SU576945A3 - Способ получени 6-/ -(имидоиламиноалкиллоиламино)арацициламино -пенициллановых кислот или их солей - Google Patents

Способ получени 6-/ -(имидоиламиноалкиллоиламино)арацициламино -пенициллановых кислот или их солей

Info

Publication number
SU576945A3
SU576945A3 SU7502185959A SU2185959A SU576945A3 SU 576945 A3 SU576945 A3 SU 576945A3 SU 7502185959 A SU7502185959 A SU 7502185959A SU 2185959 A SU2185959 A SU 2185959A SU 576945 A3 SU576945 A3 SU 576945A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
salt
phenyl
added
triethylamine
minutes
Prior art date
Application number
SU7502185959A
Other languages
English (en)
Inventor
Сейичи Хаманака Эрнест (Канада)
Джеррит Стам Джон (Сша)
Original Assignee
Пфайзер Инк, (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк, (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк, (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU576945A3 publication Critical patent/SU576945A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-f оС АРАЦИЛАМИНО КИСЛОТ ИЛИ 1 Изобретение относитс  к области получени  пенициллиновых антибиотиков, которые могут найта применение в медицине. Известен способ получени  а - аминозамещенных пенициллиновых антибиотиков, основанный на широко известной реакции между кислотами или их галоидангидридами и а аминогруппами пеницил .гганов 1 Цель изобретени  - создать новые антибиотики с ул)Д1шенным антимикробным спектром действи . Поставленна  цель достигаетс  способом получени  6 - а - (имидоиламиноалкилоиламино) -арациламино - пенициллановых кислот общей формулы «.-C-W-ACONH-CHCONH-.-t.J fl гI NB.W. где Ar - фени;г, A - 1,4 - фенилен или алкилен, содержащий I -3 атома углерода; RI и РЗ, рассмотренные отдельно - атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; Rj - атом водорода, алкил, содержащий 1-3 атома утлерода, тиенил, фурил, пиридил. йн ДОИЛАМИНОАЛКИЛОИЛАМИНО)ИЕЩЛЛАНбВЫХ ОЛЕЙ енил, бензил, замещенный фенил или бензил, л оторых заместителем  вл етс  атом хлора, брома, тора, метил, метоксил, трифторметил, 3,4 - дилор - шш 3,5 - дихлоргруппы, заключающийс  в том, что соединение формулы Лг-СНСОЫН -сн, NH, Соон где Аг имеет указанное значение, или соль этого соединени  подвергают взаимодействию с соединением формулы RrN- -ljr-ACOX Яд Я, где RI, RI, RS имеют указанные значени , X - ион гидроксила или ион хлора, в инертном апротонном органическом растворителе , таком как диметилформамид, при температуре от -30 до +30° С, в присутствии дициклогексилкарбодиимида , когда X  вл етс  гидроксилом , или в присутствии третичного алифатического амина, такого как триэтиламин или пиридин, когда X  вл етс  ионом хлора, с П следующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.
Реакционно-инертный растворитель, в котором указанна  реакцио1та  смесь находитс  в жидкой фазе, выбирают таким, чтобы не происходило взаимодействи  этого растворител  как с исходными компонентами этой реакиди, так и с конечным продуктом реакции. Наиболее целесообразно использовать безводные апротонные пол рные растворители , такие как диметидформамид или гексаметилфосфорамид .
В начальный период взаимодействи  исходных веществ реакцию провод т при температуре лед ной бани, что позвол ет уменьшить образование побочных продуктов, но часто желательно через несколько минут после начала перемешивани  нагреть реакционную смесь до комнатной температуры дл  полного или почти позшого завершени  реакции. Врем  реакции измен етс  в широких пределах, зависит от таких факторов, как температура , концентраци , характерна  реакционна  способность исходных веществ и составл ет 0,5-12 час.
