 5, wytwa- rza sie sposobami przedstawionymi w przykladach I lub II, na drodze reakcji pomiedzy odpowiednimi penicyli¬ nami a-aminoarylometylowymi lub ich solami z trójety- loamina, które to zwiazki stosuje sie w okreslonej kon¬ figuracji, a odpowiednimi kwasami amidynoalkanokarbo- ksylowymi lub ich chlorkami kwasowymi.Tablica 5 Ar 1 QH5- QH5- C6H5- C6HS- QH5- QH5- QH5- QH5- QHS- QH5- QH5- C6H5- C6H5- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- | X 1 ~ Pd DL D D L ' DL D D DL DL DL DL DL D D D DL D D L DL D L D D DL D D DL DL | A+ 3 -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)2- -CH2- CH3CH- CH3CH- (CH3)2C( CH3CH2CH- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CH2)2- CH3CH- CH3CH2CH- (CH3)2C- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- | j-0 : Ri 1" 4 CH3- H- CH3- 1 CH3- H H- H- C2H5- n-C3H7- CH3- 1 H H- H- H- CH3- H- n-C3H7- CH3- C2HS- CH3- H- H- H- H- H- H- H- CH3- H- n-C3H7- | R2 ^ C2H5- n-C3H7- CH3- izo-C3H7- H- CH3- H- H- H- CH3 H- C2H5- H- H- C2H5- H- CH3- H- H- C2H5- H- H- H- QH5- n-C3H7- H- n-C3H7- C2H5- H- | R3 6^ ~H- C2H5- H- CH3- izo-C3H7- H- CH3- H- H- H- CH3- H- QH5- H- H- C2H5- H- CH3- H-- H- C2H5- H- H- H- C2H5- n-C3H7- H- H- QH5- H- | Sposób wedlug przykladu II II II II II II II 11 II II11 96 500 1 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 1 2 L D D D L D DL L DL D D DL D DL L D D DL L D DL DL D DL L D D DL D D D DL 3 -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- CH3CH- CH3CH- CH3Ch- CH3CH2CH- CH3CH.2Cri- CH3CH2CH- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- ch3Ch- CH3CH- CH3CH- (CH3)2C- (CH3)2G- (CH3)2C- (CH3)2C- 1 4 n-C9H7- CH3- H- H- C2H5- H- H- H- H- CH3- H- H- H- H- CH3- H- CH3- H- CH3- H- QHS CH3- H- H- H- H- CH3- CH3- H- CH3- H- H- H- CH3- izo-C3H7- H- H- H- CH3- C2H5-, n-C3H7- H- H- CH3- . C2H5- H- H- H- H- C2H5- n-C3H7- H- H- CH3- H- CH3- n-C3H7- H- H- H- H- H- CH3- H- 6 H- CH3- izo-C3H7- H- H- H- CH3- C2H5- n-C3H7- H- H- CH3- C2H5- H- H- H- H- QH5- H- H- H- CH3- H- CH3- n-C3H7- H- H- H- H- H- CH3- izo-C3H7- 1 ^ 1 I II II II II II II II II II II II II II I I I I II II I II II I II fi II I I I II Symbol + w tej tablicy, a takze w nastepnych tabli¬ cach, oznacza, ze A stanowi rodnik alkilenowy lub alkili- denowy, którego lewe wiazanie laczy sie z grupa —CO—, zas prawe z atomem wegla w grupie amidynowej.Przyklad V. Stosujac sposób opisany w przykla¬ dzie II, z odpowiednich zwiazków posrednich uzyskuje sie kwasy 6- [D-2-fenylo-2- (N-fenyloamidynoacetamido)ace- tamido] -penicylanowy, 6- [L-2-fenylo-2- (4-{N-p-chlorofe- nyloiN,-metyloamid5nio}butyramido)acetamido]penicyla- nowy, 6- [DL-2-fenylo-2- (3-{N-metylo-N,-p-bromofenylo- amidyno}propionamido)acetamido] -penicylanowy, 6- [D-2- -p-hydroksyfenylo-2- (3- {N-p-metylobenzyloamidyno} pro- pionamido)acetamido] penicylanowy, 6- [D-2-p-hydroksyfe- nylo-2- (2- {N-etylo-N^m-trójfluorcmetylofenyloamidyno} butyro)amido] penicylanowy, 6- [DL-2-p-hydroksyfenylo- -2-(2-{N,N-dwumetylo-N,-p-fluorobenzyloamidyno}pro- pionamido) acetamido] penicylanowy, 6- [L-2-a-tienylo-2- - (3-{N-2-piryloamidyno}propionamido)acetamido] penicy- lanowy,6- [D-2-a-tienylo-2- (N,N-dwumetylo-N-p-metoksy- fenyloamidyno)acetamido] penicylanowy, 6- [DL-2-a-tieny- lo-2- (N-m-metylofenyloamidynoacetamido)acetamido] pe¬ nicylanowy, 6- [L-2-P-tienylo-2- (N-n-propylo-N-o-chloro- benzyloamidynoacetamido)acetamido] penicylanowy, 6- [L- 45 -2-)5-tienylo-2-(4- {N-p-tienyloamidyno }butyramido)ace- tamido] penicylanowy, oraz 