После окончани  реаквди любые нерастворимые остатки подвергаютс  фильтрации, а продукт осаждаетс  в результате добавлени  к фильтрату большого количества диэтилового эфира или какого-либо другого растворител , в котором указанный продукт нерастворим. Сьфой продукт выдел у ют аз смрси в результате фильтрации и сушки. Суспензию сырого продукта в метиленхлориде подвергают взаимодействию с небольшим количеством добавл емого тризтиламина, что необходимо дл  определени  следов исходного а - аминоарилметилпеницшшина . Реакци  определени  следов имеет место в результате превращени  этого исходного пенициллина в метиленхлоридную растворимую тризтиламиновую соль. Далее полученный таким образом чистый продукт подвергают фильтрации и сушке.
Эквимол рные количества исходных компонентов: гидрохлорида алкановой кислоты, п нитрофенола и дициклогексилкарбодкимида подвергают взаимодействию в реакционно-инертном растворителе при температуре окружающей среды. После проведени  этой реакции в течение 1-3 час образуетс  промежуточный продукт - п - нитрофениловый эфир, с которым далее взаимодействует эквимол рное или несколько меньшее количество соответствующего ot - аминоарилметилпенициллина, желательно в форме основной третичной соли амина . Врем  реакции 1-6 час, зависит от температуры, концентрации и реакционной способности исходных реагентов.
Продукт выдел ют после фильтрации реакционной смеси, добавл   реакционный фильтрат к большему количеству диэтилового эфира. При необходимости продукт может быть очищен при помощи -триэтиламина, как указывалось выше.
Половины амидино- и амидоиламиномолекул в компаундах-пенициллинах в соответствии с изобретением могут существовать в нескольких различных таутомерных формах, и все эти формы рассматриваютс  как часть изобретени .
Характерным свойством кислотных компаундов в соответствии с изобретением  вл етс  их
способность к образованию основных солей. Кислые компоненты в соответствии с изобретением превращаютс  в основные соли в результате взаимодействи  этих кислот с соответствующими основани ми в водных или безводных средах. Эти
основные реагенты, обычно пригодные дл  получени  указанных солей, могут иметь совершенно различную природу. Это могут быть такие основани , как органические амины, аммоний, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты, бикарбонаты , гидриды, алкогол ты и также гидроокиси щелочноземельных металлов, их гидриды, алкогол ты и карбонаты. Представител ми таких оснований  вл ютс  аммоний, такие первичные амины, как н - пропиламин, н - бутиламин, анилин, циклогексиламин , бензиламин, п - толуидин, этиламин,
жтиламин; вторичныеамины, такие как дициклогексиламин , и третичные амины, такие как дизтиланшшн , N - метилпирролидин, N - металморфолин,
и 1,5 - диазабицикло - (4,3,0) - 5 - нонен;
гидроокись натри , гидроокись аммони , гидро-; окись углекислого кали , этилат натри , метилат углекислого кали , гидроокись магни , гидрид кальци  и падроокись бари .
Компаунды в соответствии с изобретением
 вл ютс  подход щими основани ми дл  получени  солей с добавками кислот; причем указанные, соли особенно пригодны дл  фармакологии.
Фармацевтически пригодные соли должны , включать в себ  натрий, аммоний, калий, кальций,
магний, алюминий и замещенные соли аммони ,
такие как например прокаин, дибензиламин, N,N -бис (дегидроабизтил) - эт лендиамин; 1 - эфенамин , N - этилпиперидин, N - бензил - - фенащшамин , N,N - дибензилэтилендиамин, триэтиламин; а
также соли с другими аминогруппами, которые уже использовались дл  образовани  солей с бензилпенициллином .
П р и м е р 1. 6 - D - 2 - Фенил - 2 - (4 -пиридоимидоиламиноацетамидо ) - ацетамидо -пеницнлланова  кислота.N
А. Дихлорид 4 - пиридоимидоиламиноацетилхлорида .
Смесь 21,4 г глицина и 97 г метил - 4 - пиридиЛимидата в 100 мг амилового спирта нагревают с обратным холодильником 3 час.