6-[Dr2-P-tienylo-2-(N-4-piry- dyloamidynoacetanoido)acetamido] penicylanowy.Przyklad VI. Kwas 6- [D-2-fenylo-2- (p-amidyno- 50 benzamido)acetamidol penicylanowy (wzór 2, w którym Ar = C6Hs, A=l,4—C6H4, R15 R2 i R3 = H).Do zawiesiny 806 mg (2 milimole) trójwodzianu pe~ nicyliny D-a-aminobenzylowej w 10 ml suchego dwumety- loformamidu zawierajacego 0,56 ml trójetyloaminy, w 55 atmosferze azotu, po oziebieniu do temperatury 0°C w lazni lodowej, wkrapla sie 438 mg (2 milimole) chloro¬ wodorku chlorku kwasu p-amidynobenzoesowego w 10 ml tego samego rozpuszczalnika. Uzyskany roztwór mie¬ sza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0 °C, a nastepnie 60 w temperaturze pokojowej w ciagu 50 minut. Osad pow¬ stajacy w czasie reakcji odsacza sie i. klarowny przesacz wkrapla energicznie mieszajac do 400 ml eteru dwuetylo- wego. Produkt oczyszcza sie prze? zmieszanie z 30 ml chlorku metylenu, do którego dodaje sie 0,5 ml trójetylo- 55 aminy, Zawiesine miesza sie w ciagu 1,5 godziny, osad96 500 13 14 Tablica 6 1 Ar i C6H5- QH5- QH5- QH5- QH5- C6H5- C6H5- 4^HOQH4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- C6H5- | X 1 ^ D DL D L L D DL D D DL DL D L L L L L L D D ¦L 1 L L D L L L L L D D 1 Ri 1 3 CH3- CH3- H" izó-C3H7- H- CH3- H- 1 H- QH5- H- H- CH3- H- CH3- H- CH3- H- CH3- CH3- n-C3H7- CH3- H- i H- H- H- CH3- H- izo-C3H7- H- CH3- CH3- 1 R2 1 4 H- CH3- QH5- H- H- H- H- H- H- H- H- H- H- CH3- H- H- QH5- H- H- H- CH3- H- H- H- H- CH3- H- H- H- H- 1 1 Ra | 5 H- H- C2H5- H- p-ClC6H4CH2-v 2-C5H4N- a-C10H7- 1 H" / H- ' QH5- o-C1C6H4- P-C1C6H4- 2-C4H4N- CH3- H- H- C2H5- p-CF3C6H4- 34-Cl2C6H3- 355-Cl2C6H3- CH3- C6H5CH2- H- 2-C4H30- 2-C4H30- CH3- a-C10H7- H- o-C1C6H4- 3,4-Cl2C6H3- 3,5-Cl2C6H3- odsacza i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 750 mg zwiazku co stanowi 75,5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. Postepujac w sposób przedsta¬ wiony w przykladzie VI i stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiednie penicyliny a-aminoarylometylowe i chlo¬ rowodorki chlorków kwasowych, uzyskuje sie zwiazki o wzorze 15, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 6.Przyklad VIII. Kwas 6- [D-2-fenylo-2- (2-imidazo- linyloacetamido)acetamido] penicylanowy (wzór 2, w którym Ar=C6H5, A=CH2, R^H, R2 i R3 jednoczesnie oznaczaja —CH2CH2—.Sposobem opisanym w przykladzie I, przeprowadza sie reakcje pomiedzy 825 mg (5 milimoli) chlorowodorku -kwasu 2-imidazolinylooctowego, 1,04 g (5 milimoli) dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, 695 mg (5 milimoli) p- -nitrofenolu, oraz 2,25 g (5 milimoli) soli penicyliny D- -a-aminobenzylowej z trójetyloamina w 20 ml suchego dwumetyloformamidu i uzyskuje sie 1,2 g oczyszczonego produktu, co stanowi 49% wydajnosci. Produkt wykazuje w widmie w podczerwieni nastepujace pasma (mikrony, KBr): 3,0 (b), 3,35, 5,6, 6,0, 6,2, 6,5, 6,85, 7,15, 7,5, 7,7, 8,0 i 8,85. W widmie NMR wykazuje nastepujace pasma (ppm, DMSO-D6): 1,48 (d, 6H) 3,72 (6H) 3,93 (1H) ,2—5,8 (c, 3H), 7,3 (7H) i 8,9 (1H).Przyklad IX. Kwas 6- [D-2-fenylo-2-(3-{2-imida 40 zolinylo}propionamido)acetamido] penicylanowy (wzór 2 w którym Ar=C6 H5, A=CH2CH2—, Ri=H,R2i R3 jed¬ noczesnie oznaczaja rodnik —CH2CH2—). Powtarza sie sposób przedstawiony w przykladzie II, stosujac jako zwiazki wyjsciowe 1,8 g (4 milimole) soli penicyliny D- -a-aminobenzylowej z trójetyloamina, 1,97 g (10 milimoli) chlorowodorku chlorku kwasu 3- (2-imidazolinylo)propio- nowego i 1,4 ml (10 milimoli) trójetyloaminy w 25 ml suchego dwumetyloformamidu i uzyskuje 1,55 g oczysz¬ czonego produktu, co stanowi 77% wydajnosci teoretycz¬ nej. Otrzymany produkt wykazuje w widmie w podczer¬ wieni nastepujace pasma (mikrony, KBr): 3,0(b), 3,4, ,62, 6,0, 6,2, 6,6, 6,95, 7,15, 7,55, 7,75, 8,0, 8,3 i 8,8.W widmie NMR wykazuje nastepujace pasma (ppm, DMSO-D6): 1,5 (6H), 2,55 (b, 4H), 3,75 (s, 4H), 4,05 (s, 1H) 55 5,24^-5,6(c, 3H), 7,36(5H), 7,8 (b, 2H) oraz 8,4(1 H).Przyklad X. Kwas 6-[DL-2-fenylo-2-(N,N-pen- tametylenoamidynoacetamido)acetamido] penicylanowy (wzór 2, w którym Ar=C6H5, A=—CH2—, Rt i R2 jed- 60 noczesnie oznaczaja —(CH2)5—, R3=H). Do roztworu 695 mg (5 milimoli) p-nitrofenolu i 1,03 g (5 milimoli) chlorowodorku chlorku kwasu, N,N-pentametylenoami- dynooctowego w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje sie mieszajac 1,04 g (5 milimoli) dwucykloheksylokarbo- 65 dwuimidu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin *96 500 w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Nastepnie dodaje sie 2,25 g (5 milimoli) soli penicyliny DL-a-ami- nobenzylowej z trójetyloamina i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 24 godzin. Otrzymana mieszanine odsacza sie, przesacz wlewa do 300 ml eteru dwuetylowego, odsacza, wydzielony osad i oczyszcza go przez zmieszanie z 300 ml chlorku metylenu, do którego dodaje sie 1,5 ml trójety- 16 loaminy. Oczyszczony produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Przyklad XI. Stosujac sposób opisany powyzej, a jako zwiazki wyjsciowe wymagana penicyline, a-amino- arylometylowa i kwas lub chlorek kwasowy, uzyskuje sie penicyliny o wzorze 1.4, w którym podstawniki maja zna¬ czenie podane w tablicy 7.Ar i ~ QHS- QH5- QH5- QH5- QH5- C6H5- QH5- QH5- QH5- QH5- QH5- 4-HOC6Hs- 4-HOC6Hs- 4-HOC6H5- 4-HOC6H5- 4-HOC6H5- 4-HCCH5- 4-HOC6H5- 4-HOC6H5- 4-HOC6H5- 4-HOC6H5- 4-HOQH5- 4-HOC6H5- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- X 2 D DL D D D L DL D DL DL L D D D D L L L D DL DL D L D D D L D DL D D D DL DL L DL D DL L Tablica 7 A ~3 -(CH2)3- CH3CH- -CH2- -CH2- -CH2- .-CH(CH3)CH2- i CH3CH2CH- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- -(CH2)2- (CH3)2C- -CH2- -CH2- (-CH2)2- -(CH2)2- -CH(CH3)CH2- -(CH2)3- C»H3Cri"2Cri- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- CH3-CH- CH3CH- -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- -CH2- -CH2- -(CH2)2- CH3CH- (CH3)2C- -CH(CH3)CH2- -CH2- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- Ri 4 H- H- H- H- CH3- n-C3H7- H- H- C2H5- C2H5- CH3- H- CH3- H- C2H5- n-C3H7- H- H- H- C2H5- H- H- H- H- H- CH3- QH5- H- H- H- CH3- H- H- CH3- n-C3H7- H- H- QH5- H- R2 R3 -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)5- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)5- -(CH2)3- -CCH2)3- -(CH2)2- -(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH,),- -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)5- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)4- i Sposób wg przy¬ kladu 6 II II I I I II II II II II II I I II II I I II II II II I I I I I II II II I I 11 II II II II II H II Przyklad XII. Kwas 6-[D-2-fenylo-2-(acetimido- iloaminoacetamido)acetamido]penicylanowy (wzór 3, w którym Ar=C6H5, A=—CH2—, Rt i R2 =H,R4=CH3).Do zawiesiny 1,58 g (3*5 milimoli) soli penicyliny D-a- -aminobenzylowej z trójetyloamina w 35 ml bezwodnego 65 dwumetyloformamidu dodaje sie 0,5 ml (3,5 milimoli) trójetyloaminy, oziebia do temperatury 0°C w lazni lo¬ dowej i silnie miesza. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 595 mg (3,5 milimola) chlorowodorku chlorku kwasu acetoimidoiloaminooctowego i miesza jeszcze w ciagu96 500 17 18 minut w temperaturze 0 °C. Nastepnie dodaje sie 595 mg chlorku kwasowego i 0,5 ml trójetyloaminy w tempera¬ turze 0°C i dalej miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej w czasie dalszych 30 minut. Mieszanine saczy sie, uzyskany kla¬ rowny przesacz oczyszcza sie w 400 ml eteru dwuetylo- wego. Po odsaczeniu surowy produkt miesza sie z 5 ml chlorku metylenu, do którego dodaje sie 1 ml trójetylo¬ aminy, miesza sie w ciagu 5 godzin, produkt oczyszczony saczy sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Uzysku¬ je sie 755 mg produktu, co stanowi 48% wydajnosci teo¬ retycznej. W widmie #w podczerwieni produkt charakte¬ ryzuje sie nastepujacymi pasmami (mikrony, KBr) 350 (b), 3,3, 5,62, 6,0, 6,2, 6,5, 6,85, 7,2, 7,6, 8,1 i 8,85.W widmie NMR nastepujacymi pasmami (ppm, DMSO-D6): 1,47 (d, 6H), 2,18 (3H), 4,0 (s, 1), 4,15 (2H), 5,25—5,84 (c, 3H), 7,38 (7H) i 9,2 (b, 2H).Przyklad XIII. Kwas 6-[D-2-fenylo-2-(formimi- doiloaminoacetamido) acetamido] penicylanowy (wzór 3, wktórym Ar=C6H5, A=—CH^Ri, R2 i R3= H).Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XII i poddajac reakcji 1,35 g (3 milimole) soli penicyliny D-a- -aminobenzylowej z1 trójetyloamina, 131 g (7 milimoli) chlorowodorku chlorku kwasu formimidoiloaminoocto- wego oraz 0,98 ml (7 milimoli) trójetyloaminy w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, uzyskuje sie 913 mg produktu z wydajnoscia 72%.Przyklad XIV. Do mieszaniny 4,5 g (10 milimoli) soli penicyliny D-a-aminobenzylowej z trójetyloamina i 1 g (10 milimoli) trójetyloaminy w 80 ml dwumetylofor¬ mamidu, po oziebieniu do temperatury —30 °C dodaje sie 1,0 g (5,2 milimoli) chlorowodorku chlorku kwasu propio- nrmidoiloaminooctowego i uzyskana mieszanine miesza sie w tempeiaturze —20 °C do —30 °C w czasie 20 minut, nastepnie dodaje sie 1 g chlorku kwasowego i miesza 20 minut, po czym dodaje sie 1 g trójetyloaminy i 1 g chlorku kwasowego, a nastepnie ponownie po uplywie 20 minut dodaje sie 1 g chlorku kwasowego i 1 g trójetyloaminy.Przez caly czas trwania opisanej operacji mieszanine u- trzymuje sie w temperaturze poprzednio podanej i mie- 40 sza. Lacznie dodaje sie 4,0 g chlorku kwasowego i 3,0 g aminy. Z kolei mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do tem¬ peratury 20 °C, przesacza i do przesaczu o barwie zóltej dodaje sie 1000 ml chloroformu. Surowy produkt odsa¬ cza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie rozpuszcza w 20 ml dwumetyloformamidu do którego do¬ daje sie 1 ml trójetyloaminy. Odsacza sie substancje nie¬ rozpuszczalne, a przesacz dodaje sie do 200 ml chloro¬ formu. Produkt odsacza sie i proces oczyszczania pow¬ tarza az do uzyskania 1,6 g zadanego produktu. Produkt ten uciera sie z eterem dwuetylowym i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Uzyskuje sie 1,5 g produktu, co sta¬ nowi 33% wydajnosci. W widmie NMR produktu stwier¬ dza sie nastepujace pasma (ppm, D20): 1,3 (t, 3H), 1,4 (d, 6H), 2,65 (q, 2H), 4,2 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,58 (s, 1H) i 7,5 (s, 5H).Przyklad XV. Sposobem opisanym w przykladzie XIV, wychodzac z odpowiednich zwiazków chemicznych uzyskuje sie homologi o wzorze 16, które przedstawiono w tablicy 8.R rs.4 n-C3H7 izo-C3H7 T wydaj¬ nosc % 36,5 