Твердую фазу отфильтровывают, пока смесь гор ча , и последовательно промывают амиловым спиртом (2x100 мл) и диэтиловым эфиром (4x100 мл). После высушивани  в течение ночи в атмосфере азота получают 51,4 г 4 - пиридоимидоиламиноуксусной кислоты с т.пл. 223-226° С. - «
10 г 4 - ш ридоимидоиламиноуксусной кислоты
в 50 мл диэтилового эфира обрабатывают избыт .ком газообразного хлористого водорода до получени  13,8 г дигидрохлоридной соли с т.пл. 145 150°С.
К 350 мл мети лен хлорида добавл ют 10,1 г 4 -ниридоимилоиламиноуксусной кислоты, 9,2 г п тихлорисгош фосфора и 3,5 мл диметилформамида и полученную реакционную смесь перемешивают при к-омиатной гемнературе всю ночь. Полученную твердую фазу отфильтровывают, промывают последовательно хлороформом (1x300 мл) и гексаном (1 хЗОО мл). Ожидаемый дигидрохлорид 4 - пиридоимидоиламиноацетилхлорида высушивают в атмосфере азота, i.ил. 150°С.
Б. 6 - 0:2- Фенил - 2 - (4 - пиридоимидоилами1соацетамидо ) - ацетамидо) - пеницилланова  кислота. .
4,03 г т,ри1-идрага D - а - аминобензилпенициллина в 60 мл диме1илформам да и 2,72 мл триэтиламина ВНОС5П в колбу емкостью 150мл, оснащенную магнитной мешалкой, влагопоглотительной трубкой и низкотемпературным термометром, и, охладив до -30° С, добавл ют 1,35 г дигидрохлорида 4 - пиридоимидоиламиноацетилхлорида. После 30 мин перемешивани  при температуре от -30 до -40° С в колбу добавл ют 1,36мл тpиэтилa fflнa и через каждые 5 мин добавл ют по 1,35 г сол ной кислоты. Перемешивание продолжают 30 мин при температуре от -30 до -40° С и каждый раз через 5 мин добавл ют по 2,7 г сол ной кислоты. После 45 мин перемешивани  на холоду добавл ют 4,08 мл тризтиламина и затем каждые 10 мин добавл ют по 16,3 г сол ной кислоты. Перемешивание продолжают на холоду в течение 30 мин и затем дают реакционной смеси в течение 45 мин нагретьс  до комнатной температуры. Нерастворимые вешества отфильтровьшают и промывают 20 мл диметилформамида. Твердую фазу отдел ют, а промывочные воды смешивают с фильтратом и добавл ют к нему 1 л хлороформа. Твердую фазу, вьтавшую в осадок (900мл), отдел ют фильтрованием и сбрасывают, а фильтрат разбавл ют 2л гексана. Полученный осадок, который состоит из смеси D - а - аминобензилпенициллина и ожидаемого продукта, отфильтровьгаают и высушивают, получают 2,87г. К сьфому продукту добавл ют 80 мл метиленхлорида и к полученной суспензии добавл ют при перемешивании I мл триэтиламина. Суспензию перемешивают 30 мин и затем раздел ют фильтрованием, получают 1,31 г продукта. 325 г чистого продукта получают кристаллизацией при комнатной температуре из метанола и воды.
Пики спектра . дерно-магнитного резонанса (РРМ; DMSO-De-DiO) : 1,5 (d,6H); 4Д(т,ЗН); 4,8-6,0(m,14H); 7,5(s,5H); 7,9(d,2H) и 8,6-9,3 (m,4H).
Пример. 6- D-2- Фенил - 2
-(ацетимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо - пенипилланова  кислота.
Суспензию, состо щую из 1,58 г (3,5 ммол ) D
-а - амииобензилпенициллановой триэтиламиновой соли в 35 мл сухого диметилформамида, подверают взаимоде11С1Еиа; .. 0,5 мл (.,:) ммол ) гритиламина и полученную смесь охлаждают до О С в ед ной бане при интенсивном перемешивании. 95 мг (3,5 ммол ) ацетимидоилалшноадетиллорида - гидрохлорида добавл ют в реакщюнную месь и смесь перемешивают в холодном состо нии течение 30 мин.
Далее добавл ют 595 мл (3,5 ммол ) хлористоводородной кислоты и 0,5 мл (3,5 ммол ) триэтиламина и полученную смесь подвергают сначала непрерывному перемешиванию при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной темлературе в течение 30 мин. Затем фильтруют и полученный чистый фильтрат ввод т в 400 мл диэтилового эфира. Твердый полупродукт после фильтрации из раствора дизтилового эфира суспендируют в 5 мл метиленхлорида, к которому затем добавл ют 1 мл триэтиламина. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 5 час продукт отфильтровьшают и подвергают вакуумной сушке. Выход 755мг (48%).
Инфракрасный спектр имеет следующие характеристики пиков (мкм КВг): 3,0 (в); 3,3; 5,62; 6,0; 6,2; 6,5; 6,85; 7,2; 7,6; 8,1 и 8,85.
Спектр  дерно-магнитного резонанса HMjeT следующие . характеристики пиков (РРМ; ОМ50-Об):1,47 (dj6H); 2,18 (ЗН); 4,0(s,lH); 4,15 (2П); 5,25-5,84(5,ЗП); 7,38 (7Н); и9,2(Ь(2Н).
Пример 3. 6- D- 2- фенил - 2
(пропионимидоиламиноацетамидо) - ацетамидо
пеницилланова  кислота.
Смесь, состо щую из 4,5 г (10 ммолей) D - а аминобензилпенициллановой тризтиламиновой соли и 1 г (10 ммолей) тризтиламина в 80 мл диметилформамида , охлаждают до -30° С и подвергают взаимодействию с 1,0 г (5,2 ммол ) пропионимидоиламиноацетилхлорида - гидрохлорида. Полученную смесь перемешивают при температуре от -20 до -30° С в течение 20 мин, затем в нее ввод т 1 г и более хлористоводородной кислоты. После этого смесь перемешивают еще 20 мин. Дополнительные
1 г тризтиламина и 1 г хлористоводородной кислоты добавл ют в смесь и процедуру повтор ют снова после 20 мин перемешивани  на холоду, причем общее количество этих компонентов составл ет 4,0 г хлористоводородной кислоты и 3,0 г амина. Реакционную смесь затем нагревают до +20° С, отфильтровьшают и желтый фильтрат ввод т в 1 л хлороформа. Полупродукт после его отмывки хлороформом и сушки под вакуумом раствор ют в 20 мл диметилформамида, к которому также добавл ют триэтиламин в количестве 1 мл. Нерастворимые вещества отфильтровьгеают и фильтрат ввод т в 200 мл хлороформа. Продукт отфильтровьшают и процедуру очистки повтор ют снова °ао получени  1,6 г требуемого продукта. Этот продукт затем размельчают в ступке с диэтиловым эфиром с последующей сушкой под вакуумом. Выход 1,5 г (35%).
Спектр  д ;р 1о-магнитного резонанса имеет следуюи ие характеристики пиков ,(PP 1;D20); l,3(t,3H); l,4(d,6H); 2,65 (g,2H); 4,2 (s,lH) 4,25(s,2H); 5,45.(s,2H); 2,58(,s,lH) и7-,5(з5Н).
При ivi a p 4. 6 С D 2 - Фенил - 2 - (и хлорфенилацетимицоиламиноацетамидо ) - ацетамиAoJ пеницилланова  кислота.