38,0 abli ca 8 maksima w widmie NMR (ppm, D20) | 0,9(t,3H), l,4(s,6H), 1,2— —2,0 (q,2H), 2,2—2,6 (t,2H), 3,8(s,lH),4,2(d,2H),5,3(s, 2,H),5,4(s,lH),i7,3(s,5H), 1,0—1,6 (2xd, 12H), 2,4— —3,0(2H),3,8(s,lH),4,2(d, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,5(s, 1H) i7,3(s,5H).Przyklad XVI. Sposobem opisanym w przykla¬ dzie XIV, wychodzac z odpowiednich zwiazków chemicz¬ nych uzyskuje sie penicyliny o wzorze 17, w którym pod¬ stawniki maja znaczenie podane w tablicy 9.Ar C6H5- QH5- QH5~ C6H5- QH5- QH5- QH5- QH5- QH5- C6H5- C6H5- 4-HOC6£4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 1 4-HOC6H4- X D D DL DL D D L DL D L L D D D DL DL L Tablica • A -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)3- CH3CH- CH3CH2CH- -CH(CH3)CH2- 1,4-C6H4- -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CHJ-3- -(CH2)3- 9 Ri CH3- H- QH5- H- izo-C3H7- H- H- H- n-C3H7- H- H- H- H- H- CH3- H- H- R2 H- CH3- CH3- n-C3H7- H- H- izo-C3H7- C2H5- H- H- H- H- H- CH3- H- H- izo-C3H7- R4 H- CH3- CH3- n-C3H7- H- H- CH3- C2H5- izo-C3H7- CH3- H- H- izo-C3H7- CH3- C2H5- H- CH3- | /19 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4rHOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- L L D D D D D DL DL L D D L D D D DL L L D L D CH3CH- -CH2CH(CH3)- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- -CH2-* -CH2- ' -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CH2)3- CH3CH- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- -CH2- -(CH2)2- CH3CH2CH- -CH(CH3)CH2- -CH2CH(CH3)- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- Przyklad XVII. Do 13,5 g (0,03 moli) soli pe¬ nicyliny D-a-aminobenzylowej z trójetyloamina i 3 g (0,03 moli) trójetyloaminy w 240 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu, po oziebieniu do temperatury —30 °C, dodaje sie 4/2 g (0,019 milimoli) chlorowodorku chlorku kwasu p-chlorofenyloacetimidoiloaminooctowego. Miesza sie w temperaturze poprzednio podanej w czasie 45 mi¬ nut i dodaje nastepnie porcje chlorku kwasowego wyno¬ szaca 4,2 g (0,015 moli), a z kolei po uplywie 45 minut porcje trójetyloaminy wynoszaca 3 g (0,03 moli). Do¬ dawanie powtarza sie po* okresach czasu 45 minut dotad, az lacznie doda sie 16,8 g chlorku kwasowego i 9,09 g trójetyloaminy. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie do temperatury pokojowej i przesacza. Przesacz oczyszcza sie w 2^5 litra chloroformu. Otrzymany osad odsacza sie i przemywa chloroformem i eterem etylowym a nastepnie suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 5,6 g surowego produktu, który rozpuszcza sie w 50 ml dwumetyloformamidu, zawierajacego 4 g trójety¬ loaminy. Odsacza sie niewielkie ilosci substancji nieroz- puszczonych i przesacz dodaje sie do 700 ml chlorofor¬ mu. Uzyskany osad odsacza sie i uciera w 80 ml chlorku metylenu, zawierajacego 2 g trójetyloaminy* Takie ucie¬ ranie powtarza sie, a w koncu osad uciera sie w samym chlorku metylenu. Czysty produkt suszy, sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i uzyskuje go w ilosci 4^8 g co stanowi 28% wydajnosci teoretycznej. W widmie NMR produkt wykazuje nastepujace pasma (ppm, DMSC-D6): 1,4 (d, 6H), 3,4r-4,3 (s, 6H), 5,3 (s, 2H), 5,8 (s, 1H), 7—7,7 (s, 11H) 9,0 (s, 2H).Przyklad XVIII. Sposobem przedstawionym w przykladzie XVII w reakcji soli penicyliny D-a-amino¬ benzylowej z trójetyloamina, przeprowadzonej z odpo¬ wiednim chlorkiem kwasowym uzyskuje sie zwiazki o wzorze 16, które przedstawiono w tablicy 10.Przyklad