К смеси, состо щей из 13,5 г (0,03 мол ) D - а -аминобензилпенициллинтриэтиламиновой соли и 3 г (0,03 мол ) триэтипамина в 250 мл сухого диметилформамида , охлажденной до -30°С,.добавл ют 4,2 г (0,015 мол ) п - хлорфенилацетимидоила миноацетилхлорида - гидрохлорида. После перемешивани  на холоду в течение 45 мин добавл ют 4,2 г (0,015 мол ) и более хлористоводородной кислоты; затем после перемеиливани  в течение 45 MVTH добавл ют 3 г (0,03 мол ) триэтиламина. Дополнительные количества этих комнонентов добавл ют через интервалы в 45 мин до тех пор, пока обща  концентраци  хлористоводород11ОЙ соли и триэтиламина добавл емых к ненициллановой соли, не достигает 16,8 г (0,06 мол ) и 0,09 г (0,09 мол ) соответственно . Затем реакциот1:у1о смесь нагревают до комнатной температуры и далее последовательно фильтруют и фильтрат ввод т в 2,5 л хлороформа. Полученный, отстой отфильтровывают, промывают хлороформом и эфиром и сушат в вакууме, выход 5j8 г. Полупродукт затем раствор ют в 50 мл диметилформамида , содержанюго 4 г триэтиламина. Небольшое ко:п1чество образовавщегос  при этом осадка отфильтровывают, а фильтрат добавл ют в 700 мл хлороформа, выпавптй осадок отфильтровывают . Этот осадок далее подвергают очистке путем размельчени  в ступке в 80 мл метиленхлорида , содержащего 2 г триэтиламина, а затем истираннем только в метиленхлориде. Чистый продукт сушат в вакууме. Выход 4,8 г (28%) .
Пример 5. 6- D - 2 - фенил - 2- (пирро1шниламиноацетамидо) - адетамидо неницилланова  кислота.
Суспензию, состо щую из 4,5 г (0,01 мол ) D -а - аминобензилпеницилл°ановой триэтиламиновой соли в 85 мл сухого диметилформамида, охлаждают в лед ной сол ной бане до -10° С и затем последовательно подвергают взаимодействию с 985 мл (0,01 мол ) 2 - пирролиниламиноацетилхлорида - гидрохлорида и затем с 1,01 г (0,01 мол ) триэтиламина. После 30 мин непрерывного перемешивани  при посто нном охлаждении добавл ют 985 мг (0,01 мол ) хлористоводородной кислоты и еще 1,01 г (0,01 мол ) тризтиламина , полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 1 час. Затем емкость с реакционной смесью вьшимают из лед ной бани, нагревают до комнатной температуры и подвергают перемешиванию в течение 45 мин. Потом твердый осадок отфильтровьгоают , а чистый фильтрат ввод т через капельницу в I л диэтилового эфира при интенсивном перемешивании . Полупродукт отфильтровывают и суспендируют в 20 мл метиленхлорида, содержащего 3 мл
триэтиламина. После перемешивани  при комна  ной температуре в течение 5 час очищенный пррйукт отфильтровывают, промывают диэтиловым Эфиром и подвергают вакуумной сушке.
П р и м е р 6. 6 - D - 2 - Фен - 2 - (2 -тиеноимидоиламиноацетамидо ) - ацетамидо пеницилланова  кислота в ниде натриевой соли. К раствору, содержащему 1,0 г (19 ммолей) 6 - 2 - фенил - 2 - (2 - тиеноимидоиламиноацетамидо ) - ацетамидо - пени1щллановой кислоты в 7 мл диоксана (диэтилового эфира) и в 40 мл воды (смесь охлаждают до 10 С), добавл ют 160 мг (19 ммолей) бикарбоната натри , растворенного в 10 мл воды. Полученный раствор перемешивают 10 мин, затем подвергают диализу в течение 30 мин и потом фильтрат сушат вымораживанием . Полученный твердый остаток суспендируют в виде пиама в 40 мл хлороформа, затем шлам фильтруют и супзат в вакууме. Выход 880 мг.
Подобным образом, использу  исходную 6 - D- 2 - фенил - 2 - (2 - тиспоимидоиламиноацетамидо)- ацетамидо - 11енин1и1ла говую кислоту и соответствующие соли таких металлов, как кальций, калий , маг}Н1Й, нолушют другае типы пенициллинов.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  6 - а - (имидоиламиноалкилоиламино ) - аравдламино - пенициллановых кислот общей формулы 1
    .$sy
    R,--(i-N-A iONH-tHeONH-,- -СН
    , NH,RtАгJ-NL j, соон
    где Аг - фенил;
    А - 1,4 - фенилен или алкилен, содержащий 3 атома углерода
    1
    RI и Rj, рассмотренные отдельно - водород или алкил,содержащий 1-3 атома углерода;
    РЗ - атом водорода, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, тиснил, фурил, пиридил, фенил, бензил, замещенный фенил или бензил, в которых заместителем  вл етс  атом хлора, брома, фтора, метил, метоксил, трифторметил, 3,4 - дихлор - или 3,5 - дихлоргруппы,
    или их соле|1, отличающийс  тем, что соединение формулы Ц
    Аг- tHCONH -т-Г
    . соон
    NH.
    О
    где Аг имеет указанное значение, , или соль зтого соединени  подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш
    Ra-N C-N-ACOX
    . Т I
    Из в,
    где RI, Вг, RB имеют указанные значени . X - ион гидроксила или ион хлора. 9 в инертном апрото1шом органическом растворителе , таком как диметилформамид, при температуре от -30 до +30° С, в присутствии дициклогенсилькарбо;диимида , когда X  вл етс  гвдроксилом, или в присутствии третичного алифатического ами-5 на, такого как триэтиламин или пИридин, когда X 10  вл етс  ионом хлора, с носледуюшим выделением продуктов в свободном виде или в пиле соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе; 1- Патент Анпши N 1061335, кл. С 2 А, 08,08.67,
SU7502185959A 1972-08-02 1975-11-03 Способ получени 6-/ -(имидоиламиноалкиллоиламино)арацициламино -пенициллановых кислот или их солей SU576945A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27706472A 1972-08-02 1972-08-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU576945A3 true SU576945A3 (ru) 1977-10-15

Family

ID=23059254

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7301949310A SU576944A3 (ru) 1972-08-02 1973-08-01 Способ получени 6-/ -(аминоаминоалканоиламино)-арациламино/пенициллановых кислот или их солей
SU7502185959A SU576945A3 (ru) 1972-08-02 1975-11-03 Способ получени 6-/ -(имидоиламиноалкиллоиламино)арацициламино -пенициллановых кислот или их солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7301949310A SU576944A3 (ru) 1972-08-02 1973-08-01 Способ получени 6-/ -(аминоаминоалканоиламино)-арациламино/пенициллановых кислот или их солей

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS5318039B2 (ru)
AR (1) AR206879A1 (ru)
AT (1) AT327382B (ru)
AU (1) AU472676B2 (ru)
BE (1) BE803094A (ru)
BG (1) BG25798A3 (ru)
CA (1) CA1015355A (ru)
CH (1) CH574447A5 (ru)
CS (1) CS168459B2 (ru)
DD (1) DD106849A5 (ru)
DE (1) DE2338389A1 (ru)
DK (1) DK137047B (ru)
EG (1) EG10896A (ru)
ES (1) ES417461A1 (ru)
FI (1) FI56840C (ru)
FR (1) FR2194415B1 (ru)
GB (1) GB1418656A (ru)
HU (1) HU167653B (ru)
IE (1) IE37961B1 (ru)
IL (1) IL42820A (ru)
LU (1) LU68143A1 (ru)
NL (1) NL7310696A (ru)
NO (1) NO144831C (ru)
PH (1) PH12770A (ru)
PL (1) PL96500B1 (ru)
RO (2) RO68719A2 (ru)
SE (1) SE415977B (ru)
SU (2) SU576944A3 (ru)
YU (1) YU36966B (ru)