XIX. Sposobem opisanym w przykladzie XVII, stosujac odpowiednie reagenty uzyskuje sie nas- t cpujace kwasy: 6- [D-2-fenylo-2- (N-{o-chlorobenzimido- 500 H- H- H- H- n-C3H7- H- H- CH3- QH5- H- H- H- H- H- izo-C3H7- H- n-C3H7- H- H- H- H- H- C2H5- H- H- CH3- H- H- H- H- CH3- n-C3H7- H- C2H5- H- CH3- H- izo-C3H7- H- H- H- H- H- CH3- cd. tablicy 9 C2H5- 1 H- H- CH3- H- H- C2HS- H- CH3- n-C3H7- H- C2H5- H- CH3- H- CH3- izo-C3H7- CH3- H- H- H- CH3- | ilo}-N-metyloaminoacetamido)acetamido] penicylanowy, 6- -[Dl-2-fenylo-2- (N-{N' -etylo-m-fluorobenzimidoilo)amino acetamido)acetamido] penicylanowy, 6- [D-2-fenylo-2- (N- -{m-metoksyfenyloacetimidoilo}aminoacetamido)acetami- do] penicylanowy, 6- [Dl-2-fenylo-2- (2-N-{o-trójfluorome- tylobenzimidoilo}aminopropionamido)acetamido] penicyla¬ nowy, 6- [Dl-2-fenylo-2- (4-N-{N/-n-propylo-m-bromofe- nyloacetimidoilo}aminobutyramido)acetamido]penicylano- wy, 6- [D-2-p-hydroksyfenylo-2- (N-fN^etylo-p-trójflu- orofenyloacetimidoiloj-aminoacetamido] penicylanowy, 6- - [D-2-p-hydroksyfenylo-2- (N-{m-metoksobenzimidoilo} aminoacetamido)acetamido] penicylanowy, 6- [L-2-p-hydro- ksyfenylo-2-(3-N-{o-chlorobenzimidoilo}aminobutyrami- 40 do)acetamido] penicylanowy, 6- [D-2-a-tienylo-2- (N-{o- Tablica 10 R4 C6H5- p—CH3OC6H4— p-CF3C6H4- p-ClC6H4— 2—C4H3S— Wy¬ daj¬ nosc % 4,7 9,8 6,8 12,0 17,0 maksima w widmie NMR (ppm, DMSO-D6) 1,5 (d,6H), 4,0—5,2 (m59H), ,3(s,2H),5,8(s,lH),7— —8,0(m,12H). *l,4(d,6H), 3,8 (s,3H), 3,95 (s,lH)5 4,3(s,3H), 5,3(s,2H), ,8(s,lH), i 6,8—8,0 (m, 10H) M,4(d,6H),4,0(s,lH),4,2 (s,2H), 5,25 (s,2H), 5,7 (s, 1H) i 6,8—8(1^1411). l,3(d36H),3,8(s,lH),4,l(s, 2H), 5,2 (s,2H), 5,62(s,lH), ,8—7,0 (s,3H), 7,0—7,8 (m,9H)i8,35(s,2IJ). 1,4 (d,6H), 4,0 (s,3H), 5,2— —5,5(s,2H),5,7(d,lH), 7—7,6(s,6H), 7,6—7,9(5H), i 8,6—9,3(t,2H). |96 500 21 cd. tablicy 10 R4 p—FC6H4— p—BrC6H4— p-CH3C6H4— m—C1C6H4— 2—C4H30— 3,4—C12C6H3— 3,5—C12C6H3— Wy¬ daj¬ nosc 0/ /o 16,0 8,5 ,1 8,7 8,4 6,5 7,4 maksima w widmie NMR (ppm, DMSO-D6) l,4(d,6H),4(s,lH),4,3(s, 2H),4—5,3(s,6H),5,3(s, 2H), 5,8(s,lH), 7—7,6(s,7H) i 7,6—8(m2,H). l,45(d,6H),3,9(s,lH),4,2(s, 2H), 5,25 (s,2H), 4,4—5,8 (s, 7H), 5,8 (s, 1H), 7—8 (2xs, 12H)i9,0(s,2H). l,4(d,6H),2,4(s,3H),4,0(s, 1H), 4,3 (s,2H), 5,25 (s,2H), ,3—6,2 (m,8H), i 7—8 (m, 10H). l,4(d,6H),3,9(s,lH),4,2(s, 2H), 5—6,6(m,8H), 7—8(m, HH)i9,05(t,2H). *l,5(d,6H),4,0(s,lH),4,2(s, 2H),5,4(s,2H),5,9(s,lH), 4,7—6,2 (s,6H), 6,9 (s,lH), 7,2—7,7(s,5H), 7,8(s,lH)i 8,15 (s,lH). *l,4(d,6H),3,9(s,lH),4,l(s, 2H), 4,8—6 (m, I1H), 7,2 (s, 7H), 7,7 (s,2H) i 8,0 (2,1H). *1,4 (d,6H), 4,0 (zachodzace na siebie s,3H), 5,0—7,0 (m, 9H), 7,4(s,5H), 7,8 (s,3H) i 9,0(t,2H). | * oznacza pomiar dla czestosci powyzej 500 Hz. -chlorobenzimidoilo}N-metyloaminoacetamido)acetamido] penicylanowy, 6- [DL-2-a-tienylo-2- (N'-etylo-m-fluoroben- zimidoilo}aminoacetamido)acetamido] penicylanowy, 6- [L- -2-a-tienylo-2-(N-{m-metoksyfenyloacetimidoilo}amino- acetamido] penicylanowy, 6- [Dl-2-a-tienylo-2- (2-N-{o- 22 -trójfluorometylobenzimidoilo}aminopropionamido)acetami- do] penicylanowy, 6- [D-2-/?-tienylo-2- (4-N-{N'-n-propy- lo-m-bromoienyloacetimidoilo}aminobutyramido)acetami- do] penicylanowy, 6- [D-2-/?-tienylo-2- (3-N-{o-chloroben- zimidoilo}aminobutyramido)acetamido]penicylanowy,6- - [Dl-2-/?