ZA (1) ZA735236B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024130A (en) * 1975-03-31 1977-05-17 Pfizer Inc. Process for the manufacture of alkali metal salts of 6-[2-phenyl-2-(imidoylaminoalkanoylamino)acetamido]penicillanic acids
US4073780A (en) * 1976-06-03 1978-02-14 Pfizer Inc. 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycine

Also Published As

Publication number Publication date
GB1418656A (en) 1975-12-24
NL7310696A (ru) 1974-02-05
AT327382B (de) 1976-01-26
HU167653B (ru) 1975-11-28
FI56840C (fi) 1980-04-10
RO63748A (fr) 1979-01-15
FI56840B (fi) 1979-12-31
SU576944A3 (ru) 1977-10-15
IE37961L (en) 1974-02-02
EG10896A (en) 1976-07-31
JPS5318039B2 (ru) 1978-06-13
RO68719A2 (ro) 1980-08-15
AU472676B2 (en) 1976-06-03
DK137047C (ru) 1978-08-07
IL42820A0 (en) 1973-10-25
FR2194415A1 (ru) 1974-03-01
SE415977B (sv) 1980-11-17
IL42820A (en) 1977-06-30
BE803094A (fr) 1974-02-01
ZA735236B (en) 1974-07-31
LU68143A1 (ru) 1974-02-11
CH574447A5 (ru) 1976-04-15
PH12770A (en) 1979-08-17
DE2338389A1 (de) 1974-02-28
NO144831C (no) 1981-11-18
AR206879A1 (es) 1976-08-31
AU5843373A (en) 1975-01-30
FR2194415B1 (ru) 1976-12-31
ATA680773A (de) 1975-04-15
IE37961B1 (en) 1977-11-23
JPS4945089A (ru) 1974-04-27
YU208673A (en) 1982-02-25
DD106849A5 (ru) 1974-07-05
NO144831B (no) 1981-08-10
CA1015355A (en) 1977-08-09
CS168459B2 (ru) 1976-06-29
DK137047B (da) 1978-01-09
PL96500B1 (pl) 1977-12-31
YU36966B (en) 1984-08-31
BG25798A3 (en) 1978-12-12
ES417461A1 (es) 1976-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6013828A (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
KR20180138476A (ko) 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
SU576945A3 (ru) Способ получени 6-/ -(имидоиламиноалкиллоиламино)арацициламино -пенициллановых кислот или их солей
US20220162168A1 (en) Process for preparing diphenylureido-dihalokynurenic acids and tosylate addition salts thereof
SU1516008A3 (ru) Способ получени азетидин-3-карбоновой кислоты или ее солей
JPH0421674A (ja) ２―クロロ―５―（アミノメチル）チアゾールの製造方法
JP2015182973A (ja) ２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法
US6090168A (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
US4433142A (en) Process for the preparation of 7-(2-amino-2-phenylacetamido) cephem derivatives
PL85296B1 (en) Production of antibacterial agents[gb1314758a]
US3372158A (en) Process for the preparation of penicillins
SU551873A1 (ru) Производные 6,7,8,9-тетрагидродипиримидо-(4,5- @ ) (5,4- @ ) (1,4) тиазина или 6,7,8,9,-тетрагидропиридо (2,3- @ ) пиримидо (4,5- @ )-(1,4) тиазина и способ их получени
JPH0212231B2 (ru)
CA1119181A (en) Process for the production of substituted furans
KR810000290B1 (ko) 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법
SU443022A1 (ru) Способ получени 1,1 -диадамантил3,3 ,5,5 -тетракарбоновой кислоты
SU580839A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорановой кислоты
GB2123821A (en) ???-Halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics
KR810000291B1 (ko) 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법
KR100580940B1 (ko) 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1ｈ)-피리미디논의 제조방법
EA010107B1 (ru) Силиловые простые эфиры
SU486669A1 (ru) Способ получени -2-(изонитрозоацетил)-5-нитрофурана
SU872526A1 (ru) Способ получени 1,5-дифенил-3-ароил(гетероароил) формазанов
KR840002160B1 (ko) 페니실린류의 제조방법
SU550829A1 (ru) Производные дипиримидо [(4,5 - @ )(5,4 - @ )]-(1,4)тиазинов и способ их получени