-tienylo-2- (N-tN'-etylo-m-fluorobenzimidoilo} aminoacetamido)3cetamido] penicylanowy, 6- [D-2-fenylo- -2-(N-{N/-metylo-3,5-dwuchlorobenzimidoilo}aminoaceta- mido)acetamido] penicylanowy oraz 6- [D-2-p-hydroksyfe- nylo-2-(N-{3,5-dwuchlorobenzimidoilo}aminoacetamido) acetamido] penicylanowy.Przyklad XX. Kwas 6-[D-2-fenylo-2-(2-piroliny- lominoacetamido)acetamido] penicylanowy (wzór 3, w którym Ar= C6H5, A=—CH2—, R*= H, R2 i R4 ozna¬ czaja równoczesnie —CH2CH2C2H—).Zawiesine 4,5 g (0,01 moli) soli penicyliny D-a-amino- benzylowej z trcjetyloamina w 85 ml bezwodnego dwumety- loformamidu oziebia sie do temperatury —10 °C w lazni solankowej i dodaje 985 mg (0,01 mola) chlorowodorku chlorku kwasu 2-pirolinyloaminooctowego oraz 1,01 g (0,01 mola) trójetyloaminy. Mieszanie i oziebianie kon¬ tynuuje sie w ciagu 30 minut, a nastepnie dodaje sie dalsze 985 mg (0,01 mola) chlorku kwasowego i 1,01 g (0,01 mola) trójetyloaminy. Uzyskana mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny, usuwa nastepnie laznie, ogrzewa mie¬ szanine reakcyjna do temperatury pokojowej i miesza dalsze 45 minut. Substancje nierozpuszczone odsacza sie, klarowny przesacz wkrapla do 1000 ml eteru dwuetylo- wego i silnie miesza. Surowy produkt w postaci osadu odsacza sie, miesza go z 20 ml chlorku metylenu, do które¬ go dodaje sie 3 ml trójetyloaminy. Zawiesine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin, oczyszczony produkt odsacza, przemywa eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Przyklad XXI. Stosujac sposób opisany w przy¬ kladzie XX, z odpowiednich chlorków kwasowych oraz z penicyliny a-aminoarylometylowej uzyskuje sie zwiazki o wzorze 17, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 11.Tablica 11 Ar QH5- QH5- QH5- QH5- QH5- QH5- QH5- QH5- C6H5- C6H5- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- X D D DL DL L L DL DL D D D D D DL DL L L A -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)3- CH3CH- (CH3)2C- -CH(CH3)CH2- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CH2)3- CH3CH- -CH(CH3)CH2- Ri CH3 n-C3H7- H- H- C2H5- H- CH3- H- H- CH3- ¦' H- CH3- n-C3H7- H- C2H5- H- H- R2 R4 -(CH2)3- -(CH2)5- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)4- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)4- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)5- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- |96 500 23 24 c.d. tablicy 11 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- Ar C6H5- C6H5- C6HS- QH5- C6HS- C6H5- QH5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- QH5- C6H5- 4-HOQH4- D D D D DL L L D D DL L L DL D X D D DL L L DL L L D D D D D L DL D DL D D D D L DL L D L D D DL L L L D DL D 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- -CH2- -CH2- -CH2- CH3CH- 1,4-C6H4- -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)3- -CH(CH3)CH2- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- A -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)2- -(CH2)2- CH3CH- CH3CK2CH- -CH2CH(CH3)- -CH2- -CH2- -(CH2)2- -CH2- -(CH2)3- CH3CH2CH- -CH2- -CH2- -CH2- 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- CH3CH2CH- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- 154-C6H4- 1,4-C6H4- CH3CH- -CH2CH(CH3)- -(CH2)2- -CH2- -(CH2)3- H- CH3- H- CH3- | n-C3H7- H- H- H- CH3- C2H5- H- H- H- CH3- R.R2 -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)3 -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)b- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- | "(CH2)2- -(CH2j3- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)5- -(CH2)2- -(CH2)6- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)4- -(CH2)3- "(CH2)3- -(CH2)5- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)5- ~(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)4- R4 H- CH3- QH5- p-ClC6H4- p-CF3C6H4- p-FC6H4CH2- m-BrC6H4- C6H5- a-C4H3S- 3-C5H4N- p-C4H3Q- H- H- m-BrC6H4- a-C4H4N- a-C10H7- a-CH4H30- izo-C3H7- p-CH3OC6H4- H- P-CI0H7- QH5- C6H5CH2- m-ClC6H4- p-CH3C6H4CH2- 4-C5H4N- a-C4H30- a-C4H4N- izo-C3H7- CH3- p-FC6H4CH2- QH5- 334-Cl2C6H3- 3,5-Cl2C6H3- 3,5-Cl2C6H3- Przyklad XXII. Postepujac w sposób przedsta- wyjsciov/e otrzymuje sie penicyliny o wzorze 14, w którym wiony w przykladzie I, stosujac odpowiednie zwiazki podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 12.25 96 500 Tablica 12 26 1 Ar QH5- QH5- C6H5- QH5- QH5- QH5- C6H5- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 4-HOC6H4- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C«4.ri3o- 2-C4H3S- 2-C4H3S- 2-C4H3S- C6H5- C6HS- 4-HOC6H4- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 1 3-C4H3S- 3-C4H3S- | 3-C4H3S- X D D DL L L L D D D DL DL D L D D DL DL D DL D D D DL D L D DL ¦ L D D DL D D D A -CH2- -CH2- -(CH2)3- CH3CH2CH- (CH3)2C- -CH2CH(CH3)- 1,4-C6H4- -CH2- -CH2- -(CH2)3- -(CH2)3- -CH2CH(CH3)- 1,4-C6H4- -CH2- -CH2- -CH2- "(CH2)2- -CH2CH(CH3 1,4-C6H4- 1,4-C6H4- -CH2- -(CH2)2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- Crr3Cri2Crl- CH3CH2CH- -CH(CH3)CH2- 154-C6H4- -(CH2)2- -(CH2)2- -CH2- -CH2- R. R2 -(CH2),- -(CH2)5- -(CH2)2- -(CH2)4- -(CH2)4- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH,),- -(CH2)2- -(CH2)3- "(CH2)6- -(CH2)4- "(CH2)5- -(CH2)4- "(CH2)S- -(CH2)6- -(CH2)3- -(CH3)4- -(CH2)5- -(CH2)S- -(CH2)4- -(CH2)5- -(CH2)5- -(CH2)5- "(CH2)3- -(CH2)4- -(CH2)5- -(CH2)S- -(CH2)S- -(CH2)4- -(CH2)4- -(CH2)5- -(CH2)5- ! Rs QH5- - m-FC6H4CH2- C6H5CH3- o-BrC6H4- a-C4H3S- P-C4H30- p-CH3C6H,- QH5- m-FC6H4CH2- C6H5CH2- a-C4H4N- 3-C3H4N- P-C1C6H4CH2- m-FC6H4CH2- P-C10H7- p-BrC6H4- p-CF3C6H4- p-C4H30- P-C1C6H4CH2- QH5- CH3- n-C3H7- H- m-FC6H4CH2- p-BrC6H4-^ QH5- o-BrC6H- m-CH3OC6H4CH2- 2-C5H4N- QH5- a-C10H7- n-C3H7- CH3- H- | Przyklad XXIII. Sól sodowa kwasu 6-[2-fenylo- -2- (2-thenoimidoiloaminoacetamido)acetamido] penicylano- wego. Do zawiesiny 130 g (1.9'milimoli) kwasu 6-[D-2- -fenylo-2- (2-thenoimidoiloaminoacetamido)acetamido] pe- nicylanowego w 7 ml dioksanu i 40 ml wody, ochlodzonej do temperatury 10 °C, dodaje sie 160 mg (19 milimoli) wo¬ doroweglanu sodowego w 10 ml wody. Uzyskany roztwór miesza sie w ciagu 10 minut, poddaje dializie w czasie minut i przesacz liofilizuje. Otrzymane cialo stale miesza sie z 40 ml chloroformu, przesacza i osad suszy pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 880 mg pro¬ duktu.W podobny sposób z odpowiednich zasad uzyskuje sie sole takie jak potasowe, wapniowe, magnezowe i inne dopuszczone do stosowania w farmacji, zarówno penicy¬ liny wymienionej w przykladzie XXIII jak i innych pe¬ nicylin wymienionychpowyzej.Przyklad XXIV. Sól kwasu 6-[D-2-fenylo-2-(3- -amidynopropionamido)acetamido]penicylanowego z trój- etyloamina. Do zawiesiny 1,7 g (3,8 milimoli) kwasu 6- [D-2-fenylo-2- (3-amidynopropionamido)acetamidoJ pe¬ nicylanowego w 20 ml wody dodaje sie 0,5 ml (3,8 mili-« mola) trójetyloaminy. Miesza sie w ciagu 5 minut, od¬ sacza mala ilosc substancji nierozpuszczalnych i przesacz liofilizuje. 40 50 55 60 65 W podobny sposób uzyskuje sie sól amonowa i sole z aminami organicznymi, dopuszczone do stosowania w far¬ macji, zarówno penicyliny wymienionej w przykladzie jak i innych penicylin wymienionych powyzej. PL